Deferoxamine Mesylate

标题：Insight into the Development of PET Radiopharmaceuticals for Oncology 作者：Joseph Lau,Etienne Rousseau,Daniel Kwon,Kuo-Shyan Lin,François Bénard,XiaoyuanChen 正电子发射断层显像（PET）早已不是实验室里的冷门技术，而是现代肿瘤精准诊疗的标配基础设施。从¹⁸F‑FDG一统天下，到⁶⁸Ga‑PSMA、⁶⁸Ga‑FAPI掀起“诊疗一体化”革命，再到PD‑L1、CD8免疫PET打开精准免疫治疗的大门，PET放射性药物正在重新定义肿瘤的诊断、分期、疗效预测与全程管理。 但绝大多数人只看到一张张清晰的影像，却很少有人理解：一款能走向临床的PET药物，究竟是如何被设计、合成、验证并最终转化落地的？ 这篇发表在《Cancers》的系统性综述，没有停留在案例罗列，而是搭建了一套完整、自洽、可落地的PET药物研发逻辑体系——从问题提出、机制拆解、技术路径到临床转化，把整个行业的底层规律讲得透彻清晰。它既是新手入门的教科书，也是资深研究者的路线图，更是普通读者理解“核医学为什么厉害”的最佳入口。 一、PET药物为什么重要？因为传统成像解决不了精准问题 肿瘤诊疗最大的痛点之一，是“看不见、分不清、测不准”。 CT和MRI看的是解剖结构，只能判断“有没有长东西”；而PET看的是分子层面的功能信息，能直接回答：是不是肿瘤？是什么类型？活跃程度如何？靶点表达多少？治疗有没有效果？ PET的核心原理并不复杂：将一种能发出正电子的放射性核素，标记在能精准“找到”肿瘤的分子上，注入人体后，它会像“导航弹”一样聚集在病灶，再通过探测器“点亮”肿瘤，实现定量可视化。 但长期以来，临床最依赖的依旧是¹⁸F‑FDG——一种反映葡萄糖高代谢的“广谱探针”。它好用，却不完美：炎症会假阳性、部分肿瘤不摄取、无法区分分型、更不能指导靶向治疗。 这就带来一个全行业的核心命题： 如何开发出更特异、更灵敏、更稳定、更能落地的新型PET显像剂？ 这不是简单的“标记一个核素”，而是一套横跨分子设计、放射化学、药代动力学、临床前评价和法规监管的系统工程。 二、好的PET药物，必须满足五条“铁律” 一款能成功临床转化的PET探针，不是越复杂越好，而是要在设计之初就遵循严格的内在规律。 第一，高特异性。只结合肿瘤或特定靶点，不与正常组织乱结合，这是避免假阳性的基础。很多药物失败，不是不灵敏，而是“爱乱贴”。 第二，高亲和力。对靶点的结合能力要强，通常要求Kd值低于50nM，才能在靶点低表达时也被检出。 第三，非靶组织快速清除。探针进入人体后，正常器官代谢得越快，肿瘤对比就越清晰，同时降低患者辐射剂量。 第四，体内高度稳定。不能还没到肿瘤就被酶剪断、代谢掉，也不能在血液里分解释放游离核素，造成干扰。 第五，制备简单、成本可控、符合GMP。实验室做得出来不算成功，医院能自动化合成、稳定放行，才具备真正价值。 这五条铁律，决定了PET药物从源头设计就必须“带着临床思维做研发”，而不是单纯追求学术上的新颖。 图1：前列腺癌免疫PET成像［⁸⁹Zr］Zr‑11B6 直观呈现了理想PET药物的核心特征：肿瘤持续高摄取，肝脏等正常器官快速清除，并且只在目标阳性肿瘤中聚集，完美诠释“特异性+药代匹配”两大关键。 三、四大主流路线，决定一款核药的成败 在PET药物研发中，靶向分子（药效团）的选择，决定天花板。目前全球最成功的路线，基本都集中在四大类型，每一类都有清晰的适用场景与优劣。 表 1 临床已评估的肿瘤 PET 放射性药物 生物学过程 / 靶点 放射性药物 载体类型 适应症 A33 [¹²⁴I]I-huA33 抗体 结直肠癌 乙酰辅酶 A 合成酶 [¹¹C]acetate 盐 泛肿瘤 氨基酸转运 [¹¹C]methionine、[¹⁸F]FDOPA、[¹⁸F]FGln、[¹⁸F]FSPG、[¹⁸F]FACBC、[¹⁸F]FACPC、[¹⁸F]FET 氨基酸 脑胶质瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌 雄激素受体 (AR) [¹⁸F]FDHT 激素 前列腺癌 凋亡 [¹⁸F]ML-10、[¹⁸F]ICMT-11 小分子 胶质母细胞瘤、乳腺癌、肺癌 骨重塑 [¹⁸F]NaF 盐 骨病变 CA19.9 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-HuMab-5B1 抗体 胰腺癌、膀胱癌 碳酸酐酶 IX (CA-IX) [¹²⁴I]I-girentuximab、[⁸⁹Zr]Zr-girentuximab 抗体 肾透明细胞癌 癌胚抗原 (CEA) [⁸⁹Zr]Zr-AMG 211 双特异性抗体 胃肠道腺癌 CD8 [⁸⁹Zr]Zr-Df-IAB22M2C 小抗体 黑色素瘤、肺癌、肝癌 CD20 [⁸⁹Zr]Zr-rituximab、[⁸⁹Zr]Zr-obinutuzumab 抗体 B 细胞淋巴瘤 CD44v6 [⁸⁹Zr]Zr-U36 抗体 头颈部肿瘤 CXCR4 [⁶⁴Cu]Cu-plerixafor、[⁶⁸Ga]Ga-pentixafor、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-NFB 小分子、肽 血液肿瘤、实体瘤 CTLA-4 [⁸⁹Zr]Zr-ipilimumab 抗体 黑色素瘤 EGFR [¹¹C]erlotinib、[¹¹C]PD153035、[¹⁸F]afatinib、[⁸⁹Zr]Zr-cetuximab、[⁸⁹Zr]Zr-panitumumab 小分子、抗体 非小细胞肺癌、结直肠癌 ERBB2(HER2) [⁶⁸Ga]Ga-ABY-025、[⁶⁸Ga]Ga-HER2-Nanobody、[⁸⁹Zr]Zr-trastuzumab、[⁸⁹Zr]Zr-pertuzumab 抗体模拟物、纳米抗体、抗体 乳腺癌 ERBB3 [⁸⁹Zr]Zr-GSK2849330、[⁸⁹Zr]Zr-lumretuzumab 抗体 实体瘤 雌激素受体 (ER) [¹⁸F]FES、[¹⁸F]4FMFES 激素 乳腺癌、妇科肿瘤 成纤维细胞活化蛋白 α(FAP) [⁶⁸Ga]Ga-FAPI-04、[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-21、[⁶⁸Ga]Ga-FAPI-46 小分子 泛实体瘤 半乳糖代谢 [¹⁸F]FDGal 小分子 肝细胞癌 胃泌素释放肽受体 (GRPR) [⁶⁴Cu]Cu-CB-TE2A-AR06、[¹⁸F]BAY 864367、[⁶⁸Ga]Ga-RM2、[⁶⁸Ga]Ga-SB3、[⁶⁸Ga]Ga-RM26、[⁶⁸Ga]Ga-BBN-RGD、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-Aca-BBN、[⁶⁸Ga]Ga-NeoBOMB1 肽 前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤 GLP-1R [⁶⁸Ga]Ga-NOTA-exendin-4 肽 胰岛素瘤 葡萄糖代谢 [¹⁸F]FDG 小分子 泛肿瘤 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3 [¹²⁴I]I-codrituzumab 抗体 肝细胞癌 乏氧 [¹⁸F]EF5、[¹⁸F]FMISO、[¹⁸F]FAZA、[¹⁸F]HX4、[⁶⁴Cu]Cu-ATSM 小分子 实体瘤 整合素 α4β1 [⁶⁴Cu]Cu-LLP2A 肽模拟物 多发性骨髓瘤 整合素 αvβ3 [¹⁸F]F-Galacto-RGD、[¹⁸F]F-FPP(RGD)2、[¹⁸F]F-RGD-K5、[¹⁸F]F-fluciclatide、Al[¹⁸F]F-alfatide-I、Al[¹⁸F]F-alfatide-II、[⁶⁸Ga]Ga-NOTA-PRGD2 肽 实体瘤 整合素 αvβ6 [¹⁸F]F-αvβ6-BP、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-SFITGv6、[¹⁸F]FP-R01-MG-F2、[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-R01-MG 肽、胱氨酸结 头颈部肿瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌 黑皮质素 1 受体 (MC1R) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-GGNle-CycMSHhex 肽 黑色素瘤 间皮素 [⁸⁹Zr]Zr-MMOT0530A 抗体 胰腺癌、卵巢癌 神经激肽 1 受体 (NK1R) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-SP 肽 胶质瘤 神经降压素 1 受体 (NTS1R) Al[¹⁸F]F-NOTA-neurotensin 肽 前列腺癌 磷脂合成 [¹¹C]choline、[¹⁸F]F-choline 盐 前列腺癌 PARP1 [¹⁸F]PARPi 小分子 头颈部肿瘤 前列腺特异性膜抗原 (PSMA) [¹⁸F]PSMA-1007、[¹⁸F]DCFPyL、[¹⁸F]DCFBC、[¹⁸F]rhPSMA-7、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617、[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-I&T、[⁸⁹Zr]Zr-HuJ591 拟肽、抗体 前列腺癌 PD-1 [⁸⁹Zr]Zr-durvalumab、[⁸⁹Zr]Zr-nivolumab、[⁸⁹Zr]Zr-pembrolizumab 抗体 非小细胞肺癌 PD-L1 [¹⁸F]BMS-986192、[⁸⁹Zr]Zr-atezolizumab 小分子、抗体 非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌 STEAP1 [⁸⁹Zr]Zr-DFO-MSTP2109A 抗体 前列腺癌 钠 / 碘转运体 Na[¹²⁴I]I 盐 甲状腺癌 胸腺激酶 (DNA 增殖) [¹⁸F]FLT 核苷 实体瘤 生长抑素受体 2 (SSTR2) [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC、[⁶⁸Ga]Ga-NODAGA-JR11、[⁶⁴Cu]Cu-SARTATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE、[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TOC 肽 神经内分泌肿瘤 TGF-β [⁸⁹Zr]Zr-fresolimumab 抗体 胶质瘤 VEGFR [⁸⁹Zr]Zr-bevacizumab 抗体 第一类是生物活性分子探针，也就是模仿人体本身的物质，比如葡萄糖、氨基酸、核苷酸、胆碱。这类探针最贴近生理，安全性高、代谢路径清晰。¹⁸F‑FDG、¹¹C‑胆碱、¹⁸F‑FET、¹⁸F‑FLT都属于这一类。它们的优势是通用性强，但缺点也明显：特异性有限，难以区分更精细的肿瘤分型。 图2：基于生物活性分子的PET药物示例 图中展示的FDG、FDOPA、胆碱等结构，是目前全球临床用量最大的PET分子，它们的成功证明：“越贴近生理，越容易转化”。 第二类是多肽与拟肽探针，也是近十年最成功的类别。多肽分子量小、组织穿透快、清除快、易于标记，尤其适合靶向肿瘤高表达的GPCR受体。最经典的代表就是生长抑素受体多肽，用于神经内分泌肿瘤；以及PSMA靶向多肽，彻底改变了前列腺癌诊疗格局。这类探针的核心优势是“快进快出、高靶本比”，非常适合⁶⁸Ga、¹⁸F等短半衰期核素。 图4：生长抑素受体成像 多肽类核药成功的本质：受体表达谱清晰、肿瘤高表达、正常组织低表达，让PET/CT能检出传统影像看不见的微小转移灶。 第三类是药物衍生探针，直接把已经成熟的靶向药、抑制剂标记成核素。比如把厄洛替尼、阿法替尼标记用于EGFR显像，把PSMA抑制剂标记成⁶⁸Ga‑PSMA‑11。这种思路的最大优势是机制明确、靶点确证、转化风险低。但难点在于：放射性标记不能破坏药物的结合活性。这也是为什么PSMA、FAPI抑制剂类探针能快速爆发——它们本身就是高效配体，稍作改造就能变成显像剂。 图5：PSMA靶向成像药物 所有PSMA探针共享一个核心结合基序Glu‑urea‑Lys，这是它们能高特异性结合的关键，也是诊疗一体化药物能成功的结构基础。 图6：FAP靶向成像 FAPI探针之所以能“横扫28种癌”，正是因为它靶向肿瘤微环境里的癌相关成纤维细胞，而不是局限于某一种肿瘤抗原，这种“泛肿瘤”能力让它迅速成为爆款。 第四类是抗体及大分子探针，也就是免疫PET。抗体的特异性极高、亲和力极强，适合HER2、EGFR、PD‑1、PD‑L1、CD8等靶点。但抗体分子量大、代谢慢，必须搭配⁸⁹Zr、¹²⁴I这类长半衰期核素。它的价值不在于常规诊断，而在于指导免疫治疗、抗体药、ADC患者筛选——先显像看靶点表达，再决定用药，真正实现“先测后治”。 图7：PD‑1/PD‑L1成像 免疫PET的革命性意义，在于能看到全身病灶的靶点异质性，解决穿刺活检“以点代面”的局限，让免疫治疗不再盲目。 除此之外，还有通过高通量化合物筛选得到的高亲和力探针，比如LLP2A这类靶向整合素的分子，它们往往亲和力达到皮摩尔级，为难以成药的靶点提供新可能。 图8：LLP2A靶向整合素α₄β₁ 这类分子来自超大文库的迭代筛选，代表了“从随机筛选到精准设计”的研发趋势。 四、放射化学：核素怎么选、怎么标，是技术核心 很多人以为PET药物就是“随便贴个放射性原子”，真相是：核素选择与标记策略，直接决定药物能不能用、好不好用。 核素选择有一条黄金法则： 核素的物理半衰期，必须和分子的生物半衰期匹配。 表 2 PET 常用核素关键参数 核素 半衰期 衰变模式 平均 β+ 能量 (MeV) 水中正电子平均射程 (mm) 制备方式 ¹¹C 20.4 min β+(99.8%) 0.386 1.2 ¹⁴N(p,α)¹¹C ¹³N 10.0 min β+(99.8%) 0.492 1.8 ¹⁶O(p,α)¹³N ¹⁵O 2.0 min β+(99.9%) 0.735 3.0 ¹⁵N(p,n)¹⁵O ¹⁸F 109.7 min β+(96.7%) 0.250 0.6 ¹⁸O(p,n)¹⁸F ⁴⁴Sc 4.0 h β+(94.3%) 0.632 2.4 ⁴⁴Ti/⁴⁴Sc 发生器 ⁶⁴Cu 12.7 h β+(17.6%) 0.278 0.7 ⁶⁴Ni(p,n)⁶⁴Cu ⁶⁸Ga 67.7 min β+(88.9%) 0.836 3.5 ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga 发生器 ⁸²Rb 1.3 min β+(81.8%) 1.535 7.1 ⁸²Sr/⁸²Rb 发生器 ⁸⁶Y 14.7 h β+(11.9%) 0.535 1.9 ⁸⁶Sr(p,n)⁸⁶Y ⁸⁹Zr 78.4 h β+(22.7%) 0.396 1.3 ⁸⁹Y(p,n)⁸⁹Zr ¹²⁴I 100.2 h β+(11.7%) 0.687 2.8 124Te(p,n)124I 小分子、多肽代谢快，用¹⁸F、⁶⁸Ga；抗体代谢慢，用⁸⁹Zr、¹²⁴I；不匹配，要么核素衰变完了药物还没到肿瘤，要么药物清完了核素还在辐射。 同时还要考虑：正电子射程越短，图像分辨率越高；摩尔比活度越高，探针用量越少，安全性越好；制备越简单，越容易临床落地。 标记方法主要分三类：直接标记、辅基标记、金属螯合。其中金属螯合因为稳定、高效、易于自动化，成为诊疗一体化药物的首选——DOTA、NOTA、DFO这些螯合剂，既能标诊断核素⁶⁸Ga、⁸⁹Zr，也能标治疗核素¹⁷⁷Lu、²²⁵Ac，实现“同一分子，既可显像，又可治疗”。 图9：放射性药物自动化合成模块 临床落地的最后一关，是自动化合成与质控。只有能在热室内全自动、稳定、高产率制备，并通过无菌、内毒素、放射化学纯度等严格质控，才算真正走完研发闭环。 五、一套完整的“闯关体系”，决定能否上临床 实验室做得漂亮，不代表动物有效；动物有效，不代表人体安全。PET药物临床前必须完成一套严谨评价： 首先在体外测结合亲和力、内吞、稳定性、血浆蛋白结合； 然后在动物身上做PET成像、活体分布、阻断实验，验证特异性与药代； 接着计算辐射剂量，确保人体安全； 最后做急性毒性，因为PET药物是“微量给药”，毒理评价可以简化，但不能省略。 这套体系不是为了走流程，而是为了回答一个终极问题： 这个探针，在人体内是否安全、是否有效、是否可重复？ 六、监管与转化，PET药物的最大优势，是“微剂量、快通道” 对创新药来说，最难的往往是临床转化。但PET药物拥有天然优势：给药量极低（微量）、无药理作用、辐射剂量低。 因此全球监管机构（FDA、EMA、ICH）都为PET核药开通简化评价路径：非临床要求更宽松、探索性IND（eIND）更快获批，让优秀探针能快速进入人体试验。 这也是为什么最近十年，新型PET药物获批速度明显加快——研发逻辑顺、技术路径成熟、监管政策友好，三者共振。 七、终极洞察：未来PET药物的决胜点，不是“新”，而是“准、简、能用” 纵观整个研发体系，真正的行业洞察藏在最后： 能成功的PET药物，从来不是结构最复杂、文章最亮眼的，而是满足三点： 靶点真有用、分子够简单、临床能落地。 未来的趋势早已清晰： 第一，诊疗一体化：一个分子，既能显像，又能治疗； 第二，免疫PET：指导免疫治疗，解决“谁有效、谁无效”； 第三，泛肿瘤探针：如FAPI，覆盖更多癌种； 第四，自动化、试剂盒化：让基层医院也能轻松制备。 PET不只是一种影像，它是肿瘤精准医疗的入口。 从分子设计到核素选择，从动物实验到临床转化，每一步都在回答同一个问题： 如何让肿瘤无处遁形，让治疗有的放矢。在精准医疗的时代，谁掌握了更好的PET显像剂，谁就掌握了肿瘤诊疗的未来。 声明 本文为作者基于公开文献、公开报道及行业资料整理形成的观点性内容，仅用于学术与产业交流。文中若涉及相关研究团队、机构或个人成果，如存在引用不当、理解偏差或可能影响相关权益的情况，欢迎及时联系作者，我们将第一时间核实并做出修订或删除处理。

感受全球血管外科最新脉动，助力医学科普知识更新迭代。 3月11日午后的汉阳龟山公园樱花栈道 血管外科研究的全景图：基础发现、技术突破与临床转化前言 血管外科学科正经历着历史上最深刻的范式转型。这一转型的多维度特征令人瞩目：在认知层面，血管从被动的血液输送管道跃升为活跃的生物学器官，具备自我调节、信号感知、旁分泌调控等多种功能；在技术层面，微创介入、机器人辅助、智能材料、纳米医学等前沿领域与血管外科深度融合，催生出全新的诊疗范式；在研究方法层面，多组学技术、单细胞解析、类器官模型、数字孪生系统正在重塑我们探索血管疾病本质的方式。 这一转型的背后，是临床需求的根本性演变。随着人口老龄化加剧，血管疾病的疾病谱从局灶性、急性病变向弥漫性、慢性、退行性病变偏移。传统的“疏通管道”式干预策略，在面对复杂钙化、弥漫性动脉粥样硬化、移植血管远期衰竭等问题时，显露出难以克服的局限。因此，全球血管外科研究的前沿，正在从“如何修复血管结构”转向“如何重建血管功能”，从“被动应对病变”转向“主动调控病理过程”，从“单一技术改进”转向“多学科系统整合”。 对于血管外科领域的研究生、年轻医师和转化研究人员而言，理解这一宏大图景中的关键节点——哪些基础机制正在被重新认识？哪些技术平台正在重塑研究范式？哪些临床痛点正在催生转化突破——既是把握学科发展方向的需要，也是寻找自身研究切入点的基础。 本文基于2025年以来发表的高水平研究成果及全球主要研究中心的布局，从基础研究、应用基础研究、转化研究三个层面，系统整合当前血管外科领域的研究热点、重要领域和关键环节，旨在为读者提供一幅完整、详实、具有深度的学科全景图。 （TIPS: 文中所涉及的中文姓名均为音译）上篇：基础研究——疾病本质的多维度解析 基础研究的核心使命是揭示血管疾病的本质：病变发生的始动因素是什么？疾病演进的驱动力是什么？个体差异的分子基础是什么？当前，血管外科基础研究正经历从“单分子-单通路”向“多组学-网络调控”的范式跃迁，单细胞技术的普及使研究者能够在细胞异质性层面重新审视经典疾病，而多组学整合则揭示了既往未被认识的分子模块。第一章 动脉粥样硬化：从形态描述到系统生物学解析 动脉粥样硬化是血管外科最常见的病理基础，但临床决策长期依赖形态学指标——狭窄程度、斑块厚度，而对斑块“稳定性”这一功能属性的评估能力有限。易损斑块的破裂是急性心脑血管事件的首要原因，但其分子定义至今尚未达成共识。 瑞典卡罗林斯卡学院血管外科研究团队依托卡罗林斯卡动脉内膜切除术生物样本库（BiKE），对700余例接受颈动脉内膜切除术患者的匹配样本——动脉粥样硬化斑块、循环免疫细胞、血浆——进行了深度多组学分析。研究者整合了转录组、蛋白质组、代谢组数据，采用监督机器学习方法，识别出区分有症状（不稳定）与无症状（稳定）患者的协调性分子特征。该研究成果发表于《基因组医学》，代表了当前该领域的最高水平。 研究概况图示。 本研究依托一个大型颈动脉狭窄生物样本库，首次在患者层面开展了正交、多维的多组学数据整合分析，旨在识别决定人类动脉粥样硬化斑块不稳定性的关键分子特征与信号通路。通过这种复杂多组学设计与深度数据分析的结合，研究团队发现了众多与患者症状相关且可相互印证的分子特征，其中部分为首次报道。进一步的关联分析阐明了这些分子的细胞来源，以及它们与斑块形态学特征、临床生化指标、药物使用情况及患者远期预后的关联。这些研究发现为后续探索可药物干预靶点或开发血浆生物标志物提供了重要线索，有望推动心血管疾病领域实现更精准的患者分型与个体化治疗。 关键发现。 研究证实了炎症、凝血、坏死性凋亡和脂质代谢在不稳定疾病中的核心地位，同时揭示了既往被忽视的鞘磷脂代谢和胆红素相关通路的重要性。识别出一批关键分子标志物，包括IL6、FABP4、ANGPTL3、ICOSLG、F11及多种鞘磷脂。其中，ANGPTL3不受现有心血管药物影响且已进入临床试验，具有明确的转化前景。分子信号与术后主要心脑血管事件的长期风险存在关联，提示这些标志物可能用于患者风险分层。 与此同时，欧洲心脏病学杂志发表的研究进一步将单细胞RNA测序数据与BiKE队列的临床信息、遗传数据进行垂直整合，发现病变组织中的间充质细胞群与患者临床参数及冠心病遗传变异存在显著关联。该研究识别出生物钟基因ARNTL上游的多个单核苷酸多态性与斑块间充质细胞比例相关。在人颈动脉平滑肌细胞中沉默ARNTL后，收缩标志物表达增加，细胞增殖能力减弱。这一发现首次将生物钟基因与平滑肌细胞表型调控联系起来，为理解动脉粥样硬化的昼夜节律依赖性提供了全新视角。 转化前景动脉粥样硬化斑块是导致心血管事件的首要病因。尽管转录组学技术的进步已揭示了斑块中多种细胞表型，但这些细胞在斑块微环境中的具体定位及其相互作用机制仍属未知。 通过对人类斑块进行空间转录组学分析，本研究揭示了斑块不同地理区域中各类细胞类型之间的关键配体-受体信号通路。值得注意的是，一种成纤维细胞样血管平滑肌细胞被发现在斑块细胞信号调控中发挥核心作用，尤其是在纤维帽区域，其存在与稳定的斑块表型及随访期间更少的事件发生显著相关。这一发现提示，靶向这些特定的细胞相互作用或将成为调控人类动脉粥样硬化的潜在治疗策略。 空间解析的人动脉粥样硬化斑块细胞间通讯模式（A）17个鉴定出的细胞亚群之间的细胞通讯网络，线条粗细分别表示每对亚群间的配体-受体相互作用数量（左）及总相互作用强度（右）。（B）推断的分泌细胞传出（左）和靶细胞传入（右）通讯模式，揭示了在特定信号通路中协同作用以实现信息传递的发送细胞群（左）和接收细胞群（右）。（C）每种通讯模式所涉及信号通路中全部配体-受体对富集的基因本体（GO）术语。EC，内皮细胞；MO，巨噬细胞；VSMC，血管平滑肌细胞。 研究意义。 这些研究的突破性在于：第一，通过多组学整合构建了易损斑块的“系统级视图”，超越了单分子标志物的局限性；第二，在局部病变与循环系统之间建立了分子关联，提示外周血检测可能反映斑块状态；第三，识别出不受现有治疗影响的分子靶点，为药物研发提供了新方向；第四，将遗传变异、细胞组成与临床表型相关联，为精准风险分层奠定了基础。第二章 血管钙化：代谢重编程的新视角 血管钙化是动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病的共同并发症，一旦形成，目前无有效逆转手段。传统观点认为钙化是被动的矿物质沉积过程，但近年研究揭示其本质是血管平滑肌细胞向成骨/软骨样表型主动转分化的结果。然而，驱动这一转分化的上游信号仍未阐明。 西南医科大学刘勇/吴雅团队从“铁代谢”角度切入，发现Slc39a14/Slc39a8基因介导的铁过载是平滑肌细胞向成骨样表型转化的关键驱动因素。这一发现跳出了传统的钙磷代谢框架，将血管钙化与系统性铁代谢紊乱联系起来。研究证实，抑制铁摄入可缓解铁过载诱导的铁死亡，从而减轻血管钙化。研究者形象地描述这一过程：血管平滑肌细胞内部发生“铁过载”——细胞“吃”了太多的铁，最终被“撑”得功能失常，从维持血管弹性的“工作者”，转变成了沉积钙质的“矿工”，从而导致血管变硬。该成果发表于国际权威期刊《Cardiovascular Diabetology》（中科院1区TOP）。 血管钙化（VC）是心血管疾病的独立危险因素。近年来，铁死亡已被认为是心血管疾病的新治疗靶点。尽管已有研究报道铁死亡与血管钙化之间存在关联，但铁过载在血管钙化中的作用及机制仍知之甚少。尤其是，金属转运蛋白SLC39a14和SLC39a8是否参与铁过载诱导的铁死亡，尚需进一步深入研究。本研究表明，血管钙化过程中存在铁过载现象，抑制Slc39a14和Slc39a8可通过阻断血管平滑肌细胞中铁过载诱导的铁死亡，显著缓解血管钙化，为血管钙化的治疗提供了新思路。 关键科学问题。 铁离子如何调控成骨分化关键转录因子（Runx2、Msx2）的表达与活性？不同血管床（冠状动脉、外周动脉、主动脉）的钙化是否存在异质性机制？铁代谢干预（如铁螯合剂）在血管钙化防治中的价值如何？这些问题的回答将推动血管钙化研究从现象描述走向机制解析。第三章 血栓形成：免疫-凝血交联的新范式 静脉血栓栓塞症的发病机制至今未完全阐明。近年研究揭示，炎症和免疫反应在血栓形成和机化中起关键作用，形成了“免疫血栓”这一新兴概念。中性粒细胞胞外诱捕网作为连接炎症和凝血的重要桥梁，成为研究热点。 西安交通大学第一附属医院外科梦工场团队在《Advanced Science》发表的研究首次系统阐明了静磁场预防静脉血栓的分子机制。研究发现，中等强度静磁场（100-400 mT）通过激活钙离子通道，促进细胞内ATP合成，进而抑制NOX4酶活性和活性氧生成，最终保护血管内皮免受氧化损伤。这一“Ca²⁺-ATP-NOX4”信号轴的提出，为磁场生物学效应提供了可验证的分子模型。 静磁场（SMF）通过Ca²⁺/ATP依赖性抑制血管内皮NOX4介导的氧化应激从而减轻静脉血栓的机制示意图。 研究团队创新性地采用FeCl₃诱导血管内皮细胞氧化应激损伤，建立小鼠下腔静脉血栓模型，模拟临床手术中常见的缺血-再灌注导致的术后血栓病理过程。静磁场干预后，血栓发生率显著降低，血栓体积减小，血流灌注改善，动物存活率提高。 西南医科大学廖斌/万居易团队的研究虽聚焦于心脏窦房结，但其技术路线对血管外科具有重要启示。该团队将血小板膜与人类诱导多能干细胞来源的小细胞外囊泡融合，构建了兼具胶原靶向与免疫逃逸功能的工程化囊泡。这一策略的核心在于利用血小板的天然靶向能力——对损伤部位、胶原的识别——实现精准递送。在临床前模型中，该策略实现了63%的纤维化逆转。 PM@i-sEV的制备流程与作用机制示意图A. 通过超滤和尺寸排阻色谱法分离人诱导多能干细胞来源的小细胞外囊泡（hiPSC-sEVs），同时采用反复冻融法制备血小板膜囊泡（表面携带CD42b、GPVI、CD47等功能蛋白）。随后通过挤出法将两者融合，构建工程化杂合囊泡PM@i-sEV。B. 经静脉注射后，PM@i-sEV通过膜表面GPVI与缺血窦房结区域暴露的胶原蛋白特异性结合，实现精准靶向。进入细胞内并完成内涵体逃逸后，PM@i-sEV可有效恢复窦房结细胞功能，增强线粒体活性，并减轻组织纤维化。 血小板不仅是血栓的结构组分，更通过释放趋化因子、表达黏附分子、与白细胞相互作用，深度参与炎症调控。理解血小板免疫功能的分子基础，可能为抗栓治疗提供新靶点——既能抑制病理性血栓形成，又不影响生理性止血。第四章 血管发育与再生：发育生物学启发的治疗策略 理解血管发育的分子机制，对于开发促血管再生策略具有根本性意义。斯坦福大学Kristy Red-Horse团队在这一领域取得了一系列突破性进展。 冠状动脉优势的遗传基础。 冠状动脉的特定分支模式对于心肌供血至关重要。人类冠状动脉解剖存在自然变异——心脏下后壁的供血可能来自右冠状动脉、左冠状动脉或双侧，这一表型被称为“冠状动脉优势”。通过对超过60,000名不同祖先背景的米国退伍军人进行冠状动脉造影数据的全基因组关联分析，研究团队发现冠状动脉优势具有中等遗传度，并识别出10个显著关联位点。最强的关联信号位于CXCL12基因附近，在欧洲裔和非裔米国人群中均得到验证。CXCL12在人类胎儿心脏发育的关键时期表达，小鼠模型中敲除Cxcl12改变了冠状动脉优势模式，使间隔动脉远离CXCL12表达区域发育。这一发现不仅揭示了冠状动脉模式形成的分子机制，更为通过靶向发育通路实现“药物性血运重建”开辟了新方向。 冠状动脉优势是一个具有重要临床意义的发育表型，它决定了心脏后壁的供血来源于左冠状动脉还是右冠状动脉。全基因组关联研究及后续实验证实，CXCL12——一个此前已被发现与冠状动脉疾病相关的基因——是胎儿发育过程中冠状动脉优势形成的关键驱动因子。这些发现表明，常见的遗传变异可影响人类的发育进程，并对成年后疾病的发生以及血运重建治疗具有潜在意义。 内皮细胞的动脉-静脉特化。 同一团队还开发了从多能干细胞高效生成动脉和静脉内皮细胞的分化方案。该方案可在3-4天内将人多能干细胞依次分化为原条、侧板中胚层，最终定向分化为动脉或静脉内皮细胞。整个过程在无血清、无饲养层、无需基因操作的条件下完成，为血管组织工程和疾病建模提供了可靠的细胞来源。 血液血管遍布所有器官，在健康和疾病状态下执行着多种多样的功能。在此，研究团队提出一个可在3-4天分化时间内，高效地从多能干细胞生成人动脉与静脉内皮细胞的实验方案。研究团队将详细阐述如何接种人多能干细胞，并依次将其定向分化为原条、侧板中胚层，最终获得动脉或静脉内皮细胞。该分化过程在成分明确、无血清的培养基中以单层细胞培养方式进行，无需饲养层细胞，也无需进行基因操作。 动脉内皮细胞生成造血干细胞。 通过小鼠胚胎遗传谱系示踪，研究团队首次证实动脉内皮细胞是造血干细胞的发育起源。动脉在内皮细胞生成造血干细胞的能力仅限于约2.5天的发育窗口期（胚胎第8.5-11天），此后即终止。基于这一发现，研究者优化了人多能干细胞的定向分化方案，在10天内高效生成了纯度超过90%的造血祖细胞。这些细胞表达HLF、HOXA5-HOXA10等造血干细胞标志性转录因子，为造血细胞治疗和基础研究提供了新平台。 研究团队揭示，在小鼠胚胎中，动脉内皮细胞是造血干细胞的发育起源。基于这一发现，他们成功将人多能干细胞定向分化为动脉内皮细胞，并进一步诱导生成表达HLF及HOXA5-10等造血干细胞标志性转录因子的造血祖细胞。 研究意义。 这些发育生物学研究的突破性在于：第一，揭示了冠状动脉解剖变异的遗传基础，为理解冠心病风险差异提供了新视角；第二，建立了高效、可控的血管细胞分化体系，为组织工程和再生医学提供了细胞来源；第三，阐明了动脉内皮细胞向造血干细胞的转化机制，为体外生成造血干细胞奠定了理论基础。第五章 血管衰老与器官对话 血管衰老是多种心血管疾病的共同病理基础，但“衰老”本身难以干预。近年研究发现，血管衰老并非孤立发生，而是与其他器官存在密切“对话”。苏州大学心血管病研究所将“大血管疾病的预警与干预”及“心衰的机制及心脑轴研究”列为重点研究方向，提示神经-血管耦联机制的重要性。 从系统生物学视角，血管衰老研究正在向三个方向拓展：肠道菌群-血管轴——菌群代谢产物如何影响血管内皮功能？脂肪-血管轴——脂肪组织分泌的脂肪因子如何调控血管平滑肌表型？神经-血管轴——大脑应激信号如何通过自主神经影响血管舒缩功能？这些跨器官调控的分子介质是什么？能否通过干预“对话”环节延缓血管衰老？这些问题为血管外科研究开辟了全新维度。 米国佐治亚州立大学生物医学科学研究所：该模型可预测免疫调节微生物及其代谢产物（包括氧化三甲胺、短链脂肪酸、脂多糖和胆汁酸）对炎症反应与氧化应激的影响，并阐明这些分子如何作用于血管健康。第六章 罕见血管疾病：iPSC与类器官模型的新突破 罕见血管疾病是一组异质性强、发病率低但对患者生活质量影响深远的疾病。诊断这些疾病面临显著挑战：遗传异质性、表型重叠、患者群体有限。因此，建立稳健且与人类相关的疾病模型对于阐明致病机制和指导治疗发现至关重要。 斯坦福大学研究团队系统论述了人类诱导多能干细胞技术为罕见血管疾病建模开辟的新途径。该技术能够生成患者特异性的血管细胞类型——包括内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞——并创建二维培养和三维血管类器官。结合基因组编辑和下一代多组学技术，这些平台作为“新方法学”，能够详细研究疾病生物学，促进致病突变的校正，并在个性化背景下实现高通量药物筛选。 用于心血管疾病建模和精准医学研究的诱导多能干细胞中篇：应用基础研究——材料-生物界面与物理调控机制 应用基础研究处于基础发现与临床应用的中间地带，其核心任务是揭示技术干预的生物学基础。在血管外科领域，这一层面的研究聚焦于三个核心问题：植入物如何与宿主相互作用？物理能量如何调控血管生物学？如何实现疾病的精准诊断与干预？第七章 智能血管移植物：从被动管道到主动诊疗平台 小口径血管移植物（直径≤6mm）的远期通畅率至今未能突破，主要受阻于急性血栓形成和内膜增生。传统研究思路集中于改进材料本身——抗凝涂层、抗增生药物——但效果有限。《Acta Biomaterialia》发表的综述系统总结了小口径血管移植物的生物力学研究进展，指出血流动力学紊乱、力学不匹配、机械强度不足是导致移植物失败的关键生物力学因素。当前，智能血管移植物的研究正沿着多个方向取得突破。 目前处于临床试验阶段的主要小口径血管移植物产品简介，包括来自Humacyte的ATEV (SYMVESSTM) 、来自Cytograft Tissue Engineering的LifelineTM 以及来自Xeltis的aXess。米国食品药品监督管理局已完全批准ATEV (SYMVESSTM) 作为成人肢体动脉损伤的血管通路使用。 力学适配性设计。 德国慕尼黑工业大学和西澳大利亚大学研究团队提出了基于熔融电写技术的小口径血管移植物设计策略。该研究的核心洞见在于：移植物与宿主血管的顺应性不匹配是内膜增生的重要驱动因素。通过精确控制微纤维缠绕角度，研究者实现了移植物顺应性的“可编程化”设计——使其顺应性覆盖动脉与静脉的生理范围。更进一步，他们设计了纤维结构的梯度变化，使动静脉移植物两端分别匹配动脉与静脉的顺应性，中间通过平滑过渡区连接。 纤维缠绕角度控制熔融电写管状支架的顺应性。A) 具有两种互补纤维缠绕角度的管状结构示意图（紫色：±45°，绿色：±15°，纤维直径未按比例绘制）。B) 在直径4 mm的收集器上制成的纤维缠绕角度从±15°到±75°的大孔熔融电写支架（比例尺：4 mm）。C) 顺应性的测定方法：a) 将支架垂直于b) 光学测微计的光路安装。c) 控制单元显示支架直径随腔内压力变化而发生的变化，压力由d) 可编程注射泵施加，并通过e) 压力传感器记录（比例尺：5 cm，插图比例尺：4 mm）。D) 不同纤维角度获得的顺应性覆盖了文献报道的人体动脉（红色阴影框）和静脉（蓝色阴影框）的范围。E) 在保持缠绕角度恒定（此处为±45°）的情况下改变纤维间距，是微调顺应性的另一种选择。 通过熔融电写技术制备的顺应性管状支架。A) 设计概念示意图：将内部的微孔熔融电写基质与外部的大孔熔融电写纤维结构相结合，得到多尺度支架，随后进行明胶浸涂。B) 微孔基质的孔径分布。C) 直径为4 mm的心轴上的熔融电写支架，突显了大孔结构的精确纤维堆叠（比例尺：4 mm，1 mm，100 μm）。D) 大孔结构纤维堆叠的放大视图（比例尺：100 μm）。E) 明胶浸涂后的支架（比例尺：4 mm）。F) 具有匹配微孔纤维图案的复合支架，其顺应性与单独的大孔支架相似。G) 明胶上的血小板粘附低于ePTFE和纤维蛋白参考材料。H) 明胶基质诱导的溶血率与聚乙烯和膨体聚四氟乙烯相当（阳性对照：用水稀释的全血）。I) 与明胶接触的凝血时间显著长于阳性对照（纤维蛋白），并且与阴性对照（柠檬酸盐抗凝的贫血小板血浆）和ePTFE相似。J) 在动态条件下，移植物管腔表面支持内皮层的形成（比例尺：100 μm）。K) 爆破压与人隐静脉相当，但低于人乳内动脉。文献[G. Konig, et al, Biomaterials 2009, 30, 1542.]中隐静脉和乳内动脉的值。为进行统计分析，假设来自文献的数据呈正态分布。L) 缝合保持力低于人乳内动脉和隐静脉。隐静脉的值取自L'Heureux等人[Nat. Med. 2006, 12, 361.]，乳内动脉的值取自Konig等人[G. Konig, et al, Biomaterials 2009, 30, 1542.]。为进行统计分析，假设来自文献的数据呈正态分布。M) 然而，与猪右冠状动脉的吻合没有问题。通过移植物成功对冠状动脉施加压力（比例尺：4 mm）。移植物也被缝合到 N) 人隐静脉和 O) 猪股动脉上（比例尺：4 mm）。P) 即使弯曲半径小至2.5 mm，也未观察到直径减少超过50%的情况，表明其具有抗扭结性能。插图示出移植物绕7.5 mm半径模板弯曲的情况（比例尺：10 mm）。 用于动静脉移植物的梯度顺应性支架。A) 动静脉移植物连接动脉和静脉，在前臂通常呈袢状构型。B) 为了适应两端不同的顺应性（动脉 vs. 静脉），移植物设有一个中央梯度区域。该示意图展示了通过三次样条曲线连接末端的线性纤维图案（𝛼1 对比 𝛼2），从而为熔融电写技术生成连续的纤维路径。C) 熔融电写大孔梯度支架（纤维角度梯度从30°到60°），放大图像突出了同一移植物内不同的纤维图案（比例尺为4 mm和1 mm）。D) 梯度纤维结构也应用于微孔基质中 (i)，以获得复合移植物 (ii)。放大图像显示了大孔层的纤维角度梯度（从15°到45°）以及微孔组分中相应的梯度。由此产生的梯度顺应性 (iii) 体现在尽管腔内压力恒定，但直径沿轴向方向变化（比例尺为4 mm和1 mm）。E) 这些移植物可成功用18 G针穿刺，且在插管后无渗漏。 植物来源支架。 霍夫斯特拉大学团队获得米国心脏协会19.9万刀资助，探索基于脱细胞植物叶片的血管移植物。这些植物来源结构成本低廉、广泛可得，且天然包含能够支持血管细胞生长的微通道。研究团队将使用定制生物反应器，用血管细胞接种移植物，并暴露于温和的、类似血流的流动和压力下。通过引入温和的电刺激，促进细胞形成强健的功能性内层——这是预防血栓形成和保持移植物通畅的关键因素。 植物来源血管移植物的研发流程。使用SDS、Triton X-100和透明化溶液对植物叶片或茎进行脱细胞处理（A）；随后用血管细胞对支架进行再细胞化接种（B）；最后在生物反应器中对组织构建物进行条件培养（C）。 SDS脱细胞处理前后的荚蒾（Leatherleaf viburnum）支架。A. 宏观图像。B. 苏木精-伊红染色证实细胞已去除。C. 用于血管应用的卷制移植物。 原文表 1. 血管移植物类型比较 自体移植物、合成移植物、脱细胞动物来源移植物与植物来源移植物在可及性、血栓形成性、顺应性、重塑能力、免疫反应、生物可降解性及临床应用等方面存在差异。尽管自体移植物是金标准，但其供应有限，促使研究者关注合成移植物和生物工程移植物替代方案。我们将原文表1格拆分为四个子表，每个子表均为三列（材料类型、属性类别、具体描述），保留了原表中的全部信息。表 1a. 基本特性（可及性、标准化与变异性、临床应用） 材料类型 属性类别 具体描述自体移植物 （隐静脉、乳内动脉） 可及性 有限，取决于患者 标准化与变异性 性质均一，但存在个体差异 临床应用 金标准合成移植物 （膨体聚四氟乙烯、涤纶） 可及性 无限，可随时获取 标准化与变异性 高度可控 临床应用 常用于大血管移植脱细胞动物来源 （小肠黏膜下层、心包、脐动脉同种移植物） 可及性 有限，取决于供体 标准化与变异性 中等，取决于脱细胞工艺 临床应用 新兴应用，获批有限脱细胞植物来源 （荚蒾、欧芹） 可及性 高，可规模化生产 标准化与变异性 存在差异，取决于叶片采集部位 临床应用 实验阶段，临床前研究表 1b. 生物力学特性（顺应性、渗透性） 材料类型 属性类别 具体描述自体移植物 （隐静脉、乳内动脉） 顺应性 匹配天然动脉 渗透性 低，无孔合成移植物 （膨体聚四氟乙烯、涤纶） 顺应性 不匹配，比天然血管僵硬 渗透性 高度可变脱细胞动物来源 （小肠黏膜下层、心包、脐动脉同种移植物） 顺应性 可变，可设计以匹配天然动脉 渗透性 中等，可设计调控脱细胞植物来源 （荚蒾、欧芹） 顺应性 可变，可设计以匹配天然动脉 渗透性 极少泄漏表 1c. 血栓与重塑（血栓形成性、长期重塑能力） 材料类型 属性类别 具体描述自体移植物 （隐静脉、乳内动脉） 血栓形成性 低，具备天然内皮 长期重塑能力 优异，与宿主组织整合合成移植物 （膨体聚四氟乙烯、涤纶） 血栓形成性 高，除非进行内皮化 长期重塑能力 差，不可降解，无重塑脱细胞动物来源 （小肠黏膜下层、心包、脐动脉同种移植物） 血栓形成性 中等，需内皮化 长期重塑能力 中等，可见宿主细胞浸润脱细胞植物来源 （荚蒾、欧芹） 血栓形成性 中等，需内皮化 长期重塑能力 未知，宿主重塑潜力待研究表 1d. 免疫与安全性（免疫反应、疾病传播风险、生物可降解性） 材料类型 属性类别 具体描述自体移植物 （隐静脉、乳内动脉） 免疫反应 无，源自自身 疾病传播风险 无 生物可降解性 是，被宿主细胞外基质替代合成移植物 （膨体聚四氟乙烯、涤纶） 免疫反应 低，聚合物无免疫原性 疾病传播风险 无 生物可降解性 否，永久留存脱细胞动物来源 （小肠黏膜下层、心包、脐动脉同种移植物） 免疫反应 可变，残留抗原/DNA可触发免疫反应 疾病传播风险 潜在风险，需去除人畜共患病病原体 生物可降解性 部分，因材料而异脱细胞植物来源 （荚蒾、欧芹） 免疫反应 低，无物种特异性抗原 疾病传播风险 无，不含动物成分 生物可降解性 否，纤维素不可降解 缩写说明：IMA：乳内动脉；SIS：小肠黏膜下层；UAA：脐动脉同种移植物。 诊疗一体化设计。 米国加州大学洛杉矶分校生物工程系团队报道的磁弹性血管移植物，能将动脉血流动力学变化转换为高保真电信号，实现无线、实时、连续的狭窄诊断。在动物实验中，移植物成功识别了诱导性狭窄的位置和严重程度，且4个月的体内研究验证了其稳定性和生物相容性。 原文图 1 | 一种血流动力学驱动的磁弹性血管移植物。a，血管旁路术与血管移植物狭窄示意图。虚线表示血管移植物的放大视图。b–d，评估血管移植物狭窄的传统成像技术，包括血管造影 (b)、磁共振成像 (c) 和多普勒超声 (d)。e，MVG 具有三层结构，其中 HAMM 层夹在两层纳米纤维膜之间。虚线框内标示出该三层结构。f,g，MVG 三层结构的放大示意图 (f) 和扫描电镜图像 (g)。比例尺，50 μm。h–j，MVG 的工作机制。在平衡状态下，HAMM 层维持稳定的磁通量密度 B0 (h)。当心室收缩将血液泵入 MVG 时，动态血压使 HAMM 层发生形变，将其磁通量密度改变为 B0 + ∆B (i)。当心脏在两次搏动间舒张并重新充盈时，动脉压下降，HAMM 层的磁通量密度恢复至 B0 (j)。k，MVG 不仅能恢复血流，还能实现连续、血流动力学驱动的狭窄诊断。l，MVG 固有的柔顺性使其能够精确重塑以适应不同的解剖位置。比例尺，1 mm。m，不同直径的 MVG 照片。比例尺，2 mm。 原文图 4 | 磁弹性血管移植物用于猪模型狭窄诊断的体内演示。a,b，猪模型的动物研究 (a)，涉及将 MVG 吻合至猪股动脉 (b)。比例尺，4 mm（手术放大视图）。c，临床标准端对端动脉吻合术的示意图。d，成功吻合至猪股动脉的直径 4 mm MVG 的照片。比例尺，3 mm。e–g，从吻合的 MVG 近端位置进行的诊断性血管造影。注射对比剂前图像 (e) 和注射对比剂后图像 (f,g) 证实吻合后无血流受限或血管损伤（例如夹层）。比例尺，4 mm。h–j，对吻合的 MVG 邻近的猪动脉节段进行的免疫荧光分析显示，内皮细胞标志物 (CD31) (h) 和平滑肌细胞标志物 (α-SMA) (i) 分布正常，如合并视图 (j) 所示。比例尺，90 μm。k，MVG 产生的血流动力学信号（红色曲线）与动脉血压波形（灰色曲线）高度吻合。l，由周围肌肉收缩引起的 MVG 血流动力学信号（灰色曲线）中的运动伪影，可通过快速傅里叶变换滤波器有效去除（红色曲线）。黄色框突出显示放大的信号。m–p，MVG 在不同状态下产生的血流动力学信号：通畅 (m)、近端狭窄 (n)、远端狭窄 (o) 和恢复通畅 (p)。q，在通畅和狭窄条件下，MVG 产生的血流动力学信号的峰值电流值；分别为 n = 15（红色）、6（黄色）和 8（灰色）个动脉搏动周期。显著性通过双尾 t 检验确定。P = 1.2 × 10⁻¹⁰；*P = 4.7 × 10⁻⁵。r，用于分类不同狭窄状况的混淆矩阵：基线通畅 (BSP)、急性近端狭窄 (APS)、急性远端狭窄 (ADS)、25% 慢性狭窄 (25C)、50% 慢性狭窄 (50C) 和 75% 慢性狭窄 (75C)。s**，MVG 产生的血流动力学信号的信噪比随距离变化的依赖性；n = 8 个动脉搏动周期。e–j、q 和 s 中的结果为三次实验的代表性数据。q 和 s 中的箱线图显示中位数（中间线）、四分位距（下箱限和上箱限）以及 1.5 倍四分位距（须）。 TIPS: “须”就是箱线图上那两根用来勾勒数据主体范围、形似胡须的线段。 催化功能性设计。 天津大学张晓东教授团队开发的“单原子血管支架”，代表了材料设计的另一条新路径。通过机器学习与密度泛函理论计算相结合，精准锁定具有潜在催化活性的单原子单元。在此基础上，团队引入离子注入技术，在临床广泛使用的镍钛合金基底上实现了单原子催化剂的高效、均匀负载，首次在该体系中实现了规模化制备。该方法单次制备时间仅需数小时，并已成功拓展至PtCu、CoV等22种不同的单原子催化剂体系。该支架具有持续清除有害活性氮物质的能力，从源头上减轻氧化损伤与炎症反应。长达5个月的动物实验显示其催化活性持久稳定，克服了传统药物涂层支架药效衰减的局限。 原文图 1 | 机器学习结合 DFT 筛选 NiTi 表面的单原子催化剂。a，异质结构示意图：顶部为 HSC，底部为 NiTi 基底。b，第一阶段模型：HSC–NiTi 异质结构的近似肖特基模型及其能带结构。耗尽区位于 HSC 侧，而表面势阻止电子从 HSC 向 NiTi 转移。𝑊𝑁𝑖𝑇𝑖 和 𝑊water 分别是 NiTi 和水的功函数。EF 和 EVB 分别是费米能级和价带顶的能量。𝜙 和 q 分别是表面势和基本电荷。VD 表示对应于势垒高度的内建电势。c，预测的表面势受单原子金属的影响。d,e，第二阶段模型：由自动编码器（卷积神经网络 (CNN)）建模的特征基础设施 (d)；由 MLP 建模的性质预测器 (e)。f，单原子与 NiTi 基底之间金属键的选定化学键图。键图图像是从 DFT 模拟的 ELF 函数中裁剪出来的（见框出部分）。裁剪后的键图图像是特征基础设施的输入，其相关输出通过原子间基因组进行量化。g，自动编码器的损失曲线。h，MLP 的损失曲线。i，实验与预测的 ABTS 清除率散点图，插图显示虚线框内的数据（中心绘制的参考线 y = x 代表理想情况）。j，基于化学键的每个掺杂配方的预测性能。 原文图 5 | 嵌入 SACs 的支架抑制颈动脉再狭窄。a，大鼠颈动脉血管的 α-SMA（红色）和 CD31（红色）免疫荧光染色。黄色菱形指示管腔内平滑肌细胞生成的位置，黄色向上三角形指向 CD31 阳性的内皮细胞。“Merge”表示 α-SMA、DAPI 和弹性蛋白染色图像的组合。三种颜色分别代表：红色为 SMA，绿色为弹性蛋白，蓝色为 DAPI。b，支架植入后第 28 天的相应定量分析。c，新生内膜厚度、新生内膜面积和新生内膜狭窄率的定量分析，n = 3 个生物学重复。d，不同时间点支架动脉的代表性彩色多普勒图像。白色虚线框显示支架植入位置。e，研究动物组的 PSV 比值，n = 3 个生物学重复。与 NiTi 组相比，每组 P < 0.001。f，DES、PtCu 和 CoV 支架的时间依赖性生物活性，n = 3 个生物学重复。P < 0.05 被认为具有显著性，并在图中标出。超过两组的比较采用单因素方差分析（ANOVA），随后进行Tukey多重比较检验。所有误差线为平均值 ± 标准误 (s.e.m.)。比例尺：200 µm。n = 3 个生物学重复。第八章 血管再生与原位组织工程 组织工程血管的临床转化面临的核心瓶颈是血管化——如何让构建物在植入后快速建立功能性血液供应，避免中心坏死。 发表于《生物材料》的研究首次将术中生物打印与显微穿刺技术相结合，用于促进构建物原位血管化。显微穿刺通过在宿主大血管上制造可控穿孔，刺激血管新生，引导微血管向邻近的生物打印构建物内生长。研究显示，内皮细胞加载与显微穿刺的组合在第40天使血管密度增加1.8倍，血管长度增加2倍，PECAM-1表达增加2.5倍，并观察到构建物内出现灌注，证实了功能性微血管吻合的形成。 这一策略的关键突破在于：第一，将外科技术（显微穿刺）与生物制造（术中打印）有机整合，而非简单叠加；第二，实现了“主动诱导”而非“被动等待”血管化；第三，为体积性组织缺损的血管化重建提供了可行的技术路径。 原文图 1. 生物墨水制备、显微穿刺与术中生物打印的流程。(A) 生物墨水由胶原海绵、壳聚糖-β-甘油磷酸钠和纳米粘土构成。所配制的基于胶原的生物墨水能够在体温（37°C）下发生热交联，从而实现安全的原位交联。不同层级上的多种纳米粘土分散体与胶原纤维束、胶原分子、胶原纤维-壳聚糖基质及β-甘油磷酸钠相互作用，通过带正电的边缘和带负电的表面形成的双电荷分布促进了复合体间的相互作用。(B1) 使用60 μm微针在右股动脉和股静脉上进行显微穿刺，间隔1 mm，以促进血管化；左后肢未经处理，作为对照。(B2) 术中进行生物打印，打印负载或不负载大鼠主动脉内皮细胞的胶原基生物墨水。显微穿刺与大鼠主动脉内皮细胞的存在构成了四个不同的实验组：(i) 生物墨水组，(ii) 生物墨水+细胞组，(iii) 生物墨水+显微穿刺组，(iv) 生物墨水+细胞+显微穿刺组。 原文图 4. 通过荧光血管造影对血管化进行体内评估。(A) 整体构建物的血管造影图像（n = 3）。(B) 血管密度百分比（染色面积相对于整个图像面积的百分比）。(C) 血管环数量、(D) 分支数量及 (E) 总管长度的定量分析。生物墨水组（对照组）与各实验组之间的一对一比较采用独立样本T检验进行（p# < 0.05, p## < 0.01, p### < 0.001）。同一组内两个时间点之间的一对一比较采用配对样本T检验进行（p† < 0.05, p†† < 0.01, p††† < 0.001）。第九章 物理场生物学效应与精准调控 物理场（磁场、电场、超声、机械力）对血管系统的影响，长期以来停留在“有效但不知为何有效”的经验层面。揭示物理调控的分子机制，是实现精准干预的前提。 西安交通大学吕毅团队的研究首次系统阐明了静磁场预防静脉血栓的分子机制。研究发现，中等强度静磁场（100-400 mT）通过激活钙离子通道，促进细胞内ATP合成，进而抑制NOX4酶活性和活性氧生成，最终保护血管内皮免受氧化损伤。这一“Ca²⁺-ATP-NOX4”信号轴的提出，为磁场生物学效应提供了可验证的分子模型。 关键科学问题。 不同物理参数（强度、频率、作用时间）对应哪些特异性生物效应？物理场信号如何被细胞感知并转化为生化信号？物理干预的最佳“治疗窗口”如何确定？这些问题的回答将推动物理治疗从“经验”走向“科学”。 示意图. 静磁场通过钙离子/ATP依赖性抑制血管内皮中NOX4介导的氧化应激从而减轻静脉血栓的机制图解。第十章 智能纳米药物与精准递送 血管疾病的药物治疗面临两大难题：药物难以在病变部位达到有效浓度；全身用药毒副作用明显。 超声响应性仿生纳米颗粒。 西南医科大学刘勇/吴雅团队开发的超声响应性仿生纳米颗粒，可在超声“遥控”下于动脉粥样硬化斑块处精准释放一氧化氮。这种“按需给药”的策略，实现了病灶识别-定向释放-实时调控的闭环管理。研究成果发表于中科院一区期刊《Materials Today Bio》（影响因子10.2）。 B-NPs@MM 的构建及其治疗动脉粥样硬化的机制示意图。(A) 仿生纳米颗粒 B-NPs@MM 的制备流程。该系统由包裹超声响应型一氧化氮供体 BNN6 的 PLGA 纳米颗粒（B-NPs）构成，随后在其表面包被巨噬细胞来源的细胞膜（MM）。(B) B-NPs@MM 在动脉粥样硬化中的治疗机制。在归巢至发炎的动脉粥样硬化斑块后，超声照射诱导纳米颗粒核心按需释放一氧化氮。释放的一氧化氮可促进内皮细胞增殖与修复，抑制平滑肌细胞过度增殖，从而减轻血管炎症并稳定动脉粥样硬化病变。 靶向纤维化治疗。 廖斌/万居易团队开发的工程化血小板囊泡，实现了对纤维化窦房结的精准递送，在临床前模型中达到63%的纤维化逆转。这一策略的核心创新在于：利用血小板膜对损伤部位胶原的天然亲和力，实现病变靶向；同时，通过融合人诱导多能干细胞来源的小细胞外囊泡，赋予其免疫逃逸和修复功能。 PM@i-sEV 的制备及其作用机制示意图。A通过超滤和尺寸排阻色谱法分离获得人诱导多能干细胞来源的小细胞外囊泡（hiPSC-sEVs），并通过反复冻融法制备血小板膜囊泡（携带 CD42b、GPVI、CD47）。随后，将两种组分通过挤出法融合，构建工程化血小板囊泡 PM@i-sEV。B经静脉注射的 PM@i-sEV 通过 GPVI 与缺血窦房结暴露的胶原特异性结合，实现精准靶向；在被细胞内吞并实现内涵体逃逸后，PM@i-sEV 可恢复窦房结功能，增强线粒体活性，并减轻纤维化。 基于机制的自组装纳米药物。 基于血管钙化发病机制，刘勇/吴雅团队开发了一种无载体的自组装纳米药物，通过抗炎激活自噬治疗血管钙化，成果发表于《Advanced Healthcare Materials》，影响因子10.0。研究表明，基于抗炎和自噬激活相结合的KPV-RAPA自组装纳米药物可实现抑制血管钙化进展的目的，为抑制血管钙化提供了新策略。 第十一章 微型取栓机器人与精准介入 血栓被称为血管里的“不定时炸弹”。一旦形成，血栓会随着血流在血管内移动，可能堵住血管并造成局部组织缺血坏死。如果血栓堵住冠状动脉，可能引发致命的心肌梗死；如果血栓堵住脑动脉，则可能引起缺血性脑卒中。 中国青年科学家、西安交通大学校友赵芮可团队设计出一种直径1毫米左右的微型取栓机器人。放置在血管中，短短几秒内，它可以将血栓压缩到原来体积的5%，并轻松吸走血栓，让血管恢复畅通，有效降低手术创伤。相关研究成果发布在国际知名期刊《自然》上，目前已进入临床转化阶段。 灵感来源与工作原理。 这一发明的灵感始于一次意外发现。研究团队原本研究软体机器人，2022年发明了一种折纸微型机器人，在旋转过程中会产生强大的负压，就像一个微型漩涡。团队开始思考：如果把这个微型机器人放在血管中，它是否能像吸尘器吸走垃圾那样，吸走堵在血管里的血栓？ 血栓之所以能保持半固体的形态，关键在于其有一个核心骨架——纤维蛋白。这种纤维蛋白呈网状结构，将血液中各种成分牢牢“捆绑”在一起，形成血栓。在机器人的旋转作用下，血栓的红细胞被“挤出”、纤维蛋白被压实。就像搓棉花球一样，在揉搓中，棉花球中的空气被挤出，体积越来越小。经过上百次改进设计和上千次取栓实验，目前这一微型机器人能在短短几秒内将血栓压缩至原体积的5%，大大提升了机械取栓的速度和成功率。 临床优势。 与传统的抽吸术或支架取栓术相比，微型机器人能够处理较“坚硬”的血栓，避免血栓碎裂。不同血栓中纤维蛋白含量差异很大，导致血栓硬度不同。在临床上，血栓越硬，机械取栓的难度越大。面对这些“坚硬”的血栓，无论是传统抽吸术还是支架取栓术，成功率都很低。微型机器人把血栓“压实”后取出，对血管内皮造成的创伤远小于传统取栓手术。内皮可在一段时间内自行修复。 转化进展。 目前，团队正在加快推进这项技术的临床转化，已与一家医疗科技公司联合优化微型机器人的结构和材质，未来几年内有望进入临床试验阶段，应用于脑梗、心梗、肺栓塞、静脉曲张等领域。团队还在开发一种无需导管、仅靠磁力驱动就能旋转前进的微型取栓装置，未来或许能解决细小血管的血栓问题。 毫米级旋转器取栓术实现高效血栓清除。a，血栓堵塞血管导致的疾病状况。b，常见机械取栓技术示意图：抽吸取栓（左）、支架取栓（右）。c，血栓的微观结构，主要由纤维蛋白网络和红细胞构成。d，通过耦合压缩与剪切加载使疏松纤维网络致密化以实现体积缩减的原理。e，在压缩力和剪切力作用下，通过纤维蛋白网络致密化和红细胞释放实现血栓体积减小。f，毫米级旋转器减容血栓示意图。g，三维打印制备的毫米级旋转器，外径1.2毫米。比例尺，1毫米。 原文图 4 | 在透视引导下，于肺动脉和脑动脉血流模型中进行体外血栓减容与清除实验。 原文图 5 | 在透视引导下，于猪肾动脉和上颌动脉中进行毫米级旋转器取栓术的体内研究。下篇：转化研究——从实验室到临床的路径创新 转化研究的核心使命是将基础发现转化为临床可用的技术、产品或策略。在血管外科领域，当前转化研究的热点集中于三个方向：临床技术的循证优化、数字智能技术的临床整合、以及基于机制的干预策略开发。第十二章 临床技术的循证优化：以静脉采集技术为例 冠状动脉旁路移植术中，大隐静脉是最常用的桥血管，但术后1-2年内近四分之一的静脉桥血管发生衰竭。传统观点认为，桥血管衰竭主要与动脉粥样硬化进展有关，但近年研究揭示，静脉采集过程中的损伤可能是更重要的始动因素。 纽约医学院团队在《JTCVS Open》报道了一种名为“微创无触技术”的新型静脉采集方法。该技术采用可控水分离，而非钝性机械分离，显著减少了对静脉的创伤。高分辨率扫描电镜显示，MINT采集的静脉保持了完整、健康的内皮表面，而标准内镜采集则导致内皮结构破坏。研究者指出，标准内镜采集虽然减少了患者切口并发症，但对血管壁的损伤甚至超过传统开放无触技术。 这一研究的价值在于：第一，揭示了“微创”与“血管保护”之间的张力——对患者创伤小的技术未必对血管本身创伤小；第二，MINT技术可复现且与现有微创手术实践兼容，具备快速推广潜力；第三，为桥血管衰竭的预防提供了新的干预窗口——保护血管的时间点应从植入后提前至采集时。 A，微创无触（MINT）采集技术的代表性静态图像，展示了经水分离后的大隐静脉主干（*）及分支（）。B-D，分别为经 MINT 技术（B）、开放无触技术（C）和内镜血管采集技术（D）采集的大隐静脉在 1500 倍放大倍数下的高分辨率扫描电镜图像。MINT 组的大隐静脉节段（B）显示出完整的内皮结构，呈现典型的鹅卵石样形态，且未见附壁血栓。内镜采集组（D）的扫描电镜图像显示内皮表面不规则。相比之下，开放无触组（C）的扫描电镜图像显示内皮层结构破坏，表现为表面形态不规则、细胞水肿以及红细胞存在。E-F**，对经 MINT 技术、标准 CO₂ 内镜采集技术和开放无触技术采集的人大隐静脉节段进行的内皮型一氧化氮合酶活性检测（样本量分别为 17、7 和 24 例，每个样本取 2-3 个血管环，进行三次重复测量）（P ≤ 0.0001）。在 eNOS 活性检测中，MINT 技术采集的大隐静脉节段（n = 17）与标准内镜采集组（n = 7）和开放无触组（n = 24）相比，其 eNOS 活性均得到显著更好的保留（两项比较的 P 值均 ≤ 0.0001）。差异的显著性采用常规单因素方差分析进行评估，并进行了 Brown-Forsythe 检验和 Bartlett 检验。MINT，微创无触技术；H，水分离器；EVH，内镜血管采集；SVG，大隐静脉桥。第十三章 数智化技术的临床整合 数智化技术正推动血管外科疾病诊疗向数据与模型驱动转型。复旦大学王睿涵/符伟国教授在《中国实用外科杂志》系统论述了数智化技术如何重塑血管外科疾病诊治。 诊断层面：从静态解剖到动态功能。 基于人工智能的影像分析实现了主动脉瘤等疾病的亚毫米级精准测量与自动化筛查。四维CT、MRI与计算流体动力学相结合，能够对血流状态进行量化评估。新兴的“数字孪生”技术更可在术前虚拟空间中对治疗方案进行功能学验证与优化。 治疗层面：手术机器人的关键技术载体。 血管介入机器人与开放手术辅助机器人已分别在下肢动脉、腹主动脉瘤及各类血管重建手术中证明了其提升操作稳定性与精准度的价值。术中智能导航与增强现实技术通过实时图像融合与血管裸眼可视化，显著提升了手术效率与安全性。 教育层面：虚拟手术仿真重塑培训模式。 虚拟手术仿真与智能教学系统为血管外科专科医师培养提供了可量化、可重复且无风险的训练平台，正深刻重塑着传统教学模式。 挑战与展望。 数智化的深入应用仍面临技术集成壁垒、高昂成本、数据安全与隐私保护、以及多元主体带来的伦理与责任界定难题。未来需聚焦于技术的深度整合与普惠化，同时构建完善的伦理规范体系，最终迈向以医生智慧为主导、人机协同共生的精准诊疗新时代。第十四章 基于机制的干预策略开发 抗炎治疗的新靶点。 瑞典隆德大学的研究识别出ANGPTL3作为不受现有药物影响的靶点，且已进入临床试验。ANGPTL3是脂代谢的关键调节因子，其抑制剂已在血脂异常治疗中显示出前景。该研究发现其在易损斑块中表达上调，提示其可能成为稳定斑块的干预靶点。 全冠状动脉斑块负荷火山图展示了斑块负荷与 179 种心血管疾病相关循环生物标志物之间的关联。横轴表示生物标志物与斑块负荷之间的 log2 倍数变化。纵轴表示 Fisher 精确检验 P 值的负 log10。图中的每个点代表一种生物标志物。显著上调的生物标志物以红色表示；显著下调的生物标志物以蓝色表示；经错误发现率校正后仍保留显著关系的生物标志物以绿色表示。 铁代谢干预。 西南医科大学团队揭示的铁过载-铁死亡-血管钙化轴，提示铁螯合剂可能具有抗钙化价值。考虑到铁螯合剂（如去铁胺）已是临床常用药物，这一发现的转化路径相对清晰：可在特定人群（如慢性肾病患者）中开展临床验证。 血管钙化是心血管疾病的独立危险因素。近年来，铁死亡已被认为是心血管疾病的新治疗靶点。尽管已有研究报道铁死亡与血管钙化之间存在关联，但铁过载在血管钙化中的作用和机制仍知之甚少。特别是，金属转运蛋白SLC39a14和SLC39a8是否参与铁过载诱导的铁死亡，仍需进一步深入研究。本研究表明，血管钙化过程中存在铁过载现象，抑制Slc39a14和Slc39a8可通过阻断铁过载诱导的血管平滑肌细胞铁死亡，显著缓解血管钙化，为血管钙化的治疗提供了新思路。 纤维化逆转。 在前文已经介绍的廖斌/万居易团队的工作表明，靶向递送干细胞来源囊泡可实现纤维化逆转。这一策略为血管外科领域的内膜增生、移植血管纤维化等问题提供了可借鉴的思路。 生物钟基因调控。 欧洲心脏病学杂志发表的研究揭示ARNTL基因变异可能通过影响平滑肌细胞增殖参与动脉粥样硬化，为基于昼夜节律的干预策略提供了新靶点。 血管平滑肌细胞在动脉粥样硬化中的作用已发展至揭示其与疾病的因果遗传关联。单细胞RNA测序研究已鉴定出动脉粥样硬化病变内多个间充质起源的细胞群体，包括各种平滑肌细胞亚表型，但尚不清楚这些细胞群体与患者临床参数及遗传学之间的关联。本研究将动脉粥样硬化斑块中的间充质细胞群体与主要冠状动脉疾病遗传变异进行关联分析，并通过功能研究鉴定参与疾病过程的平滑肌细胞标志物。本研究发现，与无症状患者相比，有症状患者的病变具有更高比例的1型巨噬细胞和周细胞，但经典平滑肌细胞和调节型平滑肌细胞比例较低，尤其在女性患者中更为显著。糖尿病或他汀类药物治疗未影响细胞群体分布。基于斑块细胞群体的聚类分析揭示了三个患者分组，这些分组在稳定性特征及与卒中的关联方面存在相对差异，即使在长期随访期间也是如此。研究鉴定出多个与斑块间充质细胞群体相关的单核苷酸多态性，这些位点位于生物钟基因ARNTL的上游区域。在人类颈动脉平滑肌细胞中体外沉默ARNTL可增加收缩表型标志物的表达并减弱细胞增殖。 CXCL12与冠状动脉模式形成。 前文中已介绍，斯坦福大学团队揭示的CXCL12在冠状动脉发育中的作用，提示通过调控发育信号通路实现“药物性血运重建”的可能性。研究热点与研究环节概览 为便于读者快速把握上述内容的脉络，我们将主要研究领域、核心问题与关键环节归纳于以下三张表格。每张表格对应一个研究层面，分别呈现该层面的核心领域、科学/技术问题与研究环节。表1：基础研究领域热点与关键环节研究领域核心科学问题关键研究环节与技术易损斑块多组学解析 不稳定斑块的分子定义是什么？如何实现精准风险分层？ 匹配样本多组学分析；单细胞数据与bulk数据整合解卷积；遗传变异-细胞组成-临床表型关联分析；生物钟基因ARNTL等功能验证血管钙化代谢重编程 平滑肌细胞转分化的代谢驱动因素是什么？铁过载如何驱动钙化？ Slc39a14/Slc39a8等铁转运体功能解析；铁死亡与成骨分化信号交联；代谢-转录调控网络构建免疫-凝血交联 NETs如何调控血栓形成？血小板免疫功能的分子基础是什么？ 中性粒细胞-血小板互作研究；活体成像动态观察；靶向干预的止血-抗栓平衡评估；工程化血小板囊泡技术血管发育与再生 冠状动脉模式形成的遗传基础是什么？如何从多能干细胞高效生成血管细胞？ 全基因组关联分析结合发育生物学验证；CXCL12等信号分子功能解析；转录因子指导的定向分化；动脉-静脉特化机制血管衰老与器官对话 跨器官调控的分子介质是什么？如何干预？ 菌群-血管轴研究；脂肪因子功能解析；神经-血管耦联机制；异种共生模型建立罕见血管疾病模型 如何建立人类相关的疾病模型？如何实现个性化药物筛选？ iPSC分化与基因组编辑；三维血管类器官构建；多组学整合分析；高通量药物筛选表2：应用基础研究领域热点与关键环节研究领域核心科学与技术问题关键研究环节与技术智能血管移植物 如何实现移植物-宿主力学适配？如何赋予移植物感知与催化功能？ 顺应性可编程化设计；磁弹性材料集成；单原子催化表面工程（CoV等22种体系）；植物来源支架开发；体内长期稳定性验证血管再生与原位组织工程 如何诱导构建物快速血管化？如何实现与宿主循环的功能吻合？ 术中生物打印系统开发；显微穿刺参数优化；血管新生动态监测；功能性灌注验证物理场生物学效应 细胞如何感知物理信号？最佳治疗窗口如何确定？ 钙离子通道筛选与验证；物理参数系统优化；Ca²⁺-ATP-NOX4信号轴解析；体内剂量-效应关系智能纳米药物/微器件 如何实现病变特异性识别？如何实现按需释放？ 超声响应性材料设计；血小板膜仿生技术；无缆导航系统开发；生物相容性与代谢评估微型取栓机器人 如何实现高效取栓同时避免血管损伤？如何突破细小血管限制？ 软体机器人旋转动力学；纤维蛋白力学特性研究；磁力驱动系统开发；血栓压缩至5%原体积技术表3：转化研究领域热点与关键环节研究领域核心转化问题关键研究环节与技术临床技术循证优化 现有技术是否存在未被认识的损伤？如何优化操作细节？ 前瞻性队列研究；高分辨率组织学/影像学评估；短期与长期结局关联分析；多中心验证数智化技术临床整合 人工智能/机器人/数字孪生能否改善临床结局？ 算法临床验证研究；人机协作工作流设计；卫生经济学评估；伦理与监管框架构建基于机制的干预策略 新靶点能否转化为有效干预？老药是否具有新用途？ ARNTL等新靶点验证；铁螯合剂老药新用；CXCL12发育通路靶向；早期临床探索研究；生物标志物伴随诊断开发对研究者的启示与建议基础研究者：从“描述”走向“机制”，从“单一分子”走向“网络调控” 当前基础研究的前沿已不再满足于描述某基因在疾病中的表达变化，而是追问：这一变化是如何发生的？它在网络调控中处于什么位置？是否具有因果关系？卡罗林斯卡学院的研究示范了如何将单细胞数据与bulk转录组、遗传变异、临床表型进行垂直整合；斯坦福大学的工作展示了如何将全基因组关联分析发现的遗传位点，通过发育生物学研究验证其功能机制。对于研究生和年轻研究者而言，这意味着需要建立“系统思维”——理解单一分子在复杂网络中的角色，而非孤立地研究其功能。 同时，多组学技术的普及对研究者的数据分析能力提出了更高要求。单纯的“湿实验”已难以支撑高水平研究，具备基本的生物信息学能力、能够理解并参与多模态数据整合，正成为基础研究者的核心竞争力。应用基础研究者：从“材料”走向“生物学”，从“性能”走向“机制” 应用基础研究最容易陷入的误区是“材料中心主义”——过度关注材料本身的性能，而忽视其与生物系统的相互作用。当前获得高认可度的研究，无一例外地展现了深刻的生物学洞察：磁弹性移植物之所以受认可，不仅因为它能“感知”，更因为它理解了“感知什么参数对临床有意义”；单原子血管支架之所以重要，是因为它回应了“持续清除活性氮物质以减轻氧化损伤”这一生物学需求；微型取栓机器人的突破，源于对血栓结构（纤维蛋白网状骨架）和力学行为的深刻理解。 对于从事应用基础研究的年轻医师而言，建议在研究设计之初就问自己：我的技术干预针对的是哪个生物学环节？我希望调控的生物学过程是什么？我的技术能否验证或推进某一生物学假说？转化研究者：从“技术”走向“临床需求”，从“可行性”走向“必要性” 转化研究的成败，很大程度上取决于对临床需求的深刻理解。MINT技术的开发之所以有价值，是因为研究者认识到“静脉采集损伤是桥血管衰竭的早期驱动因素”；微型取栓机器人的突破之所以受关注，是因为它回应了“坚硬血栓难以处理、传统取栓易致碎裂”的临床痛点；植物来源血管移植物的探索之所以获得资助，是因为它回应了“小口径移植物远期通畅率低”的未满足需求。 对于致力于转化研究的青年学者，可以从以下三个维度评估自己的研究方向：第一，是否回应了未满足的临床需求？第二，解决方案是否具有相对于现有方案的优势（疗效、安全、便捷、成本）？第三，是否有清晰的临床验证路径（从回顾性分析到前瞻性研究，从单中心到多中心）？交叉合作的深层逻辑 血管外科研究的未来，属于能够深度整合多学科知识的研究者。但“交叉”不等于“拼盘”——简单地将临床样本交给合作方测序，或委托材料学院合成几批样品，难以形成真正的交叉创新。 真正的交叉融合，要求研究者对合作领域的核心问题有基本理解。与材料学家合作时，临床医师需要理解材料的基本性能（降解速率、力学强度、生物相容性），并能提出明确的临床需求（抗凝、促内皮、抗钙化）；与信息科学家合作时，需要理解算法的基本原理和数据要求，并能提供高质量的临床数据用于模型训练；与基础生物学家合作时，需要理解分子通路和细胞行为的核心概念，并能将临床观察转化为可验证的科学假说。 赵芮可团队的启示尤为深刻：一个研究软体机器人的团队，因为对“旋转产生负压”这一物理现象的好奇，将其与临床血栓治疗需求相联系，经过上千次实验最终实现了毫米级取栓机器人的突破。正如赵芮可所言：“保持好奇心和不气馁是科技创新的关键”。 斯坦福神经影像与神经介入科主任Jeremy Heit教授与赵芮可（Ruike Renee Zhao）教授在人体循环系统模型演示毫微旋转器植入。结语 审视当前全球血管外科的研究版图，我们看到的是一幅宏大而精细的图景：基础研究正在分子网络中绘制疾病的“电路图”——卡罗林斯卡学院的多组学研究揭示了易损斑块的系统级特征和生物钟基因ARNTL的调控作用，斯坦福大学的发育生物学研究阐明了CXCL12在冠状动脉模式形成中的关键作用，西南医科大学的铁代谢研究为血管钙化提供了全新视角；应用基础研究正在材料-生物界面上设计干预的“执行器”——天津大学的单原子血管支架实现了长效催化保护，赵芮可团队的微型取栓机器人开创了机械取栓的新范式，西安交大外科梦工场揭示了静磁场预防血栓的Ca²⁺-ATP-NOX4信号轴；转化研究正在临床实践中验证创新的“有效性”——数智化技术推动血管外科向精准医学迈进，植物来源血管移植物探索可持续发展的新路径。这三者之间不是线性递进的关系，而是相互反馈、相互启发的动态循环——临床问题驱动基础探索，基础发现指引技术开发，技术突破回馈临床实践。 对于血管外科领域的研究生和年轻医师而言，这是一个充满机遇的时代。技术的进步使过去难以企及的问题变得可解，学科的交叉使过去互不往来的领域产生碰撞，转化路径的明晰使过去停留于实验室的发现走向临床。然而，机遇也意味着更高的要求——研究者需要同时具备临床洞察力、科学思维力和技术理解力，能够在这个多维度、多层次的图景中找到自己的位置，并贡献独特的价值。 从折纸机器人的意外发现到取栓技术的临床转化，从单原子催化剂的计算机筛选到血管支架的长效保护，从铁代谢机制的揭示到抗钙化纳米药物的开发——这些突破的背后，是研究者对未知的好奇、对失败的坚持、对临床需求的深刻理解。愿本文的梳理能够为读者提供一幅认知地图，帮助理解当前研究的整体格局，识别关键的科学问题和技术节点，最终在自身的研究实践中找到精准的切入点和清晰的推进路径。 传奇、雲飛、游雲、德富、国富、玉成、聖石、 丽强、禹杰、Lyu (武汉协和). Wuhan Union Hospital