Deferiprone

Buzz word: Divesiran Divesiran 的 II 期结果对于真性红细胞增多症（PV）本身已经足够有趣。但更值得关注的问题是：它告诉我们 RNA 药物的下一步可能走向哪里？ 有些药物研发新闻之所以显得重要，是因为数字足够大；另一些新闻则是因为其作用机制突然让你看到：整个技术平台未来可能往哪里走。 Silence Therapeutics 的 divesiran 属于后者。 先看新闻标题里的数字：在 SANRECO 随机、双盲 II 期部分中，48 名需要反复放血治疗的真性红细胞增多症患者接受 divesiran 6 mg/kg，每 6 周一次（Q6W）、每 12 周一次（Q12W），或者安慰剂。 主要终点并不是那种为了让统计表格好看而设计的指标，而是一个非常临床化的问题：在第 18–36 周期间，不需要放血，同时把红细胞压积（HCT）维持在 45% 以下。 结果是：divesiran 总体应答率 88%，安慰剂 19%；Q6W 93.8%，Q12W 81.3%；36 周内平均放血次数分别为 0.2 次/人和 2.1 次/人。 Silence 已表示，计划在 2027 年上半年启动 III 期，并选择 Q12W，也就是季度给药。这些数字当然漂亮，但这里必须画上一条很粗的荧光线：这仍然只是公司公布的 topline data。完整数据还没有在学术会议上摊开，更没有经过同行评议。 做药这么多年的人都见过这种情况：顶线结果穿着西装走进来，完整数据出来以后，袖口、裤腿和领子上多少都会多出几道褶皱。不过，即使先打这个折扣，divesiran 的机制仍然很值得研究。 最简单的说法是：RNAi 又进入了一个血液病适应症。但我认为这恰恰错过了真正重要的地方。 Divesiran 根本不需要进入发生疾病的骨髓。 它进入肝脏，降低一个肝细胞基因的表达，改变一种循环激素，重新调节全身铁运输，然后间接限制远处骨髓的红细胞生成。 从生物学距离上说，药物真正落脚的地方和疾病发生的地方相隔甚远。 这与“我们终于解决了 siRNA 全身递送”完全不是一回事。 实际上，我们远远没有解决。肌肉、肺、中枢神经系统、免疫细胞、骨髓等组织的高效 siRNA 递送，仍然是这个领域最棘手的问题之一。 Divesiran 真正聪明的地方是换了一个问题： 既然我们已经非常擅长把 siRNA 送进肝细胞，那么能不能利用肝脏，去控制发生在其他器官里的疾病？ 这才是这项研究值得讨论的地方。 一、PV 真正的问题并不是“抽掉一点血” 真性红细胞增多症是一种骨髓增殖性肿瘤，绝大多数患者存在持续激活的 JAK2 信号，导致骨髓制造过多红细胞。 听起来似乎很简单：红细胞太多，那就把红细胞降下来。但真正值得问的是：为什么一定要降？ 临床危险并不是 CBC 化验单上某个数字不好看，而是红细胞过多会提高 HCT，增加血液黏稠度，从而增加血栓、卒中、心肌梗死等风险。 2013 年的 CYTO-PV 研究给这个领域留下了一个药物研发人员很喜欢的、异常清晰的临床阈值： HCT <45%。 与把 HCT 控制在 45%–50% 相比，把 HCT 维持在 45% 以下显著降低了心血管死亡和主要血栓事件；高 HCT 组的主要终点发生率约为低 HCT 组的四倍。 所以传统的治疗方法——治疗性放血——其实是有非常扎实的生物学和临床依据的。 把血抽出来，红细胞总量下降，HCT 下降。如果说得稍微刻薄一点，这是一种“用桶治病”的医学，但这是一个有随机临床证据支持的桶。 问题在于：每次放血时，被带走的不只是红细胞，还有铁。 PV 患者本来就经常缺铁，因为过度活跃的红细胞生成正在疯狂消耗铁；反复放血则会进一步耗尽铁储备。 这产生了一个很有意思的生理悖论。从一个角度看，缺铁本身就是放血治疗的一部分机制：没有铁，骨髓就没有足够原料制造血红蛋白。但从另一个角度看，长期全身性缺铁又成为治疗本身带来的慢性负担，疲乏、认知症状等问题，都可能与这种状态有关。 这正是 divesiran 和传统放血之间最重要的区别。Divesiran 不是直接杀伤 JAK2 突变克隆，也不是直接抑制 JAK2。它针对的是这个异常克隆赖以大量生产红细胞的一种关键原料：可利用铁。 而且它试图做到这一点，同时避免一次又一次把铁真正从人体里抽出去。乍一听这只是措辞上的差别，但只要把铁代谢机制展开来看，你就会发现：这其实就是整个故事。 二、Hepcidin、ferroportin，以及人体的“铁海关” 这个故事最重要的角色是 hepcidin（铁调素）。 Hepcidin 是一种主要由肝细胞产生的小肽激素。 如果一定要用一句话概括人体铁代谢，可以这么说： Hepcidin 决定有多少铁可以进入血液循环。 它最重要的靶点叫 ferroportin（铁转运蛋白）。 Ferroportin 位于肠上皮细胞、巨噬细胞以及其他向血浆释放铁的细胞表面，可以把铁从细胞内部“出口”到循环中。 当 hepcidin 升高时，它会结合 ferroportin，使 ferroportin 被内化、降解或功能受抑制。 结果就是： ·         肠道吸收进入血液的铁减少； ·         巨噬细胞回收老化红细胞后，不再那么容易把铁释放回血浆； ·         血清铁下降； ·         转铁蛋白饱和度下降； ·         骨髓能够使用的铁减少。 可以把 ferroportin 想成一排仓库装货码头。Hepcidin 就是那个突然走过来说：“今天所有出口闸门关闭。”铁并没有凭空从仓库里消失，只是装铁的卡车上不了高速公路了。 这个区别——人体总铁量与能够被骨髓立即利用的铁——也解释了 divesiran 数据中一个乍看非常矛盾的现象。 SANRECO I 期中： 血清铁下降； 转铁蛋白饱和度下降； 但与此同时： ferritin 上升； 铁储备改善。 如果习惯把“铁”看成一个单独的化验值，这显得很奇怪。 其实一点也不奇怪。 放血是真的把铁从人体中拿走。而提高 hepcidin 更像是在重新分配铁：让更多铁留在储存池里，不让它进入循环供骨髓使用。 接下来，还需要认识一个蛋白：TMPRSS6，也叫 matriptase-2。 TMPRSS6 是一种主要在肝脏表达的跨膜丝氨酸蛋白酶，它是 hepcidin 的负调节因子。 详细的分子通路涉及 BMP/SMAD-hepcidin 轴，真实情况也比教科书里那个“TMPRSS6 把 hemojuvelin 剪掉，于是 hepcidin 下降”的简单卡通复杂得多。 但调控方向非常清楚： TMPRSS6 越强 → hepcidin 越低。 反过来： TMPRSS6 功能缺失 → hepcidin 异常升高 → 铁被限制 → 红细胞生成受到抑制。 而且人类遗传学早就替药物研发人员做过一次天然实验。 2008 年，研究者发现 TMPRSS6 功能缺失突变会导致铁难治性缺铁性贫血（IRIDA）。 这些患者即使身体缺铁，hepcidin 仍然异常偏高，因此难以正常吸收和动员铁。 2009 年，又有 GWAS 发现 TMPRSS6 的常见编码变异与普通人群的血红蛋白水平有关。 人类遗传学当然不会让任何靶点变得“绝对正确”。 世界上没有这种靶点。 但如果你是做药的人，这已经是非常令人羡慕的靶点验证： 只要把 TMPRSS6 压低到足够程度，我们基本知道铁和血红蛋白会往哪个方向走。 Divesiran 做的事情，就是把人类遗传学已经完成过的天然实验，变成一个可以控制剂量的药理学实验。 三、Divesiran 到底在做什么？ Divesiran 原名 SLN124，是一条 19-mer、GalNAc 偶联的 siRNA，目标是降低肝细胞中的 TMPRSS6 mRNA。 整个机制链可以写成： divesiran 到达肝细胞 → TMPRSS6 mRNA 降低 → TMPRSS6 蛋白降低 → 解除对 hepcidin 的抑制 → hepcidin 升高 → ferroportin 介导的铁输出减少 → 循环中的可利用铁下降 → 红系祖细胞得到的铁减少 → 血红蛋白合成和红细胞生成下降 → HCT 更容易控制。 这里真正值得注意的，是这条链中没有出现什么。 药物不需要进入造血干细胞，不需要在骨髓里找到 JAK2 突变祖细胞，不需要穿过骨髓血管屏障，也不需要在高速增殖的恶性细胞群中保持稳定。这是一件好事。 因为如果有人告诉你：“siRNA 进入骨髓细胞已经是一个解决了的问题。”最好先看看他是不是正准备向你融资。 四、“神奇的糖”，以及一点也不神奇的递送难题 RNAi 从诞生开始就存在一个巨大的反差： 细胞内机制漂亮得惊人，药物递送却难看得要命。 在细胞里面，siRNA 的机制几乎简洁得令人嫉妒。 一条短双链 RNA 被装载进 RNA-induced silencing complex，也就是 RISC；其中一条 passenger strand 被去除，另一条 guide strand 留在复合体中，指导 Argonaute 2 找到互补的 mRNA，并把它切断。然后 RISC 还可以继续去处理下一条 mRNA。 如果只看 PPT，你很容易产生一种错觉：我们已经拥有可编程药物了。选择一个序列，沉默一个基因，下班路上顺便去领诺贝尔奖。 可是一旦离开细胞内部，事情立刻变得没那么浪漫。 siRNA 是一个： ·         分子量不小； ·         高度带负电； ·         不喜欢穿过脂质细胞膜； ·         容易被核酸酶破坏； ·         设计不好会激活先天免疫系统； ·         可能进入错误组织； ·         即使进入细胞，也可能一辈子被困在 endosome 里的分子。 因此 RNAi 药物真正难的问题从来不是： 能不能设计一条识别某个 mRNA 的序列？ 而是： 怎么把足够多、完整、仍然有活性的 guide strand 真正送进目标细胞的细胞质？ 这才是几十年来 RNAi 递送的核心难题。 对于肝细胞来说，GalNAc 改变了游戏规则。 GalNAc，也就是 N-acetylgalactosamine，可以高亲和力结合 ASGPR——去唾液酸糖蛋白受体。 ASGPR 在肝细胞表面的表达密度极高，而且循环回收速度很快。 把多价 GalNAc 接到经过化学稳定的 siRNA 上，然后皮下注射，药物就会通过 ASGPR 介导的内吞，被非常高效地吸收到肝细胞中。 有人喜欢把 GalNAc 描述成一个分子“邮政编码”。 仿佛在包裹上写下： LIVER 肝细胞邮局就会礼貌地把包裹直接送到 RISC。 现实没有那么顺利。 大多数被内吞的寡核苷酸，并没有高效逃离 endosome。 Endosomal escape 到今天仍然非常差。 真正逃进细胞质的比例，与进入细胞的总量相比，甚至可以说差得令人尴尬。 GalNAc-ASGPR 系统之所以成功，很大程度上是因为它可以靠巨大吞吐量补偿低逃逸效率。 ASGPR 数量极多，而且几分钟到十几分钟就可以重新循环到细胞表面。 想象一个物流中心：每天有几百万个包裹通过分拣线。哪怕只有极少数包裹意外从传送带掉进“细胞质办公室”，累计起来也足够产生药理作用。 随后就是现代 siRNA 药物化学的工作。 例如： ·         2′-O-methyl 修饰； ·         2′-fluoro 修饰； ·         磷酸骨架相关修饰； ·         末端化学设计； ·         guide/passenger strand 不对称设计； ·         序列优化； ·         GalNAc 偶联方式； 这些手段共同提高核酸酶稳定性、效力、安全性和作用持续时间。 每家公司具体用了什么组合，是实实在在的药物化学 know-how，不会全部写在公司官网首页。 这也产生了一种对传统小分子药理学家来说颇为奇怪的 PK/PD。 在 SLN124 首次人体研究中，血浆中的药物在大约 48 小时后基本已经消失，但 hepcidin 和铁代谢效应在 8 周后仍然能够检测到。 也就是说： 血浆 PK 已经结束。 但： 细胞内药效还在继续。 这正是 Q12W 给药能够成为现实的原因。 药物本体早已经离开循环，但装载进 RISC 的 guide strand 以及持续的靶基因抑制还在工作。 不过，这也是长效 RNA 药物必须被认真对待的原因。 每 12 周打一针，当然很方便。 但如果药效过头了，你不能星期二停药，然后期待星期五一切恢复正常。 长效，在剂量正确时是优点。 剂量不正确时，它就会变成一个你无法快速撤回的决定。 五、肝脏并不仅仅是“药物最终到达的地方” “肝靶向 RNAi”这个说法很容易让人产生一个误解：GalNAc-siRNA 只能治疗肝病。事实上，这个结论早就不成立了。 Inclisiran 在肝脏降低 PCSK9，最后改变的是全身 LDL 胆固醇和动脉粥样硬化风险。 Fitusiran 在肝脏降低 antithrombin，最终改变的是血友病患者的凝血平衡。 Vutrisiran 在肝脏降低 transthyretin，而真正重要的疾病损伤发生在周围神经和心脏。 Plozasiran 在肝脏降低 APOC3，改变的是全身富含甘油三酯脂蛋白的代谢。 2025 年 FDA 批准 fitusiran 是一个非常干净的例子：药物作用细胞是肝细胞，但最终治疗目标是远端的出血表型。 Divesiran 属于同一个思想家族，但它把这个逻辑展示得格外清楚： 改变一个肝基因 → 改变一种肝脏产生的激素 → 改变全身铁分布 → 控制骨髓红细胞生成。 控制骨髓红细胞生成。 所以我认为“遥控器”是一个不错的比喻。当然要加一个限定：肝脏不是那种可以随意控制全身任何东西的万能遥控器，更准确地说，它像一个巨大的生理信号交换台。 很多系统本来就通过肝脏进行调节： ·         脂蛋白； ·         凝血因子； ·         补体蛋白； ·         代谢酶； ·         各种分泌蛋白； ·         类激素信号； ·         铁代谢。 如果一种疾病强烈依赖这些肝源性信号中的某一个，那么我们就可能通过肝细胞 RNAi，在距离真正病灶很远的位置进行干预。 因此，RNAi 领域未来应该问的不仅是： 怎样把 siRNA 送进肌肉、肺、脑、骨髓和免疫细胞？ 还应该问： 这些组织中的哪些疾病表型，可以通过改变肝脏中的某个节点间接控制？ 第二个问题，在工程上便宜得多。 因为你不需要为每一个器官重新发明一次递送系统。 你利用的是一个几乎已经由人体生理结构替你安装好的入口。 当然，前提是： 生物学真的把线路接好了。 六、一款“寻找正确疾病”的药 Divesiran 的研发历史很值得写进药物研发教材，因为 PV 并不是它最早的主战场。 SLN124 最初重点开发的是铁负荷性贫血，尤其是 β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征（MDS）。 Silence 在 2018 年已经公开展示 SLN124，并围绕这些适应症推进临床开发。 这套逻辑并不差。β-地中海贫血存在无效红细胞生成。无效红细胞生成会抑制 hepcidin。 Hepcidin 过低又促进肠道铁吸收，增加铁过载。 那么： 通过抑制 TMPRSS6 提高 hepcidin，理论上既可以限制过量铁吸收，又可能改善无效红细胞生成。动物实验也支持这个方向。不同研究团队使用 GalNAc-TMPRSS6 siRNA 后，都在地中海贫血小鼠中看到铁代谢改善。 Silence 的 SLN124 可以： ·         降低 Tmprss6； ·         提高 hepcidin； ·         降低血清铁； ·         改善无效红细胞生成； ·         减少脾肿大。 与 deferiprone 联用时，对肝脏铁负荷的降低更加明显。 这并不是一个“愚蠢的机制”。 恰恰相反，它非常合理。 随后，健康志愿者 GEMINI 研究给出了非常干净的人体概念验证。 24 名受试者接受 1、3 或 4.5 mg/kg 单次递增剂量，或者安慰剂。 一针 SLN124 就可以带来： ·         hepcidin 最高约 4 倍升高； ·         循环铁约 50% 下降； ·         到 8 周研究结束时仍可观察到药效； ·         总体耐受性令人鼓舞。 然后，真正的患者出现了。 患者常常是药物开发过程中最没有礼貌的一部分。 他们并不会因为你的机制图画得漂亮，就按照 PPT 行事。 在 GEMINI II 多次给药地中海贫血研究中，Silence 表示药物耐受性可以接受，但是在这个高度异质的患者群体中，铁代谢指标的变化比较不一致。 2023 年，公司决定不再优先推进地中海贫血，把资源转向 PV。 这是药物开发中一个经常被外界低估的问题。 很多人习惯把“靶点验证”看成一个二元判断： 靶点是对的，或者靶点是错的。 现实远没有这么简单。 一个靶点可以是对的，药物也可以准确命中它，PD biomarker 也可以完全按照预期变化，但临床产品仍然可能不够好。 地中海贫血要求的是一种非常微妙的生理调节。 你面对的是： ·         贫血； ·         无效红细胞生成； ·         erythroferrone-hepcidin 轴异常； ·         基因型异质性； ·         输血历史； ·         脾脏生理； ·         铁过载。 铁限制太弱，可能没有效果。 限制太强，又可能让贫血更严重。 这就像： 有人正把钢琴从楼梯上往下搬，而你试图在途中给它调音。 PV 把问题整个翻了过来。 这里不是红细胞生成不足，而是红细胞生成过多。因此，铁限制不再是一个必须谨慎避免的副作用，它恰恰成为治疗目标的一部分。 同样的药理学，突然拥有了一个宽得多的着陆跑道。 这也是 divesiran 故事里我认为最值得记住的一点： 它不一定找到了更好的靶点。 它找到了更适合这个靶点的生理环境。 七、SANRECO I 期：机制开始“大声说话” SANRECO I 期纳入 21 名需要反复放血的 PV 患者。 患者每 6 周皮下注射一次 divesiran，共 4 次，剂量分别为： ·         3 mg/kg； ·         6 mg/kg； ·         9 mg/kg。 这些患者在治疗前 6 个月合计接受过大约 80 次放血。 在 EHA 2026 更新数据中，治疗期内只需要 5 次放血；最后一次给药后的 16 周随访中又只有 4 次。 在有更长期随访的 14 名患者中，从最后治疗到第一次再次需要放血的中位时间达到 287 天。 PD 数据更为夸张。 各剂量组的平均 hepcidin 峰值相对于基线升高 超过 40 倍。 与此同时： ·         血清铁下降； ·         TSAT 进一步下降； ·         ferritin 逐渐上升； ·         Hb 和 HCT 下降。 不过，有一个数据应该一直留在白板上： 血小板升高。 EHA 2025 数据显示，平均血小板计数从基线约： 463 ×10^9/L 上升到第 29 天左右的峰值： 612 ×10^9/L。 Silence 后来表示血小板升高会达到平台，没有明显剂量依赖性，而白细胞总体没有明显变化。 这并不意味着已经证明 divesiran 会增加血栓风险。 PV 本身就可能有血小板增多。 样本只有 21 人。 而且血小板数量与临床血栓风险并不是简单的一条直线关系。 但是从机制上说，这个现象并不奇怪： 铁限制可以伴随反应性血小板增多。 而 PV 的治疗目标之一恰恰是降低血栓风险。 所以我不会把它当成一个“实验室数字而已”。 II 期顶线数据说： ·         没有新的安全性信号； ·         注射部位反应少见且自行缓解； ·         只有两例研究者判断为药物相关的 1 级贫血事件。 但公司目前还没有给出完整的血小板时间曲线和所有实验室分布数据。 这也是为什么在完整数据出来之前，我不会宣布“比赛结束”。 八、II 期结果很漂亮，但星号一个都不能少 88% 对 19%，确实很难忽略。 平均放血次数从 2.1 降到 0.2，也非常有说服力。 但我们还是需要几个星号。 第一，48 人就是 48 人 随机、双盲、安慰剂对照当然比开放标签强得多。 但小样本研究中的点估计，经常比真实生物学显得更加整齐。 第二，Q6W 和 Q12W 并不是完全一样 应答率分别是： Q6W：93.8% Q12W：81.3% 两个数字都很强。 但也确实不是同一个数字。 鉴于每个亚组人数都很小，我不会从这 12 个百分点差异中构建一套复杂的剂量-反应理论。 Silence 选择 Q12W 进入 III 期，从产品策略上完全合理。 但 III 期必须回答一个关键问题： 每 12 周一次，是否能在整个给药间隔中持续把 HCT 稳定压在 45% 以下？ 尤其是第 10、11、12 周时。 第三，divesiran 并不明显属于“肿瘤学意义上的疾病修饰治疗” 它不直接清除 JAK2 突变克隆。 目前没有证据表明它一定可以： ·         降低 JAK2 V617F allele burden； ·         阻止克隆进化； ·         降低向骨髓纤维化转化； ·         降低 AML 转化风险。 它更像是在控制一台转速过高发动机的燃料供应。 而不是把发动机拆开重新修好。 这并不降低它的临床价值。 HCT 控制本身非常重要。 但这意味着很多患者未来仍然可能需要： ·         hydroxyurea； ·         interferon； ·         ruxolitinib； 等药物来处理疾病的其他方面。 SANRECO 允许患者继续稳定的背景细胞减灭治疗，这一点很合理。 第四，“best-in-class” 这个词现在仍然应该加引号 因为竞争对手已经到了门口。 九、竞争已经非常现实 最领先的竞争者是 Protagonist/Takeda 的 rusfertide。 Rusfertide 是一种 hepcidin mimetic peptide。它走的是一条更直接的路线。 Divesiran 的策略是： 抑制 TMPRSS6，让肝脏自己产生更多 endogenous hepcidin。 Rusfertide 的策略则是： 直接给患者一个模拟 hepcidin 功能的肽。 Rusfertide 的 III 期 VERIFY 已经成功。2026 年 3 月，FDA 接受 NDA 并给予 Priority Review，PDUFA 目标日期位于 2026 年第三季度。早期和后续临床研究中，rusfertide 主要采用每周皮下注射。 于是我们得到一个非常漂亮的 modality 对比： Rusfertide：直接补充缺失的调节信号。 Divesiran：关闭负调节器，让机体自己恢复这个信号。 如果 divesiran 最终真的可以做到一年四针，和一年大约 52 针相比，便利性差异显而易见。 但： 更方便 ≠ 已经证明更好。 Rusfertide 的研发进度明显更领先，临床证据包也大得多。 此外，还有一个竞争者让这个故事更有意思。 Ionis 的 sapablursen 是一种肝靶向 antisense oligonucleotide，同样抑制 TMPRSS6。 也就是说： 靶点相同，核酸药物机制不同。 Sapablursen 已经取得阳性 II 期结果，Ono 在 2026 年 5 月已经启动全球随机 III 期。 于是 PV 现在几乎变成了一个小型的“药物模态实验室”： hepcidin 模拟肽 vs. TMPRSS6 antisense vs. TMPRSS6 siRNA 从科学上说，这比三种完全不同靶点的药物互相做跨试验比较有意思得多。 因为三条路线的生物学重叠程度足够高，最终差异更可能暴露出各自 modality 的真实优势： ·         给药频率； ·         hepcidin 升高的深度； ·         药效是否平稳； ·         可逆性； ·         安全窗； ·         制造； ·         患者便利性。 这才是值得看的竞争。 十、Divesiran 对整个 RNAi 领域意味着什么？ RNAi 已经走过了那个每份新闻稿都喜欢写： “我们可以沉默任何基因。” 的年代。 从分子机制上说，这句话大体没错。 从制药角度说，它长期以来非常误导。 识别序列从来不是最难的问题。 递送才是。 所以第一批真正成功的 siRNA 药物集中在递送能够被可靠解决的地方： 肝脏。 最初 patisiran 依靠脂质纳米颗粒。后来 GalNAc 让皮下注射后精准进入肝细胞变得简单得多。随着针对 TTR、ALAS1、HAO1、PCSK9、LDHA、antithrombin、APOC3 等靶点的药物陆续证明临床和监管可行性，肝靶向 RNAi 已经从一种“漂亮但冒险的新技术”，逐渐变成一个真正可重复的制药系统。 下一步真正重要的事情，并不只是： 找更多肝脏表达的靶点。 而是： 按照这些肝脏靶点能够控制哪些“远端表型”来重新分类。 想象一张地图。肝脏位于中心。不同的生理通路向外辐射： PCSK9 → LDL receptor 生物学 → 动脉粥样硬化风险 TTR → 循环淀粉样蛋白前体 → 周围神经和心肌 Antithrombin → 凝血平衡 → 出血表型 APOC3 → 富甘油三酯脂蛋白代谢 → 系统性脂质疾病 TMPRSS6 → hepcidin → ferroportin / 铁分布 → 骨髓红细胞生成 这张地图远远大于所谓的： “肝脏疾病。” 对药物化学和平台开发来说，它还有一个巨大的优点： 你不需要每次重新发明递送系统。 一旦一家公司的 GalNAc-siRNA 平台成熟，很多底层能力都可以复用： ·         GalNAc 偶联策略； ·         肝细胞摄取； ·         稳定化化学； ·         制造工艺； ·         分析方法； ·         CMC 控制； 真正变化的主要是 target sequence 和部分化学优化。 但这里也必须防止一种常见的“平台幻觉”。 最后投票的永远是生物学。 肝脏只有在下面这些条件成立时，才真的是一个好遥控器： 1.      肝靶点与远端疾病表型之间连接足够强； 2.      部分 knockdown 就能产生足够大的系统效应； 3.      biomarker 到临床 outcome 的因果链足够紧； 4.      长期干预不会出现足以抵消疗效的代偿； 5.      安全窗能够承受持续数月的基因沉默。 即使存在人类遗传学证据，也必须谨慎解释。 一个人从出生开始携带某个 TMPRSS6 变异，与一名 65 岁 PV 患者突然接受强力药理学 knockdown，并不是同一件事。 这正是很多 platform company 容易犯错的地方。 一旦锤子终于造好了， 每一条肝脏 mRNA 看起来都像钉子。 十一、别忘了 RNAi 最迷人的优点，也可能是风险：太持久 季度给药当然很有商业吸引力。 但长效基因沉默需要一种与传统小分子不同的开发思维。 做小分子的人习惯于： ·         调整剂量； ·         调整给药频率； ·         出现问题就停药； ·         然后等待药物按照半衰期消失。 GalNAc-siRNA 不完全是这个世界。 当血浆药物浓度几乎已经没有意义时，细胞内 RISC 仍然可能继续工作。 因此安全性问题不再只是： Cmax 时出现什么副作用？ 而是： 如果靶点被压得太深，未来 8–12 周怎么办？ 同一大类技术中的 fitusiran 就给了一个值得记住的例子。降低 antithrombin 可以很好地重新平衡血友病患者的凝血系统。但如果把系统推得太远，也可能产生血栓。因此 FDA 批准的 Qfitlia 需要根据 antithrombin 活性进行监测和剂量调整，并带有血栓事件的 boxed warning。这并不意味着 divesiran 会重复 fitusiran 的问题。两者完全不是同一个生理系统。 真正的启示是： 长效绝不是免费的午餐。 Divesiran 操作的是另一个受到严格调控的稳态系统： 铁代谢。 铁不是一个无关紧要的代谢物。 它参与： ·         红细胞生成； ·         线粒体酶系统； ·         细胞代谢； ·         宿主与病原体相互作用； 而游离铁过多本身又具有毒性。 Hepcidin 同时还与炎症信号密切相关。 因此，在 III 期中，我真正想看的不仅是： ·         平均 HCT； ·         平均 ferritin； 而是完整分布和个体波动： ·         有多少患者出现过度抑制导致贫血？ ·         TSAT 最低降到什么程度？ ·         血小板升高是否持续？ ·         漏打一针或者推迟给药后，HCT 恢复多快？ ·         与 hydroxyurea、interferon、ruxolitinib 联用时是否存在差异？ ·         Q12W 的控制是否真的平稳？ ·         还是实际上存在明显的“锯齿形”波动，只不过取平均值以后看起来很漂亮？ 这些细节将决定： 一个季度一次的 RNAi 药物，究竟是真正临床上省心，还是需要频繁实验室监测，以至于把给药便利性的优势又吃掉一部分。 十二、更大的启示：有时候，解决递送问题的方法是选择正确的生物学 Biotech 行业喜欢英雄式的工程问题。 我们总是很容易被这种故事吸引： 发明一种新的 nanoparticle，发明 peptide shuttle，使用 exosome，找一个新的 receptor ligand，再用 AI 设计一个载体，然后把 RNA 送进全身任何一种细胞。 其中一部分当然会成功。 大量非常聪明的人正在研究 extrahepatic oligonucleotide delivery，而且这个领域确实正在进步。 但 divesiran 展示的是另一条路线。它没有那么电影化。短期内却可能更加实际。 不要强迫药物去它不容易到达的地方。 在药物已经非常擅长到达的地方，寻找能够控制远端疾病的生物学杠杆。 当然，这个思想本身并不是 RNAi 发明的。内分泌系统几亿年来一直在做“远程控制”。胰岛素在一个器官产生，却改变全身代谢。EPO、甲状腺激素、皮质醇、血管紧张素以及各种细胞因子，都跨越解剖距离发挥作用。 GalNAc-siRNA 真正提供的新能力，是： 我们可以用一种相对可编程的药物方式，调整这些全身网络中的某些肝脏节点。 Divesiran 特别漂亮的一点，是从头到尾的因果链相当清楚： TMPRSS6 人类遗传学 → 肝脏 hepcidin 生物学 → ferroportin → 全身铁利用 → 骨髓红细胞生成 → HCT → 是否需要放血 这当然不能保证 divesiran 最终一定获批。48 人的顶线数据不会因为机制漂亮就自动变成 500 人。Q12W 也不会因为投资者喜欢“一年四针”就自动在 III 期成功。更不会因为 divesiran 的机制优雅，就让已经进入监管阶段的 rusfertide，或者已经启动 III 期的 sapablursen 消失。但 divesiran 仍然值得关注。而且理由远远不止 PV 一个适应症。 RNAi 药物的第一阶段证明了： 基因沉默可以在人身上成为药物。 第二阶段证明了： GalNAc 可以让肝细胞递送变得足够可重复，从而持续制造产品。 下一阶段可能要回答的是： 我们在肝细胞中推动的这一块“多米诺骨牌”，到底能够把药效传到多远的地方？ 不是因为我们神奇地把 siRNA 送到了全身每一个细胞，而是因为我们对生理网络理解得足够好，以至于根本不需要那么做。 在我看来，这才是一个比“平台可以治疗一切”靠谱得多的 platform 定义。

佩梅病疾病修饰疗法临床管线：ASO、RNAi、基因编辑与铁螯合 2024–2026年髓鞘医学临界点的研发全景 摘  要 2024年，靶向PLP1的反义寡核苷酸ION356进入Ⅰ/Ⅱb期临床试验，标志着佩梅病（PMD）在髓鞘形成低下性脑白质营养不良（HLD）系列罕见病开始有疾病修饰疗法进入人体临床试验阶段。围绕「降低毒性PLP表达」「纠正突变」「补充缺失PLP」三大逻辑，PMD的研发管线已形成ASO、rAAV-miRNA、CRISPR-Cas9抑制/碱基编辑、铁螯合与整合应激反应（ISR）抑制剂的多技术并行格局。本文系统梳理各技术路线的机制、临床前证据、临床阶段与适用突变类型，并讨论递送、剂量与安全性挑战，为药物研发与临床转化提供管线导航。 关键词：反义寡核苷酸；ION356；RNA干扰；CRISPR；铁螯合；PLP1；疾病修饰疗法 · · · 1  研究背景：为何PLP1适合「降表达」策略 1.1 功能缺失表型较轻的核心启示 PLP1完全或部分缺失的患者（SPG2型）症状显著轻于重复或多数错义突变患者，提示「少一点PLP」优于「多/错的PLP」[1,3,6]。这一观察构成了降低PLP表达的治療逻辑基础：将过表达或毒性错义的PLP降至正常水平，可能恢复少突胶质细胞稳态[6]。 1.2 三大治疗逻辑 当前PMD管线可归为三条主线：①抑制异常PLP（重复/错义型）——ASO、RNAi、ISR抑制剂；②纠正突变（错义型）——碱基编辑、铁螯合；③补充PLP（缺失型）——AAV基因替代[3]。 2  最新进展：各技术路线详述 2.1 ION356（ASO）——里程碑事件 Ionis公司的ION356是一种2'-O-甲氧乙基修饰的反义寡核苷酸，通过RNase H介导的PLP1 mRNA降解降低蛋白表达[6,14]。在jimpy小鼠（最严重PMD模型，出生后约3周死亡）中，单次脑室内注射将寿命从约20天延长至>215天，并改善髓鞘形成、少突胶质细胞数量、运动表现、视神经传导速度与神经炎症[6]。2024年ORBIT试验（NCT06150716）启动，单臂开放标签、鞘内给药，主要终点安全性、次要终点含PLP生物标志物与功能评分[5]。 2.2 rAAV-miRNA（RNAi） Myrtelle公司开发AAV载体递送靶向PLP1的microRNA。在Plp1-Tg 4e小鼠（携带4个额外拷贝，出生后4–8周死亡）中，向纹状体/内囊递送AAV-miRNA增加少突胶质细胞数、改善运动、增重并适度延寿[6]。该路线处于临床前/IND推进阶段，优势在于可通过AAV实现较长期的表达调控[6]。 2.3 CRISPR-Cas9抑制与碱基编辑 Tesar实验室用CRISPR-Cas9在基因组水平抑制突变Plp1，在jimpy小鼠中将寿命从23天延长至>480天，并改善髓鞘与神经炎症[6]。2026年报道的空间集中型腺嘌呤碱基编辑器（cABE）可在少突胶质细胞中高效纠正PLP1点突变，为错义型精准校正开辟路径[6,13]。挑战在于CNS递送效率与脱靶编辑的永久性基因组改变风险[6]。 2.4 铁螯合与ISR抑制剂 斯坦福与荷兰团队测试去铁酮（deferiprone）——通过降低少突胶质细胞内游离铁抑制铁死亡（ferroptosis），适用于错义突变型，处于概念验证临床阶段[6,13]。2BAct、PERKi等ISR抑制剂通过缓解ER应激诱导的凋亡，可能跨突变类型适用，目前处临床前[6]。 3  临床意义：递送、剂量与安全性 3.1 递送挑战 CNS靶向是核心瓶颈。ASO多采用鞘内注射（IT），但需评估全脑覆盖；AAV与CRISPR依赖高效跨血脑屏障或局部注射递送[6,13]。给药频率、是否需重复给药，以及婴幼儿CNS发育期给药的长期影响，均为试验设计关键变量[14]。 3.2 安全性边界 PLP1敲低过度可能导致脱髓鞘（PLP是结构必需蛋白），故治疗窗需精确——目标是「适度降低」而非「清零」[1,3,6]。NfL、GFAP与PLP蛋白水平可作为药效学与安全性监测组合[6,11]。 4  药物研发方向：联合与序贯 4.1 一型一策的试验设计 未来试验将更强调突变类型匹配：重复型主推ASO/RNAi；错义型探索铁螯合+基因编辑；缺失型探索AAV替代[6,13]。自然史队列（GLIA-CTN、中国队列）提供外部对照基线，使单臂试验可行[2,11]。 4.2 联合策略展望 「降表达/纠正 + 促髓鞘再生 + 神经保护」的联合方案可能优于单药。iPSC-OPC移植可作为慢性病灶的外源性补充[6,13]。中国机构（如瓯江实验室）正从数据贡献者转向方案发起者[11,13]。 5  管线比较与未来格局 5.1 技术路线对比 ASO（ION356）优势在于已进临床、可逆、给药灵活，局限是需重复鞘内给药且敲低程度须精确；rAAV-miRNA优势是长效表达，局限是免疫原性与不可逆；CRISPR可一次性纠正，但脱靶与递送是瓶颈；铁螯合/ISR抑制剂为「通用」机制，跨突变类型适用但疗效温和[6,13]。 5.2 竞争格局与里程碑预测 PMD因此成为「髓鞘医学临界点」的代表病种——首个拥有疾病修饰人体试验的髓鞘形成低下病[6]。若ION356的Ⅰ/Ⅱb期显示可接受安全性与生物学活性信号，将加速错义型铁螯合与碱基编辑试验启动，并推动新生儿筛查讨论[2,6,11]。 6  安全性监测与停药考量 6.1 治疗窗 PLP1敲低过度可致脱髓鞘，目标是「适度降低」而非清零；需依体重与CSF药代动力学动态调整鞘内剂量[6,13]。 6.2 监测组合 NfL、GFAP与PLP蛋白水平联合MRI髓鞘指标构成疗效-安全监测组合，任一异常升高应触发再评估[6,11]。 6.3 长期随访 发育中CNS对干预的长期反应未知，需多年随访捕捉迟发效应与生长/内分泌影响[6,14]。 7  联合治疗与未来前景 7.1 降表达+促修复 单一机制难以完全逆转已形成损伤；「PLP降表达/纠正 + 促髓鞘再生 + 神经保护」的联合策略在理论上优于单药，正成为临床前探索方向[6,10,13]。 7.2 细胞治疗补位 对慢性、不可逆病灶，iPSC-OPC移植可提供外源性细胞补充，与ASO/基因治疗形成「药物+细胞」组合[6,10,13]。 7.3 时间窗 无论何种策略，越早干预获益越大；新生儿筛查与症状前识别是将治疗窗口前移的关键基础设施[2,6,11]。 · · · 参考文献 参考文献： [1] Osorio JM, Goldman SA. The Neurogenetics of Pelizaeus-Merzbacher Disease [M] // Handbook of Clinical Neurology. 2018, 148: 701-722. [2] Inoue K. Pelizaeus-Merzbacher Disease: Molecular and Cellular Pathologies and Associated Phenotypes [M] // Myelin. Advances in Experimental Medicine and Biology 1190. Springer, 2019. [3] Elitt MS, Tesar PJ. Pelizaeus-Merzbacher Disease: On the Cusp of Myelin Medicine [J]. Trends in Molecular Medicine, 2024, 30(5): 459-470. [4] Sevagamoorthy A, Woidill S, Sudilovsky G, et al. Developmental trajectories in individuals with Pelizaeus-Merzbacher disease [J]. Molecular Genetics and Metabolism, 2026, 148: 110154. [5] Ionis Pharmaceuticals. ION356 (ASO targeting PLP1) Phase I/IIb Clinical Trial (ORBIT, NCT06150716) [EB/OL]. ClinicalTrials.gov. [6] Scolding NJ. Oligodendrocytes and Disease: Repair, Remyelination and Stem Cells [M] // Armati PJ, Mathey EK. The Biology of Oligodendrocytes. Cambridge University Press, 2010: 183-208. [7] Armati PJ, Mathey EK, eds. The Biology of Oligodendrocytes [M]. Cambridge University Press, 2010. [8] Jia Han.支持佩梅病新药物新疗法开发的疾病自然史研究方案设计与实施建议 [R]. 2026. [9] Duan R, et al. Genotype-phenotype correlation and natural history study of PMD in China [J]. 2022.（北京大学第一医院队列, N=111）. [10] Tesar PJ, et al. Direct conversion of human fibroblasts to oligodendrocyte progenitor-like cells [J]. 2018. [11] Zalc B, Rosier F. Myelin: The Brain's Supercharger [M]. Oxford University Press, 2018. [12] 髓鞘科学——解密21世纪神经科学及脑重大疾病的新视角 [M]. 北京: 中国科学技术出版社, 2012. [13] Inoue K. Molecular pathology and treatment strategies in Pelizaeus-Merzbacher disease. Brain & Development 47 (2025)   声明：本文为学术综述，不构成诊疗建议。具体诊疗请遵医嘱并咨询专业医生。本文由 AI 辅助生成，参考文献来源已标注。 药创AI综述专栏简介：为最大程度尊重与保护原创科研文献版权方的版权，“孤儿药创汇”推出基于原始参考文献重新创作的原创AI综述系列专栏，专栏文章内容由运营者药创君利用AI智能体开发的专家级Skill利用汇集原始论文专著的知识库智能撰写，所有发布内容经过人工审核，如发现相关表述有问题，请联系我们。 推荐拓展阅读： 从"折叠错误"到"髓鞘崩塌"：写给佩梅病患者家庭的综述文献解读版科普 PMD专题综述｜从 PLP1 错误折叠到少突胶质细胞变性：以蛋白稳态为核心的佩梅病框架 PMD专题综述｜佩梅病的分子病理与治疗策略 药创AI综述｜佩梅病（PMD）：一种被低估的脑白质营养不良——从临床表型到分子分型 一文读懂一种罕见病——佩梅病：四种基因突变致病，不同对因治疗路线 佩梅病：美丽名字背后的魔鬼｜医者仁心 扫码加入“佩梅病暨少突胶质细胞病”专题ima知识库，查询更多专业文献和科研专家 欢迎关注，凝聚微光，伴您同行，让罕见病被看见，让遗传病被理解，让孤儿药不孤单 罕见病科研公益基金推介 汇聚社会爱心 搭建科研与公益的桥梁 2025年2月28日，在深圳市民政局的指导下，深圳市慈善会联合深圳湾实验室科技基金会、深圳医学科学院－深圳湾实验室（SMART-SZBL）罕见病研究中心共同发起“微光同行”公益计划，依托科研单位的专业优势，集中力量攻坚遗传性神经发育罕见病，致力于改善部分罕见病无药可治的现状，通过搭建公益平台、链接多方资源，引导更多社会力量参与推动罕见病科研与公益慈善事业的协同发展。 据悉，2025年度“微光同行”公益计划通过腾讯公益平台等线上线下渠道共募集公众善款约70万元。这笔资金作为“种子资金”，已部分用于资助深圳医学科学院－深圳湾实验室罕见病研究中心的科研项目，重点投向项目启动、早期验证、关键技术突破及合作网络建设等环节，并与深圳医学科学院-深圳湾实验室罕见病研究中心自有经费协同发力，在四大领域实现罕见病系统性推进与关键突破。其余资金正严格按照去年既定的支持科研计划，稳步、有序地执行与落地，确保持续为科研创新注入动能。 科研攻坚多点突破 四大领域迎来曙光 在深圳市慈善会的资源链接与推动下，依托深圳医学科学院与深圳湾实验室的科研优势，“微光同行”公益计划在神经疾病、代谢疾病、罕见肿瘤、肌肉疾病四大领域取得系统性进展与关键突破。 神经疾病领域 项目推动渐冻人症（ALS）个性化药物研发进入临床前评估阶段，并成功诊断疑难儿童神经系统病例，探索“老药新用”策略加速治疗可及。 代谢疾病领域 针对我国高发的苯丙酮尿症（PKU），项目成功研发两代口服酶候选药物，动物实验疗效显著，致力于打破我国该领域长期无药可用的困局。 罕见肿瘤领域 针对腹膜假黏液瘤（PMP）的新药PX完成全部临床前研究，并于2025年底成功实现2例患者给药，完成从实验室到临床的关键跨越。 肌肉疾病领域 国际首个工程化细胞外囊泡（EV）递送mRNA治疗杜氏肌营养不良症（DMD）平台进入临床试验，开创安全、可重复的基因治疗新路径。 拓展罕见病关爱新边界 让微光照亮更多角落 站在公益计划启动一周年的新起点上，深圳市慈善会联合深圳湾实验室科技基金会、深圳医学科学院－深圳湾实验室罕见病研究中心，将继续携手各方力量，让罕见病关爱之光照得更远。2026年，项目将进一步拓展公益边界：计划启动“罕见病诊断下县乡”试点，联合地方政府与合作医院，将罕见病精准诊断能力向基层延伸，帮助更多偏远地区的患儿缩短确诊之路；并诚邀知名人士、科研学者、临床专家、患者代表共同担任“微光使者”，以公众倡导、科普传播、政策建言等方式，推动罕见病议题进入更广泛的公共视野。 此外，项目正探索构建更为紧密的“医－患－研”交流机制。计划自2026年春季起，在深圳湾实验室不定期举办小范围的“走进实验室”开放日活动，邀请部分捐赠人、患者代表、临床医生，与实验室及医科院的科学家们面对面交流，倾听病历之外的生活，分享实验室里正在发生的希望。 以上信息来源于深圳市慈善会官方微信公众号文章：《“科技+公益”的深圳样本：“微光同行”罕见病计划取得关键突破》（2026年2月28日） 播放上方视频，了解“孤儿药创汇”，点击下方标签，关注我们，伴您同行