Deferiprone

本期由我们神经内科张军医生带来关于帕金森病的修饰疗法相关内容，这篇文章发表于《Neurologic Clinics》，题为《Disease-Modifying Therapies in Parkinson's Disease》，由Margherita Fabbri等国际专家团队撰写，系统梳理了帕金森病（PD）疾病修饰疗法的最新研究进展。文章重点介绍了新兴生物标志物（如α-突触核蛋白种子扩增检测、GBA/LRRK2基因检测、神经影像技术）在早期诊断与精准分型中的价值，强调多指标联合评估可识别不同机制亚型。在治疗方面，文章直面α-突触核蛋白免疫疗法等传统策略的失败，但指出GLP-1受体激动剂（如利西拉来）在二期试验中首次证实可显著延缓运动症状恶化，为"脑胰岛素抵抗"假说提供了有力证据，同时基于基因突变的精准治疗和肠道菌群移植等新方向也展现潜力。对神经科、运动障碍专科医生及研究人员而言，这篇综述客观评析了各类疗法的成败得失，指明了从"经验性治疗"向"精准修饰"转型的关键路径，是把握PD治疗革命性突破的必读之作。 核心要点 疾病修饰性治疗是指通过药理学和非药理学干预手段延缓神经退行性疾病临床症状进展的疗法。 近期针对帕金森病的疾病修饰策略聚焦多种作用机制，包括突触核蛋白靶向治疗、抗氧化疗法、铁螯合疗法，以及基于遗传学（GBA及富含亮氨酸重复序列激酶2突变）和胰岛素抵抗通路的干预方案。 迄今为止，仅艾塞那肽和利西拉肽的II期临床试验显示出对运动症状进展的积极疗效，这一结果支持脑胰岛素抵抗学说。 平台试验比传统设计更有效，计划用于测试改善疾病的治疗方法，允许根据适当的对照来评估多种药物。 引言 “神经保护性治疗”可定义为一种干预措施，旨在对抗导致神经元死亡的神经退行性机制，从而延缓或阻止患者临床功能的恶化。而“疾病修饰性”治疗的定义略有不同，其目标直接聚焦于临床症状本身的进展，与潜在机制无关。该术语可能指神经元存活状态，但并非绝对——例如功能提升的代偿机制同样可能延缓症状随时间推移的恶化进程。尽管二者常被混用，但就当前研究工具而言，监测帕金森病（PD）症状进展（基于MDS-统一帕金森病评定量表[MDS-UPDRS]等经验证的临床量表）比监测神经元存活状态（依赖尚待验证的生物或影像学生物标志物）更为可行。然而，这些疗法预期能为帕金森病病程提供持久的积极影响，这与现有所谓“对症”治疗（如多巴胺替代药物左旋多巴或深部脑刺激等功能性手术）的短期疗效形成显著差异（且互为补充）。后者仅能“改善”（或“掩盖”）症状表现，一旦停止使用其效果立即消失。 因此，发现疾病修饰性疗法仍是帕金森病领域最迫切的需求。DATATOP研究是1990年代初首个针对帕金森病的神经保护性临床试验，此后数十年间相关临床试验数量呈指数级增长。遗憾的是，迄今尚无任何研究明确证实这些疗法能延缓或阻止帕金森病进展。其结果是：随着病程进展数年，且受发病年龄、临床表型或遗传背景等尚未完全明确的参数影响，多数患者仍会出现严重损害生活自主能力的症状。失败原因众多，包括对关键神经退行机制认知不足（导致基于低预测性临床前模型确立的治疗靶点失准）、靶点可及性障碍（如血脑屏障阻碍或剂量不足）以及试验设计缺陷（纳入人群异质性过高、随访期不足或结局指标不当）。此外，要区分某一干预措施的潜在症状缓解效应与其所追求的神经保护作用仍然具有挑战性。 过去20年间，主要在遗传学领域的重大进展使我们对神经元死亡的分子机制有了更深入的理解。编码α-突触核蛋白（α-syn；SNCA）的基因发生常染色性显性突变（该蛋白在路易体内的富集及其遵循“阮病毒样”机制的传播现象），均表明其在疾病病理生理学中的核心作用。与此同时，Parkin基因与PINK1基因突变帮助学术界确认线粒体功能障碍是导致神经元死亡的重要因素。其他机制亦被证实参与其中，例如特定基因突变（GBA及富含亮氨酸重复序列激酶2[LRRK2]）引发的酶功能异常，两者均会损害自噬和溶酶体功能。这种功能损害导致病理性α-syn蛋白亚型积聚，因为溶酶体不仅参与自噬和线粒体自噬过程，还为清除异常或累积蛋白质提供通路。此外，更多涉及细胞死亡的通用机制（如铁死亡、氧化应激、神经炎症或胰岛素抵抗）也受到关注（关于帕金森病发病机制的全面综述请参阅文献，基于发病机制分层的神经保护治疗策略见图1）。 图1.帕金森病神经保护干预策略 更精准模拟病理生理过程的临床前模型不断涌现，同时临床、遗传、生物及神经影像学生物标志物体系日趋完善（尽管仍存在不足）。这些进展使早期甚至症状前阶段的患者筛选与分层更精准，并能通过个性化精准医疗方案更有效监测神经退行性病变的进展。 本文在简要回顾既往已上市对症抗帕金森病治疗潜在疾病修饰效应的试验后，重点综述2021年以后该领域最新进展，并根据治疗靶点对试验进行分层（近期及已完成试验结果汇总于表1，进行中试验详见表2）。早期试验可参阅既往发表的综述文献，文末将探讨未来前景与挑战。 表1 帕金森疾病修饰性疗法近期(2021-2024)试验概要：设计、化合物、主要结局指标与结果（非详尽列表）试验编号，研究名称，发表年份 药物，作用机制，给药途径 样本量(PD患者)，纳入标准 研究设计，随访周期 主要结局指标 主要结果/进行中或计划中的试验 α-突触核蛋白靶向疗法NCT03100149, PASADENA研究, 2022 Prasinezumab (RO7046015/PRX002); 人源化单克隆抗体，通过C末端结合α-突触核蛋白，对纤维状的亲和力高于单体形式 316例患者，疾病持续时间<2年，新发或接受MAO-B I治疗 II期、随机化、DB、安慰剂对照（延迟开始部分），52周 MDS-UPDRS量表部分I、II、III总分评分（第52周时） 未达到主要结局MDS-UPDRS第III部分（次要结果）：与PLC的差异为1.9分，治疗第二年所有患者均使用prazinesumab时，早期组较延迟组的MDS-UPDRS第三部分评分基线变化减少2.17分—PADOVA 2期临床试验正在进行中，预计2025年公布结果（以MDS-UPDRS第三部分为主要结局指标） NCT03318523, 2022—SPARK Cinpoznemab(BIIB 054)，人源化单克隆抗体，通过N端结合非单体形式α-突触核蛋白, 每月输注一次 357例患者，病程小于3年，未使用抗帕金森病药物 II期，随机，DB，安慰剂对照，延迟开始部分，72周 52周与72周时MDS-UPDRS第I、II、III部分总分 未达到主要终点（次要终点无效应：Dat-Scan影像、生活质量、日常生活能力）——无预期后续试验 NCT02267434, 2021年 PD03A活性制剂免疫接种，皮下注射 35例早期PD患者 I期研究阶段，随机化，双盲、安慰剂对照，12个月 安全性/耐受性 无安全性问题，主要出现注射部位短暂性局部不良事件，且活性药物组88%患者对PD03肽段产生血清免疫应答——无预期后续试验 NCT04875962, 2022年 UCB0599口服小分子药物，抑制α-突触核蛋白错误折叠 21例早/中期帕金森病患者 研究阶段I期：随机化、双盲、安慰剂对照设计，给药1-3次 安全性/耐受性 安全性/耐受性特征可接受，药代动力学（PK）可预测（UCBB059组治疗期间不良事件[TEAE]发生率43%对比安慰剂组30%），但180mg剂量组有2例患者出现超敏反应；脑脊液（CSF）浓度随剂量增加呈线性增加，II期正在进行中  NCT02970019（2023年） 沃多巴替尼（c-ABL1抑制剂，口服给药） 60例早期/中期帕金森病患者 I期研究，剂量随机分组，14天 安全性/耐受性 脑脊液浓度随剂量增加而线性上升，超过患者和对照的半数最大抑制浓度（IC 50）-II期研究正在进行中 GBA特异性疗法NCT02906020（MOVES-PD研究，2023年） 文鲁司他（Ve mglustat），葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂，口服制剂 221例早期PD患者（Hoehn-Yehn分级≤2级） II期研究，随机分组，双盲设计、安慰剂对照，52周 MDS-UPDRS第II至第III部分总分 主要结局指标未达到，安全性良好——暂无后续试验计划 NCT05220072,2023年 BIA-28-6156-LT 291，葡萄糖脑苷脂酶激活剂，口服 40例携带至少1个GBA基因突变的患者 I期研究,随机、双盲、安慰剂对照,28天 安全性/耐受性 达到药理学活性浓度的血浆及脑脊液浓度(即足以使葡萄糖脑苷脂酶活性至少倍增的水平)。II期实验正在进行中 LLRRK2特异性CT04551534和NCT03710707,2022年 DNL201(LRRK2抑制剂,通过促进自噬发挥作用)，口服给药 28例患者(含LRRK2基因突变型与非突变型) 1b研究阶段,随机分组双盲对照,安慰剂对照设计 安全性/耐受性 耐受性良好，CSF渗透稳定，正在进行类似化合物的II期研究 抗氧化剂NCT02642393,SURE-PD研究，2021年 肌苷(尿酸盐前体),口服 298名新确诊患者,血清尿酸浓度低于预期中位数 III期研究,随机分组双盲对照,安慰剂对照设计,周期2年 MDS-UPDRS评分 I-III 未达到主要结局（因中期无效分析而停止），安全性良好（肾结石）-无进一步预期试验 EudraCT no.2018-001887-46,2023 熊去氧胆酸，线粒体保护效应,口服给药 30例患者,诊断后≤3年,多巴胺能药物反应良好 II期研究,随机、双盲设计、安慰剂对照、48周 安全性与耐受性 安全且耐受性良好,仅出现轻微短暂性胃肠道不良事件(次要结局为中脑P-MRS的ATP水解改善，基于传感器的步态参数改善，但MDS-UPDRS-III与PLC无差异) 铁螯合疗法NCT02655315, FAIRPARK II研究, 2022 去铁酮（铁螯合剂），口服30毫克/千克 372例初治患者，Hoehn-Yahr分级≤2级 II期随机研究，双盲（安慰剂对照），36周 MDS-UPDRS总分 未达到主要结局指标，MD S-UPDRS总分较安慰剂组恶化9.2分（MDS-UPDRS第三部分恶化5.8分），洗脱期未出现恶化 NCT02728843, SKY研究, 2024 去铁酮, 铁螯合剂, 口服, 10-30mg/kg (4组剂量方案: 300、600、900、1200m g，每日两次) 140例患者, 接受多巴胺能治疗, Hoehn-Yahr分级≤2级 II期随机研究，双盲（安慰剂对照），36周 MDS-UPDRS第三部分 总体人群未达到主要结局指标。600mg每 日两次治疗组在MDS-U PDRS第三部分评分较安慰剂组改善2.8分 ACTRN12617001578392,EMBARK, 2024 去铁酮, 铁螯合剂, 口服, 15 mg/kg 40例早期患者, 包含接受稳定多巴胺能治疗者及初治患者 II期随机研究，双盲（安慰剂对照），36周 MDS-UPDRS第三部分 总体人群未达到主要结局指标。MDS-UPDRS第三部分评分较基线的变化值: 多巴胺能治疗组为 1.6（±1.7), 初治患者组为8.3（±3.9） 胰岛素抵抗NCT03439943, LIXIPARK, 2024 胰高血糖素样肽-1受体激动剂利西拉肽，皮下注射 156例早期帕金森病患者，病程小于3年，无运动并发症 II期，随机、双盲、安慰剂对照，持续14个月 MDS-UPDRS第三部分 达到主要结局指标（差异值3.08；95%置信区间0.86-5.30；P=0.007）。利西拉肽组46%受试者发生恶心，13%发生呕吐 NCT02953665 胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽，皮下注射 63例受试者，病程≥2年 II期，随机、双盲、安慰剂对照，持续54周 停药期MDS-UPDRS第三部分评分 主要结局指标未达到[次要结局指标：整体MDS-UPDRS评分（P < 0.05）、MDS-UPDRS第二部分评分（P < 0.001）及PDQ-39量表评分显著改善（P < 0.001）] NCT04154072, 2024 聚乙二醇化艾塞那肽（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂）的长效制剂，皮下注射 259例初治患者，Hoehn-Yahr分级≤2.5  II期研究，随机分组，双盲（安慰剂对照），14个月 36周时MDS-UPDRS第二、三部分总分 主要结局指标未达成，治疗组胃肠道不良事件发生率更高。亚组分析提示年轻受试者可能存在运动功能获益趋势。 缩写：DB，双盲设计；HY：Hoehn-Yahr分级；PLC：安慰剂组。 表2 帕金森疾病修饰疗法在研临床试验（非详尽列表）NCT编号,研究名称 药物,作用机制,给药途径 目标样本量（帕金森病患者）,入组标准 研究设计,随访周期 主要结局指标 α-突触核蛋白靶向治疗NCT04777331, PADOVA Prasinezumab (RO7046015/PRX002);人源化单克隆抗体,通过C末端结合α-突触核蛋白,对纤维状的亲和力高于单体形式 575例患者,接受稳定症状性帕金森病治疗 2b期研究,随机、双盲、安慰剂对照,76周 至MDS-UPDRS第三部分评分增加5分的时间 NCT04658186, ORCHESTRA UCB0599口服小分子抑制剂,靶向抑制α-突触核蛋白错误折叠 496例患者,病程≤2年，HY≤ 2.5 II期研究,随机、双盲、安慰剂对照,18个月 MDS-UPDRS第二部分与第三部分总分 NCT03655236, PROSEEK 沃多巴替尼（vodobatinib）,c-ABL1抑制剂,口服给药 504例患者, HY≤ 2 II期研究,随机、双盲、安慰剂对照,40周 MDS-UPDRS第二部分与第三部分总分 针对GBA基因NCT05819359 BIA-28-6156—LT291,葡萄糖脑苷脂酶激活剂，口服） 237例患者,至少携带1个GBA基因突变,病程1至7年  II期研究,随机、双盲、安慰剂对照,78周 从基线至日常生活活动运动维度出现临床意义进展的时间（评估标准：MDS-UPDRS第二部分评分上升≥2分且MDS-UPDRS第三部分评分上升≥0分） NCT04127578, PROPEL PR001,小脑延髓池内注射A AV9-GBA1基因疗法 24例患者,至少携带一个GBA基因突变 I/IIa期研究,5年随访期 安全性/耐受性（需注意：因首例受试者出现严重不良事件，该事件归因于AAV9载体引发的免疫反应；试验方案已重新设计，增加联合免疫抑制治疗） NCT05287503 AMBITIOUS/ NCT02914366 安溴索,GCase 增强剂,口服 60例GBA1基因突变杂合携带者(无痴呆)/ 75例PD痴呆患者 II期研究,随机、双盲、安慰剂对照,52周 蒙特利尔认知评估量表和阿尔茨海默病评估量表认知评分变化 NCT05830396,GREAT研究 安溴索，GCase 增强剂,口服 携带GBA1基因突变的PD患者且病程< 10年 II/III，随机、双盲、安慰剂对照,60周 MDS-UPDRS第三部分 LRRK2基因特异性NCT05348785,LUMA BIIB122, LRRK2抑制剂(促进自噬),口服给药 640例患者(含 LRRK2 突变/非突变者), Hoehn-Yahr分级≤2(停药状态), MDS-UPDRS II-III总分≥40分 II期研究,随机、双盲、安慰剂对照,144周 MDS-UPDRS 第二部分与第三部分总分 NCT03976349， REASON BIIB094,LRRK2抑制性反义寡核苷酸,单次鞘内注射 81例患者,Hoehn-Yahr分级≤3,病程≤7年 I期，单次剂量递增研究与多次剂量递增研究 安全性/耐受性 胰岛素抵抗NCT04232969 艾塞那肽-PD3 艾塞那肽——胰高血糖素样肽-1受体激动剂,皮下注射给药 194例患者,Hoehn-Yahr分级≤2.5 III期、随机、双盲、安慰剂对照研究,96周 停药状态下MDS-UPDRS第三部分评分 NCT03659682 司美格鲁肽——胰高血糖素样肽-1受体激动剂,皮下注射给药 120例患者,病程≤1年 III期、随机、双盲、安慰剂对照研究,48周 停药状态下MDS-UPDRS第三部分评分 对症抗帕金森病治疗是否具有疾病修饰效应？ 简言之答案为“否”——尽管其对患者生活质量和功能障碍具有卓越且持久的改善作用。多项试验已探究左旋多巴、多巴胺受体激动剂（罗匹尼罗、普拉克索）及B型单胺氧化酶抑制剂（司来吉兰和雷沙吉兰）可能存在的疾病修饰效应。为区分这些药物已知的短期症状改善作用与假定的长效互补性“疾病修饰性”效应，目前已开发出两种主要试验设计：延迟启动设计（“早期”组从基线期开始全程接受活性药物治疗，而“延迟”组先使用安慰剂，后期才接受活性药物干预）及洗脱期试验设计（患者先被随机分配至安慰剂组或活性药物治疗组，在终点评估前两组均切换为安慰剂以清除短期症状性效应）。 然而，尽管存在某些阳性信号（后证实可能源于潜在偏倚），这些试验均未能确证“疾病修饰性”效应。但它们表明，包括左旋多巴在内的所有药物均未对疾病进展产生有害影响——尽管该问题曾引发争议并且争论多年。这些研究还在诸多方法论问题上取得突破性进展，为优化临床试验设计铺平道路，包括可行性验证、确定最适宜的帕金森病干预阶段、明确安慰剂组变化规律、解析临床与影像学结局指标、完善样本量计算方法。 α-突触核蛋白靶向策略 α-突触核蛋白通常以单体形式存在于神经元内，参与突触囊泡释放、分子伴侣蛋白活性调控、突触可塑性调节以及脂质、多巴胺、葡萄糖合成等过程。该蛋白虽在红细胞等非神经元细胞中大量存在，但其具体功能尚未明确。α-突触核蛋白单体有高度动态性，通过瞬时的分子内相互作用呈现不同构想，然而在病理条件下，这些单体可发生聚集和错误折叠，形成 寡聚体和纤维，导致其生理功能丧失并产生致病或毒性作用。相关证据包括：（α）发现编码突触核蛋白的SNCA基因突变，该突变通过有毒的“功能增强”，与严重的常染色体显性遗传帕金森病相关；（b）SNCA基因点的多种多态性变异可影响α-syn的表达，这些变异散发性帕金森病风险的增加有关；(c)α-syn是路易小体和路易神经突起的主要成分，这两种细胞内包涵体是帕金森病的体征性病理标志。 α-突触核蛋白异常聚集不仅见于帕金森病，也存在于被归类为突触核蛋白病的其他帕金森综合征（如路易体痴呆和多系统萎缩）。该聚集既非帕金森神经退行性病变的绝对必要条件，亦非充分条件——并非所有帕金森病患者脑内均存在 α-突触核蛋白聚集体（例如LRRK2或Paxrkin基因突变患者）。此外，帕金森病患者通常存在其他蛋白质异常，目前尚不确定 α-突触核蛋白（ α-syn）聚集是直接损害神经元还是反映代偿现象。然而，有确凿证据表明特定毒性形式的 α-syn与多种神经退行性机制相关，包括：损害自噬及溶酶体降解通路功能；导致内质网、线粒体和高尔基体等细胞器功能障碍；改变核内生理过程及突触囊泡运输。另一关键特性在于 α-syn能通过细胞间传递进行扩散，其传播方式类似于朊病毒疾病。该扩散过程被认为起始于周围神经系统，并通过肠神经与嗅觉通路投射至大脑。 基于上述理论，过去十年间α-syn已成为帕金森病神经保护治疗的主要靶点。研究集中于主动免疫（通过疫苗接种诱导机体产生抗 α-突触核蛋白抗体）和被动免疫（给予靶向 α-突触核蛋白表位的人源化单克隆抗体），以促进 α-突触核蛋白的清除或阻止其在细胞间传播。被动免疫疗法 在帕金森病的遗传啮齿类动物模型中开展的临床前研究表明，针对α-突触核蛋白（α-syn）的单克隆抗体可减缓脑部病理改变的扩散、改善某些运动行为，并减少纹状体中多巴胺转运体的缺失。在涉及健康志愿者和帕金森病患者的1期临床试验中，静脉注射这类抗体可使其在血清中的浓度呈剂量依赖性升高，在脑脊液（CSF）中的浓度也有一定程度的增加。然而，两项关于抗α-syn单克隆抗体（cinpanemab和prasinezumab）的随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验均未取得阳性结果（见表1）。 这可能提示prasinezumab和cinpanemab并未作用于正确的靶点，从而对α-syn在帕金森病发病机制中的核心地位提出质疑；也可能是因为穿过血脑屏障（BBB）的抗体剂量不足。主动免疫疗法 迄今该疗法研究进展较缓（处于I期临床试验阶段）。此类疫苗（PD01A、PD03A及UB-312）可采用皮下注射，给药频率低于被动免疫疗法所需的每月静脉输注。这些试验显示出积极的免疫应答反应，脑脊液中可检测到抗体水平，且未出现严重不良反应。其他靶向α-突触核蛋白的干预策略 其他靶向α-突触核蛋白的干预方案（参见表2）亦在评估中，包括：通过c- ABL1抑制剂诱导自噬降解以减少病理性α-突触核蛋白聚集；通过小分子稳定剂（如Anle138b）实现直接聚集抑制；或通过UCB0599抑制构象改变（“错误折叠”）。最终策略可通过基因疗法或反义寡核苷酸技术降低中枢神经系统内α-突触核蛋白表达（该策略已在多系统萎缩I期临床试验中验证，但尚未应用于帕金森病）。遗传特异性靶点 越来越多基因变异被证实与帕金森发病风险增加相关。部分变异导致酶活性异常，可能参与神经退行性分子级联反应，从而推动新治疗策略发展。当前临床研发主要聚焦两大基因：编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的GBA基因，以及编码丝氨酸/苏氨酸激酶的LRKK2基因。其他与常染色体隐性遗传帕金森病相关的罕见遗传病变（如涉及PRKN和PINK1基因者）已被证实与线粒体自噬改变及炎症增加相关，目前正处于临床前研发阶段。葡萄糖脑苷脂酶靶点 GBA基因编码溶酶体酶β-葡萄糖脑苷脂酶（β-GCase），该酶催化鞘糖脂和神经节苷脂分解代谢的最后步骤，将葡萄糖神经酰胺降解为葡萄糖和神经酰胺。当该基因在双等位基因上发生突变（常染色体隐性遗传病）时，特定遗传性GBA基因变异会导致葡萄糖神经酰胺及葡萄糖鞘氨醇积累，并与代谢性疾病相关。当这些相同及其他基因变异存在于单等位基因时，则构成帕金森病的风险因素。约10%的确诊帕金森病患者携带此类变异，其中超过100种变异与帕金森病风险增加相关。GBA阳性帕金森病患者的临床表现与无基因突变患者高度相似，但发病年龄更早、疾病进展更快，且认知功能衰退更早出现。在临床前模型中，葡萄糖脑苷脂酶活性降低与细胞内α-突触核蛋白积累增加及α-突触核蛋白纤维传播增强相关，这为GBA阳性帕金森病患者带来了创新治疗策略：（a）葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂（通过减少葡萄糖神经酰胺生成从而抑制鞘糖脂形成）；（b）葡萄糖脑苷脂酶激活剂或增强剂（作为分子伴侣结合并修复突变葡萄糖脑苷脂酶，提高其在内质网中的活性）；（c）靶向β-葡萄糖脑苷脂酶基因的基因疗法。葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂Venglustt在221例患者的II期研究（MOVES-PD试验）中接受评估，尽管实现了75%的底物减少，但未显示疗效（甚至呈现恶化趋势），葡萄糖神经酰胺浓度下降，表明靶点已参与作用。一项I期研究也观察到靶点参与现象：使用葡萄糖脑苷脂酶激活剂BIA28- 6156/LT291后，脑脊液中葡萄糖脑苷脂酶活性倍增。目前正在进行II期研究（ACTIVATE试验，NCT05819359）。 自1970年代起作为祛痰药上市的氨溴索，目前正以药物重定位策略评估其对帕金森病的神经保护作用。该药物通过葡萄糖脑苷脂酶增强机制，促进突变型β-葡萄糖脑苷脂酶的转运，从而提升β-葡萄糖脑苷脂酶活性。一项2a期研究（AIM- PD试验）在18例患者中报告了靶点参与（脑脊液内β-葡萄糖脑苷脂酶活性升高）。针对携带GBA突变的帕金森病患者（ASPRO-PD试验，NCT05830396）及非携带者（NCT05287503，NCT02914366）的2/3期试验正在进行。因这类患者脑及脑脊液中葡萄糖脑苷脂酶活性可能降低，提示此类治疗在无突变情况下也可能具有神经保护作用。相反，并非所有GBA基因变异都会以相同方式调节β-葡萄糖脑苷脂酶活性，这意味着该疗法可能具有突变依赖性，进而导致潜在应答患者的类型判定更为复杂。 最后，旨在恢复葡萄糖脑苷脂酶活性的基因疗法正在开展一项随机对照的1/2a期研究（PROPEL研究，临床试验编号NCT04127578），该研究通过向小脑延髓池注射AAV9-GBA1载体，针对携带至少一个GBA1基因突变的帕金森病患者进行干预。富含亮氨酸重复序列激酶2靶点治疗 LRRK2 基因编码一种蛋白激酶，其多种突变会升高患帕金森病（PD）的风险，甚至可导致常染色体显性遗传型PD。这类突变约占家族性PD的4%、散发性PD的1%–2%。绝大多数LRRK2突变会增强激酶活性，进而干扰溶酶体、自噬、线粒体功能，或导致RAB蛋白磷酸化、与14-3-3蛋白相互作用异常等神经退行性分子机制；这种“功能增强”还可能加速α-突触核蛋白的传播。临床前模型显示，LRRK2抑制剂可对抗多种神经退行性过程，但也引发了肺和肾毒性的担忧。两种LRRK2抑制剂（DNL201和DNL151）已完成1B期试验（结果待定：NCT03710707；NCT04056689），其中DNL151/BIIB122的2期试（LUMA研究，NCT05348785）正在PD患者中进行（见表2）。与GBA类似，携带明确突变的患者是这类“精准”策略的主要目标人群，但他们比例很低，尤其是“新发”病例。不过，抑制激酶活性对非突变患者也可能具有保护作用，LUMA 研究已纳入这一探索。 目前，还有其他针对LRRK2的治疗策略正在研究中，包括：通过鞘内注射反义寡核苷酸（如BIIB094，已进入1期临床试验，NCT03976349）；基因治疗，目前仍处于临床前阶段，例如通过诱导多能干细胞对LRRK2 G2019S突变进行基因校正。此外，研究发现GCase（葡萄糖脑苷脂酶）与LRRK2激酶功能之间可能存在相互作用。中脑多巴胺能神经元若携带LRRK2突变，其溶酶体GCase活性会降低；而在正常和LRRK2突变细胞中，LRRK2抑制剂可提高GCase活性。这些发现为未来尚未探索的治疗策略提供了新的方向。抗氧化剂 氧化损伤导致帕金森病中多巴胺能神经元的变性。聚集的α-突触核蛋白可破坏线粒体膜、干扰电子传递链，并通过氧化应激引发神经元凋亡。反之，线粒体功能障碍和过量活性氧产生会促进α-突触核蛋白寡聚体及不溶性纤维的形成。 针对氧化应激开展的帕金森病临床试验已有多项（见表1），但均为阴性结果，例如使用泛癸利酮（辅酶Q10）、肌苷及熊去氧胆酸的研究。铁螯合作用 帕金森病患者黑质致密部铁含量升高。铁元素参与帕金森病的神经退行性过程，其积累可引发氧化应激并促进细胞死亡。在帕金森病临床前模型中，铁螯合作用能抑制细胞死亡。铁同时作为酪氨酸羟化酶的辅助因子参与多巴胺合成。 去铁酮是一种用于治疗地中海贫血的铁螯合剂，可透过血脑屏障。FAIRPARK- II是一项为期36周、随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验，纳入372例初治新发帕金森病患者。与预期相反，去铁酮虽降低了黑质铁信号（提示靶点参与），却显著恶化了运动功能评分。这种意外的临床效应可能源于铁含量降低导致酪氨酸羟化酶活性下降——而铁正是酪氨酸羟化酶的辅助因子——进而减少纹状体多巴胺合成。这一观点得到以下事实支持：使用去铁酮后患者血浆催乳素水平升高。因此，对于未接受多巴胺能药物治疗的患者，其症状的恶化效应可能掩盖了预期中的潜在神经保护效应。两项II期临床试验（SKY与EMBARK）评估了去铁酮在初治患者与经治患者中的疗效，可能有助于解析此类矛盾结果。 然而，鉴于药物诱发粒细胞缺乏症的风险，仍需开展进一步研究以更准确评估去铁酮在帕金森病患者中的获益风险比。胰岛素抵抗 神经退行性机制、α-突触核蛋白聚集与大脑胰岛素抵抗之间的关联已获实验证实。2型糖尿病患者罹患帕金森病的风险更高，而接受胰高血糖素样肽-1（GLP- 1）受体激动剂治疗的糖尿病患者群体中，帕金森病患病率低于未接受此类药物治疗者。皮下注射GLP-1激动剂可通过增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，同时抑制α细胞的胰高血糖素分泌。在临床前模型中，GLP-1激动剂通过多种机制展现神经保护作用，包括调节细胞凋亡、抑制炎症反应及促进神经发生等。数种GLP-1激动剂已在帕金森病神经保护研究中开展测试，结果各异（参见表1）。近期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的LIXI-PARK试验表明，利西拉肽在延缓早期帕金森病患者运动评分（MDS-UPDRS-III）恶化方面具有优势。目前针对艾塞那肽的II期临床试验正在进行中（参见表2）。 总体而言，脑胰岛素抵抗假说目前为帕金森病患者神经保护研究提供了最具说服力且令人鼓舞的证据。不同临床试验结果的差异可能与GLP-1激动剂穿越血脑屏障的能力差异有关。鉴于此类药物存在体重减轻、恶心、胰腺炎等安全性特征，仍需进一步研究明确疗效，并更精准评估获益风险比。其他研究方向 生长因子基因疗法 生长因子基因疗法旨在保护神经元退化的生长因子基因疗法（AAV2-神经调节蛋白、AAV2-GDNF）已在帕金森病中进行测试，虽未获重大成功，但证实了向脑神经元实施基因转移具有可行性，且不存在显著中短期风险。尽管小型开放性非盲研究显示出鼓舞性甚至显著的结果，但这些结果均未在随机双盲研究中得到验证。这种差异可能源于纳入患者的疾病严重程度差异、注射技术或靶点选择等因素，同时也凸显了安慰剂效应在PD中的重要性及实施对照研究的必要性。肠-脑轴靶点 肠-脑轴靶点多项证据表明肠-脑轴参与帕金森病的病理生理学过程。帕金森病患者的肠道微生物群及其代谢产物与健康人群存在显著差异。从PD早期阶段起，α-突触核蛋白（α-syn）即可在肠神经系统中检测到，这为帕金森病肠道起源假说提供了支持。健康供体来源的粪菌移植（FMT）可修复紊乱的肠道菌群。因此，调节肠道菌群可能影响帕金森病的症状严重程度、疾病进展以及左旋多巴（L-DOPA）的吸收与疗效。一项针对54例中期PD患者的随机安慰剂对照试验初步结果显示，FMT治疗12周后对MDS-UPDRS总分（-6.5分）及胃肠道症状产生积极影响。另一项针对16例伴运动并发症PD患者的荷兰试验即将完成，主要评估治疗可行性。然而，FMT对未接受过治疗的PD患者、无胃肠道症状患者的作用及其与对症治疗的相互作用仍需进一步阐明。生活方式干预 生活方式干预除药物治疗外，运动和有氧运动等非药物干预可能具有超越短期改善PD运动症状的神经保护性作用。临床前啮齿动物数据及临床研究支持该假说：高水平体育锻炼与帕金森病发病率降低及运动症状（特别是疾病早期的轴性症状）进展延缓相关。 运动是一种易于实施的干预措施，除跌倒风险外不良反应极少，既可群体进行也可居家自行开展。游戏化和虚拟现实等创新手段提升了其吸引力。运动作为普通人群的预防措施及帕金森病患者的治疗手段，其长期疗效与成本效益值得深入探究。此外，诸如地中海型饮食或益生菌使用等可降低帕金森病风险的生活习惯也需进一步研究。 讨论 迄今为止，尽管历经数十年探索，仍无法断言任何干预措施对帕金森病患者具有确证的疾病修饰效应。然而近期GLP-1激动剂的研究成果表明，在可预见的未来实现这一目标并非奢望。 目前针对α-突触核蛋白的疗法成效令人失望。两项严谨实施的II期临床试验中，被动免疫疗法未能证明临床有效性，但普伐尼单抗的次要结局指标值得持续深入研究。帕金森病进展缓慢，其预期治疗效果未必显著，在临床试验框架内可能难以识别。所靶向的突触核蛋白亚型未必是帕金森病病理生理学中最关键的类别，相关机制仍需深入研究。 -突触核蛋白聚集与扩散可能发生于帕金森病早期进程，若在出现症状后进行干预，可能已无法逆转病理机制，这凸显了当前探索前驱期干预措施的重要性。新型生物标志物的未来发展（如突触核蛋白种子扩增检测 及PET配体结合 -突触核蛋白技术的最新进展）将提升未来临床试验的效应检测能力。新型脑部MRI标志物（如评估黑质多巴胺能神经元退变的神经黑色素成像）在未来概念验证研究中至关重要，同时需开发有效监测神经元死亡与存活的生物标志物。同理，用于监测临床病程进展的数字可穿戴传感器更具变化敏感性，且更能反映患者日常生活状态——因其可在家庭生态化环境中使用，相较当前评估运动/非运动功能障碍的临床量表具有显著优势。 帕金森病是一种复杂疾病，其中突触核蛋白（ α-syn）聚集与扩散仅是多种致病机制相互作用的一个方面，这些机制共同导致了该疾病的异质性特征。基于患者潜在病理机制进行分层仍是重大挑战，唯有如此才能识别出具有相似病理特征的同质亚群——在此类群体中，针对特定机制的药物更有可能展现疗效。当前针对LRRK2或GBA基因突变帕金森病患者开展的精准临床试验，正是迈向该目标的第一步。然而要实现这些目标，亟需开发生物标志物检测技术，并运用人工智能工具构建更全面的帕金森病进展模型。研究者还需协助临床医生优化诊疗流程，从而精准筛选适合个体化治疗方案的候选者：初期将其纳入临床试验，后续在实际治疗中实施精准干预。 针对非帕金森病特异的通用型神经保护策略仍是值得探索的方向（如肌苷和辅酶Q10虽迄今疗效欠佳，但不应放弃该路径）。近期GLP-1激动剂（尤其是艾塞那肽和利西拉肽）在帕金森病治疗中展现的再利用潜力令人鼓舞，亟需通过大型III期研究加以验证。 鉴于帕金森病患病率持续上升，研究者亟需及时开发疾病修饰疗法。随着候选疗法数量增加，未来可能需要联合多种神经保护性干预措施以有效控制和阻断PD进展。为此，研究者必须重新审视治疗干预的评估方法，以提升研究效率与速度。发展平台试验可在同一持续性临床试验中验证多重假设，是解决此问题的有效途径。全球范围内多项互补性计划正在推进，有望加速该领域的药物研发进程。在疾病进程更早期的前驱阶段进行干预以延缓运动症状出现，正成为可能的新策略。这得益于PD前驱期诊断标准的完善及疾病新型生物学定义与分期体系的建立。帕金森病预防平台试验（P2P）提出在前驱期验证疾病修饰疗法，正是该理念的典范实践。 总结 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，全球患者约600万人，预计至2040年其患病率将增长2至3倍。开发具有疾病修饰作用的帕金森病疗法是当前迫切的医疗需求。过去二十年间，针对多种作用机制的研究已取得进展。此外，在开发生物标志物以及基于临床特征、遗传背景或生物学机制对帕金森病患者进行分层方面亦有所突破。尽管付出诸多努力，目前仍无法确认任何干预措施对帕金森病患者具有经证实的疾病修饰效应。然而，针对GBA基因及α-突触核蛋白靶点的多项二期临床试验结果即将公布，而GLP-1受体激动剂在运动症状进展方面已发表具有积极意义的研究进展。 关键点 1 帕金森病作为复杂的神经退行性疾病，其病理生理学涉及多种机制，包括铁沉积、氧化应激、硝化应激、脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、溶酶体及蛋白酶体异常导致的蛋白质错误折叠（尤以α-突触核蛋白聚集为特征）。 2 疾病修饰性试验旨在延缓帕金森病临床症状的进行性恶化，主要纳入病程在3-5年内、未接受治疗或正使用多巴胺能药物的患者群体。 3 尽管临床前研究和I期试验结果（包括靶点参与证据）令人鼓舞，但目前尚无干预措施能在帕金森病患者中展现显著的疾病修饰效应。然而基于胰岛素抵抗假说，艾塞那肽和利西拉肽的II期临床试验已观察到初步积极结果。 END Source:Fabbri M, Corvol JC, Rascol O. Disease-Modifying Therapies in Parkinson's Disease. Neurol Clin. 2025 May;43(2):319-340. doi: 10.1016/j.ncl.2024.12.009. Epub 2025 Jan 22. PMID: 40185524. 链接：脑小血管病疾病谱-新兴的病理生理学构架与管理策略 链接：2025年神经血管内救治：卒中血管内治疗趋势（上） 链接：2025年神经血管内救援及卒中血管内治疗趋势（下） 链接：ICU谵妄 链接：癫痫持续状态的诊断与管理：改善现状 链接：帕金森病治疗：当前策略和未来研究重点（上） 链接：帕金森病治疗：当前策略和未来研究重点（下） 链接：14-3-3 蛋白在神经疾病中的作用和相关性是什么？ 链接：颅内动脉粥样硬化的综合影像分析（上） 链接：颅内动脉粥样硬化的综合影像分析（下） 链接：头颈部运动引起的神经系统疾病 链接：GLP-1RA药物在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）中的突破性进展 链接：重新定义隐球菌脑膜炎的临床表型和管理 链接：意义未明的单克隆丙种球蛋白病的诊断与管理：综述 链接：在多发性硬化中应用疾病修饰治疗--英国神经病学家协会（ABN）2024年指南 链接：感染性肺部疾病 链接：神经退行性疾病的病理学改变（上） 链接：神经退行性疾病的病理学改变（下） 链接：神经肌肉接头疾病：伪装者与模仿者 链接：脑电图在癫痫持续状态诊断和分类中的应用:实用指南 链接：围术期卒中：机制、风险分层与管理 链接：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的新疗法 链接：詹姆斯·帕金森及帕金森病的其他历史方面 链接：帕金森病运动症状的治疗（上） 链接：帕金森病运动症状的治疗（下） 链接：帕金森病的物理治疗及运动疗法 链接：帕金森病的运动特征 链接：帕金森病的精准医学 链接：帕金森病的非运动症状与治疗（上） 链接：帕金森病的非运动症状与治疗（下） 链接：帕金森病中的姑息治疗 链接：已治疗与未治疗的颅内动脉瘤影像学随访 链接：帕金森病的发病机制 链接：阿尔茨海默病诊断及治疗最新进展 链接：英国神经病学家协会 (ABN) 自身免疫性重症肌无力管理指南 (2025更新) 链接：前驱期帕金森病：疾病全景概要 链接：帕金森病的实验治疗 西安国际医学中心 神经内科团队编译 翻译：张   军 校对：李明霞编辑：魏文萍顾问：林   宏 地址：西安国际医学中心医院D楼脑科病院神经内科 详情咨询 96999，或拨打 19991801119 以上内容仅作为专业学习，不作为疾病诊断及治疗指导。 若有类似症状，需专科医院救治，在专科医生指导下治疗。 部分图片转自网络，版权归原作者所有 如内容涉及版权问题，请及时联系删除 「End」

SOMERVILLE, Mass.--(BUSINESS WIRE)--Genetix Biotherapeutics Inc. today announced that an analysis of recent patient experience data from the commercial implementation of LYFGENIA™ and ZYNTEGLO™ in the U.S. has been selected for oral presentation at the 67th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting in Orlando, Florida (December 6-9, 2025). “We are pleased to share this analysis for the first time at ASH, which demonstrates the rising acceptance and administration of our one-time gene therapies.” said Joanne Lager, MD, Chief Medical Officer. “The presentation highlights the growing demand for ZYNTEGLO, the first FDA-approved gene therapy for eligible patients with transfusion-dependent beta-thalassemia and how experience from the ZYNTEGLO launch paved the way for more rapid access to LYFGENIA treatment for sickle cell patients nationwide. It also illustrates the progress along the patient journey - from enrollment to infusion. These advancements set the standard for delivery of ex vivo gene therapy in hemoglobinopathies, and reinforce the value of durable, one-time gene therapy to significantly improve patient outcomes and provide meaningful benefits to patients, providers, and payers.” Details regarding the oral presentation can be found below. Abstract Title: Accelerating Access to Gene Therapy: Lessons from Commercial Implementation in Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Thalassemia (Abstract #948) Date & Time: Monday, December 8th at 4:00pm EST Please refer to the ASH 2025 online program for full session details and visit the Genetix booth (#1261) onsite. About LYFGENIA™ (lovotibeglogene autotemcel) LYFGENIA is a one-time ex-vivo lentiviral vector (LVV) gene addition therapy approved for eligible patients with sickle cell disease, in which a functional β-globin gene is added to patients’ own hematopoietic (blood) stem and progenitor cells (HSPCs). This addition results in the production of adult hemoglobin with anti-sickling properties (HbAT87Q) which has a similar oxygen-binding affinity to wild-type HbA. LYFGENIA has been shown to limit sickling of red blood cells and reduce or eliminate vaso-occlusive events (VOEs). LYFGENIA is indicated for the treatment of patients 12 years of age or older with sickle cell disease and a history of VOEs. Limitations of Use Following treatment with LYFGENIA, patients with α-thalassemia trait (-α3.7/-α3.7) may experience anemia with erythroid dysplasia that may require chronic red blood cell transfusions. LYFGENIA has not been studied in patients with more than two α-globin gene deletions. IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR LYFGENIA (lovotibeglogene autotemcel) Boxed WARNING: HEMATOLOGIC MALIGNANCY Hematologic malignancy has occurred in patients treated with LYFGENIA. Monitor patients closely for evidence of malignancy through complete blood counts at least every 6 months and through integration site analysis at Months 6, 12, and as warranted. Hematologic Malignancy Hematologic malignancy has occurred in patients treated with LYFGENIA (Study 1, Group A). At the time of initial product approval, two patients treated with an earlier version of LYFGENIA using a different manufacturing process and transplant procedure (Study 1, Group A) developed acute myeloid leukemia (AML). One patient with α-thalassemia trait (Study 1, Group C) has been diagnosed with myelodysplastic syndrome (MDS). The additional hematopoietic stress associated with mobilization, conditioning, and infusion of LYFGENIA, including the need to regenerate the hematopoietic system, may increase the risk of a hematologic malignancy. Patients with sickle cell disease have an increased risk of hematologic malignancy as compared to the general population. Patients treated with LYFGENIA may develop hematologic malignancies and should have lifelong monitoring. Monitor for hematologic malignancies with a complete blood count (with differential) at least every 6 months for at least 15 years after treatment with LYFGENIA, and integration site analysis at Months 6, 12, and as warranted. In the event that a malignancy occurs, contact Genetix Biotherapeutics at 1-833-999-6378 for reporting and to obtain instructions on collection of samples for testing. Post-Marketing Long Term Follow-Up Study: Patients who intend to receive treatment with LYFGENIA are encouraged to enroll in the study, as available, to assess the long-term safety of LYFGENIA and the risk of malignancies occurring after treatment with LYFGENIA by calling Genetix Biotherapeutics at 1-833-999-6378. The study includes monitoring (at pre-specified intervals) for clonal expansion. Delayed Platelet Engraftment Delayed platelet engraftment has been observed with LYFGENIA. Bleeding risk is increased prior to platelet engraftment and may continue after engraftment in patients with prolonged thrombocytopenia. Two patients (4%) required more than 100 days post treatment with LYFGENIA to achieve platelet engraftment. Patients should be made aware of the risk of bleeding until platelet recovery has been achieved. Monitor patients for thrombocytopenia and bleeding according to standard guidelines. Conduct frequent platelet counts until platelet engraftment and platelet recovery are achieved. Perform blood cell count determination and other appropriate testing whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise. Neutrophil Engraftment Failure There is a potential risk of neutrophil engraftment failure after treatment with LYFGENIA. Neutrophil engraftment failure is defined as failure to achieve three consecutive absolute neutrophil counts (ANC) ≥ 0.5 × 109 cells/L obtained on different days by Day 43 after infusion of LYFGENIA. Monitor neutrophil counts until engraftment has been achieved. If neutrophil engraftment failure occurs in a patient treated with LYFGENIA, provide rescue treatment with the back-up collection of CD34+ cells. Insertional Oncogenesis There is a potential risk of lentiviral vector-mediated insertional oncogenesis after treatment with LYFGENIA. Hypersensitivity Reactions Allergic reactions may occur with the infusion of LYFGENIA. The dimethyl sulfoxide (DMSO) or dextran 40 in LYFGENIA may cause hypersensitivity reactions, including anaphylaxis. Anti-retroviral Use Patients should not take prophylactic HIV anti-retroviral medications for at least one month prior to mobilization and until all cycles of apheresis are completed. There are some long-acting anti-retroviral medications that may require a longer duration of discontinuation for elimination of the medication. If a patient is taking anti-retrovirals for HIV prophylaxis, confirm a negative test for HIV before beginning mobilization and apheresis of CD34+ cells. Hydroxyurea Use Patients should not take hydroxyurea for at least 2 months prior to mobilization and until all cycles of apheresis are completed. If hydroxyurea is administered between mobilization and conditioning, discontinue 2 days prior to initiation of conditioning. Iron Chelation Drug-drug interactions between iron chelators and the mobilization process and myeloablative conditioning agent must be considered. Iron chelators should be discontinued at least 7 days prior to initiation of mobilization or conditioning. Do not administer myelosuppressive iron chelators (e.g., deferiprone) for 6 months post-treatment with LYFGENIA. Non-myelosuppressive iron chelation should be restarted no sooner than 3 months after LYFGENIA infusion. Phlebotomy can be used in lieu of iron chelation, when appropriate. Interference with PCR-based Testing Patients who have received LYFGENIA are likely to test positive by polymerase chain reaction (PCR) assays for HIV due to integrated BB305 LVV proviral DNA, resulting in a possible false-positive PCR assay test result for HIV. Therefore, patients who have received LYFGENIA should not be screened for HIV infection using a PCR-based assay. Adverse Reactions The most common adverse reactions ≥ Grade 3 (incidence ≥ 20%) were stomatitis, thrombocytopenia, neutropenia, febrile neutropenia, anemia, and leukopenia. Three patients died during LYFGENIA clinical trials; one from sudden cardiac death due to underlying disease and two from acute myeloid leukemia who were treated with an earlier version of LYFGENIA using a different manufacturing process and transplant procedure (Study 1, Group A). Pregnancy/Lactation Advise patients of the risks associated with myeloablative conditioning agents, including on pregnancy and fertility. LYFGENIA should not be administered to women who are pregnant, and pregnancy after LYFGENIA infusion should be discussed with the treating physician. LYFGENIA is not recommended for women who are breastfeeding, and breastfeeding after LYFGENIA infusion should be discussed with the treating physician. Females and Males of Reproductive Potential A negative serum pregnancy test must be confirmed prior to the start of mobilization and re-confirmed prior to conditioning procedures and before LYFGENIA administration. Women of childbearing potential and men capable of fathering a child should use an effective method of contraception (intra-uterine device or combination of hormonal and barrier contraception) from start of mobilization through at least 6 months after administration of LYFGENIA. Advise patients of the options for fertility preservation. Please see full Prescribing Information, including Boxed WARNING and Medication Guide for LYFGENIA. About ZYNTEGLO™ (betibeglogene autotemcel) ZYNTEGLO is a first-in-class, one-time ex-vivo LVV gene addition therapy approved for eligible patients with transfusion-dependent beta-thalassemia who require regular red blood cell (RBC) transfusions, in which functional copies of a modified form of the beta-globin gene (βA-T87Q-globin gene) is added into a patient’s own HSPCs. This addition results in the production of adult hemoglobin (HbAT87Q) enabling total hemoglobin to reach normal or near normal levels. ZYNTEGLO has been shown to eliminate the need for regular RBC transfusions. ZYNTEGLO is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with beta-thalassemia who require regular RBC transfusions. IMPORTANT SAFETY INFORMATION FOR ZYNTEGLO (betibeglogene autotemcel) Delayed Platelet Engraftment Delayed platelet engraftment has been observed with ZYNTEGLO treatment. Bleeding risk is increased prior to platelet engraftment and may continue after engraftment in patients with prolonged thrombocytopenia; 15% of patients had ≥ Grade 3 decreased platelets on or after Day 100. Patients should be made aware of the risk of bleeding until platelet recovery has been achieved. Monitor patients for thrombocytopenia and bleeding according to standard guidelines. Conduct frequent platelet counts until platelet engraftment and platelet recovery are achieved. Perform blood cell count determination and other appropriate testing whenever clinical symptoms suggestive of bleeding arise. Risk of Neutrophil Engraftment Failure There is a potential risk of neutrophil engraftment failure after treatment with ZYNTEGLO. Neutrophil engraftment failure is defined as failure to achieve three consecutive absolute neutrophil counts (ANC) ≥ 500 cells/microliter obtained on different days by Day 43 after infusion of ZYNTEGLO. Monitor neutrophil counts until engraftment has been achieved. If neutrophil engraftment failure occurs in a patient treated with ZYNTEGLO, provide rescue treatment with the back-up collection of CD34+ cells. Risk of Insertional Oncogenesis There is a potential risk of lentiviral vector (LVV)-mediated insertional oncogenesis after treatment with ZYNTEGLO. Patients treated with ZYNTEGLO may develop hematologic malignancies and should be monitored lifelong. Monitor for hematologic malignancies with a complete blood count (with differential) at Month 6 and Month 12 and then at least annually for at least 15 years after treatment with ZYNTEGLO, and integration site analysis at Months 6, 12, and as warranted. In the event that a malignancy occurs, contact Genetix Biotherapeutics at 1 833-999-6378 for reporting and to obtain instructions on collection of samples for testing. Hypersensitivity Reactions Allergic reactions may occur with the infusion of ZYNTEGLO. The dimethyl sulfoxide (DMSO) in ZYNTEGLO may cause hypersensitivity reactions, including anaphylaxis. Anti-retroviral and Hydroxyurea Use Patients should not take prophylactic HIV anti-retroviral medications or hydroxyurea for at least one month prior to mobilization, or for the expected duration for elimination of the medications, and until all cycles of apheresis are completed. If a patient requires anti-retrovirals for HIV prophylaxis, then confirm a negative test for HIV before beginning mobilization and apheresis of CD34+ cells. Interference with Serology Testing Patients who have received ZYNTEGLO are likely to test positive by polymerase chain reaction (PCR) assays for HIV due to integrated BB305 LVV proviral DNA, resulting in a false-positive test for HIV. Therefore, patients who have received ZYNTEGLO should not be screened for HIV infection using a PCR-based assay. Adverse Reactions The most common non-laboratory adverse reactions (≥20%) were mucositis, febrile neutropenia, vomiting, pyrexia, alopecia, epistaxis, abdominal pain, musculoskeletal pain, cough, headache, diarrhea, rash, constipation, nausea, decreased appetite, pigmentation disorder, and pruritus. The most common Grade 3 or 4 laboratory abnormalities (>50%) include neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anemia, and lymphopenia. Drug Interactions Drug-drug interactions between iron chelators and the myeloablative conditioning agent must be considered. Iron chelators should be discontinued at least 7 days prior to initiation of conditioning. The prescribing information for the iron chelator(s) and the myeloablative conditioning agent should be consulted for the recommendations regarding co-administration with CYP3A substrates. Some iron chelators are myelosuppressive. After ZYNTEGLO infusion, avoid use of these iron chelators for 6 months. If iron chelation is needed, consider administration of non-myelosuppressive iron chelators. Phlebotomy can be used in lieu of iron chelation, when appropriate. Pregnancy/Lactation Advise patients of the risks associated with conditioning agents, including on pregnancy and fertility. ZYNTEGLO should not be administered to women who are pregnant, and pregnancy after ZYNTEGLO infusion should be discussed with the treating physician. ZYNTEGLO is not recommended for women who are breastfeeding, and breastfeeding after ZYNTEGLO infusion should be discussed with the treating physician. Females and Males of Reproductive Potential A negative serum pregnancy test must be confirmed prior to the start of mobilization and re-confirmed prior to conditioning procedures and before ZYNTEGLO administration. Women of childbearing potential and men capable of fathering a child should use an effective method of contraception (intra uterine device or combination of hormonal and barrier contraception) from start of mobilization through at least 6 months after administration of ZYNTEGLO. Advise patients of the option to cryopreserve semen or ova before treatment if appropriate. Please see full Prescribing Information and Patient Information for ZYNTEGLO. About Genetix Biotherapeutics Genetix Biotherapeutics Inc. is a privately-held, commercial-stage biotechnology company dedicated to delivering genetic therapies for patients with severe rare diseases. Backed by more than 30 years of pioneering genetic therapy innovation, the company has FDA-approved treatments for sickle cell disease, β-thalassemia, and cerebral adrenoleukodystrophy that directly treat the underlying cause of disease. Genetix is committed to commercial execution, scaling patient access, and improving the treatment experience for patients and providers. Genetix is headquartered in Somerville, Massachusetts.