SY-5007

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 RET抑制剂，成了今年ASCO大会的“意料之外”。 与EGFR、ALK、KRAS等高频驱动基因相比，RET融合突变仅占NSCLC患者的1%～2%，患者基数有限、市场规模不大。 并且，随着高选择性RET抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib的相继获批，RET融合阳性NSCLC靶向治疗的天花板已经被抬到一个新高度，近几年整个领域陷入“沉寂”。 然而，此次ASCO大会，RET抑制剂上演极致反差：5款RET抑制剂公布关键临床数据，其中Selpercatinib辅助治疗研究LIBRETTO-432更是进入了大会LBA环节，与Daraxonrasib、Ivonescimab等最受关注的研究同台亮相。对于RET这一“小众”靶点来说，这样的成绩着实令人意外。 更惊喜的是，新一代RET抑制剂也开始集中展示竞争力。例如，APS03118开始向RET耐药突变发起挑战；SY-5007则展现出成为BIC产品的潜力。 从获批产品到下一代药物，从辅助治疗到突破耐药，今年的ASCO预示了，RET抑制剂正进入新一轮竞争周期。 / 01 / RET-TKI的高光时刻 2026年ASCO，Selpercatinib创造了RET抑制剂的“高光时刻”。 作为全球首个获批的高选择性RET靶向药，Selpercatinib已获批RET融合阳性晚期NSCLC、RET突变甲状腺髓样癌及其它RET融合阳性晚期或转移性实体瘤等适应症。此次，其辅助治疗研究LIBRETTO 432成功入选了LBA（Late Breaking Abstracts）。 ASCO的LBA可以说是全球肿瘤临床研究的最高荣誉殿堂，入选研究普遍具备改写临床指南、重塑临床治疗范式的潜力，每年仅寥寥数项研究能够入围。今年共有5项LBA入选研究，分别是前列腺癌领域的PROTEUS研究、晚期脂肪肉瘤领域的SARC041研究、康方的HARMONi-6研究、Daraxonrasib治疗胰腺癌的RASolute302研究以及Selpercatinib辅助治疗的研究。 Daraxonrasib的研究攻克了“RAS”不可成药靶点，且RASolute302研究靶向胰腺癌这一预后极差、治疗选择有限的瘤种，带来了新的治疗希望。 相比这几项研究所覆盖的人群以及市场关注度，RET融合的受众显得“袖珍”，但从结果来看，LIBRETTO-432完全配得上这一位置。 这是全球首个也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究。该研究纳入IB-IIIA期RET融合阳性NSCLC患者，在完成手术治疗后接受Selpercatinib或安慰剂治疗。 结果显示，在主要分析人群（II-IIIA期患者）中，Selpercatinib将疾病复发或死亡风险降低83%（EFS风险比为0.172），24个月无事件生存率达到92%，而安慰剂组仅62%。整体人群中，Selpercatinib相较于安慰剂能降低84%的疾病复发或死亡风险，24个月EFS率分别为94%，安慰剂组为72%。 对比肺癌已落地的两大标杆辅助靶向研究：奥希替尼ADAURA（EGFR，HR=0.23）、阿来替尼 ALINA（ALK，HR=0.24），Selpercatinib的HR为0.172，是目前是所有辅助治疗研究中生存获益最显著的数据。 肺癌领域专家，也是本项目的主要研究者吴一龙教授指出：“大约30%的NSCLC患者确诊时仍处于可手术阶段，围术期治疗策略对于改善长期生存至关重要。” 这一数据落地后，Selpercatinib有望向更早期患者扩张，成为覆盖RET融合阳性NSCLC全病程的靶向药物。当然，最核心的临床意义在于，其为早期患者带来的长期生存获益。 这意味着，继EGFR、ALK之后，RET驱动NSCLC患者术后也将拥有高效、低风险的靶向辅助方案。 同时，这一研究结果也再次强调了早期基因组检测的重要性。对于可手术或有希望手术的患者而言，术前基因检测有助于选择合适的靶向药物进行辅助治疗，提升生存获益。 / 02 / 普拉替尼姗姗来迟 相比Selpercatinib的惊艳，普拉替尼的故事更像是一场迟到已久的正名。 作为国内首个获批的RET抑制剂，普拉替尼在RET融合阳性NSCLC、RET变异甲状腺癌的疗效和安全性均已在真实世界中得到充分验证。 然而，与Selpercatinib顺利推进研发，不断拓展适应症不同。普拉替尼的进展一度陷入停滞。由于销售业绩不佳，罗氏于2023年宣布退回普拉替尼的全球权益，也因此其全球确定性III期研究也被迫提前终止，这也一定程度影响了该药的研发进度。 直到今年ASCO大会，确定性研究AcceleRET-Lung III期研究终于公布结果。而这也是全球首个也是目前唯一一个验证RET抑制剂用于早期RET融合阳性NSCLC辅助治疗的随机III期研究。 研究共纳入来自22个国家74个中心的223例患者，对比普拉替尼与化疗+K药用于RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全性。结果显示，普拉替尼将疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51），中位PFS达到18.7个月，显著优于对照组的9个月。同时ORR达到65.5%，中位DOR达到20.6个月。 值得一提的是，该研究纳入了约30%的脑转移患者、40%的吸烟患者以及70%的IV期患者。在这样的患者背景下，普拉替尼依然展现出稳定而显著的获益。 更重要的是，该结果与Selpercatinib获批依据的LIBRETTO-001研究数据基本处于同一水平。不同的是，Selpercatinib获批时所依据的LIBRETTO-001研究是I/II期研究，而AcceleRET-Lung是一项随机III期研究。从循证等级来看，这一结果进一步夯实了普拉替尼作为RET融合阳性晚期NSCLC一线治疗方案的临床地位。 当然，安全性问题仍需关注。研究显示，普拉替尼组感染发生率高于标准治疗组（71.3% vs 51.9%），共有32例患者死亡，其中8例与感染相关。虽然整体安全谱与既往研究保持一致，但感染风险仍需监测和管理。 对于普拉替尼而言，AcceleRET-Lung更像是一场迟来的证明。RET融合阳性晚期NSCLC治疗一线治疗中，普拉替尼是不容忽视的重要选择。 / 03 / 新一代RET-TKI的惊喜 尽管一代高选择性RET抑制剂的出现，显著改善了患者的整体预后，Selpercatinib更是解锁了辅助治疗里程碑成就，但不可忽视的是，一代RET抑制剂仍有优化空间，完全缓解率普遍不足10%，且在长期用药过程中不可避免出现获得性耐药。 在此背景下，新一代RET抑制剂的集中亮相成为了本次ASCO另一大看点。包括仑博替尼、APS03118、SY-5007多款新一代RET抑制剂公布关键数据。无论是药物数量还是临床质量，均可圈可点。 其中，最受关注的无疑是科伦博泰的仑博替尼。其最新公布关键Ⅱ期研究，共纳入163例RET融合阳性NSCLC患者，包括92例初治患者和71例经治患者。 结果显示，仑博替尼在初治患者中的ORR达到81.3%，中位PFS尚未达到，两年PFS率为59.9%；经治患者中ORR达到87.1%，中位PFS达到27.5个月，两年PFS率达到52.1%。 并且，仑博替尼不仅能够在一线患者中获得高缓解率，在经历过治疗的患者中仍然能够实现持续缓解。这也是目前公开数据中，首个在初治和经治患者中展现出接近疗效水平的RET抑制剂。对比此前普拉替尼获批依据的ARROW研究，初治患者ORR为83.3%，经治的仅为66.7%，仑博替尼的疗效优势明显。 脑转移数据同样值得关注。RET基因融合肺癌具有较高脑转移风险，研究统计显示大约25%的RET融合阳性Ⅳ期肺癌患者在确诊时已经存在脑转移。脑转移也是影响患者长期生存的重要因素之一。 此次仑博替尼展现出较强中枢神经系统控制能力。在基线存在脑转移患者中，经治患者颅内ORR达到82.6%，初治患者达到75%，两个队列均有6例患者实现颅内完全缓解。 无论从缓解深度还是脑转移控制来看，仑博替尼都展现出有竞争力的疗效。如果后续研究进一步验证疗效优势，仑博替尼有望成为二线治疗的首选，甚至替代现有的一线RET抑制剂。 同时，APS03118、SY 5007这两款新一代RET抑制剂也带来了惊喜。 APS03118将目光瞄准RET抑制剂耐药突变这一关键临床痛点。数据表明该药在既往接受系统治疗患者中ORR仍达到55%，并在携带G810S和G810C耐药突变患者中也观察到超过50%的肿瘤缩小幅度。 这两类突变正是当前RET抑制剂耐药的主要类型，既往无获批药物可用。APS03118有望填补RET耐药无药可用空白。 SY-5007则在RET融合阳性的初治NSCLC患者中展现出显著且持久的疗效，同时具备良好的安全性与耐受性，有望为患者提供新的治疗选择。 / 04 / 意外背后的必然 RET抑制剂的火热看似意外，但若回溯其发展轨迹，会发现每一步都酝酿着突破。 2020年是RET精准靶向治疗的重要分水岭。这一年，Selpercatinib在美国获批上市，同年Pralsetinib也获FDA批准，正式开启了RET融合肿瘤的靶向治疗时代。 彼时，业界对这个靶点的判断较为保守：突变率仅1-2%，两款药物几乎同时上市，市场空间似乎已经见顶，后续的临床研发投入价值有限。因此近年来，相较于其他热门靶点，RET要冷清许多，几乎没有。 但本次ASCO上让人“意外”的表现则表明，这个赛道远未触及天花板。背后的驱动力来自三个方面。 第一，辅助治疗拓展市场边界。LIBRETTO-432的成功将RET抑制剂从晚期治疗环境推向早期术后辅助。在精准检测持续普及的背景下，RET融合的发现率将不断提高，看似小众的人群实则也承载着不容忽视的用药刚需。 第二，新一代药物的迭代突破。在与已上市药物的对比中，仑博替尼正在ORR、PFS乃至脑转移控制上全面赶超，APS03118则针对RET抑制剂耐药难题。这些进步充分说明，即使是已经获批药物的成熟靶点，研发深度的差异仍可形成突围式临床优势。RET抑制剂在经历第一代的“从无到有”之后，正在向“从有到优”迈进。 第三，中国创新药企力量的崛起。中国药企经过过去10年的积淀，正成为全球创新药的核心源头。双抗、双抗ADC、蛋白降解剂领域，本次ASCO近三分之一汇报研究源自中国。RET抑制剂也在复制这一叙事，包括科伦博泰在内的药企，此次携带新一代RET抑制剂集中亮相，不仅让中国药企在RET这个跨国药企主导的战场上占据一席，也进一步加剧了市场竞争，推动全球RET抑制剂的研发迭代。 说到底，RET抑制剂的“意外”，其实是对过去几年持续投入的肯定，也是未来更多小靶点故事开篇的信号。其本身是一个关于“深度决定价值”的绝佳案例。 对于创新药行业来说，靶点本身的大小影响着药物的峰值价值不假，但只要科学上有路可走、临床上确有需求，任何一个靶点都值得被深入开发。 对于药企来说，与其在拥挤的超级靶点中争夺微小的相对优势，不如在尚有余地的靶点中精耕细作，抓住临床核心需求和结构迭代的窗口。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

首药控股于6月5日晚间发布公告，就上交所科创板公司管理部下发的《关于首药控股(北京)股份有限公司2025年年度报告的信息披露监管问询函》（以下简称“《问询函》”）相关问题进行了回复。公司在回复中详细阐述了核心在研产品的研发进展、研发投入情况、营业收入构成以及固定资产投资计划等关键事项，并对未来产品销售规模进行了审慎预测。资料显示，首药控股（北京）股份有限公司成立于2016年4月19日，专注于具有自主知识产权的创新药的研发和生产。公司于2022年3月23日登陆上交所科创板。首药控股自上市以来连续亏损，2022年至2025年，公司归母净利润分别为-1.74亿元、-1.86亿元、-2.12亿元、-1.29亿元，扣非归母净利润分别为-1.99亿元、-1.99亿元、-2.35亿元、-2.07亿元。截至2025年末，公司暂无自研产品上市、未产生药品销售收入，当期实现的营业收入主要系与正大天晴合作研发项目取得的里程碑收款等，但规模相对较小，无法覆盖期间研发及运营支出，导致公司尚未盈利且存在累计未弥补亏损。2026年1-3月，公司实现营收2800万元，同比增长1300%；归母净利润为-1509.08万元，同比增长70.27%；扣非归母净利润为-1787.79万元，同比增长68.07%；经营活动产生的现金流量净额为-2038万元，同比增长67.57%。首药控股称，今年一季度业绩变动主要系报告期内公司确认的JAK2抑制剂首笔一次性收益分成2000万元及各合作研发项目里程碑事件顺利达成，收取的里程碑款项同比增加所致。首药控股在回复《问询函》中披露，公司自主研发管线中有2款产品处于上市审评阶段，1款处于关键性注册Ⅱ/Ⅲ期临床，1款处于Ⅱ期临床，3款处于Ⅰ期临床。其中，第二代ALK抑制剂SY-707（康特替尼）有望于2026年内获得上市批准；高选择性RET抑制剂SY-5007（索特替尼）的上市申请已于2025年10月获得受理；第三代ALK抑制剂SY-3505已开展两项注册性临床试验，目前正就后续注册申报路径与药品监管部门积极沟通。针对SY-3505的研发进展，公司表示，其关键Ⅲ期临床研究已完成全部受试者入组，正在持续随访中。该研究主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），计划在75% PFS事件数时进行期中分析。参考洛拉替尼等第三代ALK抑制剂的注册实践，公司审慎预估后续观察周期约为1-2年，待达到预期数据成熟度要求后，预计将在约6个月内完成数据清理、统计分析及注册资料准备工作。不过，SY-3505后续开发、统计分析和申报节奏仍存在不确定性。关于部分产品研发进展是否不及招股说明书等前期披露文件预期的问题，公司坦言，公司主要在研产品SY-707、SY-3505、SY-5007均属于创新小分子抗肿瘤药物，研发过程中客观上会受到临床方案优化、适应症布局调整、患者入组进度、监管审评要求提升以及行业竞争格局变化等多重因素影响。其中，SY-707和SY-3505的实际进度较IPO阶段预期稍晚。而SY-5007的研发进度符合预期。公司强调，这些调整属于创新药行业研发过程中的常见情况，不会对公司核心研发能力、持续经营能力及长期商业化布局产生重大不利影响。在市场竞争格局与产品竞争优劣势方面，公司对ALK抑制剂和RET抑制剂市场进行了分析。根据弗若斯特沙利文预测及公司分析，2024年中国ALK抑制剂市场规模约69亿元，2020-2024年复合增长率为22.8%；预计2030年达到约140亿元，2035年进一步增长至约195亿元，市场仍具备持续扩容空间。SY-707作为第二代ALK抑制剂，具有安全性及长期耐受性优势、多靶点协同机制及颗粒剂型等差异化特点，但也面临一线治疗市场竞争充分、医生用药习惯及循证证据壁垒、医保控费及价格竞争压力等挑战。SY-3505作为第三代ALK抑制剂，具备覆盖ALK全程治疗布局、长期安全性及耐受性优化潜力、适应症布局与研发进度先发优势等，同时也面临第三代ALK领域已存在较强先发竞争产品及第四代ALK抑制剂研发推进等压力。RET抑制剂市场方面，根据弗若斯特沙利文统计，相关市场规模预计由2021年的0.5亿元增长至2033年的12.1亿元。目前中国已经上市的选择性RET抑制剂有两款。SY-5007作为高选择性RET抑制剂，具有临床疗效数据竞争力、整体安全性及耐受性可控、国产RET抑制剂患者可及性及医保竞争潜力、研发推进进度较靠前等优势，但也面临RET患者总体基数相对有限、已上市RET产品先发优势、后续市场竞争可能加剧及医保控费等风险。基于对市场格局和产品竞争力的分析，公司对SY-707、SY-3505和SY-5007未来三年内的销售规模进行了测算。综合来看，公司预计2026年整体收入规模为0.3亿-0.7亿元，2027年为1.9亿-3.0亿元，2028年为5.3亿-9.6亿元。公司同时提示，药物研发、注册、商业化以及医保准入进程均存在不确定性风险，实际经营成果可能与测算结果存在显著差异。在研发投入方面，2025年公司研发费用合计1.97亿元，其中临床及临床前试验服务费合计8223.41万元，占比约41.81%。2023-2025年，公司累计研发费用约6.12亿元。公司预计未来仍需较大规模的研发投入。首药控股在回复《问询函》中表示，公司2023-2025年前五大供应商均为合作多年的伙伴，不存在当年新合作即进入前五大的情形，且与公司均无关联关系。部分供应商及其采购金额的变动与公司主要研发项目的研发进展变化密切相关，具有商业合理性。公司表示，研发费用的会计核算准确，不存在将与研发无关的成本、费用在研发支出中核算的情形。营业收入方面，公司2025年度和2026年第一季度的营业收入分别为866.76万元、2800万元，收入主要来自合作研发项目的里程碑款项和一次性收益分成。2026年3月，公司就合作研发项目罗伐昔替尼签署补充协议，约定合作方正大天晴将分两笔向公司支付一次性收益分成8000万元，公司已于一季度收取首笔分成2000万元并确认收入。公司表示，该一次性收益分成属于合作研发协议项下的收益，具备商业实质，不属于与主营业务无关的业务收入和不具备商业实质的收入，不需要从营业收入中扣除。固定资产投资方面，公司已正式启动“首药控股新药研发与产业化基地”项目，拟投资不超过7.87亿元。截至2025年末，公司在手现金及可随时变现的金融资产约7.03亿元，占资产总额比例达88.83%。公司认为，开展该大额固定资产投资是为切实解决现有研发及生产场所不足的现实矛盾，紧密匹配核心产品商业化放量窗口及后续管线上市节奏，同时主动把握发展机遇、构建产业闭环而作出的审慎决策，具备充分的必要性与合理性。此外，公司理财收益、利息收入等与存量资金规模相匹配。来源 读创财经编辑 信嘉毅 校审 单中桂监制 马强