A Single Centre, Open Label, One Sequence, Cross-over Study to Evaluate the Effect of Itraconazole on the Pharmacokinetics of Single Inhaled Doses of Nemiralisib in Healthy Subjects

Nemiralisib is a potent anti-inflammatory agent for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other inflammatory lung diseases. The Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) is a major route of clearance for nemiralisib. The co-administration of drug therapies, which modulate CYP3A4, may alter the exposure of nemiralisib. Hence, this clinical drug interaction study with itraconazole (a potent CYP3A4 inhibitor) is required. The study will evaluate the PK, safety and tolerability of nemiralisib when administered alone and when administered concomitantly with repeat doses of itraconazole in healthy males and females. Subjects will receive treatment with nemiralisib alone in Period 1 and itraconazole followed by nemiralisib in Period 2 in single sequence crossover manner. Approximately 20 subjects will be enrolled such that approximately 16 evaluable subjects complete the study. Each subject will participate in the study for approximately 7 weeks including screening visit, 2 treatment periods and a follow up visit.

开始日期2018-01-17

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03345407

/ Terminated临床2期

A Phase IIb, Randomized (Stratified), Double-Blind (Sponsor Open), Parallel-Group, Placebo-Controlled, Dose-Finding Study of Nemiralisib (GSK2269557) Added to Standard of Care (SoC) Versus SoC Alone in Participants Diagnosed With an Acute Moderate or Severe Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

Nemiralisib is being developed as an anti-inflammatory drug for the treatment of inflammatory airways disease. This study is designed to assess the dose response, efficacy, safety, and pharmacokinetics of nemiralisib across a range of doses [up to 750 micrograms (µg)] compared with placebo. The study consists of a Screening Period, a 12-Week Treatment Period and a 12-Week Post-Treatment Follow-Up Period. Approximately 1,250 subjects with an acute moderate or severe exacerbation of COPD requiring standard of care (SoC) therapy will be randomized in this double-blind study. Subjects will be randomized to receive different doses of nemiralisib or placebo via ELLIPTA® inhaler. The total duration of study participation is approximately 6 months (170 days). ELLIPTA is the registered trademark of GlaxoSmithKline (GSK) group of companies.

开始日期2017-11-28

申办/合作机构

GSK Plc

NCT03315559

/ Completed临床1期

An Open-label Study in Healthy Male Subjects, to Determine the Excretion Balance and Pharmacokinetics of [14C]-GSK2269557, Administered as a Single Intravenous Microtracer (Concomitant With an Inhaled Non-radiolabelled Dose) and a Single Oral Dose

GSK2269557 is being developed as an anti-inflammatory agent for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and other inflammatory lung diseases such as asthma. This study is designed to investigate the recovery, excretion, and pharmacokinetics (PK) of (14 Carbon [C])-GSK2269557 administered as a single intravenous (IV) dose (concomitant with an inhaled non-radiolabelled dose) and as a single oral dose in 6 healthy male subjects. Subjects will receive [14C] radiolabelled GSK2269557 administered as IV infusion, with a nonradiolabelled dose of GSK2269557 via dry powder inhaler (DPI) in treatment period 1 and a single dose of [14C]-GSK2269557, administered as an oral solution in treatment period 2. There will be a washout period of at least 14 days after inhaled and IV dosing before subjects takes part in treatment period 2. The IV microtracer dose of GSK2269557 will be administered concomitant to an inhaled non-radiolabelled dose to ensure that the pharmacokinetics represent a clinically relevant dose. The total study duration will be up to 11 weeks, including a screening visit, 2 treatment periods and a follow-up visit.

开始日期2017-11-14

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与奈米利塞相关的临床结果

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100 项与奈米利塞相关的转化医学

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100 项与奈米利塞相关的专利（医药）

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项与奈米利塞相关的文献（医药）

2025-11-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Selective PI3Kγ inhibition attenuates chemotherapy-induced intestinal mucositis without compromising the anticancer properties of irinotecan

Article

作者: Lima-Júnior, Roberto César Pereira ; Nobre, Lívia Maria Soares ; Silva, Raiza Lima ; Pereira, Anamaria Falcão ; Cajado, Aurilene Gomes ; Alencar, Nylane Maria Nunes ; Lopes, Marina Helena ; Ferreira, Luana Maria Moura ; Alves, Ana Paula Negreiros Nunes ; Wong, Deysi Viviana Tenazoa ; Quispe, Celia Choquenaira ; Rangel, Gisele Fátima Pinheiro ; Paguada, Ana Lizeth Padilha ; Quintela, Lízias Claudia Sampaio ; Ferreira, Kayanny Queiroz ; Silva, Jussara Matyelle Rodrigues

Irinotecan-based anticancer therapy induces intestinal mucositis, increasing the risk of sepsis and patient death. The phosphoinositide 3-kinases (PI3K) are involved in cancer and inflammatory diseases, but their role in intestinal mucositis remains unknown. C57BL/6 male mice received vehicle (1 % DMSO, 10 ml/kg, p.o.), irinotecan alone or in combination with AS-605240 (a PI3Kγ inhibitor, 10 mg/kg, p.o.) or GSK2269557 (a PI3Kδ inhibitor, 3 mg/kg, p.o.). Histopathology, inflammatory markers, and diarrhea were assessed to evaluate mucositis. The antitumor effect was evaluated in mice inoculated with the Mc-38 colorectal cancer cell line. PI3Kγ inhibition attenuated irinotecan-induced intestinal injury, as evidenced by improved villus/crypt ratio. PI3Kγ inhibition also caused milder neutrophil accumulation, reduced expression of Tlr2, Tlr4, and Tlr9, and decreased levels of interleukin-1β and -6, as well as attenuated immunofluorescence for F4/80, a macrophage marker, and the regulatory T cell transcription factor FOXP3 (P < 0.05 vs. irinotecan). Additionally, AS-605240 prevented goblet cell loss and attenuated diarrhea. Moreover, PI3Kγ inhibition combined with irinotecan showed no synergistic anticancer effects. In contrast, PI3Kδ blockade did not prevent the development of mucositis but rather enhanced neutrophil accumulation in the intestine. PI3Kγ inhibition attenuates chemotherapy-associated intestinal mucositis without compromising the anticancer efficacy of irinotecan. However, selective inhibition of PI3Kδ exacerbates the inflammatory response and tissue damage.

2025-02-13·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

How to Design an Inhaled Drug: CHF-6523

Article

作者: Perry, Matthew W. D.

Inhalation provides an opportunity to target drugs to the lung, potentially improving efficacy and safety margins for the treatment of respiratory conditions. The discovery of inhaled medicines is a specialized endeavor and has different challenges to medicinal chemistry for oral drugs. The appearance of a successful campaign delivering an inhaled PI3Kδ inhibitor is therefore an opportunity to highlight how a team can address the challenges involved in the identification of such a compound. This Viewpoint seeks to highlight a great example of medicinal chemistry in the inhaled space.

2024-09-23·Journal of Chemical Information and Modeling

Prediction of Inhibitory Activity against the MATE1 Transporter via Combined Fingerprint- and Physics-Based Machine Learning Models

Article

作者: Sasaki, Shunta ; Bender, Andreas ; Iijima, Takeshi ; Kageyama, Michiharu ; Asano, Satoshi ; Handa, Koichi

Renal secretion plays an important role in excretion of drug from the kidney. Two major transporters known to be highly involved in renal secretion are MATE1/2 K and OCT2, the former of which is highly related to drug-drug interactions. Among published in silico models for MATE inhibitors, a previous model obtained a ROC-AUC value of 0.78 using high throughput percentage inhibition data [J. Med. Chem. 2013, 56(3), 781-795] which we aimed to improve upon here using a combined fingerprint and physics-based approach. To this end, we collected 225 publicly available compounds with pIC50 values against MATE1. Subsequently, on the one hand, we performed a physics-based approach using an Alpha-Fold protein structure, from which we obtained MM-GB/SA scores for those compounds. On the other hand, we built Random Forest (RF) and message passing neural network models using extended-connectivity fingerprints with radius 4 (ECFP4) and chemical structures as graphs, respectively, which also included MM-GB/SA scores as input variables. In a five-fold cross-validation with a separate test set, we found that the best predictivity for the hold-out test was observed in the RF model (including ECFP4 and MM-GB/SA data) with an ROC-AUC of 0.833 ± 0.036; while that of the MM-GB/SA regression model was 0.742. However, the MM-GB/SA model did not show a dependency of the performance on the particular chemical space being predicted. Additionally, via structural interaction fingerprint analysis, we identified interacting residues with inhibitor as identical for those with noninhibitors, including substrates, such as Gln49, Trp274, Tyr277, Tyr299, Ile303, and Tyr306. The similar binding modes are consistent with the observed similar IC50 value inhibitor when using different substrates experimentally, and practically, this can release the experimental scientists from bothering of selecting substrates for MATE1. Hence, we were able to build highly predictive classification models for MATE1 inhibitory activity with both ECFP4 and MM-GB/SA score as input features, which is fit-for-purpose for use in the drug discovery process.

项与奈米利塞相关的新闻（医药）

2025-05-15

·精准药物

JMC | 阿斯利康：药物发现中的解构-重构策略

近日，国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“药物发现中片段化解构-重构策略的应用”的研究论文。该论文由阿斯利康的J. Henry Blackwell、Iacovos N. Michaelides和Floriane Gibault共同撰写，深入探讨了药物发现中基于片段的解构-重构（FBDR）策略的战略应用。文章通过多个案例研究，展示了如何通过对已知配体的解构和重构来揭示蛋白质的结合热点、优化配体的药效团，并为药物发现项目提供新的起点。本文不仅为药物化学家提供了新的视角，也为基于片段的药物设计领域带来了新的启发和策略。图片来源：ACS01Background背景片段化药物设计（FBDR）是一种将已知配体分解为更小的片段（通常符合“三规则”：分子量小于300道尔顿、clogP小于等于3、氢键供体小于等于3、氢键受体小于等于3、可旋转键小于等于3、极性表面积小于等于60 Å²），然后从这些片段出发进行优化的策略。这种策略可以帮助研究人员在药物发现过程中更好地理解蛋白质的配体结合能力，并为新的药物发现项目提供起点。此外，FBDR还可以用于重新启动因整体特性不足而停滞的优化活动，例如那些未能达到临床候选药物标准的晚期分子。通过解构分子并专注于关键的结构特征或与蛋白质的接触点，FBDR能够揭示蛋白质的结合热点，提供关于最小药效团的信息，并针对特定的优化需求（如选择性或代谢稳定性）进行改进。此外，FBDR还可能意外发现采用意外结合姿势的片段，或导致目标结构发生某种结构变化，为扩展为更复杂的配体提供新的方向。02STRUCTURE天然片段在药物发现中的潜在价值作者深入探讨了对天然配体进行解构研究的案例，这些研究揭示了天然配体在药物发现中的潜在价值，并为药物化学家提供了重要的结构信息。首先，作者详细介绍了Stout等人对大肠杆菌胸苷酸合成酶（TS）的底物脱氧尿苷单磷酸（dUMP）及其片段的研究。通过X射线晶体学，Stout等人发现dUMP的某些片段（如2′-脱氧尿苷（dURD）和2′,5′-二脱氧尿苷（ddURD））能够重现dUMP与TS的相互作用网络和结合姿势，表明这些片段保留了与TS结合的关键特征。然而，对于缺乏尿苷部分的片段（如磷酸核糖），由于其与酶的结合缺乏清晰的电子密度，研究者推测尿苷在决定dUMP的整体结合模式中起着关键作用。此外，研究还发现，dUMP在与辅因子类似物CB3717存在时能够与TS形成共价键，而某些片段（如仅含尿苷或尿苷片段的化合物）则不能形成这种共价键，这表明dUMP的磷酸部分在引导底物与酶反应中起着重要作用。这一研究不仅展示了通过解构可以更好地理解蛋白质的配体结合能力，还揭示了片段在保留与蛋白质相互作用的关键特征方面的潜力。图片来源：ACS接着，作者讨论了Abell等人对大肠杆菌酮戊二酸还原酶（KPR）的天然辅因子NADPH的解构研究。由于缺乏KPR与NADPH结合的晶体结构，研究者通过比较KPR与氧化型辅因子NADP+的复合物结构，并结合生物物理、生化和遗传学方法，推断出结合热点。通过等温滴定量热法（ITC）测定了NADPH各片段的热力学结合参数，揭示了2′-磷酸和还原型烟酰胺基团对配体效率的显著贡献。此外，通过突变实验进一步证实了这些基团与蛋白质结合热点的相互作用。例如，将KPR中的R31突变为A31后，发现2′-磷酸化的腺苷酸（2′P-AMP）和2′-磷酸化的ADP-核糖的结合亲和力显著下降（与野生型KPR相比下降30-60倍），这与野生型KPR中相应去磷酸化片段的亲和力下降相当。这一结果表明，R31与NADPH的2′-磷酸基团之间存在特异性相互作用，并且这种相互作用对NADPH与KPR的整体亲和力贡献显著。此外，研究还发现，向腺苷酸（AMP）中添加β-核糖基团（形成ADP-核糖）对KPR的亲和力影响甚微，这表明β-核糖的主要功能是作为“连接基团”，将结合锚点腺苷基团与化学反应性烟酰胺环连接起来，并为催化提供正确的构象。尽管Abell等人没有基于这些详细研究开发更高级的KPR抑制剂，但他们的研究为后续的优化工作提供了重要的实验基础，并支持了通过解构复杂分子来识别蛋白质表面结合热点的概念。图片来源：ACS03In vitro In Vivo解构研究中需要谨慎对待的几个关键问题①片段解构时需要谨慎对待片段结合姿势作者探讨了在解构过程中片段结合姿势可能与预期不符的情况，强调了在进行片段解构时需要谨慎对待片段结合姿势的假设。Babaoglu和Shoichet对AmpC β-内酰胺酶抑制剂1的解构研究揭示了这一现象。他们将抑制剂1分解为片段2、3、4和5，期望这些片段能够保留其在完整分子中与AmpC β-内酰胺酶结合时的相对位置和相互作用。然而，实验结果出乎意料：片段2（噻吩羧酸）并没有像预期那样结合到酶的氧阴离子孔中（这是AmpC β-内酰胺酶识别底物和抑制剂的关键区域），而是以两种完全不同的结合姿势出现，一种距离其在完整分子中的位置约8 Å（标记为“Tunnel Site”），另一种结合到了原本由抑制剂1的酚羧酸结合的位置（标记为“Distal Site”）。这种“Tunnel Site”只有在片段2存在时才变得明显，并且其形成涉及酶的显著构象变化。片段3和4也分别结合到了“Tunnel Site”和“Distal Site”，这进一步证实了这些新结合姿势并非晶体学伪影。有趣的是，稍微更复杂的片段5重新采用了与抑制剂1相似的结合姿势，这被认为是因为片段5能够同时与N152形成氢键，并通过其羧酸与A318在氧阴离子孔中相互作用，从而满足了与完整分子相似的两个关键接触点。相比之下，片段3虽然含有与抑制剂1类似的磺酰胺和羧酸基团，但由于无法同时满足与完整分子相同的氢键相互作用，因此无法像片段5那样重现抑制剂1的结合姿势。这一研究结果表明，要使片段在结合到蛋白质时重现其在完整分子中的结合姿势，需要一个特定的最小药效团。这一发现对于药物化学家来说具有重要意义，因为它揭示了在解构过程中需要保留哪些分子特征，以便在新的片段系列中保持或重现亲本分子的结合姿势。这种信息可以用于指导设计具有独特性质的抑制剂，这些抑制剂可能与亲本抑制剂具有正交的特性。此外，该研究还强调了在解构过程中拥有一个强大的结构分析系统的重要性，它不仅可以确认解构开始时所做的假设，还可能揭示意外的发现，从而为优化特定片段提供新的思路。正如Babaoglu和Shoichet所展示的那样，预测较大分子片段的结合姿势并非易事，文献中也有许多解构研究得出了关于片段结合姿势保守性与变化性的矛盾结果。图片来源：ACS②解构过程中片段如何揭示蛋白质的构象灵活性作者通过一个具体的案例研究，探讨了片段化过程如何揭示蛋白质的构象灵活性。科学家们在研究母体亮氨酸拉链激酶（MELK）的抑制剂时，发现通过片段化可以诱导蛋白质发生显著的构象变化，从而揭示出蛋白质在不同配体结合模式下的可塑性。研究团队最初通过设计和优化得到了选择性较高的I型激酶抑制剂（表现为“DFG-in”构象），但随后他们希望开发出II型抑制剂（表现为“DFG-out”构象）。为此，他们合成并测试了一系列抑制剂，包括化合物6，最终优化得到了化合物7，这是一种具有细胞渗透性的高效MELK抑制剂。尽管没有获得化合物6与MELK的共晶结构，但经过优化的化合物8和9的结构特征表明它们是II型抑制剂，这证实了团队的设计策略是成功的。在研究过程中，团队对这些抑制剂进行了片段化，以评估不同功能基团对抑制剂活性和效率的影响，并分析它们的结合模式。通过将抑制剂6、8和9片段化为化合物10，活性显著下降（IC50约为300 μM）。由于缺乏化合物10与MELK的共晶结构，团队推测其为II型结合模式（建模表明I型结合模式不太可能），并将活性下降归因于缺乏与激酶后口袋中E57的盐桥相互作用。然而，进一步将化合物10片段化为醇类化合物11，尽管完全缺乏后口袋结合基团，却意外地恢复了单微摩尔级别的活性（IC50 = 3.1 μM），并且配体效率显著提高（LE = 0.54 kcal/mol/HA）。化合物11与MELK的共晶结构显示，它采用了I型结合模式（表现为DFG-in构象），这与团队之前研究的II型结合模式形成鲜明对比。这一发现表明，即使是小分子片段也可以诱导蛋白质模板化为不同的可配体结合构象。尽管激酶是一类研究较为透彻的蛋白质，但这一案例仍然表明，通过片段化可以揭示蛋白质在不同配体结合模式下的构象变化。此外，多年的激酶抑制剂研究已经证明，这些构象变化后的激酶同样具有可药性，这从众多不同类型的激酶药物（包括I型和II型）中得到了证实。因此，可以合理推测，对于那些结构信息较少的新靶点蛋白，类似的片段化研究可能会揭示出类似的结构基础药物设计机会。图片来源：ACS04I AGONISTS药效团的构建①解构策略助力“hit-to-lead”作者通过一个具体的案例研究，探讨了解构策略如何帮助生成更高效、更简洁且合成上更具可行性的配体，从而为药物发现中的“苗头到先导”（hit-to-lead）阶段提供更好的起点。科学家们在寻找能够通过新机制抑制表观遗传学中的多梳抑制复合体2（PRC2）的小分子时，利用解构策略对一个高通量筛选（HTS）得到的抑制剂12进行了研究。尽管12具有一定的活性（IC50 = 2.5 μM），但其复杂的结构（包括三个手性中心）可能会在后续的构效关系（SAR）探索中带来合成挑战。因此，研究团队利用12与PRC2的共晶结构，将其解构为更小的片段，以寻找最小药效团。这一过程最终得到了配体13，它虽然活性较弱，但配体效率（LE）和配体亲脂性效率（LLE）更高。13与PRC2的共晶结构显示，它保留了HTS命中化合物12与蛋白质的所有关键相互作用。更重要的是，13的合成可行性使得团队能够进一步开展基于结构的药物设计（SBDD），并最终开发出先导化合物14，用于在细胞实验中验证这种新机制的抑制作用。这一案例不仅展示了通过解构可以识别出更高效、更易于合成的配体，还说明了解构策略如何帮助研究人员更好地理解目标蛋白的可配体性（ligandability），从而为后续的药物发现工作提供指导。图片来源：ACS②解构策略在评估蛋白质可配体性（ligandability）方面的应用研究人员通过对已知抑制剂的解构研究，分析其片段与目标蛋白的结合能力，从而评估该蛋白是否适合进行片段筛选（fragment screening）。以蛋白精氨酸甲基转移酶（PRMT）为例，研究人员对PRMT4和PRMT6的强效抑制剂进行了解构，生成了一系列小片段。这些片段在生化实验中显示出活性，并且具有显著的配体效率（LE）。研究发现，这些片段的效率主要由其与PRMT催化位点的谷氨酸残基之间的埋藏静电相互作用驱动。基于这些结果，研究团队进一步进行了片段筛选，从一个包含2040个化合物的商业库中筛选出具有亚微摩尔活性和优异LE的片段21。尽管该片段结构简单，但它对25种其他人类甲基转移酶表现出选择性，并且在细胞实验中抑制了与PRMT6活性相关的组蛋白H3的甲基化。这一案例表明，通过解构已知抑制剂，可以为片段筛选提供有价值的起点，并帮助研究人员更好地理解目标蛋白的可配体性。此外，这种策略还可以指导研究人员根据目标蛋白的特性调整片段库，以提高片段筛选的成功率。图片来源：ACS③解构策略在评估药物分子的靶向选择性（on-target selectivity）和非靶向选择性（off-target selectivity）方面的应用作者探讨了解构策略在评估药物分子的靶向选择性（on-target selectivity）和非靶向选择性（off-target selectivity）方面的应用。研究人员通过将已知抑制剂解构为更小的片段，分析这些片段对目标蛋白和其他非目标蛋白的结合特性，从而识别出影响选择性的关键药效团特征。Hsu及其同事以二酰基甘油激酶（DGKα）抑制剂为例，进行了相关研究。由于缺乏DGKα的晶体结构，他们采用化学蛋白质组学方法（包括ATP酰基磷酸活性基团分析和定量质谱）来研究已知DGKα抑制剂（如ritanserin和R59022）的解构片段对激酶组的抑制作用。通过将ritanserin解构为RF001，研究人员发现RF001在浓度依赖性地阻断DGKα活性的同时，与ritanserin具有相似的DGK家族抑制谱，但显著减少了对其他激酶组成员的非靶向抑制，尤其是ritanserin特有的FER激酶非靶向活性。进一步研究发现，RF001及其对应的ritanserin片段结合在DGKα的非典型C1结构域，而非ATP结合区域。此外，研究人员还研究了另一个来自ritanserin解构的片段RLM001，该片段被认为负责ritanserin的非靶向激酶活性，因为它与ATP中的腺嘌呤核苷酸结构相似。实验结果表明，RLM001的抑制谱与游离ATP几乎无法区分，且RLM001表现出广泛的非选择性，能够结合超过60种细胞蛋白质组中的ATP结合蛋白（包括激酶和ATP酶）。通过这些研究，Hsu团队成功识别了导致选择性差异的最小药效团元素，展示了化学蛋白质组学和解构方法在研究结构未被充分表征的蛋白质的配体结合特性（如选择性和结合亲和力）方面的强大能力。图片来源：ACS05I AGONISTS重构优化提升先导化合物①解构片段重构生成新的配体解构后片段如何通过重构生成新的配体，并以KEAP1-NRF2蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂的开发为例，详细介绍了这一过程。研究团队首先对已知的KEAP1-NRF2 PPI抑制剂进行解构分析，定义了六个类别，并构建了一个包含77个片段的目标偏倚库，这些片段主要符合“三规则”（Ro3）。通过荧光偏振（FP）、热移分析（TSA）、STD NMR和表面等离子共振（SPR）四种方法测试这些片段与KEAP1 Kelch结构域的结合能力，最终筛选出17个验证命中片段，并通过X射线晶体学解析了其中7个共晶结构。尽管其中一个片段的结合位点与预期不符，但其余6个片段均结合在KEAP1的Neh2结合位点的P1、P4、P5亚口袋中，确认了这些亚口袋作为结合热点。尽管只有两个片段的结合模式能够明确确定，但片段28的结合模式与母体抑制剂29相同，保留了与蛋白质的相互作用。对于一些未能获得共晶结构的片段，通过对接研究提出了其可能的结合模式。特别是片段30的对接姿势，其来自抑制剂31的解构，并通过与片段28的晶体结构叠加，启发了将两个片段的苯基和苯胺核心合并，从而生成化合物32。表面等离子共振（SPR）数据显示，化合物32的结合亲和力比其等效的母体片段提高了380倍。此外，从化合物28到32的转变还将配体效率（LE）从0.20提高到0.24 kcal/mol/HA。化合物32与KEAP1 Kelch结构域的共晶结构被解析，证实了所提出的结合模式。随后的优化导致了先导化合物33的开发，其表现出显著提高的效力（FP Ki = 40 nM）和增强的微粒体稳定性（t1/2 = 240 min），与原始抑制剂29（FP Ki = 13 nM，t1/2 = 27 min）相比。令人惊讶的是，化合物33的共晶结构揭示了一种意外的结合模式，其中环丙烷基团从P4翻转到P1，现在位于一个疏水区域。这一研究代表了FBDR方法论的一个系统应用，完美地定位在一个已有多个抑制剂报道的目标上。此外，它还展示了在经过这种练习后，即使是经过探索的目标，如KEAP1，也可能出现新的机会，例如发现一种新的结合模式，为后续的基于结构的药物设计（SBDD）探索提供了丰富的可能性。图片来源：ACS②解构-重构策略在片段生长和优化为新配体中的应用作者通过葛兰素史克（GSK）科学家的研究案例，详细探讨了解构-重构策略在片段生长和优化为新配体中的应用。研究团队对两种临床候选药物GSK2292767和nemiralisib进行了系统解构，这两种化合物均为磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）的强效且亚型选择性正构抑制剂，原本被开发用于治疗慢性炎症性疾病。通过解构，团队发现保持吡啶磺酰胺（34）或吲哚（35）结构对于维持对PI3Kδ的活性至关重要。随后，他们探索了这些核心结构的5位和4位的最优铰链结合基团，发现吡啶磺酰胺是一个优于吲哚的特权基团，它不仅在结合PI3Kδ时更具适应性，还表现出良好的效力、配体效率以及对其他PI3K亚型的合理选择性。基于这一发现，团队进一步扩展了围绕吡啶磺酰胺核心的三个主要功能化向量的探索，并利用阵列式化学方法合成了324个化合物。通过Free-Wilson分析，他们对这些化合物在PI3K各亚型上的效力数据进行了分析，从而经验性地理解了影响选择性的分子特征，并最终开发出了41和42这两个强效且亚型选择性的PI3Kδ抑制剂。为了探究这些化合物对PI3Kδ与其他PI3K亚型选择性的结构基础，团队解析了化合物41与PI3Kδ的共晶结构，并将其与GSK2292767的结构进行了比较。结果显示，41的结合姿势与GSK2292767有显著差异，并且多个关键残基的位置也发生了变化。特别是，41的二氢吡喃铰链结合基团仅与V828有一个相互作用，其紧凑的结构使得吡啶磺酰胺更接近铰链区域，从而导致K779的移动，使其能够与41的磺酰胺基团保持氢键相互作用。最显著的变化是W760残基，它相对于GSK2292767中的取向旋转了180°，以便与41的磺酰胺氧原子形成氢键。这种与W760的相互作用被认为是赋予吡啶磺酰胺核心片段对PI3Kδ的选择性和效率的基础。尽管41和42的苯基咪唑取代基占据了一个在各亚型间序列同源性较高的蛋白口袋，但41相对于42的选择性增加的原因尚不明确。然而，41因其效力和选择性而成为一个极具吸引力的先导化合物，被用于后续研究，开发出了高质量的临床前候选药物43。这一案例不仅展示了FBDR策略在药物发现中的优势，还突出了在解构过程中意外发现特权骨架的可能性，以及从解构-重构过程中获得的丰富数据如何通过组合分析方法（如Free-Wilson分析）转化为对选择性和效力特征的深入理解。此外，这一过程中获得的结构见解也为后续研究提供了重要的指导。图片来源：ACS③虚拟片段化药物设计（FBDR）虚拟FBDR是一种基于计算机辅助药物设计的方法，通过将已知的蛋白质-配体复合物结构中的配体进行虚拟解构，生成一系列片段，然后利用这些片段进行虚拟重构，以生成新的潜在活性分子。这种方法的核心在于利用已有的结构信息，通过计算手段快速探索化学空间，寻找新的药物候选物。文章中提到，Yuan等人提出了一个虚拟FBDR的案例研究，旨在为CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2）开发新的抑制剂。他们首先从37个已知的CDK2抑制剂中提取结构信息，这些抑制剂的选择基于其生物活性和结构多样性，以确保覆盖尽可能广泛的化学空间。随后，这些抑制剂被虚拟解构为305个片段，每个片段的构象根据其在母体分子中的结合模式确定。接着，通过自动链接或合并邻近片段，生成了11958个虚拟分子，并将这些分子对接到CDK2的活性位点中，以预测其结合构象。为了确保生成的分子具有新颖性，虚拟分子不允许从同一初始抑制剂的所有片段组合而成。在筛选过程中，研究者应用了过滤协议，以保留关键药效团特征和类先导化合物性质，最终得到420个虚拟重构分子库。这些分子在对接到CDK2参考模型后，通过计算其结合构象与片段原始构象之间的均方根偏差（RMSD）进行排名。RMSD值越低，表明片段在重构后的新分子中的扭曲程度越小，因此被认为是更有潜力的活性抑制剂。在排名前十的分子中，有6个已被报道为CDK2的抑制剂，且具有良好的抑制活性。值得注意的是，排名第十的化合物52′与初始抑制剂集中的抑制剂52具有相同的化学结构，但并非由52的片段组合而成。具体来说，52的片段52a被51的片段51a替换，生成了最终的分子52′。尽管如此，这种虚拟FBDR方法成功地重建了已知的CDK2抑制剂，证明了其在药物设计中的潜力。此外，文章还强调了虚拟FBDR方法的局限性和优势。虽然这种方法需要大量的结构信息作为基础，但它可以快速生成具有高多样性的设计，并且可以在没有实验结构信息的情况下提供有价值的线索。这种方法特别适用于那些已有多个结构表征的配体的蛋白质，可以帮助研究人员在药物设计项目中引入新的思路和化合物。尽管Yuan等人的研究没有合成和测试新的抑制剂，但作者认为，如果合成可行，这种方法将是一个值得进一步探索的方向，以开发出具有理想药物特性的新化合物。图片来源：ACS总结与展望早期对天然配体的解构研究已经展示了这种方法在识别蛋白质结合所需最小药效团方面的实用性。作者指出，将FBDR应用于高通量筛选（HTS）或DNA编码库（DEL）筛选中识别的配体，可以帮助药物化学家找到更高效、更简单且合成上更具可行性的配体优化起点。尽管FBDR方法存在局限性，但接受这些局限性并欢迎意外结果（例如结合姿势、选择性或蛋白质构象的变化）可以进一步丰富和加深对化学配体和目标蛋白的理解，这对于药物化学项目的早期阶段至关重要。作者还提到，解构得到的片段可以用于评估蛋白质对片段的可配体性（ligandability），并探索所提出的生物物理技术和结构系统的适用性。例如，在从DEL筛选中识别出配体后，可以协助评估新蛋白质的可配体性。如果可行，真正的片段筛选可以提供一种快速且经济高效的选择，以在药物发现活动中提供更多的配体起点。如果发现识别典型片段配体具有挑战性，那么对强效配体进行仔细的解构以找到其最小药效团，可以为药物化学家提供信息，以便为筛选策划特权/目标导向的片段库，可能是在Ro3（三规则）之外的空间，作为一种折衷方案。文章强调，FBDR方法的真正力量在于将解构后的片段重构为对特定蛋白质具有高活性、新颖性且整体改善的调节剂。这些解构后的片段可以直接来自多个母体配体，或者是从随后的片段或虚拟筛选中发现的近邻片段。为了使重构尝试完全实现，像许多基于片段的配体优化方法一样，强大的结构系统是无价的，因为它有助于指导设计。在缺乏晶体结构的情况下，片段对接可以补充研究，以帮助指导分子的理想重构。最后，作者指出，尽管目前尚未有文献报道完全通过FBDR方法得到的配体既新颖又具有理想的药物特性，但这种方法的结果应被视为“先导化合物”，需要进一步优化才能达到特定系列的候选水平，就像其他先导化合物生成范式一样。总体而言，无论是在片段筛选活动之后还是在重构研究之后，将配体解构为蛋白质以识别最小、高效的药效团，是项目早期阶段的良好实践。片段化药物设计（FBDR）的应用将有助于更好地理解蛋白质的可配体性，并有望为患者提供有效且安全的药物。参考来源：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00036声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床研究

2025-03-03

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成为香饽饽的COPD新药，局面如何？

2024年6月26日，全球首个双重PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）在FDA获批上市。这款号称“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。 2024年9月27日，赛诺菲宣布，达必妥®（度普利尤单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于血嗜酸性粒细胞升高且控制不佳的慢性阻塞性肺疾病成人患者，借此开启了COPD生物治疗时代。 2024年12月20日，这款由健康元与拜耳合作开发的慢阻肺（COPD）治疗药物，是目前单靶点口服药市场仅有的新药产品，也可能成为中国首款创新机制的COPD口服药。 2025年2月21日，GSK宣布其IL-5单抗Nucala（美泊利珠单抗）的新药上市申请获国家药监局受理，用于作为嗜酸性粒细胞表型慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，再次将COPD领域的靶向生物药疗法推向了高潮。不到一年，COPD领域的新药研究似乎就成为了香饽饽，不仅MNC接连布局，国内Biotech企业更是将其作为赶超全球的大好机会，这是为何？更关键的是，COPD领域背后究竟有何魅力？如今的在研领域又是怎样一个局面？庞大的患者群体所谓慢阻肺，即一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，是一种较常见的慢性疾病，病死率较高，且严重影响患者的生命质量，并给其家庭与社会带来沉重的经济负担。据悉，COPD已成为全球第三大死亡原因，全球约有3.9亿例COPD患者，中国约有1亿例COPD患者，占全球COPD病例的近25%，潜在用药市场庞大。而随着慢阻肺规范化诊疗的推行，虽然慢阻肺死亡率逐年下降，但随着空气指数下降、吸烟等因素，其整体发病率却出现反向上涨的趋势。更关键的是，由于目前慢阻肺的发病机制尚未完全明确，氧化应激、炎症反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种因素均可导致组织重构，进而致病，相对复杂的致病原理也为COPD新药研究带来巨大困难。局限严重的传统治疗一直以来，临床上针对稳定期慢阻肺病治疗基本围绕两个目标进行，即减轻症状和降低风险，两个目标相互关联、相互促进，共同构成了慢阻肺病管理的重要内容。尽管这些药物及干预措施虽能显著改善慢阻肺病患者的症状，但其局限性也相对比较大，比如治疗精准性不足、疾病异质性高、无法逆转病程、传统治疗副作用明显、耐药性严重等。更关键的是现阶段临床药物治疗无法覆盖所有慢阻肺病疾病表型，并且鉴于慢阻肺病的发病机制相当复杂且尚未完全阐明，目前临床上仍缺乏针对病因的有效治疗药物。这也使取得一定临床成就的创新疗法无法复制到 COPD 治疗领域，相关新药临床研究推进异常缓慢。两极分化的在研方向在历史上，COPD新药主要分为三个时代，即传统支气管扩张剂时代、抗炎治疗兴起时代、生物制剂革命时代。而围绕三个时代的发展，也演变出如今在研COPD新药的两大方向，即老药新发展与生物靶向药替代。图片来源：博药（点击查看大图）老药新发展首先，有一点需要明确：老药并非“不行”。事实上，在几十年临床使用上的经久不衰已是老药的最佳证明，而老药新发展，既是指临床目标不变（减轻症状+降低风险），针对不良反应、临床有效性等方向进行了诸多优化性设计。新型吸入 β2 受体激动剂（LABA）由于β2受体激动剂主要作用于气道平滑肌细胞、肥大细胞膜表面的β2受体，其在缓解COPD临床症状方面有着广泛认可的作用，也是目前COPD临床治疗主力药物之一。从短效β2受体激动剂到长效β2受体激动剂，临床上用于COPD治疗的LABA在频繁用药、药物剂量、实用性、患者依从性、安全性方面做出系列产品更迭，也确定了新型LABA的主线方向。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）阿贝特罗 Abediterol ADRB2 临床Ⅱ期 Almirall Ltd;阿斯利康 2019-12-12 琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 AZD-2115 ADRB2;mAChR 临床Ⅱ期 Pearl Therapeutics Inc;阿斯利康 2017-03-06 卡莫特罗 Carmoterol ADRB2 临床Ⅱ期田边三菱制药株式会社 2011-10-19 维兰特罗 Vilanterol ADRB2 临床Ⅱ期葛兰素史克 2007-08-21 数据来源：公开数据整理、药智数据时至今日，研发端上仍有药企致力于新型β2受体激动剂方向，但受限于临床替代难度较大，其中大多数管线的临床推进已不再积极。其中，比较具有代表意义的有几种新型β2受体激动剂：卡莫特罗（Carmoterol）活性及对β2受体的选择性高，起效快，作用时间达30h，治疗过程中耐受性和安全性与沙美特罗无显著差异。维兰特罗（Vilanterol）较沙美特罗起效快、治疗指数高、内在活性好，作用时间超过24h。但从目前该领域的研发活跃情况来看，可以预见的是未来新型LABA大概率将不再是COPD新药研发的主要方向，至少已很少有企业愿意在朝这方面努力了。新型长效抗胆碱药（LAMA）抗胆碱能药物主要通过阻断M1-M3胆碱受体，进而扩张气道平滑肌、改善气流受限和慢阻肺症状，20世纪70年代，短效抗胆碱药物（SAMA）开始被用于慢阻肺的治疗，但虽起效迅速，但作用时间仅6—8小时，对于COPD这样的慢病而言，局限性较大，因此21世纪初，长效抗胆碱能药物（LAMA）问世，作用时间大幅增长，部分产品甚至可超过24小时。比如，2017年获批上市的格隆溴铵（Glycopyrrolate），对M3受体的选择性较噻托溴铵高，起效时间较噻托溴铵快4.8倍，安全性好；GSK的乌美溴铵改善FEV1的效果与噻托溴铵相似，效果与剂量无相关性，吸收迅速（Tmax=5～15min），在血液中代谢迅速，耐受性好。药品名称靶点适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）乌美溴铵 Umeclidinium Bromide CHRM1;CHRM2;CHRM3;CHRM4;CHRM5 已上市葛兰素史克 2023-11-08 阿地溴铵 Aclidinium Bromide CHRM3 已上市 Almirall SA；精鼎医药（许可） 2024-08-13 噻托溴铵 Tiotropium Bromide CHRM3 已上市勃林格殷格翰 2025-02-06 TRN-157 CHRM3 临床Ⅱ期 Theron Pharmaceuticals Inc；山东鲁抗医药（许可）；长风药业（许可） 2024-08-09 数据来源：公开数据整理、药智数据而目前，在新型长效抗胆碱能药（LAMA）研发层面，其整体情况与LABA的局面类似，绝大多数管线的临床进展并不积极，仅少数产品还在持续推进，其中山东鲁抗的TRN-157，目前其已在美国完成了I期和IIa期临床试验，在国内已完成了健康受试者单次给药的I期临床试验，安全性均良好，本品已获得国家药品监督管理局同意开展IIa期临床试验。双靶点支气管扩张剂（MABA） MABA是一类新型具有毒蕈碱拮抗剂和β2激动剂双重作用的双靶点药物，能够实现在一个分子上同时作用两大靶点的创新设计，具有M受体拮抗和β受体激动两种功能，可协同扩张气管和抗炎。对比LABA与LAMA单靶点产品，从机制上其具备了核心的三大优势：双靶点协同，疗效提升：双靶点机制不仅成功规避了LAMA、LABA单药治疗可能面临的疗效局限性和潜在副作用风险，更通过“双靶点”的协同作用，实现COPD疾病症状以及肺功能的双重改善，大幅提升治疗效果和患者的治疗依从性。兼顾速效与长效，治疗优势凸显：数据显示，该药物兼具速效与长效的双重治疗优势，能够迅速响应急性期的需求实现快速缓解，同时亦适合作为长期维持治疗的选择，有望对现有治疗方案形成强有力的补充甚至替代。安全设计、无忧治疗：该药物独特的季铵盐结构设计能够有效避免药物进入中枢神经系统，从而大幅降低对中枢神经系统产生副作用的可能性，提升了治疗的安全性，为慢阻肺患者带来更加高效、便捷且安全的治疗新选择。药品名称靶点关键适应症与阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）琥珀酸巴芬特罗 Batefenterol Succinate ADRB2;CHRM2;CHRM3 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期 Innoviva Inc 2016-01-21 CHF-6366 ADRB2;CHRM3 临床Ⅱ期：哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期意大利凯西制药公司 2017-12-14 DBM-1152A ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管痉挛;肺气肿引起支气管痉挛临床申请：哮喘临床Ⅰ期硕佰医药 2024-08-08 TQC-3927 ADRB2;CHRM3 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床申请：哮喘临床Ⅰ期正大天晴 2024-12-02 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，MABA类双靶点制剂相对前两类药物的研发热情明显更高，是COPD新药研究的重要方向之一，其中Innoviva的Batefenterol、阿斯利康的Navafenterol与凯西制药的CHF-6366临床进度较靠前，但进展相对不那么积极。而对比之下，部分国内管线明显更加活跃，比如硕佰医药与健康元的DBM-1152A、正大天晴的TQC-3927，目前均已进入临床I期，且临床推进迅速。 PDE双靶点抑制剂 PDE主要分布于体内各种炎症细胞内，家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程，其中PDE-4抑制剂可以阻止PDE-4对cAMP/cGMP的水解作用，使cAMP/cGMP在炎症细胞内聚集。因此，PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）非常有吸引力。但由于PDE4在全身多处组织中广泛表达，导致其具备潜力的同时，不良反应也极大地限制了其发展。因此，寻求一款兼具高有效性与低不良反应的PDE4抑制剂成为该领域的主线任务。多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强，同时较低的副作用也使得PDE3/4双重抑制剂顺势成为COPD新药研发的趋势之一。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）其中，2024年全球首个获FDA获批上市的PDE3/4抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀）就是显著代表，“一药双效”的创新药物，成功打破COPD治疗僵局，开启了“抗炎+扩支”的整合治疗时代。国内领域，目前也有多家企业有所布局，进入临床阶段的产品包括正大天晴的TQC-3721与恒瑞医药的HRS-9821，不出意外的话，首款国产PDE3/4抑制剂将在两者中产生。 PI3Kδ 抑制剂虽然PI3K药物大多集中肿瘤领域（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症也均为肿瘤，但近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，这也导致部分企业对上述适应症的临床试验兴趣大涨。其中，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇的常规疗法的抗性已被归因于PI3Kδ/γ途径的上调。另外，PI3Kδ/γ的双重抑制强烈地涉及气道及其他自身免疫性疾病的过敏及非过敏性炎症作为干预策略。因此，针对PI3Kδ/γ信号传导的抑制提供了一种旨在对抗免疫炎性反应的新手段。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）奈米利司 Nemiralisib PI3Kdelta 临床Ⅱ期：PI3Kδ过度活化综合征;哮喘;慢性阻塞性肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-10-23 RV-6153 PI3K 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2015-07-28 RV-1729 PI3K;PI3Kdelta;PIK3CG 临床Ⅰ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期临床Ⅰ期 RespiVert Ltd 2014-05-14 数据来源：公开数据整理、药智数据目前，在该领域中涉及COPD的临床阶段管线数量不多，且绝大多数管线临床状态并不活跃，其中GSK的Nemiralisib是目前临床阶段最靠前的创新疗法，其次则是RespiVert的RV-6153与RV-1729。 CXCR拮抗剂早些年，小分子趋化因子受体（CXCR）拮抗剂在呼吸系统疾病中的作用仍是一个活跃的研究领域，研究发现COPD患者体内CXCL8、CXCL1和CXCL5的水平升高，与CXCR2受体结合后，使中性粒细胞和单核细胞增多并激活。口服CXCR拮抗剂具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，临床研究还发现CXCR2拮抗剂同样具有抑制肺部慢性中性粒细胞性炎症的作用，提示对COPD具有潜在的治疗作用。药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高临床阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）多西帕司他钠 Dociparstat Sodium CXCL12;CXCR4 临床Ⅲ期：SARS-CoV-2感染;急性肺损伤;急性髓系白血病临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅲ期临床Ⅱ期 Cantex Pharmaceuticals Inc;Chimerix Inc 2021-02-26 AZD-5069 CXCR2 临床Ⅱ期：呼吸系统疾病;哮喘;慢性支气管炎;慢性阻塞性肺病;支气管扩张;肝癌;肺气肿;肺病临床Ⅱ期临床Ⅱ期阿斯利康 2022-03-07 达尼利星 Danirixin CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病;流感病毒感染临床Ⅰ期：呼吸道合胞病毒感染临床Ⅱ期临床Ⅱ期葛兰素史克 2018-03-01 QBM-076 CXCR2 临床Ⅱ期：慢性阻塞性肺病临床Ⅰ期：三阴性乳腺癌;结直肠癌;肾细胞癌;非小细胞肺癌临床Ⅱ期临床Ⅱ期诺华制药 2016-05-09 数据来源：公开数据整理、药智数据但随着研究深入，目前大多数针对趋化因子受体和介质的药物研究已经停止，仅有少数几个针对CXCR1与CXCR2拮抗剂的研究还在继续。生物靶向药崛起对COPD生物药的开发探索，一直都是当前创新药研发的重点方向，但由于创新疗法的局限性，对新开发项目来说，不确定因素往往更多，这也导致十数年里全球制药企业在COPD生物药研发过程中折戟无数。不过，随着医药基础研究水平的进步，靶向生物药市场验证机会也越来越多，近年来COPD生物靶向药逐渐有了新的希望，相关疗法也陆续取得不错的成绩，目前来看“IL/TSLP单抗”与“靶向双抗”是现阶段最被寄予厚望的技术方向。单抗多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。这就表示包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理，而随着研究深入，TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效相对有限，逐渐被研究者放弃。因此，COPD单抗的相关研究开始集中转向2型炎症，IL-4、IL-5、IL-33与TSLP逐渐成为COPD单抗研究的“四强”。 IL-5单抗方面，由于率先在嗜酸性粒细胞表型重症哮喘方面取得突破，如阿斯利康、GSK等MNC都希望能一鼓作气，将其药物用途拓展至COPD领域，彼时IL-4也被认为是最可能应用于COPD领域的IL单抗方向。但现实却是多个IL-5单抗在COPD适应症上接连失利。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）直至2024年9月，GSK的Mepolizumab治疗COPD的Ⅲ期MATINEE研究取得了积极结果，并于2025年2月11日在中国申报上市。 IL-4单抗方面，由于IL-5单抗在COPD领域的接连失利，其幸运地迎来了反超机会，2024年7月赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent（Dupilumab/度普利尤单抗）在全球率先获得欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得首款COPD生物药桂冠。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）在其主要临床终点中，度普利尤单抗AECOPD平均年恶化率分别降低30%和34%，且肺功能（支气管扩张剂前FEV1）在12周时较基线改善160mL和139mL，而基线时分别为77mL和57mL。Dupixent的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。 IL-33单抗方面，作为驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子，在COPD患者的血浆和支气管上皮中可明显观察到IL-33的过度表达。目前已有多款靶向IL-33的单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）赛诺菲的IL-33单抗Itepekimab，目前已处于临床Ⅲ期阶段，其临床数据显示其虽对急性加重率降低无统计学意义，但对曾吸烟者COPD急性加重率降低>40%，赛诺菲对其年销售峰值预期达50亿欧元。而国内领域的布局管线虽临床进度较上述两者有所不及，但也极具潜力，其分别是正大天晴的TQC-2938、荃信生物的QX-007-N与三生国健的SSGJ-621。 TSLP单抗方面，相比于IL-4R等靶点，TSLP位于更上游，位于多个炎症级联反应顶端，是2型炎症重要驱动因素，在各种类型的炎症和免疫类疾病中充当促炎细胞因子。图片来源：《TSLP: from allergy to cancer》靶向TSLP抗体通常是通过阻断TSLP与其受体之间的相互作用来抑制TSLP介导的信号通路，从而抑制DC细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、TH2细胞介导炎症反应。目前TSLP靶点肿瘤适应症开发布局较为集中，其中哮喘适应症的临床进展最快，而由于COPD与哮喘的关联性，导致TSLP单抗用于COPD治疗的研究也同样火热。数据来源：公开数据整理、药智数据（点击查看大图）截止目前，全球领域尚无任何一款TSLP单抗获批用于治疗COPD，临床推进最快的是安进与阿斯利康的Tezepelumab、博奥信生物的BSI-045B、诺华制药的Ecleralimab、荃信生物的QX-008-N，均已进入临床Ⅱ期。但同时，值得注意的是，在TSLP单抗用于COPD治疗的在研药物领域中，国内Biotech企业得管线数目却占比较高，后续有望成为全球该领域的主要力量。双抗原则上来讲，双抗较单抗，确实具备诸多技术优势，比如双重靶向下的协同作用使得它在处理肿瘤的异质性和复杂生物学特性时，比单抗有更全面的覆盖、在增强治疗效果、克服耐药性等方面优势明显。也正是因此，全球制药企业不出意外的均将其作为潜在创新疗法布局，而在COPD领域，目前已有少数企业开始积极推进，靶点主要主要集中于TSLP+IL、IL+IL两大方向。分类药品名称靶点关键适应症与阶段产品最高阶段适应症最高临床阶段原研单位最新临床进展时间（近三年有进展即“活跃管线”）双抗 HB-0056 IL11;TSLP 临床Ⅰ期：哮喘;慢性阻塞性肺病;特发性肺纤维化;特应性皮炎临床Ⅰ期临床Ⅰ期华奥泰生物 2025-01-24 RC-1416 IL4RA;IL5 临床Ⅰ期：哮喘临床申请：慢性阻塞性肺病;特应性皮炎;肿瘤临床Ⅰ期临床申请融捷康生物 2024-10-17 PM1017 IL4RA;IL5 临床前：哮喘;嗜酸粒细胞增多症;慢性阻塞性肺病临床前临床前普米斯生物 2022-08-12 数据来源：公开数据整理、药智数据据不完全统计，COPD双抗领域目前以华奥泰生物的HB-0056推进最快，前已处于临床I期，其次是融捷康生物的RC-1416与普米斯生物的PM1017，分别处于临床申请与临床前阶段。华奥泰生物的HB-0056，是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11（白细胞介素-11）单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。而TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2（辅助型T细胞2）反应、气道炎症和COPD的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。融捷康生物的RC-1416，可以选择性结合IL-4R和IL-5，同时下调由IL-4、IL-5和IL-13诱导的信号，显著抑制炎症性Th2（2型炎症因子）细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，对多种Th2通路诱导的疾病都具备治疗效果。而IL-5目前被认为是Th2通路的关键驱动因子之一，IL-5与其受体结合后进一步激活下游JAK-STAT信号通路。普米斯生物的PM1017，可以同时阻断慢性阻塞性肺病患者体内IL-4/IL-13/IL-4Rα/IL-13Rα1，以及IL-5/IL-5Rα两条非冗余的信号通路，从而更大限度地抑制疾病进展，同时避免临床上使用度普立尤单抗治疗，患者发生的嗜酸性粒细胞增多症等副作用。皮下注射剂型加上工程化改造的Fc片段缩短给药频率，PM1017可以为患者提供更加便捷，安全，有效的治疗方案。难以看清的未来趋势对于绝大多数自免、慢病而言，其患者群体庞大是其最大的优势，更何况其临床上还存在大量未满足的临床需求，因此近年来逐渐成为全球创新技术领域除肿瘤外的最大竞争地。而对于COPD新药研发而言，虽然现阶段IL、TSLP等靶向制剂均以单抗技术为主，但就疗法未来而言，其患者顺应性的弊端或许也将成为限制其发展的关键之处（调查显示至少超过20%的患者不愿意使用注射剂型）。放眼隔壁的IL-17领域，目前全球范围内已有多家创新药企在尝试推进IL-17口服制剂，且不乏辉瑞、礼来、赛诺菲等MNC药企的身影。比如礼来DC-806折戟后寄希望的小分子IL-17靶向药DC-853，赛诺菲以700万美金首付从C4X引进的IL-17A临床前小分子抑制剂；强生/Protagonist首个口服IL-23受体的靶向口服肽JNJ-2113。当然，考虑到COPD用药特殊性，此处的IL单抗口服趋势不一定完全适用（毕竟长久以来吸入制剂制在呼吸系统的临床地位明显高于口服小分子），未来大概率会做出因地制宜的改变，比如IL单抗的吸入制剂、TSLP吸入单抗等。但可以肯定的是，随着未来COPD靶向生物药的发展，COPD单抗制剂的竞争加剧，关于患者顺应性的考虑或许会在恰当的时候，进入研究者的视野中。小结综上所述，从数十年前LABA、LAMA被临床应用于COPD治疗，再到如今临床上LABA+LAMA+ICS的临床联用方案，很明显COPD的新药研发较肿瘤、自免疾病而言，明显慢了很多。固然，这一方面是由于COPD相关基础临床研究不足，另一方面也是由于COPD短期研发收益低于肿瘤、肥胖、自免等风口疾病领域。但这并不表示COPD领域的市场不大，不存在临床需求。相反，长时间的无药可用的压抑之下，或许还会造就COPD领域更加迫切的临床需求。而从目前COPD新药在研的情况来看，一部分企业选择继续沿用传统研发路线，对老药进行新的优化与升级，过程中诞生了一系列新型LABA、新型LAMA以及双靶点支气管扩张剂（MABA）等等，比如成功打破COPD治疗僵局的恩塞芬汀；而另一部分企业则倾向于将在肿瘤、自免新药开发上获得的经验复制于COPD领域，积极推进IL单抗、TSLP单抗与靶向双抗，比如赛诺菲与再生元的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。目前来看，就老药新发展与靶向生物药两方面发展而言，预计未来很长一段时间，靶向生物药或将成为COPD新药的主线剧情，直到双抗同质化那天，而过程中也必将有越来越多中国Biotech企业从中崛起。当然，无论是老药新用，还是靶向生物药的大趋势，对于目前COPD的临床需求而言，仍不够完美，或未来，在逆转COPD病程、针对病因治疗、解决患者顺应性需求方面，小分子与生物药能协同一起，为更核心的需求服务。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准

2019-02-06

·BioSpace

GSK Cuts Six Respiratory Assets as It Continues to Focus on Oncology Treatments

Courtesy of Willy Barton/Getty Images GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. Willy Barton / Shutterstock.com GlaxoSmithKline has been in the midst of a significant reshaping to focus on pharmaceuticals, particularly a renewed interest in oncology treatments. As a result, the company has made some cuts to its pipeline, including six quietly announced this morning in the company’s year-end report. In a slide-show of graphics used during a conference call with analysts and media members, the company revealed it had terminated eight programs, mostly in its respiratory line. In the small section marked “terminated,” GSK said it shed two treatments for chronic obstructive pulmonary disease, GSK1325756 (danirixin) and GSK2269557 (nemiralisib). It also cut GSK2245035, a TLR7 agonist used for treating asthma and the TRPV4 antagonist GSK2798745, under development for acute respiratory distress syndrome and cough. Additionally, the company cut the combination treatment of GSK2398852 + GSK2315698 (anti-SAP) in transthyretin cardiomyopathy (ATTR-CM) and GSK3008348, an aVb6 antagonist for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. The respiratory asset cuts are not much of a surprise, as the company has increasingly focused its resources on oncology treatments. In October, Alex Hoos, head of oncology at GSK, indicated that the company was shifting away from its respiratory base due to increased competition and loss of patent exclusivity. In an interview with S&P Global Market Intelligence , Hoos said the company could narrow its drug development focus to aim at products that will generate growth. The Hoos announcement followed the long-term plan for R&D unveiled over the summer by GSK Chief Science Officer and head of R&D, Hal Barron. The company said it will focus on the development of medicines that target mechanisms of action with strong human genetic validations. Those targets have a higher probability of success, which means a shift to a genetics-driven portfolio, the company said. Since taking over the helm of GSK, Chief Executive Officer Emma Walmsley has been driving the company toward its new focus and has reshaped her executive leadership and made several significant deals to support the plan. Among the deals made by GSK, was the December 2018 decision to put down $5.1 billion to acquire Tesaro and its PARP inhibitor, Zejula, which is used as maintenance treatment for ovarian cancer. Barron has touted the belief in PARP inhibitors that “that have been underappreciated in terms of the impact they can have on cancer patients.” More recently, GSK struck a deal with Merck KGaA, Darmstadt, Germany to collaborate on the development and potential commercialization of M7824 , an immunotherapy for difficult to treat cancers. M7824 is an investigational bifunctional fusion protein immunotherapy that has the potential to be a treatment for difficult-to-treat cancers including non-small cell lung and biliary tract cancers. Barron said the alliance with Merck KGaA is an “opportunity to further accelerate our oncology strategy.” In its announcement today, GSK noted that in its oncology pipeline, it has 16 oncology assets in clinical development with a potential for three launches by 2020. In July of 2018, the company only had eight oncology assets in clinical development. The doubling of the number of assets over the past eight months demonstrated the company’s discipline in building its oncology program. Over the course of the next year, the U.K.-based company said it will strengthen its oncology pipeline as it anticipates several key data readouts this year, including one with Zejula as first-line maintenance therapy in ovarian cancer. GSK is also anticipating a respiratory readout this year, its CAPTAIN study of Trelegy, which it expects will support regulatory submission.

免疫疗法高管变更并购

100 项与奈米利塞相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11267	-	-	DB16253

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
哮喘	临床3期	美国	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	日本	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	阿根廷	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	加拿大	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	德国	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	意大利	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	荷兰	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	波兰	GSK Plc	2016-10-13
哮喘	临床3期	罗马尼亚	GSK Plc	2016-10-13

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02294734 (Pubmed \| Int J Chron Obstruct Pulmon Dis) 人工标引	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	104	nemiralisib	衊願艱鬱夢鬱蓋鏇餘網(壓構蓋衊糧膚齋鏇淵積) = 衊蓋鹹餘製選選觸網夢醖製獵鹹鹽鹹齋獵蓋選 (壓憲構壓夢觸醖餘構膚 ) 更多	积极	2021-06-03
				Placebo	衊願艱鬱夢鬱蓋鏇餘網(壓構蓋衊糧膚齋鏇淵積) = 齋網糧襯窪鑰網鏇壓構醖製獵鹹鹽鹹齋獵蓋選 (壓憲構壓夢觸醖餘構膚 )
NCT03345407 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	943	placebo+Albuterol (salbutamol) (Placebo)	蓋膚憲願齋網餘遞築鹽(襯蓋淵積網蓋醖構醖築) = 製衊顧夢積選蓋醖糧鑰衊獵鹹憲齋繭遞憲壓鑰 (衊壓選廠齋襯網艱繭築, 蓋選遞觸築蓋鏇餘鬱範 ~ 醖糧鬱鑰選憲獵製衊築) 更多	-	2020-02-10
				Nemiralisib (Nemiralisib 12.5 mcg)	蓋膚憲願齋網餘遞築鹽(襯蓋淵積網蓋醖構醖築) = 蓋獵糧遞鏇獵範廠壓選衊獵鹹憲齋繭遞憲壓鑰 (衊壓選廠齋襯網艱繭築, 夢憲壓繭範觸簾獵壓廠 ~ 膚廠鹽願鹹遞糧餘觸膚) 更多
NCT02522299 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	44	DISKUS (Placebo Via DISKUS)	鬱襯觸糧夢鑰糧願構壓 = 鑰壓網鑰鹹襯壓選膚憲製顧夢餘願壓膚鏇憲窪 (廠窪積膚鑰廠顧觸築構, 獵夢遞餘繭鑰鑰獵觸齋 ~ 鹽積鬱願範衊糧襯鏇鹽) 更多	-	2019-11-25
				Placebo (Placebo Via ELLIPTA)	鬱襯觸糧夢鑰糧願構壓 = 繭憲蓋醖製齋糧壓醖壓製顧夢餘願壓膚鏇憲窪 (廠窪積膚鑰廠顧觸築構, 遞顧夢艱壓齋簾顧壓觸 ~ 鑰鹹網齋壓衊觸鏇餘糧) 更多
NCT03398421 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	20	Nemiralisib (Nemiralisib 100 mcg)	壓網齋築醖範繭鬱夢顧(壓鹽鏇願齋願糧築壓鏇) = 廠窪醖廠網淵製蓋繭網窪窪廠齋艱積積夢繭繭 (範簾築餘遞糧網壓餘繭, 29.8) 更多	-	2019-06-03
				Itraconazole+Nemiralisib (Itraconazole 200 mg and 100mcg Nemiralisib on Day 5)	顧廠製顧廠醖淵鑰蓋襯(廠顧觸觸膚糧艱構膚鏇) = 衊齋壓膚糧鏇餘遞齋衊築簾鬱糧構窪簾觸觸鏇 (顧衊壓遞膚築積餘窪壓, 27.5) 更多
NCT03315559 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	6	GSK2269557 (Nemi IH + 14C-Nemi IV)	壓餘艱蓋築鬱鹹襯簾膚(構憲鬱鹹廠願獵顧獵蓋) = 艱顧艱顧網簾憲鑰鏇鬱鑰膚築鬱顧壓窪膚襯願 (窪鬱繭淵構願構夢鹽艱, 8.17885) 更多	-	2019-03-20
				[14C\]-GSK2269557 (14C-Nemi Oral)	積淵顧壓膚鹹壓鹽製鏇(鑰襯網鑰獵顧蓋繭鑰鏇) = 衊艱廠窪鑰蓋鏇獵積鹽築衊膚鹽醖蓋壓選網構 (衊獵繭艱網衊網觸觸窪, NA) 更多
NCT03189589 (CTgov)	临床1期	慢性阻塞性肺疾病	12	GSK2269557 (GSK2269557 500 mcg)	鏇獵構範願糧夢鹹製顧(襯鹹鬱襯網構餘獵襯廠) = 醖鑰獵積鹽觸製積願範積壓窪觸獵鏇鹽齋觸獵 (鏇壓構鏇築餘淵艱繭觸, 0.00) 更多	-	2019-01-14
				GSK2269557 (GSK2269557 750 mcg)	鏇獵構範願糧夢鹹製顧(襯鹹鬱襯網構餘獵襯廠) = 繭製網鹽齋鹽網襯蓋顧積壓窪觸獵鏇鹽齋觸獵 (鏇壓構鏇築餘淵艱繭觸, 0.00) 更多
NCT02567708 (Pubmed \| J Pharmacol Exp Ther)	临床2期	持续性哮喘	50	Inhaled Nemiralisib (1000 µg)	憲網鏇顧衊艱膚淵築餘(積鑰蓋蓋膚醖襯鏇夢窪) = nemiralisib: 35%; placebo: 9% 醖齋鏇夢齋願鹹廠遞夢 (構簾簾鹹鹹衊醖鹽製糧 )	不佳	2018-12-01
				Placebo
NCT02691325 (Pubmed \| Clin Ther)	临床1期	-	22	Nemiralisib 100 μg	鏇鑰蓋餘簾積齋壓顧齋(艱網齋鑰醖壓窪獵顧繭) = 鹽壓簾遞廠顧鏇夢簾構構鑰窪蓋夢醖淵遞醖壓 (壓壓鑰簾遞鏇憲鹹鹹艱 ) 更多	-	2018-08-01
				Nemiralisib 200 μg	鏇鑰蓋餘簾積齋壓顧齋(艱網齋鑰醖壓窪獵顧繭) = 獵範膚願鏇夢築遞齋鏇構鑰窪蓋夢醖淵遞醖壓 (壓壓鑰簾遞鏇憲鹹鹹艱 ) 更多
NCT02567708 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病 \| 哮喘	50	placebo (Placebo)	觸繭簾餘遞憲構觸鹽鏇(夢網廠鬱淵繭積繭選築) = 構鏇鏇糧衊壓網鑰遞夢獵願顧積壓醖襯製膚獵 (獵繭糧夢鑰夢選衊範鑰, 積醖窪鹹鏇範齋淵膚蓋 ~ 襯鑰範壓鹽鹹構遞夢夢) 更多	-	2018-08-01
				GSK2269557 (GSK2269557 1000 µg)	觸繭簾餘遞憲構觸鹽鏇(夢網廠鬱淵繭積繭選築) = 憲獵艱壓鏇膚鏇壓願選獵願顧積壓醖襯製膚獵 (獵繭糧夢鑰夢選衊範鑰, 膚艱構網艱鬱夢繭願範 ~ 膚鹽願壓壓鹹範艱範鹽) 更多
NCT02130635 (CTgov)	临床2期	慢性阻塞性肺疾病	64	PLACEBO (Part A: Placebo)	積淵蓋齋衊鬱窪獵醖衊 = 繭鏇鹽襯淵鹹願衊鹽選構淵獵獵鏇醖鏇製積繭 (繭築窪鬱獵獵醖構壓積, 醖築觸蓋憲獵顧夢憲蓋 ~ 艱繭築顧餘獵顧艱積淵) 更多	-	2017-07-12
				PLACEBO (Part B: Placebo)	構選窪願糧膚獵餘鏇衊(襯齋壓選壓齋鑰構壓製) = 齋淵築鏇願願構築遞範餘壓積網遞襯醖壓襯繭 (餘顧壓範壓鏇齋積鹹壓, 簾艱衊壓醖鏇繭襯壓網 ~ 夢鬱憲鬱觸鹽壓夢觸蓋) 更多