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1. 典型类癌概述与分类 1.1 典型类癌的定义与特征 典型类癌（Typical Carcinoid）是一种起源于神经内分泌细胞的低度恶性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms, NENs）的范畴。根据WHO 2024-2025年最新分类标准，典型类癌被定义为核分裂象<2个/2mm²且无坏死的高分化神经内分泌肿瘤（NET G1） 。 典型类癌的组织学特征包括：肿瘤细胞排列成梁状、索状或缎带状、腺样或实性细胞巢，细胞大小通常一致，染色质呈"盐和胡椒"样分布，核仁小或不明显 。免疫组化显示肿瘤表达至少一种神经内分泌标志物，如嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）和CD56 。 典型类癌具有生长缓慢、恶性程度低的特点，但仍具有转移潜能。约5-20%的典型类癌患者会发生转移，最常见的转移部位是区域淋巴结、肝脏、骨骼等 。 1.2 WHO 2024-2025年最新分类标准 根据WHO 2024-2025年第五版胸部肿瘤分类，肺神经内分泌肿瘤的分类已更新，包括典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC） 。 典型类癌的诊断标准为： - 核分裂象<2个/2mm² - 无坏死 - Ki-67指数通常<3%（但不作为诊断的必需标准）  在胃肠胰神经内分泌肿瘤分类中，WHO采用三级分级系统： - NET G1（低级别）：Ki-67指数<3%和/或核分裂象<2个/10HPF - NET G2（中级别）：Ki-67指数3-20%和/或核分裂象2-20个/10HPF - NET G3（高级别）：Ki-67指数>20%和/或核分裂象>20个/10HPF  值得注意的是，WHO分类中"类癌"（carcinoid）一词仅用于胃肠道高分化神经内分泌肿瘤，不用于胰腺神经内分泌肿瘤 。 1.3 按原发部位的分类与分布 典型类癌可根据胚胎来源分为三大类 ： 前肠类癌（占25%）： - 肺和支气管类癌 - 胸腺类癌 - 胃类癌 - 十二指肠近端类癌 中肠类癌（占50%）： - 小肠类癌（主要是回肠） - 阑尾类癌 - 结肠近端类癌 后肠类癌（占15%）： - 结肠远端类癌 - 直肠类癌 其他罕见部位包括胆囊、肾脏、肝脏、胰腺、卵巢和睾丸等 。 发病率分布特点： - 阑尾类癌好发于青年人群，平均发病年龄为30岁左右，男女患病比例为1:(2-4) - 其他部位的类癌可发生于任何年龄段，平均发病年龄为50-60岁，男女患病比例接近  - 肺类癌在高加索人中的发病率约为0.7/10万，在黑人中约为0.5/10万，女性略多于男性  2. 诊断评估体系 2.1 生物标志物检测 典型类癌的诊断和监测需要综合多种生物标志物 ： 血清学标志物： - 嗜铬粒蛋白A（CgA）：是类癌最重要的肿瘤标志物，敏感性为80%-100%，在有症状或转移性类癌患者中几乎总是升高  - 神经元特异性烯醇化酶（NSE）：敏感性较低，但在某些患者中可升高 - 5-羟色胺（5-HT）：血清5-HT>130μg/L为阳性，可在类癌及类癌综合征的诊断中起到关键作用  尿液标志物： - 5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）：24小时尿5-HIAA>10mg为阳性，是诊断类癌综合征的重要指标  - 测定前3天应停用相关药物，避免摄入含丰富血清素的食物（如香蕉、番茄、胡桃、凤梨等） 其他激素测定： 包括血hCG、神经肽-K、胰多肽等，这些激素在类癌患者中可出现不同程度的升高，但特异性较低 。 2.2 影像学检查方法 常规影像学检查： - 胸部X线：可发现60%以上的肺类癌，但难以发现小病灶 - 胸部CT扫描：是诊断肺类癌的主要方法，可显示肿瘤大小、位置、与周围组织的关系 - 腹部超声或CT：用于评估肝脏转移和腹部病变 核医学检查（金标准）： - 68Ga-DOTATATE PET/CT：敏感性>94%，特异性>92%，是目前诊断和分期的首选方法  - 68Ga-DOTATOC PET/CT：与68Ga-DOTATATE类似，对生长抑素受体阳性肿瘤敏感 - 111In-奥曲肽扫描：传统方法，敏感性约70-80%，已逐渐被68Ga PET取代 - 18F-FDG PET/CT：用于评估高增殖活性肿瘤，典型类癌通常呈阴性或弱阳性 其他影像学方法： - MRI：对软组织分辨率高，适用于评估脑、骨转移 - 内镜超声（EUS）：用于消化道类癌的诊断和分期 2.3 病理诊断标准 典型类癌的病理诊断需要结合形态学和免疫组化特征 ： 形态学特征： - 肿瘤细胞呈多角形或梭形，大小一致 - 排列成梁状、索状、缎带状、腺样或实性细胞巢 - 核染色质呈"盐和胡椒"样分布，核仁小或不明显 - 胞质嗜酸性，颗粒状 - 核分裂象<2个/2mm²，无坏死 免疫组化特征： - 神经内分泌标志物：CgA（特异性高但敏感性中等）、Syn（敏感性高）、CD56（特异性较低） - 至少表达一种神经内分泌标志物可确诊 - Ki-67指数通常<3%，但不作为诊断的必需标准 鉴别诊断： 需要与非典型类癌、小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌等鉴别。主要区别在于核分裂象计数和坏死情况。 2.4 分期评估 根据AJCC第9版分期系统（2024年更新），不同部位的类癌采用相应的TNM分期 ： 通用分期原则： - T（原发肿瘤）：根据肿瘤大小、浸润深度和范围 - N（区域淋巴结）：有无淋巴结转移 - M（远处转移）：M0无转移，M1有转移 肺类癌分期： 采用AJCC第8版肺癌分期系统： - I期：肿瘤≤3cm，无淋巴结转移 - II期：肿瘤>3cm或侵犯脏层胸膜，或有肺门淋巴结转移 - III期：肿瘤侵犯胸壁、纵隔等，或有纵隔淋巴结转移 - IV期：有远处转移 胃肠胰类癌分期： 根据原发部位不同，采用相应的TNM分期标准 。 3. 早期典型类癌的治疗策略 3.1 可切除早期典型类癌的手术治疗 手术切除是早期典型类癌唯一可能治愈的方法，应尽可能完全切除肿瘤并保留正常组织 。 手术原则： - 完整切除原发肿瘤 - 系统性淋巴结清扫 - 尽可能保留正常组织（特别是肺功能） - 切缘应达到R0切除（显微镜下无肿瘤残留） 不同部位的手术方式： 肺类癌 ： - 肺叶切除术（标准术式） - 肺段切除术（适用于外周小肿瘤） - 楔形切除术（适用于直径<2cm的外周肿瘤） - 支气管袖状切除术（适用于中央型肿瘤） - 全肺切除术（仅在必要时采用） 胃肠道类癌： - 阑尾类癌：- <1cm：单纯阑尾切除术 - 1-2cm：阑尾切除+区域淋巴结评估 - 2cm：右半结肠切除术  - 小肠类癌：肠段切除+区域淋巴结清扫 - 直肠类癌：- <1cm且高分化：内镜下切除或局部切除 - 1-2cm：经肛门或经括约肌切除 - 2cm：标准根治性切除 3.2 微创手术技术应用 胸腔镜手术（VATS）： - 适用于外周型肺类癌 - 创伤小、恢复快、并发症少 - 可进行肺叶切除、肺段切除或楔形切除 - 需要特殊的胸腔镜器械和技术培训 机器人辅助手术： - 提供更好的视野和操作精度 - 适用于复杂的中央型肿瘤 - 学习曲线较长，成本较高 内镜手术： - 适用于早期消化道类癌 - 内镜下黏膜切除术（EMR） - 内镜下黏膜下剥离术（ESD） - 腹腔镜辅助内镜手术 3.3 术后辅助治疗指征与方案 对于完全切除的典型类癌，目前不推荐常规辅助治疗 ： 辅助治疗的争议： - 多项研究显示辅助化疗或放疗对典型类癌无生存获益 - NCCN和ESMO指南均不推荐典型类癌术后辅助治疗 - 仅在以下情况可考虑辅助治疗：- 切缘阳性（R1或R2切除） - 淋巴结转移（N+） - 高增殖活性（Ki-67>20%） - 肿瘤侵犯周围重要结构 可能的辅助治疗方案： - 生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽）：用于控制激素症状 - 干扰素α：对部分患者可能有效 - 化疗：仅用于高增殖活性或进展期患者 3.4 随访监测计划 早期典型类癌术后需要长期随访，因为可能出现晚期复发 ： 随访频率： - 第1-2年：每6-12个月随访一次 - 第3-5年：每年随访一次 - 5年后：每1-2年随访一次 随访内容： - 病史询问和体格检查 - 血清CgA测定（每6-12个月） - 胸部CT（肺类癌）或腹部CT/MRI（胃肠类癌） - 68Ga-DOTATATE PET/CT（必要时，特别是怀疑复发时） - 24小时尿5-HIAA（有症状时） 特殊情况： - 对于有淋巴结转移或高风险特征的患者，随访应更密集 - 终身随访，因为类癌可能在数十年后复发 - 出现新症状时应及时检查 4. 局部晚期典型类癌的综合治疗 4.1 新辅助治疗模式 对于局部晚期但潜在可切除的典型类癌，新辅助治疗可提高手术切除率和预后： 新辅助治疗的适应症： - 肿瘤侵犯周围重要结构（如肺门血管、纵隔） - 预计手术切除困难或需要扩大切除 - 存在区域淋巴结转移 新辅助治疗方案： - 生长抑素类似物：奥曲肽或兰瑞肽，可缩小肿瘤体积，控制激素症状 - 化疗：仅用于高增殖活性（Ki-67>20%）的患者，方案包括链脲佐菌素+5-FU、替莫唑胺等 - PRRT（肽受体放射性核素治疗）：适用于生长抑素受体高表达的患者 治疗评估： - 治疗2-3个月后评估疗效 - 采用CT/MRI和68Ga-PET评估肿瘤变化 - 如肿瘤明显缩小，可考虑手术切除 - 如无效，应考虑其他治疗策略 4.2 同步放化疗策略 对于不可切除的局部晚期典型类癌，同步放化疗可作为一种治疗选择，但证据有限： 放疗技术： - 三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT） - 总剂量：50-60Gy，分次给予 - 注意保护正常组织，特别是肺、心脏、脊髓 化疗方案： - 单药化疗：替莫唑胺、卡培他滨等 - 联合化疗：仅用于高增殖活性患者 同步治疗的优势： - 可能提高局部控制率 - 对部分患者可能转化为可切除 - 可缓解症状，提高生活质量 4.3 转化治疗策略 转化治疗的目标是将不可切除的肿瘤转化为可切除： 治疗方案： - 系统治疗：生长抑素类似物、靶向治疗、PRRT - 局部治疗：肝动脉栓塞、射频消融等（适用于肝转移） - 联合治疗：系统治疗+局部治疗 转化成功的标准： - 肿瘤体积缩小≥30% - 不再侵犯重要血管或器官 - 无远处转移证据 转化治疗的时限： - 一般为3-6个月 - 定期评估疗效 - 如无效，应及时调整方案 4.4 局部治疗手段 射频消融（RFA）和微波消融： - 适用于直径<3-5cm的肝转移灶 - 可重复进行 - 并发症包括出血、感染、肝衰竭等 冷冻消融： - 适用于不能耐受热消融的患者 - 可产生更大的坏死灶 - 可能引起冷冻综合征 肝动脉栓塞/化疗栓塞（TACE）： - 适用于肝转移为主的患者 - 可控制肿瘤生长，缓解症状 - 可能需要多次治疗 立体定向放疗（SBRT）： - 适用于寡转移或局部复发 - 高精度、大剂量、少分次 - 对骨转移疼痛缓解效果好 5. 晚期转移性典型类癌的系统性治疗 5.1 生长抑素类似物治疗 生长抑素类似物是晚期典型类癌的一线治疗，具有控制症状和抗肿瘤双重作用 ： 作用机制： - 与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合 - 抑制激素分泌，缓解类癌综合征症状 - 抑制肿瘤细胞增殖 - 诱导细胞凋亡 主要药物： - 奥曲肽（Octreotide）：- 短效：皮下注射，每次50-200μg，每日2-3次 - 长效（LAR）：肌肉注射，每28天一次，剂量20-40mg - 可加量至60mg/月（用于症状控制）  - 兰瑞肽（Lanreotide）：- 缓释制剂：每10-14天皮下注射一次 - 长效制剂：每28天肌肉注射一次，剂量60-120mg - 帕西瑞肽（Pasireotide）：- 适用于奥曲肽治疗失败的患者 - 对生长抑素受体亚型2、3、5有高亲和力 适应症： - 所有功能性类癌（有激素症状） - 生长抑素受体阳性的非功能性类癌 - 作为PRRT的预处理 疗效评估： - 症状缓解率：70-80% - 生化缓解率：50-60% - 肿瘤控制率：30-40% - 中位无进展生存期：18-24个月 不良反应： - 胃肠道反应：恶心、腹泻、脂肪泻 - 胆囊结石（发生率20-50%） - 血糖异常 - 注射部位反应 5.2 靶向治疗药物 mTOR抑制剂： - 依维莫司（Everolimus）：- 适应症：不可切除的、局部晚期或转移性的进展期胰腺神经内分泌瘤，以及分化良好的进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤 - 作用机制：抑制mTOR通路，阻断细胞增殖信号 - 用法：10mg口服，每日一次 - 疗效：可延长无进展生存期约11个月  - 不良反应：口腔炎、皮疹、疲劳、感染 抗血管生成药物： - 舒尼替尼（Sunitinib）：- 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 - 适应症：进展期胰腺神经内分泌瘤 - 用法：50mg口服，每日一次，4周用药/2周停药 - 不良反应：高血压、手足综合征、腹泻 5.3 肽受体放射性核素治疗（PRRT） PRRT是一种靶向放疗，利用放射性核素标记的生长抑素类似物治疗肿瘤 ： 原理： - 放射性核素（177Lu或90Y）标记的生长抑素类似物 - 与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合 - 释放β射线，杀伤肿瘤细胞 - 对正常组织影响较小 适应症： - 生长抑素受体阳性（68Ga-PET阳性） - 不可切除的局部晚期或转移性类癌 - 系统治疗失败或进展 - WHO PS评分0-2分 治疗方案： - 177Lu-DOTATATE：- 剂量：7.4GBq（200mCi），每8周一次 - 通常4次为一疗程 - 可重复治疗 - 90Y-DOTATOC：- 剂量：3.7-7.4GBq，每8-12周一次 疗效： - 客观缓解率：15-30% - 疾病稳定率：50-60% - 中位无进展生存期：20-30个月 - 可改善症状和生活质量  不良反应： - 血液学毒性（最常见）：血小板减少、白细胞减少 - 肾毒性（发生率20%） - 恶心、呕吐 - 长期风险：继发性恶性肿瘤（罕见） 注意事项： - 治疗前停用长效生长抑素类似物4周 - 治疗期间使用氨基酸保护肾功能 - 治疗后需辐射防护 5.4 化疗方案选择 化疗在典型类癌中的作用有限，主要用于高增殖活性或其他治疗失败的患者： 单药化疗： - 替莫唑胺（Temozolomide）：- 对部分类癌有效，特别是合并IDH1突变的患者 - 用法：150-200mg/m²，口服，第1-5天，每28天重复 - 卡培他滨（Capecitabine）：- 可单独或与其他药物联合 - 用法：1000-1250mg/m²，每日2次，第1-14天，每21天重复 联合化疗： - 替莫唑胺+卡培他滨：- 有效率约30-40% - 适用于高增殖活性患者 - 链脲佐菌素+5-氟尿嘧啶：- 经典方案，但毒性较大 - 有效率20-30% 化疗适应症： - Ki-67>20%的高增殖活性类癌 - 其他治疗失败 - 快速进展的肿瘤 - 需要快速控制肿瘤负荷 5.5 免疫治疗探索 免疫治疗在典型类癌中的应用仍处于探索阶段： 免疫检查点抑制剂： - 对微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的类癌可能有效 - 单药PD-1/PD-L1抑制剂效果有限 - 联合治疗（如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂）可能有更好疗效 过继性细胞治疗： - CAR-T细胞治疗：针对特定抗原（如GD2） - 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗 - 仍处于临床试验阶段 治疗展望： - 生物标志物筛选：PD-L1表达、TMB、MSI等 - 联合治疗：免疫治疗+靶向治疗、免疫治疗+PRRT - 新型免疫治疗药物的开发 5.6 支持治疗与症状管理 类癌综合征的管理： 皮肤潮红： - 避免触发因素：酒精、辛辣食物、情绪激动 - 抗组胺药：H1受体拮抗剂（如苯海拉明） - 5-HT受体拮抗剂：赛庚啶 - 生长抑素类似物：首选治疗 腹泻： - 洛哌丁胺：起始剂量4mg，然后每2-4小时2mg - 生长抑素类似物：奥曲肽皮下注射 - 考来烯胺：用于胆汁酸腹泻 - 止泻药无效时可考虑质子泵抑制剂 支气管痉挛： - β2受体激动剂：沙丁胺醇 - 氨茶碱 - 糖皮质激素（严重时） 类癌危象的预防和治疗： - 高危情况：手术、化疗、麻醉诱导 - 预防：术前使用生长抑素类似物 - 治疗：大剂量奥曲肽（1mg静脉注射），必要时重复 类癌性心脏病： - 定期超声心动图检查 - 利尿剂治疗心力衰竭 - 瓣膜置换术（严重时）  营养支持： - 低脂饮食，补充脂溶性维生素 - 胰酶替代治疗（脂肪泻时） - 肠内营养或肠外营养（严重营养不良时） 6. 特殊部位典型类癌的治疗要点 6.1 肺典型类癌的治疗特点 肺典型类癌占所有肺肿瘤的2-5%，具有独特的临床和治疗特点 ： 手术治疗的重要性： - 手术是唯一可能治愈的方法 - 即使有淋巴结转移，手术仍可能获益 - 5年生存率：87-100%（典型类癌） 手术方式选择： - 解剖性肺叶切除术（标准） - 保留肺组织的手术（如肺段切除）适用于：- 外周型小肿瘤（<2cm） - 肺功能差的患者 - 多发性肿瘤 特殊情况处理： - 中央型肿瘤：- 支气管袖状切除术可保留更多肺组织 - 必要时行全肺切除术 - 合并类癌综合征：- 术前使用生长抑素类似物控制症状 - 术中避免使用可诱发类癌危象的药物 - 复发性肿瘤：- 可考虑再次手术切除 - 或采用放疗、射频消融等局部治疗 6.2 胃肠道典型类癌的治疗特点 小肠类癌： - 最常见的转移部位是肝脏和肠系膜 - 即使有转移，生长也较缓慢 - 治疗原则：- 原发灶切除（即使已有转移） - 肝转移的处理：手术切除、TACE、射频消融 - 生长抑素类似物控制症状 - PRRT用于进展期 阑尾类癌： - 多数为偶然发现（阑尾切除术后） - 治疗方案根据肿瘤大小：- <1cm：单纯阑尾切除即可 - 1-2cm：需评估是否有转移，必要时右半结肠切除 - 2cm：标准右半结肠切除术 - 预后良好，5年生存率>90% 直肠类癌： - 多为小息肉样病变 - 治疗策略：- <1cm且高分化：内镜下切除 - 1-2cm：局部切除（经肛门或经括约肌） - 2cm：根治性切除 - 需注意淋巴结转移风险 6.3 胰腺典型类癌的治疗特点 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的治疗与其他部位类癌有所不同 ： 手术治疗： - 是主要治疗手段，即使有转移也应考虑 - 术式包括：- 胰头癌：胰十二指肠切除术 - 胰体尾癌：胰体尾切除术 - 全胰切除术（必要时） 辅助治疗： - 对于有淋巴结转移或切缘阳性的患者：- 可考虑链脲佐菌素为基础的化疗 - 或依维莫司辅助治疗（证据有限） 系统治疗： - 依维莫司：- 适应症：不可切除的、局部晚期或转移性pNET - 可延长无进展生存期约11个月  - 舒尼替尼：- 适用于进展期pNET - 可延长无进展生存期约10个月 - PRRT：适用于生长抑素受体阳性患者 6.4 其他罕见部位典型类癌 胸腺类癌： - 发病率低，占胸腺肿瘤的10-15% - 多为偶然发现或因压迫症状就诊 - 治疗：- 手术切除（首选） - 术后辅助治疗（争议较大） - 对于晚期患者，可考虑化疗、放疗 胃类癌： - 多与慢性萎缩性胃炎、恶性贫血相关 - 分型：- I型：与高胃泌素血症相关，预后好 - II型：与Zollinger-Ellison综合征相关 - III型：散发性，恶性程度高 - 治疗：- I型：内镜下切除，定期随访 - II型：抗酸治疗，必要时手术 - III型：根治性切除 卵巢类癌： - 多为畸胎瘤的一部分 - 单侧肿瘤：患侧附件切除 - 双侧或晚期：全面分期手术 - 预后良好，很少转移 7. 全病程管理与个体化治疗 7.1 基于分子分型的精准治疗 生物标志物指导治疗： 生长抑素受体表达： - 所有患者均应进行68Ga-DOTATATE PET/CT评估 - 高表达者优先选择生长抑素类似物和PRRT - 低表达者考虑其他治疗 Ki-67指数： - G1（<3%）：首选生长抑素类似物 - G2（3-20%）：可选择生长抑素类似物或PRRT - G3（>20%）：考虑化疗或临床试验 特殊基因突变： - IDH1突变：对替莫唑胺敏感 - MEN1突变：可能对mTOR抑制剂敏感 - DAXX/ATRX缺失：可能对免疫治疗敏感 分子分型治疗策略： - 前肠类癌：对生长抑素类似物反应好 - 中肠类癌：PRRT效果最佳 - 后肠类癌：可能需要化疗 7.2 多学科协作模式 类癌的治疗需要多学科团队（MDT）协作 ： MDT团队组成： - 肿瘤内科医生：制定系统治疗方案 - 外科医生：评估手术适应症 - 放射科医生：影像学诊断和介入治疗 - 核医学医生：PRRT治疗 - 病理科医生：准确病理诊断 - 内镜医生：内镜诊断和治疗 - 营养科医生：营养支持 - 心理医生：心理支持 MDT工作模式： - 定期MDT会议讨论疑难病例 - 制定个体化治疗方案 - 协调各科室治疗顺序 - 定期评估治疗效果 - 患者教育和随访管理 7.3 治疗决策树与算法 基于疾病分期和患者特征的治疗决策树： 局限性疾病（I-II期）： 局部晚期疾病（III期）： 转移性疾病（IV期）： 7.4 患者教育与自我管理 疾病知识教育： - 了解类癌的性质和特点 - 理解治疗方案的选择依据 - 认识可能的不良反应 - 掌握症状管理方法 药物管理： - 生长抑素类似物的正确使用 - 按时服药，不随意停药 - 识别药物不良反应 - 药物储存和携带注意事项 生活方式调整： - 饮食管理：避免触发症状的食物 - 运动：适度运动，避免过度疲劳 - 作息：规律作息，保证充足睡眠 - 心理调节：保持积极心态 自我监测： - 记录症状变化（潮红、腹泻等） - 测量体重和腹围 - 记录血压、心率 - 发现异常及时就医 随访依从性： - 按时参加随访 - 完成各项检查 - 保存好检查报告 - 与医生保持沟通 8. 新兴治疗方法与研究进展 8.1 新型靶向药物研发 下一代mTOR抑制剂： - 新型mTOR抑制剂正在开发中 - 可能具有更好的选择性和安全性 - 对依维莫司耐药的患者可能有效 新型抗血管生成药物： - 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 - 抗VEGF/VEGFR抗体 - 抗体药物偶联物（ADC） 表观遗传药物： - HDAC抑制剂 - DNA甲基转移酶抑制剂 - 可能恢复肿瘤细胞的分化功能 8.2 免疫治疗新策略 双特异性抗体： - 同时靶向两个抗原（如PD-1和CTLA-4） - 增强免疫激活效果 - 正在临床试验中 CAR-T细胞治疗： - 针对神经内分泌肿瘤的特异性抗原 - 如GD2、CgA等 - 早期研究显示初步疗效 肿瘤疫苗： - 基于肿瘤相关抗原的疫苗 - 个性化肿瘤疫苗 - 联合免疫检查点抑制剂 8.3 联合治疗模式探索 生长抑素类似物+免疫治疗： - 可能增强抗肿瘤免疫 - 机制：减少免疫抑制微环境 - 临床试验正在进行 PRRT+免疫治疗： - 放疗可能增强肿瘤抗原暴露 - 激活抗肿瘤免疫反应 - 早期研究显示协同效应 多靶点联合治疗： - mTOR抑制剂+抗血管生成药物 - 阻断多条信号通路 - 可能克服耐药性 8.4 液体活检技术应用 循环肿瘤DNA（ctDNA）检测： - 早期诊断和复发监测 - 疗效评估 - 耐药突变检测 - 指导个体化治疗 外泌体检测： - 携带肿瘤特异性信息 - 可穿透血脑屏障 - 非侵入性检测方法 循环肿瘤细胞（CTC）： - 实时监测肿瘤变化 - 药物敏感性测试 - 个体化治疗指导 8.5 人工智能辅助诊疗 影像诊断： - AI辅助CT/MRI诊断 - 自动识别肿瘤和转移灶 - 精准测量肿瘤大小和体积 病理诊断： - AI辅助病理诊断 - 自动计数核分裂象 - 评估Ki-67指数 - 预测预后 治疗决策支持： - 基于大数据的治疗推荐 - 预测治疗反应 - 优化治疗方案 - 个体化剂量计算 8.6 未来治疗展望 精准医学时代： - 基于分子分型的精准治疗 - 个体化治疗方案 - 预测性生物标志物 - 实时疗效监测 多模式综合治疗： - 手术+系统治疗+局部治疗 - 序贯治疗与联合治疗结合 - 全程管理理念 - 慢病化管理 新型治疗技术： - 基因治疗 - 细胞治疗 - 纳米医学 - 精准放疗 药物研发方向： - 提高药物特异性 - 克服耐药机制 - 改善药物递送 - 联合用药优化 9. 随访监测与预后评估 9.1 长期随访计划 类癌患者需要终身随访，因为可能出现晚期复发 ： 随访频率： - 术后1-2年：每3-6个月一次 - 术后3-5年：每6-12个月一次 - 术后5年以上：每年一次 - 出现症状时：随时就诊 随访内容： - 病史询问和体格检查 - 血清CgA测定（每6-12个月） - 24小时尿5-HIAA（有症状时） - 影像学检查：- 胸部CT（肺类癌） - 腹部CT/MRI（胃肠类癌） - 68Ga-DOTATATE PET/CT（怀疑复发时） 特殊情况： - 高风险患者（淋巴结转移、高Ki-67）：随访应更密集 - 有类癌综合征症状：定期评估症状和激素水平 - 接受PRRT治疗：定期监测血常规和肾功能 9.2 预后因素分析 影响典型类癌预后的主要因素： 肿瘤相关因素： - 分期：是最重要的预后因素 - 分级（Ki-67指数）：G1预后最好，G3最差 - 原发部位：- 阑尾类癌：预后最好 - 小肠类癌：中等 - 胰腺类癌：较差 - 肿瘤大小：>2cm预后较差 - 淋巴结转移：有转移预后明显差于无转移 - 远处转移：肝转移影响最大 治疗相关因素： - 手术切除程度（R0 vs R1/R2） - 治疗方案选择 - 治疗依从性 - 复发后治疗及时与否 患者相关因素： - 年龄：年轻患者预后较好 - 体能状态：PS评分0-1分预后较好 - 合并症：影响治疗耐受性 - 基因背景：某些基因突变影响预后 9.3 复发监测与挽救治疗 复发模式： - 局部复发：手术部位或原发器官 - 区域复发：区域淋巴结 - 远处转移：肝、肺、骨、脑 复发监测方法： - 定期影像学检查 - 血清标志物动态监测 - 症状监测（新发症状） - 68Ga-PET用于疑难病例 挽救治疗策略： - 局部复发：- 可切除：再次手术 - 不可切除：放疗、射频消融 - 肝转移：- 手术切除（选择性） - TACE/TAE - 射频消融 - PRRT - 肺转移：- 手术切除（寡转移） - 放疗 - 广泛转移：- 更换生长抑素类似物 - PRRT - 靶向治疗 - 化疗 - 临床试验 9.4 生活质量评估与支持 生活质量评估工具： - EORTC QLQ-C30（通用量表） - EORTC QLQ-NET21（神经内分泌肿瘤专用） - SF-36（健康调查简表） - 类癌症状评估量表 生活质量影响因素： - 类癌综合征症状 - 治疗相关不良反应 - 疾病进展 - 心理因素 - 社会支持 支持治疗措施： - 症状管理（潮红、腹泻等） - 营养支持 - 心理支持和心理咨询 - 康复治疗 - 社会资源利用 患者支持组织： - 提供疾病信息和教育 - 组织患者交流活动 - 提供心理支持 - 协助就医和药物获取 - 推动相关研究 10. 总结与展望 10.1 关键治疗原则总结 早期典型类癌： - 手术切除是唯一可能治愈的方法 - 尽可能保留正常组织 - 不推荐常规辅助治疗 - 终身随访，监测复发 局部晚期典型类癌： - 多学科综合治疗 - 可考虑新辅助治疗 - 转化治疗可能使部分患者获得手术机会 - 根据具体情况选择治疗方案 晚期转移性典型类癌： - 生长抑素类似物是一线治疗 - PRRT是重要的治疗选择 - 靶向治疗（依维莫司、舒尼替尼） - 化疗仅用于高增殖活性或其他治疗失败 - 支持治疗和症状管理同样重要 治疗决策原则： - 基于分子分型和生物标志物 - 个体化治疗方案 - 多学科协作 - 全程管理理念 - 平衡疗效与生活质量 10.2 未来发展方向 精准医学： - 基于分子分型的精准治疗 - 个体化药物选择 - 预测性生物标志物开发 - 实时疗效监测技术 新型治疗方法： - 免疫治疗的突破 - 基因治疗和细胞治疗 - 新型靶向药物 - 联合治疗模式优化 技术创新： - 人工智能辅助诊疗 - 液体活检技术 - 新型影像学技术 - 药物递送系统改进 临床研究方向： - 大型随机对照试验 - 真实世界研究 - 生物标志物验证研究 - 罕见部位类癌研究 医疗体系优化： - 多学科协作模式推广 - 规范化诊疗流程 - 患者全程管理体系 - 医联体建设 10.3 临床实践建议 基于现有证据和临床经验，提出以下实践建议： 诊断方面： - 所有疑似类癌患者应进行全面的生物标志物检测 - 68Ga-DOTATATE PET/CT应作为分期和随访的首选 - 病理诊断需结合形态学和免疫组化 - 分子检测应逐步普及 治疗方面： - 早期患者应积极手术治疗 - 晚期患者首选生长抑素类似物 - PRRT应在有条件的中心推广 - 多学科协作制定个体化方案 - 重视支持治疗和症状管理 随访方面： - 建立终身随访制度 - 定期监测血清标志物 - 影像学检查应个体化 - 关注晚期复发可能 患者管理： - 加强患者教育 - 提高治疗依从性 - 重视生活质量评估 - 提供心理支持 - 充分利用社会资源 随着医学技术的不断进步和对类癌认识的深入，相信未来会有更多有效的治疗方法出现，患者的预后和生活质量将得到进一步改善。临床医生应持续学习最新进展，为患者提供最佳的诊疗服务。

哮喘概况 全球现状：哮喘是严重的全球性健康问题，全球约3亿人患病，在许多经济发展中国家患病率呈上升趋势，约96%的哮喘死亡病例发生在低收入和中等收入国家。 疾病特点：哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，可导致呼吸症状并限制活动，症状频率和严重程度因人而异，可能引发严重急性加重（发作），甚至导致死亡，但通过包括吸入性糖皮质激素（ICS）在内的有效治疗，大多数患者可实现长期良好控制。 治疗原则：所有成人、青少年和6-11岁儿童均应接受含ICS的治疗，ICS能显著降低症状频率和严重程度、急性加重风险及哮喘死亡率。治疗需个体化，考虑症状控制水平、急性加重风险因素、哮喘表型、药物有效性和安全性、成本、吸入器使用能力及环境影响，患者应参与治疗选择。 定义 哮喘：一种慢性呼吸道疾病，具有多种表型，通常以慢性气道炎症为特征，导致呼吸症状（喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽）在不同时间加重或减轻，发作时气流受限，未经治疗者气流受限更频繁和严重。 触发因素：可导致哮喘症状出现或加重的因素，包括病毒性呼吸道感染、室内外过敏原（如尘螨、宠物、花粉、蟑螂颗粒）、烟草烟雾或 vaping、运动、压力等，在哮喘未控制时更易引发症状，某些药物（如β受体阻滞剂）及阿司匹林等非甾体抗炎药也可能诱发。 哮喘急性加重：哮喘症状（气短、咳嗽、喘息、胸闷）和肺功能较平时急性或亚急性恶化，常由病毒性上呼吸道感染、花粉或污染暴露、ICS治疗依从性差等触发，严重急性加重可致命，含ICS的治疗能显著降低其风险。 哮喘诊断 诊断特征：包括典型的可变呼吸道症状史（症状频率和强度可变，常在夜间或晨起、运动、大笑、接触过敏原或冷空气、病毒性呼吸道感染后出现或加重）和可变呼气气流受限证据（当前或既往），长期哮喘患者气流受限可能永久存在，体格检查常正常，用力呼气时可能闻及哮鸣音。 诊断确认：需在患者医疗记录中记录诊断证据，若患者已接受ICS治疗，可能需额外检查确认。可变呼气气流受限的证据包括支气管扩张剂反应显著（成人FEV1或FVC增加≥12%且≥200 mL，PEF增加≥20%；儿童FEV1增加≥12%预计值，PEF增加≥15%）、2周内PEF平均每日变异率过高（成人>10%，儿童>13%）、ICS治疗4周后反应显著、支气管激发试验阳性、肺功能在就诊间变化过大等。 2型生物标志物作用：在有典型哮喘症状但肺功能检查阴性或不可用时，FeNO升高（成人/青少年>50 ppb，儿童>35 ppb）或血嗜酸性粒细胞高于国家/地区参考范围可支持2型哮喘诊断，但也可能由非哮喘疾病引起，较低水平不能排除哮喘，其水平受性别、年龄、设备和检测部位（FeNO）等多种因素影响。 特定人群诊断：持续性咳嗽但无其他呼吸道症状患者可能为咳嗽变异性哮喘，需支气管激发试验检测气道高反应性，用含ICS药物治疗；职业性哮喘和工作加重性哮喘需询问工作环境过敏原或刺激物暴露史，通过客观检查确诊，及时转诊并避免暴露；孕妇应询问哮喘史，强调孕期使用含ICS治疗的重要性，未确诊者待分娩后确认，孕期不停止或减少ICS治疗及进行支气管激发试验；老年人哮喘可能因气流受限感知差、认为气短正常、缺乏运动或活动减少而漏诊，需与心力衰竭或缺血性心脏病鉴别，有吸烟或生物质燃料暴露史者考虑COPD合并或替代诊断；持续性气流受限患者需结合病史、症状模式和既往记录区分哮喘与COPD，诊断不确定时转诊；中低收入国家需考虑结核病、HIV/AIDS相关肺部疾病、寄生虫或真菌性肺部疾病等鉴别诊断，在无法进行肺功能检查时可用PEF计检测可变呼气气流，同时需增加肺功能检查设备可及性和人员培训。 哮喘评估 评估频率：每次就诊时评估，重要评估时间包括急性加重后、需要新的哮喘药物处方时，即使无症状也至少每年评估一次。 哮喘控制评估：包括症状控制（过去4周内日间症状每周超过2次、因哮喘夜间觉醒、SABA缓解剂每周使用超过2次、因哮喘活动受限，根据出现的项目数量分为良好控制、部分控制、未控制）和风险因素控制（评估未来急性加重、肺功能丧失、药物副作用风险，如未控制的哮喘症状、SABA过度使用（≥3个200剂量罐/年）、ICS不足、合并症、过敏原暴露、吸烟、心理或社会经济问题、肺功能差、2型炎症标志物水平高、既往严重急性加重史等）。 肺功能检测：使用肺功能仪（或PEF计）测量，开始ICS治疗前、3-6个月后、至少每1-2年测量一次，急性加重高风险者和有肺功能下降风险因素者更频繁测量，症状少但肺功能差或肺功能好但症状频繁者需排查基础疾病。 治疗问题评估：记录当前治疗，询问副作用，观察患者使用吸入器以检查技术，通过询问用药频率和问题检查依从性，确认患者有无书面哮喘行动计划，了解患者治疗目标和偏好。 合并症评估：检查是否有其他 medical 状况导致症状、影响生活质量或使哮喘难以控制，如鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流病、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁和焦虑等。 哮喘严重程度评估：通常指控制症状和预防急性加重所需的治疗水平，需治疗数月后评估。难治性哮喘是指尽管使用中高剂量ICS联合第二种控制剂（通常为LABA）或维持性OCS仍未控制，或需高剂量治疗维持控制的哮喘，需排除吸入器技术错误、依从性差、吸烟、合并症或诊断错误等可改变因素。哮喘严重程度根据控制所需治疗分为轻度（用按需ICS-福莫特罗或每日低剂量ICS可良好控制）、重度（尽管依从高剂量ICS-LABA并处理促成因素仍未控制，或需高剂量ICS-LABA维持控制），需向患者解释“轻度哮喘”也可能发生严重或致命急性加重，含ICS治疗可降低风险。 未控制哮喘的调查：大多数患者用含ICS治疗可实现良好控制，未控制者需先检查吸入器技术和依从性，再确认哮喘诊断（症状期肺功能正常者可减半ICS剂量2-3周后复查，考虑2型哮喘生物标志物），减少潜在风险因素（成人/青少年可切换至GINA Track 1，检查吸烟、β受体阻滞剂、NSAIDs、过敏原暴露等风险因素，管理合并症），考虑短期治疗升级（共同决策，权衡利弊），若Step 4治疗3-6个月仍未控制或症状严重、诊断存疑则转诊专家。 哮喘管理：一般原则 长期目标：长期控制症状，预防急性加重、气道损伤和药物副作用，实现患者最佳结局，同时了解患者自身治疗目标和偏好。儿童学龄前喘息常随年龄增长缓解，但可能复发，持续风险因素包括过敏特征、哮喘或过敏家族史、症状晚发、无感冒时喘息、母亲吸烟或烟草烟雾暴露。部分重度哮喘患者在生物治疗期间可临床缓解，缓解预测因素包括症状少、肺功能好、合并症少、哮喘起病早、基线时无或低维持OCS使用。 基本哮喘药物：确保每位患者的药物包含ICS（或含ICS的复方药物），即使症状不频繁，以降低严重急性加重风险，诊断后应尽快开始含ICS药物治疗，因其可降低任何患者（即使看似轻度）的严重急性加重风险，减少住院和死亡，改善症状、肺功能，预防运动诱发支气管收缩，早期使用低剂量ICS与更好的肺功能相关，未使用ICS时发生严重急性加重者长期肺功能更差。每位患者需快速起效支气管扩张剂缓解症状，青少年和成人首选低剂量ICS-福莫特罗作为缓解剂，可降低严重急性加重风险，不推荐仅用SABA缓解，因其与急性加重风险增加、肺功能恶化和哮喘死亡风险增加相关，SABA过度使用（如≥3个200剂量罐/年）与严重急性加重风险增加相关，家庭使用雾化SABA也与哮喘死亡风险增加相关。 治疗选择原则：成人/青少年（23页）和6-11岁儿童（29页）有不同治疗建议，GINA提供“首选”和“替代”治疗方案，首选方案在临床试验中尤其在减少急性加重方面最有效且/或对患者更方便。选择个体患者最佳治疗时，还需考虑风险因素、合并症、哮喘类型、个人治疗目标、吸入器使用能力、依从性、药物成本和环境影响。各年龄组治疗方案按“步骤”展示，步骤数表示强度，Step 5比Step 1药物更多、剂量更高，治疗可升级或降级。 吸入器选择和使用原则：吸入药物对有效哮喘管理至关重要，确保患者有效使用吸入器，使用不当常见，会导致症状控制不佳、急性加重和局部不良反应风险增加。处方前选择适合患者的药物和吸入器，考虑关节炎等身体问题、患者技能和成本，使用压力定量吸入器（pMDI）的ICS患者应使用储雾罐，若首选治疗有多种吸入器且患者使用效果相同，与患者讨论其相对环境影响。培训患者正确使用吸入器，获取每种吸入器的检查清单并学习正确技术以指导患者，每次就诊检查吸入器技术，让患者演示使用方法，使用特定设备的检查清单识别错误，通过实际演示纠正错误，必要时重复检查2-3次。 评估、调整治疗和复查反应：为最小化风险和控制症状，需持续评估患者哮喘、调整治疗并复查反应。哮喘控制可能变化，含ICS治疗需由医护人员或患者/家长/照顾者定期调整，治疗可每日、短期或数月增加，当哮喘控制良好并维持2-3个月时可考虑减少（27页和31页）。每次改变治疗时，重新评估症状控制、急性加重、副作用和肺功能，询问患者（或家长/照顾者）对治疗是否满意。一般在开始治疗后1-3个月复查，之后每3-12个月复查（孕期每4-6周），急性加重后1周内复查，复查频率还取决于患者既往症状控制、风险因素、初始治疗反应及使用行动计划管理哮喘的能力和意愿。若患者有致命性急性加重风险因素（如合并相关疾病、既往近乎致命哮喘、过去一年严重急性加重、正在使用或最近停用口服皮质类固醇、SABA过度使用尤其是每月超过1罐（200剂量）），需频繁复查，FeNO高时，先检查和纠正依从性及吸入器技术，再考虑升级哮喘治疗。 风险因素管理：治疗风险因素（表2，12页），包括干扰哮喘或哮喘治疗的其他 medical 状况。有一致高质量证据表明，以下策略可降低急性加重风险：指导性自我管理（教患者监测症状和/或PEF，提供书面哮喘行动计划（21页），定期复查哮喘）；含ICS的治疗方案（为所有患者处方含ICS的治疗，包括按需ICS-福莫特罗、每日ICS或每日ICS-LABA复方，成人和青少年GINA Track 1使用ICS-福莫特罗缓解剂（24页）比使用SABA缓解剂降低严重急性加重风险）；避免烟草烟雾（建议并帮助患者戒烟/vaping，避免他人烟雾/vapes，建议父母不在儿童使用的房间或汽车内吸烟或vaping）；管理确诊食物过敏（建议适当避免食物，确保患者有用于过敏反应的注射用肾上腺素）；转诊至专科中心（若有，将重度哮喘患者转诊进行详细评估，考虑添加生物制剂和/或痰引导治疗）；基于学校的项目，包括哮喘自我管理技能。 非药物治疗：除药物外，其他疗法和策略可能有助于控制症状和降低风险。有一致高质量证据支持的策略包括：戒烟建议（每次就诊强烈鼓励吸烟者戒烟，提供咨询和资源，建议父母/照顾者不在儿童使用的房间或汽车内吸烟）；体育活动（鼓励哮喘患者进行规律体育活动以获得整体健康益处，可能略微改善哮喘控制和肺功能，告知患者如何管理运动诱发支气管收缩）；职业性哮喘调查（询问所有成人起病哮喘患者的工作史，识别工作场所致敏原并尽快去除，若有，转诊专家）；阿司匹林加重呼吸疾病管理（处方非甾体抗炎药前询问既往反应史）。过敏原可能加重致敏患者的哮喘症状，但不建议对其他哮喘患者进行过敏原避免，因其策略通常复杂昂贵，且无验证方法确定可能获益者。一些常见哮喘症状触发因素（如运动和大笑）不应避免，其他（如病毒性呼吸道感染和压力）难以避免，需在发生时管理。 检查和提高哮喘治疗依从性：许多患者未按处方服用哮喘药物，依从性差可能是非故意的（如遗忘、成本、误解）和/或故意的（如认为药物不必要、担心副作用、文化问题、成本）。若处方了含ICS的维持治疗但患者未规律服用，可能仅使用SABA缓解剂，导致症状控制不佳和急性加重风险增加。识别依从性问题患者的方法包括：询问时表现同理心（如“大多数患者不会完全按处方使用吸入器。在过去4周，你每周服用多少天？0天、1天还是2天……？”或“你觉得早上还是晚上更容易记住吸入器？”）；检查药物使用情况（从处方日期、吸入器日期/剂量计数器、配药记录）；询问患者对哮喘和药物的态度和信念；若FeNO在处方GINA Step 3或Step 4治疗时仍高，检查依从性。研究表明以下策略可改善依从性：共同决策选择药物和剂量；电子吸入器提醒漏服剂量；哮喘护士家访的综合哮喘教育；医护人员查看患者配药记录反馈； refill 到期或逾期时触发的自动语音识别电话留言程序；直接观察儿童在学校服用维持性哮喘治疗。 患者和照顾者哮喘教育：向患者、父母和照顾者提供他们能清楚理解的信息，解释：为什么需要长期哮喘治疗；如何正确使用吸入器；如何使用书面哮喘行动计划；如何监测症状和/或峰流速；为什么需要定期哮喘医疗复查。为有效管理哮喘，医护人员和患者需合作，当医护人员接受良好沟通培训时，哮喘患者可能对医疗更满意，受哮喘限制更少，哮喘急诊就诊更少。 提供书面哮喘行动计划：向所有患者（或父母/照顾者）提供书面哮喘行动计划，以便他们识别哮喘恶化并采取适当行动，计划可以是手写、打印、数字或图片形式，而非仅口头说明，必须适合患者的哮喘控制水平、理解健康信息和遵循指示的能力。书面哮喘行动计划应包括：患者常用哮喘药物；何时及如何增加吸入药物；何时开始口服皮质类固醇（如有需要）；症状持续或恶化时如何获得紧急医疗护理。行动计划可基于症状和/或（成人）PEF。 成人和青少年哮喘药物选择 开始治疗：成人和青少年哮喘患者不应仅用SABA治疗，均应接受含ICS的治疗，诊断后立即开始的最佳治疗取决于患者病史和当前症状（表3），大多数成人和青少年应开始低剂量含ICS治疗（44页），首选方案使用ICS-福莫特罗作为缓解剂，而非SABA（22页），称为抗炎缓解剂（AIR）疗法。开始治疗前需记录哮喘诊断证据、记录症状控制和风险因素、尽可能评估肺功能、培训患者正确使用吸入器并检查技术、安排随访。 治疗路径：成人和青少年哮喘治疗有两种方法（图5）：首选治疗（Track 1），缓解剂为低剂量ICS-福莫特罗（24页）；替代治疗方案（Track 2），缓解剂为SABA或ICS与SABA复方（ICS-SABA）（25页）。GINA推荐Track 1，因其有强有力证据表明与Track 2相比降低严重急性加重风险，症状控制相似，且更简单，在治疗步骤1-4仅需一种药物和一种吸入器技术。 Track 1治疗方案：在Track 1的所有步骤中，患者在需要缓解哮喘症状时服用低剂量ICS-福莫特罗（图6），也可在运动前或接触过敏原前后使用低剂量ICS-福莫特罗。在步骤3-5，相同的ICS-福莫特罗吸入器也用于患者的维持治疗。步骤1-2推荐治疗为需要时服用低剂量ICS-福莫特罗缓解症状，临床试验中该治疗与SABA单独使用相比，将急诊就诊或住院风险降低约三分之二，与低剂量ICS（加SABA按需缓解症状）相比降低超过三分之一。步骤3-5患者每日使用ICS-福莫特罗复方作为维持治疗，有症状时额外服用相同药物，称为“ICS-福莫特罗维持和缓解疗法”（MART），在有或无严重急性加重史的患者中，与其他维持治疗（包括ICS-LABA和更高剂量ICS）加按需SABA相比，MART降低严重急性加重风险，症状控制水平相似（注意：不含福莫特罗的ICS-LABA吸入器不能用于MART）。所有步骤的ICS-福莫特罗复方推荐剂量见44页参考表。 Track 2治疗方案：Track 2中缓解剂为按需SABA或ICS-SABA（图7），是ICS-福莫特罗不可用时的替代方法，若患者哮喘稳定且使用含ICS维持治疗无急性加重、规律服药且偏好继续该治疗，也可考虑。步骤1患者出现症状时使用SABA，同时服用低剂量ICS，可使用含ICS和SABA的复方吸入器，或每次有症状使用SABA后立即服用低剂量ICS。步骤2-5患者每日服用含ICS的维持药物，加按需SABA缓解症状，步骤3-5成人（≥18岁）可用含ICS和SABA的复方吸入器作为缓解剂（若有）替代SABA，与使用SABA缓解剂相比降低急性加重风险。任何步骤患者可在运动前使用缓解剂，若维持和缓解药物为不同类型吸入器，或改变步骤需要更换吸入器类型，需培训患者正确技术。有强有力证据表明，即使低剂量每日服用ICS，与仅SABA治疗相比，显著降低严重急性加重、住院和哮喘死亡风险，改善症状，减少运动诱发支气管收缩，即使每周症状一天或更少的患者，严重急性加重风险也降低一半。处方SABA缓解剂方案前，考虑患者是否可能正确使用ICS，依从性低的患者将暴露于仅SABA治疗，急性加重风险更高，ICS-福莫特罗维持和缓解方案（Track 1）对这类患者更安全。 其他治疗选择：一些国家可能有其他治疗选择，要么有特定适应症，要么与Track 1和2的主要治疗相比，疗效或安全性证据较少。特异性过敏原免疫治疗：若成人或青少年有尘螨过敏，且含ICS治疗未良好控制哮喘，考虑添加尘螨舌下免疫治疗，FEV1≤70%预计值时不使用舌下免疫治疗。长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）：与ICS-LABA相比，添加LAMA略微改善肺功能，略微降低急性加重风险，但对气短等症状无临床重要改善，患者急性加重时，在添加LAMA前将ICS剂量增加至至少中等剂量或切换至MART，目前可用的LAMA包括噻托溴铵（单独雾化吸入器，患者≥6岁）和含ICS、LABA和LAMA的复方吸入器（患者≥18岁）。白三烯受体拮抗剂：包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特和齐留通，比每日ICS效果差，尤其是在预防急性加重方面，孟鲁司特与严重精神健康影响风险相关。 Step 5：成人和青少年重度哮喘管理：若患者尽管接受Step 4治疗仍有未控制症状和/或急性加重，评估原因并优化治疗，将患者转诊专家评估，包括重度哮喘炎症表型、合并症、风险因素评估及潜在附加治疗，若有痰嗜酸性粒细胞计数，该检查可能对中重度哮喘患者治疗有指导意义。可考虑高剂量ICS-LABA，但会增加副作用风险，包括肾上腺抑制。长效毒蕈碱拮抗剂可添加到维持性ICS-LABA治疗中，但严重急性加重的潜在减少幅度小。若可获得且负担得起，可在最大治疗基础上添加生物治疗，如抗免疫球蛋白E（皮下奥马珠单抗）用于重度过敏性哮喘，抗白细胞介素5或抗白细胞介素5受体α用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘，抗白细胞介素4受体α（皮下度普利尤单抗）用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘/2型气道炎症哮喘或需要维持口服皮质类固醇的患者，抗胸腺基质淋巴细胞生成素（皮下tezepelumab）用于重度哮喘。维持口服皮质类固醇应仅作为最后手段，且使用尽可能低的剂量，因为短期和长期全身副作用常见且严重。 哮喘控制良好时降级治疗：当哮喘控制良好并维持2-3个月时，考虑降级治疗，目的是找到控制症状和急性加重的最低治疗步骤，最小化副作用。选择合适的降级时机（无呼吸道感染、患者不旅行、未怀孕），评估急性加重风险因素（包括既往急性加重史或哮喘急诊就诊史、肺功能低（表2，12页）），降级前记录症状控制和肺功能，提供书面哮喘行动计划，密切监测，计划随访。通过更换为相同ICS较低强度的吸入器或减少吸入频率，将ICS剂量减少25-50%，每次降级后复查哮喘，确认稳定2-3个月后再考虑再次降级，成人或青少年哮喘患者不要完全停用ICS。 不推荐的治疗：维持口服皮质类固醇应仅作为最后手段，GINA不推荐口服沙丁胺醇、口服茶碱或吸入非诺特罗，因其不良反应风险增加。 6-11岁儿童哮喘药物选择 开始治疗：6-11岁哮喘儿童不应仅用SABA治疗，均应接受含ICS的治疗，诊断后立即开始的最佳治疗取决于儿童的哮喘病史和当前症状（表4）。开始治疗时需记录哮喘诊断证据、开始治疗前记录症状控制和风险因素（见表2）、尽可能在开始治疗前评估肺功能、培训儿童和父母正确使用吸入器并检查技术、安排随访。 治疗步骤：儿童开始治疗后，每次就诊时重新评估哮喘，必要时调整治疗，并复查治疗反应。若患者哮喘未得到良好控制，在升级治疗或更换同一步骤的不同药物前，首先检查依从性、吸入器技术、风险因素和合并症（29页）。若哮喘控制良好并维持3个月或更长时间，考虑降级治疗。步骤1儿童出现症状时使用SABA，同时服用低剂量ICS。步骤2-5儿童每日服用含ICS的维持治疗，ICS即使低剂量也比不使用ICS降低严重急性加重风险、改善肺功能、减少症状。步骤2儿童每日服用低总剂量ICS，加按需SABA缓解症状。步骤3-4儿童每日服用ICS或ICS-LABA，加按需缓解剂，有多种选择：每日ICS维持治疗加按需SABA缓解症状；每日ICS-LABA复方维持治疗加按需SABA缓解症状；每日ICS-福莫特罗复方维持治疗，有症状时额外服用相同药物（称为“维持和缓解疗法”（MART）），ICS-福莫特罗是唯一可用于MART的ICS-LABA。ICS-福莫特罗复方推荐剂量见表45，儿童使用SABA缓解剂时的每日总ICS剂量见表44。 Step 5：儿童重度哮喘管理：若儿童尽管吸入器技术良好且对Step 4治疗依从性好，但仍有未控制症状和/或急性加重，若有，将其转诊至儿科哮喘专家进行表型评估和审查导致症状和/或急性加重的因素。可考虑用于儿童重度哮喘的附加治疗包括：噻托溴铵可添加到其他推荐治疗中；生物治疗添加到其他推荐治疗中，如抗免疫球蛋白E（皮下奥马珠单抗）用于重度过敏性哮喘，抗白细胞介素5（皮下美泊利单抗）用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘，抗白细胞介素4受体α（皮下度普利尤单抗）用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘/2型气道炎症哮喘。 转诊后6-11岁儿童的其他治疗：若儿童尽管依从性好且吸入器技术正确，但Step 3或4治疗仍未良好控制哮喘，若有，应转诊专家。转诊后可考虑的儿童药物选择包括：添加长效毒蕈碱拮抗剂（Step 4可在推荐治疗基础上添加噻托溴铵单独雾化吸入器）；高剂量ICS-LABA（Step 4可增加至儿科高剂量（见表6，44页），但需先考虑副作用风险）；白三烯拮抗剂（可添加到推荐治疗中，孟鲁司特与部分儿童严重精神健康影响风险相关）；特异性过敏原免疫治疗（若哮喘儿童有豚草过敏，考虑在豚草季节前和期间添加豚草舌下免疫治疗，FEV1<80%预计值时不使用舌下免疫治疗）。 不推荐的治疗：维持口服皮质类固醇应仅作为最后手段，GINA不推荐使用口服沙丁胺醇、口服茶碱或吸入非诺特罗，因其不良反应风险增加。 哮喘控制良好时降级治疗：当哮喘控制良好并维持2-3个月时，考虑降级治疗，目的是找到控制症状和急性加重的最低治疗步骤，最小化副作用。 特定人群或情境下的哮喘管理 职业性哮喘：若哮喘由工作场所空气中的刺激物或过敏原引起，应立即开始ICS治疗，疑似职业性哮喘应尽快转诊专家（若有），需消除对病因的暴露。 妊娠：孕期哮喘控制常变化，应每4-6周监测，所有哮喘孕妇应接受含ICS的治疗，因哮喘急性加重与早产、低出生体重和围产期死亡率增加相关，ICS可降低这些风险，不应停止常规哮喘治疗，ICS和β2受体激动剂与胎儿畸形风险增加无关，急性加重治疗与非妊娠成人相同，避免胎儿缺氧。 过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎：过敏性鼻炎在哮喘患者中非常常见，应与哮喘一起用鼻内皮质类固醇治疗，慢性鼻窦炎（尤其是合并鼻息肉时）与更严重的哮喘相关，治疗过敏性鼻炎或慢性鼻窦炎可减轻鼻部症状，但可能不改善哮喘控制，一些生物治疗（抗免疫球蛋白E、抗白细胞介素4受体α、抗白细胞介素5、抗白细胞介素5受体α）可改善慢性鼻窦炎合并鼻息肉和哮喘患者的鼻部症状。 肥胖：肥胖者哮喘更难控制，肥胖哮喘患者治疗计划应包括减重，即使减重5-10%也可改善哮喘控制。 胃食管反流病（GERD）：无症状GERD不太可能导致哮喘控制不佳，有症状反流应治疗，但哮喘控制不佳患者除非同时有症状反流，否则不应使用抗反流治疗。 老年人：合并症及其治疗可能使哮喘管理复杂化，考虑患者服用的所有其他药物并检查副作用，选择药物和吸入器时考虑关节炎、视力、吸气流量、治疗方案复杂性和吸入器环境影响等因素。 阿司匹林加重呼吸疾病（AERD）：服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药（NSAIDs）后哮喘急性加重史强烈提示AERD，AERD患者常患有重度哮喘和鼻息肉病，若病史明确提示AERD，建议患者避免所有非甾体抗炎药，激发试验可确诊，但仅应在有复苏设施的专科中心进行，部分患者在含ICS治疗基础上添加白三烯受体拮抗剂可改善肺功能和减少症状（注意：孟鲁司特存在神经精神副作用风险），脱敏有时有效，但必须在专科护理下进行，哮喘急性加重、胃炎和胃肠道出血等不良反应风险显著增加。 食物过敏和过敏反应：食物过敏可能导致过敏反应，但很少触发哮喘症状，食物过敏必须通过专科检查评估，因确诊食物过敏是哮喘相关死亡的风险因素，良好的哮喘控制至关重要，确保患者（和父母/照顾者）有过敏反应计划，知道如何避免过敏原及使用注射用肾上腺素。 哮喘患者手术：可能的话，手术应在患者哮喘控制良好时进行，确保围手术期继续含ICS治疗，长期高剂量ICS使用者和过去6个月内使用口服皮质类固醇超过2周的患者，术中应给予氢化可的松以降低肾上腺危象风险。 COVID-19和其他呼吸道病毒感染：哮喘控制良好者与普通人群相比，COVID-19严重程度或COVID-19相关死亡风险不更高，但哮喘急性加重严重者（近期因哮喘需要口服皮质类固醇者和因重度哮喘住院者）COVID-19死亡风险更高。当社区流行COVID-19或其他呼吸道病毒时，建议患者继续服用处方哮喘药物，包括ICS，即使有呼吸道感染，确保每位患者有书面哮喘行动计划，建议哮喘患者根据年龄组当地建议及时接种呼吸道疫苗（包括肺炎球菌、百日咳、COVID-19、流感、呼吸道合胞病毒疫苗）。避免对呼吸道感染或高度疑似感染患者使用雾化器，成人和儿童急性哮喘使用SABA时，使用压力定量吸入器和储雾罐，必要时使用咬嘴或紧密贴合的面罩，确诊或疑似COVID-19患者避免肺功能检查，遵循其他程序的感染控制协议。处方COVID-19抗病毒治疗前，咨询当地处方指南，仔细检查与哮喘治疗的潜在相互作用。 哮喘急性加重的管理 急性加重定义和严重程度：急性加重是症状和肺功能较患者平时状态急性或亚急性恶化，部分患者哮喘初始表现可能为急性加重，通常由病毒性上呼吸道感染、花粉或污染暴露、吸入性糖皮质激素治疗依从性差等引起，也可发生在无这些风险因素者中。中度急性加重对患者造成困扰，需要改变治疗；重度急性加重需要紧急治疗以防止住院或死亡，即使既往症状不频繁者，严重急性加重也可能致命。与患者讨论急性加重时，使用他们能理解的词汇，如“发作”“ flare-up”。 管理 continuum：哮喘恶化和急性加重的管理是一个连续过程，从患者（或父母/照顾者）使用书面哮喘行动计划自我管理，到初级保健、急诊科和医院对严重症状的管理。所有患者都应有书面哮喘行动计划，Track 1的行动计划模板示例可在指定网址获取。 书面行动计划中吸入药物增加方法：使用低剂量ICS-福莫特罗缓解剂的患者（使用Track 1治疗的成人/青少年和使用MART的6-11岁儿童），建议在需要缓解症状时额外服用ICS-福莫特罗吸入器，使用MART者还应继续常规剂量的维持性ICS-福莫特罗，若症状在2-3天内迅速恶化或未改善，或需要超过每日最大吸入次数（44页常见和最大剂量），应就医。注意：维持治疗为含非福莫特罗LABA的ICS-LABA患者，不应使用ICS-福莫特罗作为缓解剂，而应使用SABA或ICS-SABA作为缓解剂。使用ICS-SABA缓解剂的患者（使用Track 2治疗的成人/青少年），建议在需要缓解症状时额外服用ICS-SABA（每次2吸布地奈德-沙丁胺醇100/100 mcg [递送剂量80/90 mcg]），继续常规含ICS维持治疗，若病情迅速恶化、2-3天未改善或任何一天需要ICS-SABA超过6次，应就医。使用SABA缓解剂的患者（使用Track 2治疗的成人/青少年和6-11岁儿童），建议在需要缓解症状时使用SABA，至少1-2周增加含ICS维持治疗（若处方），成人可考虑将维持ICS剂量增加至通常剂量的4倍，持续1-2周，若3小时内再次需要SABA，或哮喘症状迅速恶化或未改善，应就医。 书面行动计划中口服皮质类固醇的使用：大多数成人和青少年的书面哮喘行动计划应说明何时以及如何开始口服皮质类固醇治疗，以及是否需要先联系医生。若出现以下情况，常使用短疗程口服皮质类固醇：尽管使用更多缓解剂，哮喘症状在2-3天内仍恶化；哮喘症状迅速恶化；肺功能低（FEV1 <60%预计值，PEF <60%个人最佳值）；有突发严重急性加重史的患者症状恶化。常用剂量：成人每天早上40-50 mg泼尼松龙，持续5-7天；儿童每天1-2 mg/kg泼尼松龙，最多40 mg，早上服用，持续3-5天。若口服皮质类固醇使用少于2周，治疗结束时无需逐渐减量后停药。若患者获得作为哮喘行动计划一部分使用的口服皮质类固醇处方，应告知他们开始服药时联系医生，告知患者常见副作用，包括睡眠障碍、食欲增加、反流和情绪变化。口服皮质类固醇在严重哮喘急性加重时可挽救生命，但越来越多证据表明，每增加一个疗程，副作用风险增加，通过优化吸入治疗（包括注意吸入器技术和依从性）和切换至含ICS-福莫特罗的Track 1治疗（若有），可减少口服皮质类固醇疗程的需要。 初级或急性护理中急性加重的管理：图9（36页）总结了初级保健中成人、青少年和6-11岁儿童哮喘急性加重的评估和管理。开始SABA和氧气（如有需要）时评估急性加重严重程度：检查过敏反应，评估呼吸困难、呼吸频率、脉搏率、氧饱和度和肺功能（如PEF），考虑急性呼吸困难的其他原因（如心力衰竭、上气道功能障碍、吸入异物、肺栓塞）。若有严重急性加重迹象（见图9），立即安排转至急性护理机构，立即给予吸入SABA、吸入异丙托溴铵、氧气和全身皮质类固醇，若患者嗜睡、意识模糊或胸部寂静，转至重症监护。脉搏血氧仪可能高估深色皮肤低氧血症患者的氧饱和度，氧饱和度目标应根据海拔适当调整。开始支气管扩张剂治疗，反复给予SABA（通常通过压力定量吸入器和储雾罐）和控制流量氧气（如有需要且可用），沙丁胺醇（albuterol）是治疗急性哮喘最常用的支气管扩张剂，在急诊科治疗的FEV1 >30%预计值患者中，高剂量布地奈德-福莫特罗与高剂量沙丁胺醇同样有效和安全。在急性护理机构，若患者对强化初始治疗反应不足，考虑静脉注射硫酸镁。开始口服皮质类固醇（轻度急性加重除外）：成人每天早上40-50 mg泼尼松龙，持续5-7天；儿童每天1-2 mg/kg泼尼松龙，最多40 mg，早上服用，持续3-5天，完整2025 GINA报告中有其他皮质类固醇选择。如有需要，调整氧气以维持成人和青少年目标饱和度93-95%（6-12岁儿童≥94%）。不常规进行胸部X线或血气检查，不常规处方抗生素，不使用镇静剂。密切监测：频繁检查症状和氧饱和度，1小时后测量肺功能，根据反应调整治疗，若患者病情恶化或症状无反应，转至更高水平的护理。根据临床状态、症状和肺功能、对治疗的反应、近期和急性加重史以及家庭管理能力决定是否住院。出院前，安排持续治疗以减少再次急性加重的机会：处方含ICS的常规维持治疗（成人和青少年首选ICS-福莫特罗MART（若有），否则处方每日常规中剂量ICS-LABA；6-11岁儿童治疗选择为低剂量ICS-LABA加按需SABA、中剂量ICS加按需SABA或MART，MART剂量见表7，与按需SABA一起使用时的低、中、高剂量ICS见表6）；减少缓解剂使用至按需：告诉患者（或父母/照顾者）仅在有症状时使用缓解剂（不常规使用），以便他们判断哮喘是否恶化或改善；检查吸入器技术和依从性；提供临时书面哮喘行动计划；安排随访：成人和青少年尽可能在2-7天内，儿童在1-2个工作日内。*脉搏血氧仪可能高估深色皮肤低氧血症患者的氧饱和度，氧饱和度目标应根据海拔适当调整。 急性加重后的随访：所有患者必须由医护人员定期随访，直至症状和肺功能恢复正常。重新评估长期治疗，成人和青少年考虑改为Track 1（24页）使用ICS-福莫特罗缓解剂以降低再次急性加重风险，检查含ICS药物的依从性，确保患者/父母/照顾者了解哮喘药物的用途，检查是否正确使用吸入器，回顾书面哮喘行动计划。询问患者/父母/照顾者认为可能导致急性加重的原因，检查急性加重风险因素，如吸烟、过敏原暴露、SABA常规使用或过度使用（表2）。考虑将因重度哮喘住院或反复急性哮喘急诊就诊的患者转诊专家，若患者每年尽管使用中剂量或高剂量ICS-LABA仍有1或2次以上急性加重，考虑转诊。 如需文中表格或指南摘要全文（英文），可留言或私信联系！