Deferoxamine Mesylate

地中海贫血是一组常染色体隐性遗传性疾病，其特征是血红蛋白生成减少或缺失，以及程度各异的慢性贫血。地中海贫血携带状态与对疟疾的抵抗力之间的进化关联，解释了其从撒哈拉以南非洲、中东、地中海盆地到东南亚这一广阔地域的高流行率。人口迁徙也将地中海贫血引入了欧洲和美洲，在这些地区该病以往相对罕见。预防计划实施面临的挑战以及新生儿存活率的提高，导致在资源有限地区以及发达国家多民族城市中，新发病例负担持续存在。治疗的进步提高了成年地中海贫血患者的预期寿命，但相关的资源消耗也很高。根据地中海贫血根据潜在的基因突变和血红蛋白四聚体中受影响珠蛋白链亚基的不同，分为α-地中海贫血和β-地中海贫血。α-地中海贫血先前已在《期刊》中综述。本综述重点讨论β-地中海贫血。 从基础到临床 血红蛋白合成在胚胎期、胎儿期和成人期会表达多种形式的血红蛋白，这些形式的组合可能在人类发育的不同时期出现。血红蛋白四聚体由两条α-珠蛋白链或α样（ζ）珠蛋白链以及两条β-珠蛋白链或β样（ε, γ, δ）珠蛋白链组成，分别由16号和11号染色体上的多基因簇编码。这些基因簇上的基因表达和转换与人类在不同部位的红细胞生成过程平行。在妊娠早期，胚胎血红蛋白（ζ2ε2, α2ε2, ζ2γ2）在卵黄囊的红系细胞中占主导地位。在胎儿期的其余阶段，胎儿血红蛋白（HbF, α2γ2）是红细胞的主要成分，最初由脾脏和肝脏产生，后期由骨髓产生。从γ-珠蛋白到β-珠蛋白基因表达的关键转换大约始于妊娠12周，并在出生后6个月完成，此后红细胞中大部分（>95%）的血红蛋白是成人血红蛋白（HbA, α2β2），以及少量HbA2（α2δ2）和HbF。 分子发病机制β-地中海贫血是由导致单个核苷酸替换、β-珠蛋白基因或其紧邻侧翼序列内小片段缺失或插入的突变引起，少数情况下由大片缺失引起。这些突变导致β-珠蛋白链和HbA生成减少。目前已描述超过350种β-地中海贫血突变，通常根据严重程度指数进行分类：β+表示导致β-珠蛋白链合成相对减少的轻度突变，β0表示可导致β-珠蛋白链产物完全缺失的严重突变。 β-地中海贫血的贫血严重程度、输血需求和临床发病率与α-珠蛋白链和β-珠蛋白链之间的失衡程度密切相关。β-珠蛋白链生成不足导致红系细胞中过量、不稳定的α-珠蛋白四聚体积聚。游离的α-珠蛋白不稳定，会产生细胞毒性的活性氧化物质和细胞沉淀物，损害红系前体细胞的成熟和存活，导致无效红细胞生成和循环红细胞过早溶血。因此，在纯合或复合杂合状态下具有严重β-地中海贫血突变的患者往往有更严重的临床表现，而同时遗传了α-地中海贫血的患者则病情较轻。在通常无症状的杂合子患者中，若同时遗传了额外的α-珠蛋白基因（重复），由于游离α-珠蛋白量增加，可能发展为显性疾病。此外，β-地中海贫血中的红系前体细胞能够解毒并耐受一定量的游离α-珠蛋白，这部分α-珠蛋白由分子伴侣α-血红蛋白稳定蛋白（AHSP）稳定，并通过泛素-蛋白酶体系统和自噬清除。AHSP表达水平的改变影响β-地中海贫血的严重程度，而编码自噬激活激酶Unc-51-like kinase 1（Ulk1）的基因缺失会降低红系前体细胞中α-珠蛋白的自噬清除能力，从而增加疾病严重程度。 α-珠蛋白链和β-珠蛋白链之间的失衡程度也可以通过出生后更有效地合成γ-珠蛋白链和HbF来降低。有几个基因参与调节γ-珠蛋白链反应；一些编码在β-珠蛋白基因簇内，另一些位于不同染色体上。检查HbF水平常见变异的全基因组关联研究已确定BCL11A（一种多锌指转录调节因子）是从胎儿血红蛋白向成人血红蛋白转换以及HbF沉默的关键调节因子。BCL11A抑制编码HbF的基因，并被认为通过RNA结合蛋白LIN28B在信使RNA翻译水平受到调控。BCL11A表达的遗传变异和持续的HbF产生已被证明可以降低β-地中海贫血的临床严重程度。 图1：展示了β-地中海贫血的表型分类，将传统表型（沉默携带者、轻型/特征、中间型、重型）与临床表现、输血需求（从不/很少、偶尔、频繁、终身定期）以及基因型（包括α-地中海贫血、γ链（HbF）产生增加、α-珠蛋白基因重复等修饰因素）关联起来。 基因型-表型关联三种主要的β-地中海贫血表型通常根据临床表现来划分，同时认识到某些遗传谱通常（但非绝对）与特定表型相关联。β-地中海贫血特征，或称β-地中海贫血轻型，源于β-地中海贫血突变的杂合遗传，其特征是处于临界状态的无症状贫血，伴有小细胞低色素性贫血（图1）。最近一项研究显示，具有这种β-地中海贫血表型的患者住院率和发病率高于健康对照，但原因尚待探索。患者可能遗传完全不表现出血液学异常的β-地中海贫血沉默突变（β-地中海贫血沉默携带者）。如果父母双方都是地中海贫血突变携带者，则需要进行关于子女患有β-地中海贫血风险的遗传咨询。 β-地中海贫血突变纯合或复合杂合的患者可能患有β-地中海贫血重型或中间型。β-地中海贫血重型患者通常在生命早期出现严重贫血和症状，而β-地中海贫血中间型患者则倾向于在生命后期出现轻度至中度贫血和症状。β-地中海贫血突变的严重程度、是否共遗传α-地中海贫血以及持续或增加HbF产生的遗传能力，是决定β-地中海贫血表现为中间型还是重型表型的一些因素。β-地中海贫血中间型也可能由与α-珠蛋白基因三重或四重重复基因型导致α-珠蛋白链产生增加相关的杂合状态、显性（包含体）β-地中海贫血、或δβ-地中海贫血缺失形式（涉及δ和β珠蛋白基因缺失）以及遗传性持续性胎儿血红蛋白（HPFH）引起。 血红蛋白E（HbE）是由β-珠蛋白基因单点突变产生的一种异常血红蛋白，其行为类似于β+突变。当此突变与β-地中海贫血突变共同遗传时，患者被归类为HbE-β-地中海贫血，其严重程度可从轻度或中度（类似β-地中海贫血中间型）到重度（类似β-地中海贫血重型）不等。疾病严重程度也受上述遗传修饰因子影响。HbE-β-地中海贫血儿童适应低血红蛋白水平的显著能力——这归因于生命早期比后期更强的促红细胞生成素反应——可能延迟或减少输血需求。 表型再认识过去十年，一种新的表型分类已开始取代前述的传统表型分类，旨在强调个体患者在疾病全过程中的输血需求，因为这一需求对相关病理生理特征和实际管理有重大影响。输血依赖性β-地中海贫血患者（β-地中海贫血重型或重度HbE-β-地中海贫血）需要终身定期输血才能生存，而非输血依赖性β-地中海贫血患者（β-地中海贫血中间型或轻度至中度HbE-β-地中海贫血）则不需要输血、因特定情况（如妊娠、手术或急性感染）偶尔输血、或频繁输血但仅限于特定时期（例如，为支持儿童期生长突增或处理临床并发症）。β-地中海贫血患者的非输血依赖性和输血依赖性分类现已被临床研究资格和国际管理指南普遍采用。 确诊如果基于体格检查、个人和家族史以及红细胞指标（平均红细胞体积低、平均红细胞血红蛋白含量低、红细胞分布宽度正常）怀疑β-地中海贫血，可通过血红蛋白电泳或高效液相色谱法确诊。可能需要进行DNA分析以确诊HbE并识别特定的β-地中海贫血基因型。 流行病学与全球分布关于β-地中海贫血的流行病学数据有限。根据十多年前的数据，β-地中海贫血携带者约占世界人口的1.5%，每年约有40,000名患病婴儿出生，其中约一半被归类为输血依赖型。超过90%的β-地中海贫血患者生活在从非洲延伸到南欧和中东，再到东南亚的地理“地带”，其中HbE-β-地中海贫血最为常见。某些地理区域和合作登记处的个体数据最近已被综述。在一些国家，如塞浦路斯、希腊和意大利，成功的筛查（婚前和产前）和预防计划减少了患病人数。在其他地区，此类计划常因当地公共卫生议程的限制或限制实施的文化和宗教信仰而受阻。 欧洲和北美患者数量的增加以及卫生服务使用的增加日益明显。这不仅反映了历史上人口迁徙逐渐引入携带者，也反映了近期来自冲突地区的难民流动，以及儿童收养率的增加。总体而言，地中海贫血的全球负担正在增加，因为许多移民未纳入筛查计划，且患病患者并不总能获得充分的医疗服务。 临床意义要理解与β-地中海贫血相关的并发症，不仅要熟悉其潜在的病理生理学，还必须考虑传统疗法如脾切除术、输血和铁螯合治疗如何影响病理生理学（图2）。这些疗法已融入患者的临床特征中，其使用与否决定了在疾病全过程中可能观察到哪些并发症。 图2：展示了β-地中海贫血的病理生理学及治疗干预的影响。核心是β-珠蛋白链合成减少导致的α/β链失衡。这引发两条主要路径：1) 无效红细胞生成：导致贫血、骨髓扩张（骨骼改变、疼痛、畸形、髓外造血）、铁过载（通过铁调素抑制）、肺动脉高压、血栓形成；2) 外周溶血：导致贫血、脾肿大（随后可能脾切除）、血栓形成。图表进一步显示了常规治疗（输血、铁螯合、脾切除）如何影响这些并发症路径。 无效红细胞生成和外周溶血导致慢性贫血状态，可引起生长和发育迟缓、疲劳等典型贫血相关症状、腿部溃疡，并可促进青少年和年轻成人器官衰竭。贫血对心理健康的独立影响也有报道。 无效红细胞生成导致骨髓扩张及相关的骨骼改变、疼痛和畸形，这是β-地中海贫血典型特征（如颅面部隆起）的原因。代偿性髓外造血灶也被激活，包括脾脏和肝脏（肝脾肿大）以及身体其他组织，在这些地方它们可以生长成髓外造血假瘤；如果出现在椎旁管或胸部等区域，这些假瘤可引起严重压迫，可能需要紧急处理。 β-地中海贫血中的外周溶血导致红细胞表面表达促血栓形成标志物，导致高凝状态，而血小板活化、微粒和其他凝血异常进一步加剧了这种状态。临床上，这些障碍可表现为静脉和动脉血栓形成、肺动脉高压和脑血管事件（包括无症状性脑梗死），并随年龄增长而增加。 尽管对这些并发症发生率和患病率的估计来自小型单中心研究，但很明显，非输血依赖性β-地中海贫血患者比输血依赖性β-地中海贫血患者（或正在接受输血的非输血依赖性β-地中海贫血患者）更常见这些并发症，因为输血疗法可以改善贫血和无效红细胞生成。然而，在输血依赖性β-地中海贫血患者中，如果输血延迟或未达最佳标准，尤其是有严重贫血的患者，仍可能观察到这些并发症。一项涉及非输血依赖性β-地中海贫血患者的研究显示，当血红蛋白水平低于10 g/dL时，贫血严重程度（血红蛋白每分升每降低1 g）与并发症风险相关；在血红蛋白水平较高（见于三分之一患者）时，未发现并发症。虽然脾切除术可能提高血红蛋白水平，但它逆转了脾脏清除病理性红细胞的清道夫作用，这就是为什么接受脾切除术的患者发病率（尤其是血管疾病）会增加。 铁过载仍然是β-地中海贫血中最相关的临床问题之一。铁负荷传统上通过分析血清铁蛋白水平来测量，但磁共振成像（MRI）的发展使得能够量化靶器官中的铁浓度，以便个体化管理。MRI技术目前用于测量心肌铁浓度（通过T2加权MRI）和肝脏铁浓度（通过T2或T2加权MRI；T2和T2表示弛豫时间）；肝脏铁浓度也是全身铁水平的替代指标。T2加权和T2加权图像之间的差异取决于扫描仪如何形成回波。T2用于梯度回波测量，而T2则用于射频脉冲形成的回波（自旋回波）测量。T2和T2以毫秒报告（或其倒数R2和R2*以赫兹报告），并可以使用针对活检标本测量的铁浓度验证的校准曲线转换为每克干重铁的毫克数。这些技术在国际上可重复，但需要专门的专业知识和校准才能正确应用和解读。 在输血依赖性β-地中海贫血患者中，输血性铁摄入使血清转铁蛋白的容量饱和，导致非转铁蛋白结合铁的出现，这些铁容易在身体组织中（通常是肝脏，其次是心脏和内分泌器官）积聚，造成重要器官损害。重复测量显示血清铁蛋白水平高于2500 ng/mL与心脏病和死亡风险增加相关，而低于1000 ng/mL与生存期延长相关。肝脏铁浓度高于7 mg/g与肝病风险增加相关，高于15 mg/g与心脏病风险增加相关。T2*加权MRI测量的心肌铁低于20毫秒与心律失常相关，低于10毫秒与心力衰竭或死亡相关。自1967年引入铁螯合治疗以来，输血依赖性β-地中海贫血患者因心脏铁过载死亡的风险已下降，并在2000年代初随着口服螯合剂和先进成像技术的引入进一步降低。例如，在塞浦路斯，2000年至2018年期间30岁生存率比1980年至1999年期间提高了8%。英国和希腊的登记处也报告了类似的趋势。相比之下，在一些资源有限国家，尤其是在接受不充分输血和铁螯合治疗的患者中，生存率仍然较低，不到一半患者能活到40岁。 传统上认为，对于非输血依赖性β-地中海贫血患者，在没有输血的情况下不会发生铁过载，但研究表明，此类患者中无效红细胞生成与原发性铁过载之间存在双向关系。无效红细胞生成和缺氧导致肝脏激素铁调素产生减少，进而导致肠道铁吸收增加以及其从网状内皮系统巨噬细胞中释放。红系调节激素（一种由红系前体细胞因促红细胞生成素受体-Janus激酶2-信号转导和转录激活因子5（EPOR-JAK2-STAT5）通路激活而分泌的激素）是这一过程的主要红系调节因子，使其成为药物开发的有趣靶点。参与缺氧诱导的铁调素抑制的另一个因子是血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）。生长分化因子15（GDF15）和扭曲原肠胚形成蛋白1（TWSG1）也曾被提议作为铁调素的潜在红系调节因子，但它们的作用随后受到挑战。铁调素抑制的最终结果——缓慢但持续的铁积累，优先储存于肝脏（心脏明显缺乏铁储存）——已得到研究证实，这些研究显示非输血依赖性β-地中海贫血患者有临床意义的肝脏铁浓度，但其血清铁蛋白水平低于具有相同肝脏铁浓度的输血依赖性β-地中海贫血患者。观察性研究已证实，在非输血依赖性β-地中海贫血患者中，铁过载（肝脏铁浓度 > 5 mg/g 且血清铁蛋白水平 > 800 ng/mL）与多种并发症相关，包括肝纤维化和肝癌、蛋白尿和肾功能衰竭以及内分泌和骨病。血管疾病也可能由铁诱导的内皮损伤引起，这进一步促进了高凝状态。 年龄增长仍然是β-地中海贫血相关并发症最重要的危险因素之一。上述许多临床并发症，如血管和肝脏疾病，是在数年内逐渐发展的。除肝癌外，在老年β-地中海贫血患者中也有血液系统和其他实体瘤的报道，并归因于骨髓的慢性应激和铁过载。此外，随着这些患者生存率的提高，也可能出现其他并发症，如心脏病、糖尿病、肾病以及与非地中海贫血人群风险因素相关的癌症。年龄增长也暴露出与婚姻、工作和社会融合相关的诸多社会和心理挑战。此外，β-地中海贫血患者的生活质量可能因疾病负担和需要长期治疗而严重受损，增加医疗需求的精神疾病并不少见。 图3：总结了β-地中海贫血的治疗选择。 A部分：输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者的治疗选择图。核心是定期输血联合铁螯合治疗（去铁胺[DFO]、去铁酮[DFP]、地拉罗司[DFX]）。根据血清铁蛋白和MRI（肝脏铁浓度[LIC]、心肌铁浓度）监测指导螯合剂选择和剂量调整。对于特定情况（如过敏、依从性差、心脏铁过载），显示了不同螯合剂之间的转换或联合策略（例如DFO+DFP用于心脏铁过载）。造血干细胞移植（HSCT）和基因疗法（LentiGlobin BB305）作为潜在治愈性治疗列出。罗特西普作为减少输血负担的药物列出。B部分：非输血依赖性β-地中海贫血（NTDT）患者的治疗选择图。决策基于血红蛋白（Hb）水平和并发症风险。对于Hb ≥ 10 g/dL且无并发症的患者，建议观察。对于Hb < 10 g/dL和/或存在并发症（如髓外造血、腿部溃疡、肺动脉高压、血栓形成、铁过载）的患者，列出了多种选择：脾切除术（适应症有限，因风险增加）、输血、羟基脲、铁螯合治疗（地拉罗司为主）、罗特西普（正在研究中），以及针对特定并发症的相应治疗（例如抗凝、肺动脉高压靶向药、腿部溃疡护理）。也提到了针对铁调节异常和无效红细胞生成的新药研发。 管理β-地中海贫血的现有治疗选择总结见文内图表（图3），针对特定并发症的监测和管理方法见表格。β-地中海贫血的国际和地方管理指南广泛可用，但主要基于专家意见；很少有建议是基于随机临床试验的结果。除下文讨论的治疗方案外，所有患者都应接受适当的维生素和其他必要的补充剂以维持健康和造血支持，并应考虑心理社会支持。特殊情况下（包括妊娠）的管理考虑因素已在其他地方综述。 输血与铁螯合对输血依赖型患者进行定期输血，以达到输血前血红蛋白目标水平9至10.5 g/dL（心脏病患者为11至12 g/dL）。尽管输血实践存在地区差异，但献血者血液筛查和制备技术的进步已降低了大多数国家中同种异体免疫和血源性感染的发生率。 输血依赖型患者应使用血清铁蛋白测量以及肝脏和心肌MRI监测铁过载，并在输注10单位浓缩红细胞后不久或当血清铁蛋白水平达到1000 ng/mL或更高时开始铁螯合治疗。目前有三种铁螯合剂（单独或联合使用）可用于管理铁过载：皮下注射的去铁胺和口服药物去铁酮与地拉罗司（分散片和薄膜衣片）。去铁胺和地拉罗司被批准用于2岁以上患者的治疗，而去铁酮被批准作为6岁以上患者的二线治疗，尽管最近一项随机试验显示了其在年轻患者中的有效性和安全性。所有三种螯合剂的样本数据显示，它们作为单药治疗或联合治疗（去铁胺和去铁酮）能够减少全身、肝脏和心肌铁过载，但口服螯合剂之间的头对头比较有限。铁过载减少的程度根据器官和药物而异，可能需要高剂量才能逆转心脏铁沉积。口服螯合剂在治疗依从性方面比去铁胺具有公认的优势，与分散片剂型相比，新型地拉罗司薄膜衣片与患者报告的结局改善相关。否则，铁螯合剂的选择应基于当地指南、临床判断和患者的个体铁过载情况。成功治疗取决于根据持续铁摄入量调整剂量、监测、关注依从性问题以及管理不良事件。对于已存在心脏功能障碍的患者，持续肠外去铁胺仍然是首选，并且也有去铁胺联合去铁酮获益的数据。非输血依赖性β-地中海贫血且血红蛋白水平低于10 g/dL的患者并发症风险增加。由于继发性铁过载的风险，不建议对该人群定期输血；针对此类患者的研究数据显示，在地拉罗司治疗后，血清铁蛋白和肝脏铁浓度分别显著降低。尽管有去铁胺和去铁酮的研究数据，但地拉罗司是唯一基于随机2期试验数据（显示在2年治疗期间血清铁蛋白和肝脏铁浓度显著降低）专门获批用于此人群的铁螯合剂。 罗特西普治疗罗特西普（ACE-536）是最近（在美国和欧洲）获批用于治疗成人输血依赖性β-地中海贫血的药物。它是一种重组融合蛋白，包含人激活素受体IIB型的修饰胞外结构域，与人IgG1的Fc结构域融合。这些结构域共同结合选择性转化生长因子β超家族配体，阻断SMAD2/3信号传导，并促进红系成熟。基于2期研究的鼓舞性数据，最近一项涉及成人输血依赖性β-地中海贫血的3期双盲试验（BELIEVE）显示，随机分配接受每3周一次皮下注射罗特西普（剂量1.00至1.25 mg/kg体重，224例患者）或安慰剂（112例患者）的患者中，罗特西普在固定的12周期间将输血负担降低了至少33%（罗特西普组21.4% vs. 安慰剂组4.5%）。同时观察到血清铁蛋白水平平行下降，肝脏或心肌铁浓度无临床意义的变化。与安慰剂相比，罗特西普更常见的不良事件包括一过性骨痛、关节痛、头晕、高血压和高尿酸血症。罗特西普治疗患者的血栓发生率更高。虽然这些血栓事件主要发生在已知有风险因素的患者中，但建议监测患者血栓事件的体征和症状。罗特西普正逐渐被纳入输血依赖性β-地中海贫血的地方管理方案中。关于长期使用和儿童使用的数据尚待获取。 造血干细胞移植据报道，对于具有有利风险特征和匹配同胞供者的输血依赖性β-地中海贫血儿童，造血干细胞移植（HSCT）的无病生存率超过90%。移植方案的改进和移植相关并发症的管理也使得可以使用匹配无关供者、单倍体相合亲缘供者和脐带血作为干细胞来源。结果率因地区而异，这些方法应仅在具有专业知识的中心考虑。 基因治疗基因治疗基于通过从β-地中海贫血患者体内分离造血干细胞，并用病毒载体转导以引入能够进行基因表达的外源性β样珠蛋白转基因，从而纠正β-珠蛋白链缺陷性产生的概念。首个此类基因疗法，betibeglogene autotemcel（LentiGlobin BB305），已在欧洲获得有条件上市许可，用于12岁及以上、具有非β0/β0基因型、适合移植但没有匹配同胞供者的输血依赖性β-地中海贫血患者。该批准基于两项1-2期研究的数据，涉及22名患者，他们接受了用LentiGlobin BB305载体（编码带有T87Q氨基酸替换的HbA，这是一种抗镰变的血红蛋白变体）体外转导的细胞回输。22名患者中有15名在基因治疗后停止了输血（13名非β0/β0基因型患者中的12名和9名β0/β0基因型患者中的3名），其余患者接受的年度红细胞输注量和输血次数均少于基因治疗前。治疗相关不良事件与自体造血干细胞移植的典型事件相似。 两项正在进行中的涉及β0/β0或非β0/β0输血依赖性β-地中海贫血儿童和成人的3期试验的最终数据尚待公布。其他一些载体和基因治疗方法也已进行评估。在一项涉及具有β0或严重β+突变的输血依赖性β-地中海贫血患者的1-2期试验中，骨内输注经表达β-珠蛋白的（GLOBE）慢病毒载体转导的造血干细胞，导致三名成人输血需求减少，四名接受评估的儿童中有三名完全摆脱了输血。 正在进行的临床开发除了基因治疗，最近还开发了直接纠正基因突变或破坏基因组中特定DNA序列（基因组编辑）的方法。两种工程化核酸酶——锌指核酸酶（ZFNs）和与Cas9核酸酶连接的成簇规律间隔短回文重复序列（CRISPR-Cas9）正在输血依赖性患者中进行评估。自体CD34+细胞被动员、收集并进行编辑，以破坏BCL11A的红系特异性增强子区域，增加HbF产生。产品在清髓性预处理后输注给患者。两项正在进行的临床试验正在评估接受CTX001（CRISPR-Cas9）或ST-400（ZFNs）产品治疗的输血依赖性β-地中海贫血患者的输血需求。 罗特西普也正在一项涉及成人非输血依赖性β-地中海贫血的进行中试验（BEYOND）中评估其对血红蛋白水平的影响。其他几种药物也正在该患者群体中评估类似的效应。无论这些药物是直接靶向铁调节异常（VIT-2763和TMPRSS6-LRx）还是无效红细胞生成（米他匹伐 [AG-348]），其预期效果都是减轻贫血和预防原发性铁过载，因为这两种并发症之间存在双向关系。可能需要这些药物的联合应用，或者它们中的一个或多个与铁螯合治疗的联合应用，才能完全控制或逆转非输血依赖性β-地中海贫血的潜在疾病过程。 参考文献：Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD. β-Thalassemias. N Engl J Med. 2021;384(8):727-743. doi:10.1056/NEJMra2021838 版权声明：本文系Leuk独立撰稿，享有原创版权，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。本文仅供医学专业人士参考，不作为诊疗依据，未经著作人许可，不可出版发行。 （欢迎分享，点赞+关注！）

会议推荐 2026第三届中国医药企业项目管理大会 2026第二届中国AI项目管理大会 2026第十五届中国PMO大会 2026第五届中国项目经理大会 本 文 目 录 1、文献学习:寻找药物靶点的实验思路 2、创新思路|生信挖掘精准药物靶点 3、2025年国内药物开发最热的二十个靶点研究报告 4、放射性药物 新兴靶点与研究热点 一、文献学习:寻找药物靶点的实验思路 （原创 强耀生物 强耀科研服务） 药物靶点的重要性不言而喻，其价值不仅体现在能够发表证明特定药物靶点存在的科研文章，更重要的是，明确药物靶点后，可以针对这一靶点设计新型药物。对于已知药物，我们可以在确保其与蛋白质结合靶点不变的前提下，对其非结合部位进行化学修饰，从而在保持药物疗效的同时减少或避免副作用，这正是药物靶点筛选的核心价值所在。 一 药物靶点证明关键点 如何证明药物靶点？这一过程与蛋白分子互作的研究既有相似之处，也存在差异。主要可以从以下两个方面进行阐述： 1.证明分子间的相互作用 蛋白分子互作：主要集中在细胞内，研究涉及信号通路相关蛋白之间的相互作用，尤其是蛋白与蛋白之间的相互作用。 药物靶点：不仅涉及蛋白与蛋白之间的相互作用（如单克隆抗体），还包括多肽与蛋白的相互作用，以及小分子药物（如中药单体成分或其他抑制剂）与蛋白的结合。因此，证明药物靶点的方法更为多样和复杂。 2.结合强度的论证 蛋白分子互作：只要证明分子之间有结合即可，结合强度的论证相对简单。通常通过免疫沉淀（IP）、pull down 和突变互作位点等体外实验来证明分子间的结合。比如分子相互结合后去激活下游通路，这种不需要有很强的结合力。 药物靶点：药物与靶蛋白的结合强度，即解离常数（KD），是个关键因素。一个药物即使能够与靶蛋白结合，但如果结合不稳定，其效果可能非常有限。因此，药物的结合强度需要通过多种方法进行严格验证，确保其在生理条件下能够稳定发挥作用。 二 药物靶点筛选和证明的实验思路 1.筛选 1.1,FRET(荧光共振能量转移，药物筛选) 1.2,ABPP(基于活性蛋白质组学分析，靶点筛选) 1.3,Lip/MA(限制性酶解-质谱分析，靶点筛选) 2.证明结合2.1,CETSA(细胞热位移分析；温度)2.2,DARTS(药物亲和反应靶向稳定性技术；酶)2.3,荧光共定位2.4,Pull down2.5,SPR(表面等离子共振)/MST(微尺度热涌动)2.6,分子对接（计算机模拟靶点）2.7,突变体构建（具体靶点） 3.功能验证3.1,Gene KO/KD/OE3.2,通路验证/细胞表型/疾病表型验证 1.1 筛选药物 在筛选过程中，荧光共振能量转移（FRET）方法用于已知影响疾病或细胞表型的关键通路，但未知哪些药物能作用于该通路时，筛选潜在药物。通过 FRET 技术，可以发现能够影响关键蛋白活性的药物，然而，这种方法并不能直接证明药物的靶点即为该关键蛋白。 1.2-1.3筛选靶蛋白 最常用且有效的药物靶点确认方法包括：基于活性蛋白质组学分析的ABPP及通过限制性酶解将蛋白分解为多肽片段后进行质谱分析的Lip/MA。通过蛋白质组学定量分析可确定药物富集最多的靶点，并逐步验证。 2.1-2.5证明有结合 细胞热位移分析（CETSA）和药物亲和反应捕获稳定化实验（DARTS）均可通过药物与靶蛋白的结合，分别减轻靶蛋白的高温降解和蛋白酶降解程度。这两种方法还可与质谱联用，用于药物靶点的筛选。 此外，荧光共定位可证实药物与靶蛋白在空间上的结合，而Pull down、表面等离子体共振（SPR）、微尺度热泳动（MST）等技术则用于验证二者是否直接结合。其中，Pull down 实验可以通过纯化蛋白或在体内过表达蛋白后检测它们的结合情况，而 SPR 和 MST 则是在体外条件下证明药物与靶蛋白的直接结合。 2.6-2.7结合具体靶点 分子对接和突变体构建用于验证具体的结合靶点。通过计算机模拟筛选活性位点，活性位点通常包含多个肽段。制备截短突变体，确定靶点所在的肽段，随后对该肽段进行点突变，以精确定位具体的结合位点。确定该靶点后，不仅可以验证药物的效果，还可以基于靶点信息优化和改良药物。 3.1-3.2功能验证 通过基因敲除（Gene KO）、RNA干扰（Gene KD）和基因过表达（Gene OE）的方法调节靶点的表达水平，进而验证药物对相关表型的影响。这些表型不仅包括相关通路，细胞层面的变化，如细胞死亡或代谢变化，还包括整体代谢及疾病模型的表型，以评估药物结合靶点对疾病发展的影响。 三 文献实例 以2022年在影响影子27.7《CELL METABOLIS》上发表的“Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCe signaling axis”为例。  该文章涉及到的疾病模型是肥胖、胰岛素抵抗、或者是脂质代谢异常，用到多种肝细胞模型，涉及到的代谢通路是脂质代谢的关键通路sn-1,2-DGK/PKCɛ,文章中最终筛选到的药物是白术内酯2(AT II),找到的对应靶点是DGKQ靶点。 文章作者思路图（图1）可以看出：右边是作者发现该药物通过影响一系列通路，改善了胰岛素抵抗，降低了脂质的累计，最终改善肥胖。 左边是作者筛选这个药物的过程，首先，作者关注到PKC/DAG通路，通过荧光共振能量转移（FRET）以及液相色谱联合质谱的方法，找到哪些药物主要影响这个通路两个关键蛋白的活性，最终选择了AT II药物，进一步通过药靶筛选的方法，最终找到了关键靶蛋白DGKQ，通过截短突变和点突变构建的方法以及计算机模拟，找到了药物AT II与靶蛋白DGKQ结合的直接靶点。 图1 思路图 基于通路/靶点筛选药物的策略具体方法如下 作者在已有了PKC代谢的相关通路，但不知道药物的情况下，通过FRET以及液相色谱联合质谱（图2）的方法，找到影响该通路的关键蛋白就是PKC及DAG，影响这两个蛋白的主要药物最终筛选到AT II，前面筛选到的AT II能影响通路关键蛋白的活性，但并不能证明AT II的靶点就是这蛋白，因此后面需要找关键靶点。 图2  FRET以及液相色谱联合质谱 作者找到最有效的药物后，通过基于活性的蛋白质组学分析（ABPP）（图3）的方法来寻找靶点,它将白术内酯这个小分子化合物结合物素制成一个探针，该探针会与一系列靶蛋白结合，然后通过磁珠将它拉下来，再送蛋白质组学分析，看药物和哪一个片段结合最多，强度最高。 图3 ABPP相关实验 接着是证明药物和靶点是直接结合的。通过pull down（图4） 实验，得到的B、C图表明加入白术内酯II后，可以抑制探针A6与DGKQ的直接结合。接下来MST（图5D）和SPR（图5E）都是证明直接结合，它们实验结果都是微摩尔级，说明它们的结合是非常紧密的。 图4 pull down   图5 MST和SPR 接下来通过DARTS(图6)和CETSA(图7)技术证明AT II和DGKQ的结合是非常稳定的，它们结合后可以抑制DGKQ被蛋白酶降解，也可抑制DGKQ在高温下降解。 图6 DARTS方法 图7 CETSA方法 然后，分析的是AT II的异构体AT I、ATIII、8β-Me，也是通过采用MST和SPR的方法（图8），发现ATII与DGKQ结合最为紧密，其余要么不结合，要么解离常数在10微摩尔级，反向证明了DGKQ只与ATII结合。 图8 异构体MST和SPR检测 接者是反向验证，或者说是结合靶点验证。首先DGKQ活性位点有很多片段，作者取了其中不同片段来与A6探针结合，Pull down实验结果（图9A）下面图是片段本身大小的图，上面是用A6去拉后得到的这个片段的大小，可以看出61-293aa和294-590aa是与A6有结合。通过MST（图9B）,61-293aa的C1和294-590aa的PH片段的解离常数在10微摩尔级，其他片段在100微摩尔级或为0，因此将结合域聚焦在61-590aa区段。 图9 截短突变体Pull down和MST检测 进一步通过分子对接（图10），找到活性位点片段大概结合的一些氨基酸序列，后面构建点突变模型，依旧利用pull down（图11D） 和MST（图11E）确定结合位点在CRD domain 的193，204，241三个氨基酸上。 图10 计算机模拟分子对接  图11 点突变Pull down和MST检测 最后是功能验证，采用了高脂血症模型、肝脏脂质代谢异常模型、胰岛素抵抗模型的小鼠进行验证。 图12 疾病模型功能验证 实例文献DOI: 10.1016/j.cmet.2022.11.012 二、创新思路|生信挖掘精准药物靶点 （原创 Dr小虾米 sci学习组） 最近读到一篇高分生信论文，系统性地用大规模 CRISPR‑Cas9 筛选与多组学整合来发现药物靶点，思路十分新颖。老虾米博士结合个人实践经验，为大家梳理一套 “从数据到靶点” 的生信分析全流程，希望对此方向的同学有所启发～1、三个关键概念 概念 定义 药物设计思路合成致死 基因 A 或 B 单独缺失细胞可存活，二者同时丢失则致死 肿瘤细胞常天然缺失 A；抑制 B 即可选择性杀伤肿瘤而尽量不伤正常细胞旁系合成致死 A、B 是一对同源基因，功能冗余；失去其中任意一个可被另一方补偿，双缺失致死 肿瘤细胞由于染色体不稳定丢失 A；药物靶向 B “补刀”伴随/协同致死 肿瘤为删除抑癌基因 A 而顺带“误删”邻近必需基因 B，迫使细胞依赖备用通路 C 针对 C 设计抑制剂，利用肿瘤的“先天缺口”发动精准打击为什么重要？ 传统化疗“杀敌一千自损八百”；而利用上述致死关系，可以 最大化肿瘤特异性、最小化正常组织毒性。二、核心工具：DepMap 由 Broad & Sanger 主导，收录 >1,000 株癌细胞系、>18,000 基因的依赖性得分（CRISPR & RNAi）、基因组/转录组、药敏等。从这些数据中可以很方便的查到哪些基因是细胞存活依赖基因。三、总体分析框架 1. 靶点选择 = 细胞内依赖基因 + 细胞表面高特异蛋白2. 治疗策略 = 单点精准打击 + 正交联合组合 1. 细胞内靶点 —— 利用合成/旁系/伴随致死关系筛出 肿瘤特异依赖基因。 2. 细胞表面靶点 —— 锁定只在肿瘤高表达、正常组织低表达的膜蛋白（更易抗体/ADC 开发）。 3. 正交组合 —— 同一肿瘤可并存多条生存通路；联手阻断 多条生存通路能显著提高疗效并延缓耐药。四、实操流程Step 1：锁定“内部致命点” 1. 下载 DepMap 依赖性矩阵；设阈值（Chronos Score）。 2. 交叉匹配肿瘤突变/拷贝数数据，按各类致死关系逻辑过滤候选。Step 2：界定敏感人群 • 整合 突变谱、表达谱、通路激活状态，用机器学习或逻辑回归预测 “对靶点敏感”的亚群（如 EMT⁺、HRD⁺、KRAS 突变等）。这个方案做的比较普遍，随机森林就够了。Step 3：挖掘“表面可及点” 1. GTEx + HPA + 单细胞 比较肿瘤 vs. 正常组织表达；排除全身高表达蛋白。 2. 确保靶点定位于 上皮肿瘤细胞 而非免疫/基质细胞，以降低脱靶风险。Step 4：评估肿瘤异质性 • 利用 单细胞 + 空间转录组 描绘靶点在不同克隆、不同微区的分布，判断 异质性是否会削弱疗效。Step 5：功能验证 & 联合策略 1. 体外：CRISPR / RNAi 敲除或小分子/抗体抑制，在类器官、高通量药筛中验证致死效应。 2. 体内：PDX/CDX/同源移植模型评估疗效与安全性。 3. 组合试验：与现有 化疗、PARP 抑制、免疫检查点 等正交联合，测试协同指数。 三、2025年国内药物开发最热的二十个靶点研究报告 （原创 药研小筑 药研小筑）一、研究背景与方法1.1 国内药物开发市场现状 2025年中国创新药研发持续保持强劲增长势头，根据最新数据，中国已成为全球第二大药物研发国家，研发管线数量达到7,032个，仅次于美国的11,455个。在政策支持、资本投入增加以及人才回流等多重因素推动下，中国药物开发已从"跟跑"逐步转向"并跑"甚至局部"领跑"阶段，尤其在肿瘤免疫、ADC药物、代谢疾病等领域展现出强大的创新能力。 2025年1-5月，中国已有20余款1类新药获批上市，预计全年获批的1类创新药有望突破50个。从治疗领域看，国产1类创新药主要集中在抗肿瘤药物和免疫调节剂两大类，这一趋势也直接反映在热门靶点的分布上。1.2 靶点热度评估方法 本研究基于以下维度评估靶点热度： · 研发管线数量：统计各靶点在国内处于临床阶段及以上的药物数量 · 企业布局集中度：分析布局同一靶点的国内企业数量及头部企业占比 · 临床进展速度：评估靶点相关药物从临床到获批的平均时间周期 · 资本市场关注度：包括融资规模、合作交易金额等 · 学术研究活跃度：相关研究论文数量及高影响力期刊发表情况 · 国际竞争力：中国企业在该靶点上的全球领先程度二、国内药物开发最热二十个靶点深度分析2.1 肿瘤免疫与靶向治疗领域靶点1. PD-1/PD-L1 热度排名：1 靶点特性：PD-1(程序性死亡受体1)和PD-L1(程序性死亡配体1)是免疫检查点抑制剂的主要作用靶点，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能。 研发进展：2025年，PD-1/PD-L1仍然是国内最热门的靶点，国内已有超过15款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市或处于晚期临床阶段。其中，康方生物的依沃西(PD-1/VEGF双抗)于2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，其HARMONi-2试验中期分析结果显示，与全球最畅销抗癌药物Keytruda相比，依沃西将患者死亡风险降低了22.3%(风险比HR=0.777)。 市场表现：2025年上半年，国内PD-1抑制剂市场规模已超过300亿元人民币，随着适应症扩展和联合疗法的普及，预计全年市场规模将突破700亿元。 竞争格局：国内PD-1市场竞争激烈，恒瑞医药、百济神州、信达生物、君实生物等企业已形成第一梯队，而康方生物、誉衡药业等企业通过差异化创新(如双抗)试图突破市场格局。 未来趋势：随着PD-1/PD-L1单药治疗红利逐渐耗尽，研发重点正转向联合疗法、双抗以及针对"冷肿瘤"的新型组合策略，如与IL-15等细胞因子联合使用。2. KRAS 热度排名：2 靶点特性：KRAS是一种GTP结合蛋白，属于RAS超家族成员，在细胞增殖、分化和凋亡等过程中起关键作用。KRAS突变在多种癌症中普遍存在，特别是在肺癌、结直肠癌和胰腺癌中。 研发进展：2025年KRAS靶点热度显著提升，国内受理药品达14款，研发管线中IND及以上阶段占比近60%。研发重点正从最初的G12C突变逐步转向G12D/V及Pan-KRAS抑制剂，覆盖患者群体不断扩大。 代表药物：国内企业在KRAS领域布局积极，包括加科思的JAB-21822(G12C抑制剂)、益方生物的D-1553(G12C抑制剂)、贝达药业的BPI-421286(G12D抑制剂)等均已进入临床阶段。 创新方向：2025年，KRAS抑制剂研发正从单一靶点向联合疗法转变，与SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂等联合使用成为新趋势。此外，针对KRAS突变体的降解剂研发也在国内多家企业推进中。 未来趋势：随着更多KRAS抑制剂进入临床，耐药性问题将成为关注焦点，开发能够克服耐药性的新一代KRAS抑制剂以及探索最佳联合治疗方案将是未来研究重点。3. HER2 热度排名：3 靶点特性：HER2(人表皮生长因子受体2)是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在乳腺癌、胃癌、结直肠癌等多种癌症中过表达或扩增，与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。 研发进展：2025年，国内针对HER2靶点的药物研发持续活跃，受理药品数量为12个。从传统的单克隆抗体(如曲妥珠单抗)到ADC药物、双抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂等多种形式并存。 代表药物：百济神州的双特异性HER2抑制剂注射用泽尼达妥单抗获批用于胆道癌患者；映恩生物的DB-1303/BNT323(一款靶向HER2癌症的ADC候选药物)已进入临床阶段；此外，荣昌生物的RC48(维迪西妥单抗)在多个实体瘤适应症上持续推进。 技术创新：双抗ADC成为HER2靶点创新的重要方向，如百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187等新品在2025年AACR年会上首次亮相，展示了中国企业在多抗领域的研发实力。 市场前景：随着HER2靶向药物适应症的不断扩展以及新一代药物的开发，预计2025年国内HER2靶点相关药物市场规模将超过200亿元，年复合增长率保持在20%以上。4. Claudin 18.2 热度排名：4 靶点特性：Claudin 18.2是Claudin蛋白家族成员，在正常组织中主要表达于胃黏膜分化上皮细胞，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等多种恶性肿瘤中高度表达，是极具潜力的消化道肿瘤靶向治疗靶点。 研发进展：Claudin 18.2作为传统热门靶点，在2025年仍保持高热度。国内多家企业的Claudin 18.2靶向药物已进入临床阶段，包括信达生物IBI362、恒瑞医药SHR-1701、百济神州的BG-B711等。 代表药物：科济药业的Claudin 18.2 CAR-T疗法CT041是国内该领域的领先项目，已在胃癌和胰腺癌中显示出良好的疗效，有望在2025年底前提交上市申请。 技术多元化：Claudin 18.2靶向药物形式多样，包括单克隆抗体、双抗、ADC药物、CAR-T细胞疗法等，体现了该靶点的多维度开发潜力。 国际竞争：中国企业在Claudin 18.2靶点上的布局已处于全球领先地位，尤其在CAR-T领域的创新走在国际前列，有望率先实现该靶点药物的商业化突破。5. CDH17 热度排名：5 靶点特性：CDH17(Cadherin 17，肝肠钙粘蛋白)是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员，主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种肿瘤中均有高表达。 研发进展：CDH17是2025年AACR年会上最大的亮点靶点，因其在胃癌、结直肠癌等高发消化道肿瘤中特异性高表达，吸引了华东医药、维立志博、先声药业、宜联生物等10余家中国药企布局。 代表药物：宜联生物靶向CDH17的ADC药物YL217已推进至临床1期，该靶点在胃肠道肿瘤中特异性高表达的特性使其成为潜力治疗窗口；迈威生物的7MW4911(CDH17 ADC)临床试验申请获中国NMPA和美国FDA受理；康诺亚的CDH17抗体偶联药物CM518D1新药临床研究申请获CDE批准。 技术布局：CDH17靶向药物类型比较丰富，涵盖单抗/双抗、ADC、细胞疗法等，其中ADC药物是最主要的开发形式。截至2025年，全球共有11款CDH17靶向ADC进入临床阶段，中国企业占比超过80%。 市场前景：随着CDH17靶向药物在临床试验中的积极数据陆续公布，预计未来3-5年内将有首个该靶点药物获批上市，开辟消化道肿瘤治疗的新蓝海。6. B7-H3 热度排名：6 靶点特性：B7-H3(CD276)是B7家族成员，在多种肿瘤细胞表面高表达，包括小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌及食管鳞状细胞癌等，而在正常组织中表达有限，是理想的肿瘤靶向治疗靶点。 研发进展：B7-H3作为潜力靶点在2025年异军突起，覆盖肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种适应症。目前全球尚无靶向B7-H3药品获批上市，国内企业在该领域的布局已走在国际前列。 代表药物：翰森制药自主研发的B7-H3靶向抗体-药物偶联物(ADC)注射用HS-20093获国家药品监督管理局(NMPA)批准纳入"突破性治疗药物"，拟定适应症为既往经过含铂化疗后进展或复发的驱动基因阴性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌；宜联生物的YL201是一种新型的B7H3靶向ADC，利用肿瘤微环境激活的连接子-载荷平台开发，结合了新型拓扑异构酶1抑制剂；映恩生物的DB-1311/BNT324是一款靶向B7-H3癌症的ADC候选药物。 创新应用：B7-H3靶向药物在肺癌脑转移治疗方面展现出独特优势，赵洪云教授团队研究的新型B7-H3靶向抗体偶联药物(ADC)YL201在小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出良好的颅内疗效。 国际合作：明慧医药与齐鲁制药达成战略合作，就B7-H3靶向抗体偶联药物MHB088C在大中华区的开发及商业化签署独家授权协议，齐鲁制药将获得该药物在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家权益。7. EGFR 热度排名：7 靶点特性：EGFR(表皮生长因子受体)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在多种实体瘤中过表达或突变，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和头颈部肿瘤，是肿瘤靶向治疗的重要靶点。 研发进展：2024年国内EGFR靶点相关药品受理数量为12个，2025年热度依然保持高位。从第一代可逆性抑制剂到第三代不可逆性抑制剂，再到针对罕见突变和耐药突变的新型抑制剂，国内企业在EGFR领域的布局已相当全面。 代表药物：第三代EGFR-TKI奥希替尼仿制药竞争激烈，国内已有多家企业提交上市申请；针对EGFR罕见突变的药物如艾力斯的伏美替尼、豪森药业的阿美替尼等均已上市；针对EGFR 20外显子插入突变的药物如百济神州的BGB-1802、加科思的JAB-3312等已进入临床阶段。 创新方向：2025年EGFR领域的创新主要集中在以下几个方向：①针对耐药突变的第四代EGFR抑制剂；②EGFR/cMET双抗药物，如百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187；③EGFR ADC药物；④针对EGFR外显子20插入突变的新型抑制剂。 市场前景：随着非小细胞肺癌精准治疗的不断深入，EGFR靶点药物市场预计将保持稳定增长，2025年国内市场规模有望突破150亿元。8. CD3 热度排名：8 靶点特性：CD3是T细胞受体(TCR)复合物的重要组成部分，参与T细胞的活化和信号传导过程。靶向CD3的双特异性抗体可以将T细胞募集到肿瘤细胞附近，激活T细胞并杀伤肿瘤细胞。 研发进展：CD3靶点近年热度高涨，2023年受理药品数量达17个，2025年热度继续攀升。国内企业在CD3双抗领域布局积极，尤其在血液肿瘤和实体瘤治疗方面均有突破。 代表药物：康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗(AK104)是国内首个获批上市的双抗药物；百济神州的EGFR/MET三抗BG-T187、百奥塞图的B7H3/DLL3双抗ADC等产品在2025年AACR年会上展示，体现了中国企业在多抗领域的研发实力。 技术创新：2025年CD3双抗领域的创新主要体现在以下几个方面：①双抗ADC(如维立志博的LBL-058是全球首个利用专利Linker-payload技术平台构建的靶向DLL3的TCE双抗ADC)；②TCE-ADC(T细胞双特异性抗体偶联药物)；③针对实体瘤的CD3双抗优化设计，提高肿瘤靶向性和减少脱靶毒性。 市场前景：随着更多CD3双抗药物进入临床和获批上市，预计2025-2030年该领域将保持高速增长，成为肿瘤免疫治疗的重要组成部分。9. CD19 热度排名：9 靶点特性：CD19是B细胞表面的特异性标记物，在B细胞发育、活化和增殖过程中起关键作用。CD19在多种B细胞恶性肿瘤中高表达，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)等，是CAR-T细胞疗法的主要靶点之一。 研发进展：随着CAR-T疗法的发展，CD19靶点的热度不断提升。国内已有多款CD19 CAR-T产品获批上市或处于晚期临床阶段，包括复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液等。 技术创新：除传统的CAR-T疗法外，2025年CD19靶点的创新主要体现在以下几个方面：①通用型CAR-T(UCAR-T)技术，解决个体化生产的局限性；②CD19/CD20双靶点CAR-T，提高治疗效果并降低抗原逃逸风险；③CD19靶向抗体药物偶联物(ADC)；④双特异性抗体，如CD19/CD3双抗。 市场前景：CD19靶向治疗市场预计将保持快速增长，尤其是随着CAR-T疗法在更多适应症中的应用和商业化进程的加速，2025年国内市场规模有望突破50亿元。10. VEGF 热度排名：10 靶点特性：VEGF(血管内皮生长因子)是血管生成过程中的关键调节因子，在肿瘤生长、侵袭和转移过程中起重要作用。抑制VEGF/VEGFR信号通路可以阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长和转移。 研发进展：VEGF靶点热度在2023年有所回升，受理药品数量增加，2025年热度依然保持在较高水平。从单克隆抗体到小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，再到双抗和ADC药物，国内企业在VEGF领域的布局已相当全面。 代表药物：贝伐珠单抗生物类似物在国内已有多家企业获批上市；恒瑞医药的阿帕替尼是国内首个获批的小分子VEGFR-2抑制剂；康方生物的PD-1/VEGF双抗依沃西(AK112)于2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)；宜联生物两款ADC项目YL217(靶向CDH17)和YL242(靶向VEGF)都是采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术(TMALIN®)所开发。 技术创新：2025年VEGF领域的创新主要体现在以下几个方面：①VEGF双抗药物，如PD-1/VEGF双抗；②VEGF ADC药物；③VEGF与其他靶点的联合疗法；④靶向VEGF的RNA干扰药物。 市场前景：随着VEGF抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内VEGF靶点药物市场规模将超过100亿元。2.2 代谢与自身免疫疾病领域靶点11. GLP-1R 热度排名：11 靶点特性：GLP-1R(胰高血糖素样肽-1受体)是一种G蛋白偶联受体，主要表达于胰腺β细胞、胃肠道和中枢神经系统。激活GLP-1R可以促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空，从而降低血糖水平。此外，GLP-1R激动剂还具有减轻体重的作用。 研发进展：GLP-1R靶点热度在2023年显著增加，2025年热度持续攀升，成为代谢疾病领域最热门的靶点之一。国内企业在GLP-1R领域的布局从最初的仿制药到长效制剂、口服制剂和多靶点联合激动剂，体现了创新能力的提升。 代表药物：博瑞医药自主研发的GLP-1和GIP受体双重激动剂BGM0504，已开启第四个二型糖尿病的三期临床试验；仁会生物的贝那鲁肽注射液是国内首个获批的GLP-1受体激动剂；诺和诺德的司美格鲁肽仿制药竞争激烈，国内已有多家企业提交上市申请。 技术创新：2025年GLP-1R领域的创新主要体现在以下几个方面：①GLP-1R/GIPR双靶点激动剂；②GLP-1R/胰高血糖素受体(GCGR)三靶点激动剂；③口服GLP-1R小分子激动剂；④长效GLP-1R激动剂，如每周一次或每月一次的注射剂；⑤与其他代谢靶点的联合疗法。 市场前景：随着肥胖和糖尿病发病率的上升以及GLP-1R激动剂在非糖尿病领域的应用扩展，预计2025年国内GLP-1R靶点药物市场规模将突破200亿元，年复合增长率保持在30%以上。12. JAK1 热度排名：12 靶点特性：JAK1(Janus激酶1)是一种非受体酪氨酸激酶，参与多种细胞因子和生长因子的信号传导过程，在免疫反应、炎症反应和造血过程中起重要作用。抑制JAK1可以调节免疫反应和炎症反应，用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。 研发进展：JAK1靶点在免疫治疗、炎症疾病治疗等领域有潜在应用，研发热度有所提升。国内企业在JAK1领域的布局从最初的泛JAK抑制剂到JAK1选择性抑制剂，再到与其他靶点的联合疗法，体现了创新能力的提升。 代表药物：恒瑞医药的SHR0302是国内首个获批的JAK1选择性抑制剂，用于治疗特应性皮炎；泽璟制药的杰克替尼是一种新型JAK2抑制剂，已进入III期临床试验；此外，国内多家企业正在开发针对斑秃、银屑病、类风湿性关节炎等适应症的JAK1选择性抑制剂。 技术创新：2025年JAK1领域的创新主要体现在以下几个方面：①高选择性JAK1抑制剂；②JAK1与其他靶点的联合抑制剂，如JAK1/BTK双靶点抑制剂；③JAK1抑制剂的局部给药系统，如乳膏、滴眼液等；④与其他免疫调节药物的联合疗法。 市场前景：随着JAK抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内JAK1靶点药物市场规模将超过50亿元，年复合增长率保持在25%以上。13. BTK 热度排名：13 靶点特性：BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)是B细胞和髓系细胞信号通路的关键激酶，在B细胞发育、活化和抗体产生过程中起重要作用。抑制BTK可以阻断B细胞信号传导，用于治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。 研发进展：BTK靶点曾是热门靶点之一，近年来热度有所回落，但2025年随着新一代BTK抑制剂的开发和适应症扩展，热度有所回升。国内企业在BTK领域的布局从最初的仿制药到高选择性抑制剂，再到可穿透血脑屏障的新型抑制剂，体现了创新能力的提升。 代表药物：百济神州的BTK抑制剂泽布替尼已在全球多个国家获批上市，用于治疗多种B细胞恶性肿瘤；诺诚健华的奥布替尼也已获批上市；此外，国内多家企业正在开发针对多发性硬化症等自身免疫性疾病的新一代BTK抑制剂。 技术创新：2025年BTK领域的创新主要体现在以下几个方面：①新一代可穿透血脑屏障的BTK抑制剂，正在开辟自身免疫病的新领域，尤其是在多发性硬化症(MS)适应症，有望通过同时抑制外周和中枢神经系统的炎症，成为高效便捷的口服MS疗法；②高选择性BTK抑制剂，减少脱靶效应；③BTK与其他靶点的联合抑制剂，如BTK/JAK双靶点抑制剂；④BTK降解剂，如和正医药的BTK降解剂已参加2025年AACR年会。 市场前景：随着BTK抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内BTK靶点药物市场规模将超过80亿元，年复合增长率保持在20%以上。14. ActRII 热度排名：14 靶点特性：ActRII(激活素2型受体)是转化生长因子-β(TGF-β)受体家族的成员，有ACVR2A(又称为ActRIIA)和ACVR2B(又称为ActRIIB)两种。其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子。 研发进展：ActRII靶点在2025年热度迅速攀升，成为代谢疾病领域的热门靶点之一。目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。国内企业在ActRII领域的布局主要集中在单克隆抗体和融合蛋白药物。 代表药物：来凯医药是ActRII靶点的"领跑者"，其研发的LAE102管线进展迅速，已成为中国在该靶点的领军者。LAE102是一款针对ActRIIA靶点的单克隆抗体，用于治疗超重/肥胖适应症；该公司还研发了靶向ActRIIB的抗体LAE103，以及同时靶向ActRIIA/IIB的双靶点抗体LAE123。 技术创新：2025年ActRII领域的创新主要体现在以下几个方面：①单克隆抗体与GLP-1受体激动剂联用，如来凯医药将在ADA年会上展示其靶向ActRII的三款单克隆抗体LAE102、LAE103和LAE123(与GLP-1受体激动剂联用)的临床前数据；②与其他代谢靶点的联合疗法；③长效制剂的开发。 市场前景：随着ActRII抑制剂在增肌减脂领域的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内ActRII靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为继GLP-1R之后的又一热门代谢疾病靶点。15. IL-15 热度排名：15 靶点特性：IL-15(白细胞介素-15)是一种多功能细胞因子，在免疫调节、炎症反应和造血过程中起重要作用。IL-15可以促进T细胞、NK细胞和NKT细胞的增殖和活化，增强抗肿瘤免疫反应。在PD-1/PD-L1疗法红利日渐耗尽，肿瘤耐药性频发的当下，IL-15作为"冷肿瘤转热"的核心驱动因子，有望比传统的IL-2更安全更高效，能同时激活CD8+T细胞，NK细胞及免疫记忆细胞群体。 研发进展：IL-15靶点在2025年热度迅速提升，成为肿瘤免疫领域的新兴热门靶点。国内企业在IL-15领域的布局主要集中在单克隆抗体、融合蛋白和细胞因子类似物。 代表药物：复融生物的"NK细胞超级免疫激动剂"FL115注射液是其独有Fbody®技术平台研发的白介素15(IL-15)激动剂，正在中国进行用于晚期局部不可切除或转移性实体瘤治疗的I期临床研究；复融生物与信达生物合作开展的"FL115注射液联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤"的Ib/II期临床申请，于2025年7月10日获得CDE临床试验默示许可；奥赛康布局全球首个IL-15遮蔽肽列药分子，是权的SmartKine®细胞因子列药平台技术孵化的首个细胞因子类药物，也是全球首个开展临床的IL-15列药分子，有望从根本上解决细胞因子治疗窗问题；百济神州已启动IL-15列药联用替雷利珠单抗治疗实体瘤临床。 技术创新：2025年IL-15领域的创新主要体现在以下几个方面：①肿瘤条件性IL-15，如上海交通大学药学院路慧丽团队联合上海交大医学院附属同仁医院徐炜团队开发的肿瘤条件性IL-15，在《Molecular Therapy》期刊发表的研究成果显示其安全性及在协同免疫疗法中增强抗肿瘤免疫反应的巨大潜力；②IL-15融合蛋白，延长半衰期；③IL-15与其他免疫调节因子的联合疗法。 市场前景：随着IL-15在肿瘤免疫治疗中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内IL-15靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为继PD-1之后的又一热门肿瘤免疫靶点。16. OX40L 热度排名：16 靶点特性：OX40L是T细胞活化的关键共刺激分子OX40的配体，在特应性皮炎(AD)等Th2型炎症中起核心作用。 研发进展：OX40L靶点在2025年热度迅速攀升，成为自身免疫疾病领域的热门靶点之一。国内企业在OX40L领域的布局主要集中在单克隆抗体和融合蛋白药物。 技术创新：OX40L靶点药物在临床中显示出强效且非常持久的皮损清除效果，有望提供"一年打几针"的超长效治疗方案。这一特性使其成为挑战自免"药王"度普利尤单抗(Dupixent)的有力竞争者。 市场前景：随着OX40L抑制剂在特应性皮炎等自身免疫性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内OX40L靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为自免领域的重要靶点。17. TL1A 热度排名：17 靶点特性：TL1A(TNF-like ligand 1A)是TNF超家族成员，被发现是驱动炎症性肠病(IBD)肠道炎症和纤维化的"罪魁祸首"。 研发进展：TL1A靶点在2025年热度迅速攀升，成为自身免疫疾病领域的热门靶点之一。默沙东以108亿美元收购2Vetheus公司只为获得其TL1A抗体，这一交易引爆了整个赛道。国内企业在TL1A领域的布局主要集中在单克隆抗体。 技术创新：TL1A靶点药物在临床中展现了前所未有的高缓解率，有望成为继抗TNF-α药物后，IBD治疗领域20年来最大的突破。 市场前景：随着TL1A抑制剂在炎症性肠病等自身免疫性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内TL1A靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为自免领域的重要靶点。2.3 神经科学与其他领域靶点18. Tau蛋白 热度排名：18 靶点特性：Tau蛋白是一种微管相关蛋白，其异常磷酸化和聚集形成的神经纤维缠结，是阿尔茨海默病(AD)的另一核心病理，且与疾病进展的认知衰退关系更密切。 研发进展：Tau蛋白靶点在2025年热度迅速攀升，成为神经科学领域的热门靶点之一。随着Aβ靶向疗法的落地，全球研发力量正全面转向Tau蛋白，抗Tau抗体、反义寡核苷酸(ASO)等多种技术路线并行，旨在真正实现延缓AD病程。国内企业在Tau蛋白领域的布局主要集中在单克隆抗体和ASO药物。 技术创新：2025年Tau蛋白领域的创新主要体现在以下几个方面：①针对不同Tau蛋白亚型的特异性抗体；②能够穿越血脑屏障的小分子Tau蛋白聚集抑制剂；③Tau蛋白疫苗；④基因疗法，如CRISPR-Cas9介导的Tau基因编辑。 市场前景：随着Tau蛋白在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内Tau蛋白靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为神经科学领域的重要靶点。19. α-突触核蛋白 热度排名：19 靶点特性：α-突触核蛋白是一种在神经元突触前膜表达的蛋白质，其错误折叠和聚集形成"路易体"，是帕金森病(PD)及路易体痴呆的关键病理驱动力。 研发进展：α-突触核蛋白靶点在2025年热度迅速攀升，成为神经科学领域的热门靶点之一。通过抗体或基因疗法清除病理性的α-突触核蛋白，被认为是改变PD自然病程的根本策略。国内企业在α-突触核蛋白领域的布局主要集中在单克隆抗体和基因疗法。 技术创新：2025年α-突触核蛋白领域的创新主要体现在以下几个方面：①针对不同构象α-突触核蛋白的特异性抗体；②能够穿越血脑屏障的小分子α-突触核蛋白聚集抑制剂；③α-突触核蛋白疫苗；④基因疗法，如CRISPR-Cas9介导的α-突触核蛋白基因编辑；⑤RNA干扰技术，降低α-突触核蛋白表达。 市场前景：随着α-突触核蛋白在帕金森病等神经退行性疾病中的应用扩展和新型药物的开发，预计2025年国内α-突触核蛋白靶点药物市场规模将迅速增长，有望成为神经科学领域的重要靶点。20. PCSK9 热度排名：20 靶点特性：PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9)是一种肝脏分泌的蛋白酶，通过与LDL受体结合促进其降解，从而调节血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。抑制PCSK9可以增加LDL受体在肝细胞表面的表达，降低血液中LDL-C水平。 研发进展：PCSK9靶点在2025年热度迅速攀升，成为心血管疾病领域的热门靶点之一。目前国内已有多款PCSK9抑制剂获批上市或处于晚期临床阶段，包括君实生物的昂戈瑞西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗、康方生物的伊努西单抗等。 技术创新：2025年PCSK9领域的创新主要体现在以下几个方面：①长效PCSK9抑制剂，如siRNA药物；②口服PCSK9抑制剂；③与其他降脂靶点的联合疗法，如PCSK9/ANGPTL3双靶点抑制剂；④针对特定人群的个性化治疗方案。 市场前景：随着PCSK9抑制剂在更多适应症中的应用和新型药物的开发，预计2025年国内PCSK9靶点药物市场规模将突破100亿元，年复合增长率保持在30%以上。三、2025年国内药物开发热门靶点的分布特征3.1 靶点分布的治疗领域分析 根据2025年国内药物开发最热的二十个靶点分布情况，肿瘤免疫与靶向治疗领域占据主导地位，共有12个靶点，占比60%；代谢与自身免疫疾病领域有6个靶点，占比30%；神经科学与其他领域有2个靶点，占比10%。这一分布反映了当前国内药物开发的重点领域和方向。3.2 靶点类型与作用机制分析 从靶点类型来看，受体类靶点占比最高，为55%；酶类靶点占比30%；其他类型靶点占比15%。从作用机制来看，抗体类药物是最主要的开发形式，占比45%；小分子药物占比30%；细胞疗法占比15%；其他类型占比10%。这一分布反映了当前国内药物开发的技术偏好和优势领域。3.3 靶点热度变化趋势分析 对比2023-2025年国内药物开发热门靶点变化趋势，可以发现以下特点： ·肿瘤免疫靶点持续热门：PD-1/PD-L1、KRAS、HER2、Claudin 18.2等靶点热度保持高位，体现了肿瘤免疫治疗在国内药物开发中的核心地位。 ·ADC药物相关靶点快速崛起：CDH17、B7-H3、FGFR2b等靶点在2025年热度迅速攀升，反映了国内企业在ADC药物领域的创新能力和布局速度。 ·代谢疾病靶点热度提升：GLP-1R、ActRII等靶点热度迅速攀升，体现了国内企业在代谢疾病领域的创新布局和市场潜力。 ·神经科学靶点开始升温：Tau蛋白、α-突触核蛋白等靶点在2025年开始升温，反映了国内企业在神经退行性疾病领域的关注和投入增加。 ·传统靶点创新持续：BTK、JAK1等传统靶点通过技术创新和适应症扩展，保持了一定的热度和市场竞争力。四、2025年国内药物开发的技术创新趋势4.1 ADC药物技术创新 抗体偶联药物(ADC)是2025年国内药物开发的重要技术创新方向，主要体现在以下几个方面： ·双抗ADC：在2025年AACR年会上，信达生物、金赛药业、恒瑞医药、映恩生物、百奥塞图、多禧生物等超过25个药企展示其双抗ADC产品，靶点组合丰富多样。除了EGFR/cMET、EGFR/HER3、PD-L1/Trop等热门组合外，B7H3/DLL3(百奥塞图)、CDH6/FRa(拓济生物)、EGFR/MUC1(恒瑞医药)等小众靶点组合也展现出独特的创新潜力。 ·双载荷ADC：通过在同一抗体上偶联两种相同或不同机制的有效载荷，多维度、协同化杀伤肿瘤细胞。布局该领域的中国药企有多禧生物、康弘药业、康宁杰瑞、亲和力生物等。其中，康弘药业KH815是全球首个进入临床试验的新型双载荷(dual-payload)抗体偶联药物(ADC)，已于2025年3月推进到了临床阶段。 ·非内吞型ADC：传统的ADC药物通常需要肿瘤细胞内吞才能发挥作用，但非内吞ADC的出现突破了这一限制。宜联生物两款ADC项目YL217(靶向CDH17)和YL242(靶向VEGF)都是采用宜联生物的新一代肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术(TMALIN®)所开发，实现了更高效、精准的肿瘤杀伤。 ·TCE-ADC：维立志博LBL-058是全球首个利用该公司专利Linker-payload技术平台构建的靶向DLL3的TCE双抗ADC，创新性地整合了DLL3×CD3双特异性抗体骨架与新一代拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(TOP1i)细胞毒载荷，实现了T细胞杀伤与payload细胞毒杀伤效应的协同作用。4.2 多靶点联合治疗技术创新 多靶点联合治疗是2025年国内药物开发的另一重要技术创新方向，主要体现在以下几个方面： ·双抗/多抗药物：双抗/多抗也是中国药企最重要的创新方向，包括肿瘤免疫双抗、抗体融合细胞因子、TCE双抗和三抗等。康方生物的依沃西在2025年4月25日获批用于一线PD-L1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，其HARMONi-2试验中期分析结果显示，与全球最畅销抗癌药物Keytruda相比，依沃西将患者死亡风险降低了22.3%(风险比HR=0.777)，引发业界广泛关注。 ·多靶点联合疗法：针对同一疾病的不同病理机制，开发多靶点联合治疗方案，提高治疗效果和减少耐药性。例如，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合用于乳腺癌治疗；BTK抑制剂与PD-1抑制剂联合用于B细胞淋巴瘤治疗等。 ·细胞因子联合疗法：IL-15与PD-1抑制剂联合用于肿瘤免疫治疗；IL-15与其他免疫调节因子联合用于增强抗肿瘤免疫反应等。4.3 新型给药技术创新 新型给药技术是2025年国内药物开发的重要支撑，主要体现在以下几个方面： ·长效制剂：通过延长药物半衰期，减少给药频率，提高患者依从性。例如，长效GLP-1R激动剂、长效IL-15融合蛋白等。 ·靶向递送系统：通过纳米技术、抗体靶向等技术，提高药物在靶组织的浓度，减少全身副作用。例如，靶向PSMA的核药、靶向肿瘤的纳米药物等。 ·口服制剂创新：开发口服小分子药物，提高患者用药便利性。例如，口服GLP-1R小分子激动剂、口服JAK抑制剂等。 ·基因治疗技术：通过基因编辑、基因递送等技术，实现疾病的根本治疗。例如，CAR-T细胞疗法、CRISPR-Cas9基因编辑等。五、2025年国内药物开发的机遇与挑战5.1 国内药物开发的机遇 ·政策支持力度加大：国家药监局持续推进药品审评审批制度改革，优化创新药审评流程，加快创新药上市速度。例如，突破性治疗药物认定、优先审评审批等政策为创新药研发提供了良好的政策环境。 ·资本市场持续关注：尽管全球资本市场波动，但国内创新药领域仍吸引了大量资本投入。2025年上半年中国创新药出海交易额达608亿美元，显示了国际市场对中国创新药的认可。 ·人才与技术积累：随着海外高层次人才回流和国内研发能力提升，中国药物开发已从"跟跑"逐步转向"并跑"甚至局部"领跑"阶段，尤其在肿瘤免疫、ADC药物、代谢疾病等领域展现出强大的创新能力。 ·产业链成熟度提升：国内药物研发产业链日益完善，从药物发现、临床前研究到临床试验、生产和商业化，形成了完整的产业生态系统，为创新药研发提供了有力支持。5.2 国内药物开发的挑战 ·靶点同质化问题：部分热门靶点如PD-1/PD-L1、HER2等领域竞争激烈，存在严重的同质化问题。据统计，2025年国内获批上市的单抗多达17个，靶点同质化问题较为突出。 ·临床试验资源紧张：随着国内创新药研发管线数量增加，临床试验资源日益紧张，尤其是优质的临床试验机构和受试者资源。 ·研发成本上升：创新药研发成本持续上升，包括临床试验成本、研发人员成本、合规成本等，给企业带来了较大的资金压力。 ·国际化竞争加剧：随着全球创新药研发竞争加剧，国内企业面临着来自国际巨头的竞争压力，需要提高国际竞争力和全球布局能力。六、2025-2030年国内药物开发趋势预测6.1 热门靶点演变趋势预测 ·肿瘤免疫靶点将进一步细分：随着对肿瘤免疫微环境研究的深入，肿瘤免疫靶点将进一步细分和个性化，针对不同肿瘤类型和患者群体的特异性靶点将成为开发重点。 ·代谢疾病靶点热度将持续提升：随着肥胖、糖尿病等代谢疾病发病率的上升，GLP-1R、ActRII等代谢疾病靶点热度将持续提升，成为继肿瘤免疫之后的又一重要领域。 ·神经科学靶点将迎来突破：随着对阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病病理机制的深入理解，Tau蛋白、α-突触核蛋白等神经科学靶点将迎来突破性进展。 ·新型靶点将不断涌现：随着技术进步和对疾病机制研究的深入，新型靶点将不断涌现，如TL1A、OX40L等靶点在自身免疫疾病领域的应用将进一步扩展。6.2 技术创新趋势预测 ·AI药物研发将广泛应用：人工智能技术将在药物发现、靶点预测、药物设计、临床试验等环节广泛应用，提高研发效率和成功率。例如，清华大学团队开发的AI药物设计平台已在《Nature Machine Intelligence》发表成果，展示了AI在药物设计中的巨大潜力。 ·多组学技术将推动精准医疗：基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学技术将与临床数据结合，推动精准医疗的发展，实现疾病的早期诊断和个性化治疗。 ·新型递送技术将突破生物屏障：新型递送技术如纳米技术、细胞穿透肽、外泌体等将突破生物屏障，提高药物在靶组织的浓度和疗效。 ·基因编辑技术将实现疾病的根本治疗：CRISPR-Cas9等基因编辑技术将在遗传病、癌症等领域实现疾病的根本治疗，开启基因治疗的新时代。6.3 市场竞争格局预测 ·头部企业优势将进一步强化：随着研发投入增加和市场竞争加剧，头部企业的优势将进一步强化，形成以百济神州、恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州等为代表的创新药企业集群。 ·专业化创新企业将崛起：在细分领域具有技术优势的专业化创新企业将崛起，通过差异化竞争和技术创新在特定领域建立竞争优势。 ·国际化布局将成为必然选择：为了提高全球竞争力和市场份额，国内创新药企业将加速国际化布局，通过自主研发、合作开发、并购等方式拓展全球市场。 ·产业链整合将加速：药物研发产业链将进一步整合，形成以创新药企业为核心、CRO、CMO、CDMO等专业服务机构为支撑的产业生态系统。七、结论与建议7.1 主要结论 ·肿瘤免疫与靶向治疗仍是国内药物开发的重点领域：在2025年国内药物开发最热的二十个靶点中，肿瘤免疫与靶向治疗领域占据主导地位，共有12个靶点，占比60%，反映了该领域在国内药物开发中的核心地位。 ·ADC药物技术创新成为重要方向：CDH17、B7-H3、FGFR2b等靶点在2025年热度迅速攀升，反映了国内企业在ADC药物领域的创新能力和布局速度，ADC药物技术创新将成为未来5年国内药物开发的重要方向。 ·多靶点联合治疗技术创新成为趋势：双抗/多抗、多靶点联合疗法等技术创新将成为未来5年国内药物开发的重要趋势，提高治疗效果和减少耐药性。 ·代谢疾病靶点热度将持续提升：GLP-1R、ActRII等代谢疾病靶点热度将持续提升，成为继肿瘤免疫之后的又一重要领域，反映了国内企业在代谢疾病领域的创新布局和市场潜力。 ·神经科学靶点将迎来突破：Tau蛋白、α-突触核蛋白等神经科学靶点将迎来突破性进展，反映了国内企业在神经退行性疾病领域的关注和投入增加。7.2 对国内药物开发企业的建议 ·差异化竞争策略：避免热门靶点的同质化竞争，选择具有差异化优势的靶点和技术路线，提高创新成功率和市场竞争力。 ·加强技术创新和平台建设：加大对ADC药物、双抗/多抗、新型递送技术等领域的技术创新和平台建设，提高核心竞争力。 ·重视临床价值和患者需求：以临床价值为导向，关注患者未满足的医疗需求，开发真正有临床价值的创新药物。 ·加速国际化布局：积极参与国际多中心临床试验，提高全球研发和商业化能力，加速国际化布局。 ·加强产学研合作：加强与高校、科研院所的合作，共同推动基础研究和应用研究的转化，提高创新能力和效率。7.3 对政策制定者的建议 ·优化审评审批流程：继续优化创新药审评审批流程，加快创新药上市速度，提高审评效率和透明度。 ·加强知识产权保护：加强创新药知识产权保护，完善专利链接、数据保护等制度，激励企业加大研发投入。 ·完善医保支付政策：完善创新药医保支付政策，提高创新药的可及性和可负担性，促进创新药的临床应用。 ·加强临床试验资源建设：加强临床试验资源建设，提高临床试验机构的数量和质量，满足创新药研发的需求。 ·支持产业集群发展：支持创新药产业集群发展，加强产业链整合，提高产业协同创新能力和竞争力。 综上所述，2025年国内药物开发最热的二十个靶点反映了当前国内药物开发的重点领域和技术创新方向。随着技术进步、政策支持和市场需求的变化，国内药物开发将继续保持强劲增长势头，为全球患者提供更多创新药物和治疗方案。 四、放射性药物 新兴靶点与研究热点 （原创 DRD368 药研新视角） 本期介绍发表于下面文章中的放射性药物的新兴靶点与研究热点。 Radiopharmaceuticals and Their Applications in Medicine Table 4：汇总了肿瘤、免疫与神经退行性疾病三个方向的新兴靶点及对应放射性药物。 Figure 4：展示了肿瘤、神经与心血管三大疾病领域的主流放射性靶点分布图。Table 4：新兴靶点 三大类别靶点： 肿瘤靶点 免疫相关靶点 神经退行性疾病靶点一、肿瘤靶点1. FAP（Fibroblast Activation Protein） 主要探针： ⁶⁸Ga-FAPI-04 ⁶⁸Ga-FAPI-46 ¹⁸F-AlF-FAPI-74 适用于多种实体瘤，肿瘤微环境成像优势明显。2. PSMA（Prostate-Specific Membrane Antigen） ⁶⁸Ga-PSMA-11（诊断） ¹⁷⁷Lu-PSMA-617（治疗） rhPSMA-7.3（¹⁸F/¹⁷⁷Lu 诊疗一体化） 前列腺癌放射性药物开发的核心靶点。3. SSTR（Somatostatin Receptor） 标准 NETs 靶点： ⁶⁸Ga-DOTA-TATE 拮抗剂：LM3、JR114. 其他常见肿瘤靶点 CXCR4：⁶⁸Ga-Pentixafor GRPR：⁶⁸Ga-BBN 系列 uPAR NTSR1 CLDN18.2 Nectin-4 HER2（⁶⁴Cu/⁸⁹Zr 标记） Integrin（RGD 类探针） 这些靶点构成肿瘤精确分子显像的重要基础。二、免疫相关靶点 代表性靶点包括： CD8：⁸⁹Zr-DFO-REGN5054 PD-1：⁸⁹Zr-DFO-Pembrolizumab PD-L1：多种抗体衍生探针 Granzyme B：⁶⁸Ga-NOTA-GZP CD3、CD4、CD20、CTLA4、IDO 等 可用于免疫治疗反应监测、免疫微环境评估。三、神经退行性疾病靶点1. Aβ（β-淀粉样蛋白） ¹⁸F-AZD4694 ¹⁸F-FACT ¹⁸F-FDDNP2. Tau ¹⁸F-PM-PBB3 ¹⁸F-PI-2620 ¹⁸F-SNFT-13. TSPO（神经炎症） ¹¹C-PK11195 ¹11C-PBR284. α-Syn（α-突触核蛋白） ¹⁸F-ACI-125895. 其他突触/神经递质/信号相关靶点 SV2A：¹¹C-UCB-J VMAT2：¹¹C-DTBZ CB1R/CB2R Sigma-1/2 MAGL、FAAH AMPAR Figure 4：肿瘤–神经–心血管靶点 跨疾病领域的主流放射性药物靶点。 一、肿瘤靶点（图左） PSMA、CAIX、GPC3、Nectin-4、CLDN18.2 PD-1、PD-L1、CTLA4、IDO、CD8、Granzyme B FAP Integrin、VEGFR SSTR、GRPR、CXCR4、NTSR1二、神经退行性疾病靶点（图上） Aβ、Tau、α-Syn SV2A、VMAT2 TSPO CB1R/CB2R Sigma1/2 MAGL、FAAH、AMPAR三、心血管疾病靶点（图右） TSPO（巨噬细胞炎症） Integrin（炎症 / 血管生成） VEGFR（血管重塑） FAP（纤维化）结语 随着新靶点不断进入临床验证，放射性药物将持续驱动精准医学发展，实现“可视化疾病—可视化治疗”的未来。 end 本公众号声明： 1、如您转载本公众号原创内容必须注明出处。 2、本公众号转载的内容是出于传递更多信息之目的，若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者或发布单位与我们联系，我们将及时进行修改或删除处理。 3、本公众号文中部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如果侵犯到您的权益，请联系我们删除。 4、本公众号发布的所有内容，并不意味着本公众号赞同其观点或证实其描述。其原创性以及文中陈述文字和内容未经本公众号证实，对本文全部或者部分内容的真实性、完整性、及时性我们不作任何保证或承诺，请浏览者仅作参考，并请自行核实。