Balixafortide

数据洞察  |  医药前沿追踪 环肽药物研发全景：结构、性质与临床转化分析 环肽（cyclic peptides）是一类通过共价键闭环的多肽分子，分子量通常介于500～3000 Da之间，兼具小分子药物的合成可及性与生物大分子的靶点选择性。这类分子在FDA已批准的肽类药物中占比约25%，且分子结构的闭环特性直接决定了其代谢稳定性和成药性边界。CAS Content Collection数据库收录了2006年至2025年环肽相关的全部期刊论文与专利记录，并对2020—2025年间46,574个环肽结构完成了RDKit结构解析，这为量化环肽的分类分布、修饰规律、理化性质及临床转化路径提供了统一的数据基础。 数据速览 46,574 2020–2025年已识别环肽结构数 25% FDA已批准肽类药物中环肽占比 53亿美元 环肽市场规模预计2032年 22 本文收录的临床阶段候选药物 一、研究趋势总览（2006—2025） 2006—2025年间，环肽相关文献总量中期刊论文占66%（15,429篇），专利占34%（8,042件）。发文活动自2015年起明显加速，2021—2024年达到峰值，且专利数量在2023—2024年首次超过期刊论文，反映出该领域商业化和产业转化的提速。地域分布上，中国的发文总量居首，美国、日本、德国、印度和英国紧随其后；中国专利占比相对更高，体现出更强的应用转化导向。CAS专利分类数据显示，“Pharmaceuticals”类别在2022—2024年间增长超过2倍，同时免疫化学、生物化学遗传学、药理学等类别也快速增长，说明环肽的应用已从单纯治疗延伸至生物工具和产业生物技术领域。治疗领域方面，肿瘤学以绝对优势占据主导地位，其次是感染性疾病和炎症性疾病，自身免疫、心血管疾病次之，代谢性和神经退行性疾病则处于早期探索阶段。 图 1 (B) 主要国家/地区发文量分布 (D) 2020—2025年主要治疗领域分布 (A) 环肽相关期刊论文与专利年度发文趋势；(B) 主要国家/地区发文量分布；(C) 各CAS专利分类下的年度专利趋势；(D) 2020—2025年环肽主要治疗领域分布（按关联环肽数量计）。数据来源：CAS Content Collection。 二、环肽的结构分类与成环策略 上述发文与专利趋势反映的是环肽整体研究热度的变化，而热度背后的差异最终来自分子结构本身——不同的成环化学键、环大小和成环方式，决定了每一类环肽的稳定性上限与适用场景，也是理解后续修饰策略和理化性质的前提。 按成环化学键类型，环肽可分为三类：同肽键环肽（homodetic，如环孢素A），环内全部为标准肽键；异肽键环肽（isopeptide，如微囊藻毒素、杆菌肽），至少含一个非α位酰胺连接；缩酚酸肽（depsipeptide，如奥利巴辛A、卡哈拉里德F、迪杜霉素B），环内至少含一个酯键。按环大小分类，则从环二肽、环三肽、环四肽、环五肽逐级递增至大环肽（本文将≥6个氨基酸残基定义为大环肽），此外还有双环和多环结构。四肽、五肽通常被认为是获得可靠构象稳定性的门槛，环二肽、三肽则因环张力较大，稳定性相对有限。 图 2 环肽类型、成环方式及常见化学修饰的示意图（部分图形使用BioRender绘制）。 五种主要成环策略的对比 成环策略 构象刚性 vs 柔性 代谢弱点的引入/消除 整体代谢稳定性 合成复杂度 可放大性/可制造性 头尾环化(Head-to-tail) 骨架完全闭环，全局刚性最高 消除N/C端外肽酶切位点；内部酰胺仍可能被切割 很高 中等（存在低聚风险） 优秀；兼容固相合成，已临床验证 侧链-尾环化(Side-to-tail) 中等刚性，局部约束，骨架仍保留一定柔性 N端仍暴露；酯键连接为代谢弱点 中—高（取决于连接类型） 中等（需正交保护） 良好；可常规放大用于先导优化 头-侧环化(Head-to-side) 中等刚性，方向性约束 C端暴露于羧肽酶；若为酰胺连接则较稳定 中等 中等 中等 侧-侧环化(Side-to-side) 仅局部刚性，整体柔性较高 两端均暴露；二硫键对氧化还原敏感，硫醚/内酰胺更稳定 低—中 多变（取决于连接类型） 多变 混合策略(Mixed) 预组织程度最高，存在过度刚性风险 多重弱点被掩盖，但新连接方式可能引入新的代谢途径 很高 高（通常为多步合成） 较差—中等 图 3 (A) 已识别环肽按类型的分布 (B) 已识别环肽按成环类型的分布 (C) 肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 已识别环肽按类型的分布；(B) 按成环类型的分布；(C) 肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。 分析显示，大环肽是最主要的结构类型，占已识别环肽半数以上，其次为双环和多环结构；环二肽和环三肽最为少见。成环策略上，头尾环化占绝对主导（约占2/3），其次为侧链-尾环化和混合环化，头-侧和侧-侧环化占比很小。头尾环化的环肽大多形成大环结构，而侧链-尾环化和混合环化更多与双环/多环及四肽、五肽等较小环系共现。分子量分布上，大多数环肽集中在1,000—2,500 Da区间，大环肽在该区间内占主导，双环/多环肽虽整体数量较少，但在更高分子量区间的占比相对更高。 三、化学修饰与偶联策略 成环方式决定了环肽的骨架构型，但骨架之外的化学修饰同样影响其稳定性和递送表现。这些修饰通常叠加在已成环的骨架上，进一步调节分子的代谢稳定性、膜通透性和药代动力学特征。 环肽的成环键类型（二硫键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键）与化学/生物偶联修饰共同决定其功能特性。分析显示，二硫键是最常见的成环连接方式，其次是硫醚键；在化学修饰中，N-甲基化最为普遍，其次是复合修饰（含1种以上修饰）和脂质化，糖基化、PEG化、硫酸化和磷酸化相对少见。专利数据显示，硫醚介导的环化在专利中比二硫键更常见，N-甲基化和复合修饰更多见于大型制药公司的专利组合，而脂质化、糖基化、硫酸化和PEG化多见于后期优化阶段。共现分析还显示，大环肽及双环/多环肽通常承载更多样、更复杂的修饰，而较小的环肽修饰种类相对有限。 图 4 (A) 带有特定化学修饰的环肽分布 (B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系（桑基图） (A) 带有特定修饰的环肽分布情况；(B) 修饰类型、肽类型与成环类型共现关系的桑基图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。 常见化学修饰及其意义 修饰类型 主要意义 甲基化 (Methylation) 提高口服生物利用度；提高蛋白酶抗性；提高膜通透性 糖基化 (Glycosylation) 改善溶解度和稳定性、延长半衰期；增强靶点结合；降低免疫原性 脂质化 (Lipidation) 提高膜通透性；改善受体选择性和效力；提高酶解稳定性 磷酸化 (Phosphorylation) 影响肽构象及与靶蛋白的相互作用 硫酸化 (Sulfation) 增强受体结合并改善水溶性 PEG化 (PEGylation) 降低肾清除率；延长循环半衰期 四、理化性质与“类药性”边界 结构类型和化学修饰的组合最终会体现在可测量的理化参数上。这些参数是判断一个环肽能否被制成药物的直接依据，也是本节要回答的问题：环肽在多大程度上偏离传统小分子的类药性标准，这种偏离是否等同于不可开发。 经典的Lipinski五规则和Veber规则常将环肽判定为“不合规”，但这并不妨碍其临床成功。数据显示，绝大多数环肽在分子量、极性表面积、氢键供体/受体数及可旋转键数等指标上超出经典阈值，且多数环肽同时违反4—5项规则，而非仅违反单一参数，说明治疗性环肽普遍处于“超越五规则（beyond-Rule-of-5）”的化学空间。这也提示，构象刚性、分子内氢键及三维折叠形态等替代性描述符，可能比传统类药性规则更适合评估环肽的可开发性。 图 5 (A) 违反各单项Lipinski/Veber规则的比例 (B) 同时违反规则数量的分布 环肽违反Lipinski/Veber类药性规则的比例：(A) 各单项规则违反比例；(B) 同时违反规则数量的分布。数据来源：CAS Content Collection。 图 6 (A) 氢键供体数分布（按肽类型） (B) 氢键受体数分布（按肽类型） (C) 可旋转键数分布（按肽类型） (D) 极性表面积分布（按肽类型） (E) LogP分布（按肽类型） (F) pKa分布（按肽类型） 按肽类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。 图 7 (A) 氢键供体数分布（按成环类型） (B) 氢键受体数分布（按成环类型） (C) 可旋转键数分布（按成环类型） (D) 极性表面积分布（按成环类型） (E) LogP分布（按成环类型） (F) pKa分布（按成环类型） 按成环类型着色的环肽关键理化性质分布：(A) 氢键供体数，(B) 氢键受体数，(C) 可旋转键数，(D) 极性表面积，(E) LogP，(F) pKa。数据来源：CAS Content Collection。 头尾环化在氢键供体/受体的主要分布区间中占据主导，反映其在稳定骨架的同时最大程度降低末端极性的特点；可旋转键数普遍集中在10—30之间，说明不同成环拓扑结构最终都趋向相近的刚性—柔性平衡。极性表面积普遍集中在500—1000 Ų区间，表明整体极性主要由肽段大小和骨架组成决定，而非具体成环化学方式；LogP值普遍集中在0—5的中等亲脂性区间，体现出药物化学对极端疏水或过度亲水结构的选择性排斥。 图 8 (A) 分子量与极性表面积关系（按成环类型分层） (B) 分子量与LogP关系（按成环类型分层） 环肽分子量（MW）与理化性质关系散点图，按成环类型分层着色：(A) MW与极性表面积；(B) MW与LogP。虚线框标示Lipinski/Veber规则定义的“理想类药性”区域。数据来源：CAS Content Collection。 MW—PSA散点图显示，治疗性环肽并非随机分布，而是占据一个狭窄且受约束的理化空间：随分子量增加，极性表面积以高度可控的方式同步上升，暗示新增质量主要来自相似的、富含酰胺键的结构特征，而非多样化的化学功能基团。这种一致的PSA—MW关系提示，较高的计算PSA可能通过构象折叠和分子内氢键被部分“隐藏”，尤其是在较大的大环结构中。已批准和临床阶段的环肽落在与整体数据集相同的MW—PSA区间内，说明临床成功并非来自回避高分子量或高极性，而是来自维持这种优化平衡。MW—LogP散点图则显示，环肽的亲脂性并不随分子量线性增加，而是在很宽的分子量范围内保持在相对狭窄的区间内，说明较大环肽中新增的质量并未伴随疏水表面积的成比例增加，这体现出设计上对疏水与极性残基的刻意平衡。 五、给药途径、治疗领域与靶点的共现规律 确定了环肽能够容纳多大的分子量和极性之后，下一个问题是这些结构特征实际被用在了哪里——即结构类型与给药途径、治疗领域、分子靶点之间的对应关系。 口服、直肠和静脉注射（I.V.）是环肽最常见的给药途径，几乎覆盖所有肽类型；大环肽、双环及多环肽在口服和静脉给药中占比较高，与其更强的代谢稳定性和结构刚性相符。皮下注射和经皮给药涉及的环肽数量很少，大环肽和多环肽在肌肉注射和鼻腔给药途径中占比较低，这与其较大的分子尺寸、刚性构象、有限的水溶性和较差的吸收特性有关；相反，部分中等大小的环肽（如四肽、五肽）更多被用于肌肉注射和鼻腔递送探索。局部给药主要用于细菌性皮肤感染和特应性皮炎等炎症性皮肤病。 图 9 环肽类型、成环类型和修饰与不同给药途径共现关系的热图（自上而下纵向阅读，绿色=低，红色=高）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。 在化学修饰层面，N-甲基化与口服、直肠、静脉给药途径的共现关系最为显著，这与其降低氢键供体数量、提高蛋白酶抗性和膜通透性的作用一致；二硫键和硫醚连接也广泛见于各主要给药途径；糖基化和脂质化的分布较为特殊，多与口服途径共现；PEG化则主要与静脉制剂共现，用于延长半衰期；复合修饰（多种修饰叠加）在多种途径中普遍出现，反映药物发现策略正在采用组合化学修饰来同时应对多重递送障碍。 图 10 环肽类型、成环类型和修饰与不同治疗领域共现关系的热图。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。 大环肽在几乎所有治疗领域中都表现出突出的共现频率，尤其在肿瘤、感染性、炎症性和自身免疫疾病中最为显著，凸显了大环结构在增强稳定性、扩大靶点结合表面及调控传统“不可成药”靶点方面的结构优势。双环和多环肽同样在各治疗领域中表现出较高共现度；环五肽和环四肽的共现度相对较低，提示这些骨架虽因刚性和选择性而受重视，但适用范围较窄或合成难度更高。成环模式方面，头尾环化因其能可靠赋予构象约束和蛋白酶抗性而在各治疗领域中普遍受到偏好。 图 11 环肽类型、成环类型和修饰与潜在分子靶点共现关系的热图。这些靶点涵盖免疫检查点（PD-1/PD-L1/PD-L2）、细胞内信号蛋白（Ras、SOS1、STAT3）、核转录因子（TP53、MDM家族）、分泌型酶（凝血因子IIa）、炎症介质（TNF超家族）及代谢受体（黑皮质素受体家族，MCR）。仅纳入标注CAS角色为THU、PAC或PKT的环肽（2020—2025年）。数据来源：CAS Content Collection。 热图显示，大环肽与PD-1/PD-L1、Ras家族及SOS1的共现最为突出，反映出大环骨架在构象刚性和稳定性方面的优势更适合这些靶点；侧链-尾环化和混合环化更常与MDM、p53、凝血因子IIa等蛋白共现；N-甲基化则更多与Ras蛋白相关联；二硫键和多重修饰在各靶点中广泛出现。需要说明的是，这些模式反映的是数据集内的描述性共现关系，并不能区分究竟是靶点本身的固有需求，还是历史开发路径、平台技术或企业特定设计策略所驱动。 图 12 (A) 各给药途径环肽相关发文量分布 (B) 各给药途径发文量年度趋势（2006—2025） (A) 按给药途径统计的环肽相关期刊论文与专利分布；(B) 各给药途径发文量的年度趋势（2006—2025年，*截至2025年8月）。数据来源：CAS Content Collection。 六、口服递送：核心挑战与三层次解决方案 上一节的共现数据已经显示，口服途径的发文量增长最快，但整体占比仍低于静脉和直肠给药，这说明口服并非环肽的天然适配途径，而是一个仍在被主动攻克的问题。这一问题的成因和应对策略是本节的重点。 环肽口服生物利用度低是由多重因素共同导致的结果，包括理化性质限制（高分子量、大极性表面积、多氢键供受体，违反Lipinski/Veber规则）、胃肠道酶解（胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶及刷状缘肽酶）、黏液层与紧密连接对大分子的物理屏蔽、P-糖蛋白等外排转运体的主动排出，以及肝脏和肠道的首过代谢。这些因素叠加导致口服吸收水平低且个体差异大。环孢素A作为经典的口服可及环肽案例，其生物利用度在不同患者和制剂间存在显著波动，充分说明制剂技术（微乳、脂质体、环糊精复合物）与转运体相互作用共同决定了最终的临床表现。 突破口服递送障碍的三个层次 层级 代表策略 典型技术/案例 分子设计层面 骨架修饰与非天然氨基酸 N-甲基化、D-氨基酸、氮杂肽等肽模拟连接体；DDAVP、体生长抑素类似物 分子设计层面 脂质化与前药策略 Cx43衍生脂质化环肽；酯化封闭极性基团、可裂解前体基团 分子设计层面 变色龙设计（分子内氢键） 环孢素A、伏环孢素；结合分子动力学模拟与溶剂依赖NMR研究 分子设计层面 AI与计算预测 CycPeptMP等机器学习模型，用于渗透性/变色龙行为预测和库前筛选 制剂与辅料层面 脂基递送系统 自乳化给药系统（SEDDS）、脂质纳米粒；环孢素（Neoral）的商业化验证 制剂与辅料层面 聚合物纳米粒/黏膜黏附 PLGA、PLA、壳聚糖体系；巯基化壳聚糖纳米粒负载奥曲肽 制剂与辅料层面 肠溶/pH响应包衣 智能聚合物按肠段释放，减少提前降解 制剂与辅料层面 酶抑制剂/渗透促进剂共制剂 MYCAPSSA（奥曲肽）采用瞬时渗透增强技术（TPE），2020年6月获FDA批准 器械/平台层面 可摄入微针/生物药物装置 SOMA自定向毫米级给药器、RaniPill、LUMI装置 器械/平台层面 高速/对流递送胶囊 高速喷射胶囊、膨胀结构，减少酶解暴露 器械/平台层面 转运体利用与仿生偶联 胆汁酸、二肽基序偶联，利用内源性转运体主动摄取 目前的实践经验表明，单一策略难以适用于所有环肽，唯有将合理的序列设计（N-甲基化、非天然氨基酸）、AI辅助筛选、保护性/靶向性制剂（脂质、纳米粒、肠溶包衣）与必要时的器械递送整合起来，才能获得具有临床意义的口服生物利用度。 七、临床阶段代表性环肽候选药物 分子设计、制剂和器械层面的策略是否真正奏效，最终要看它们在临床管线中的转化情况。下表汇总了22个正处于临床开发阶段的环肽候选药物，覆盖肿瘤学、内分泌、心血管、炎症、血液病和重症医学等多个治疗领域。其中，Icotrokinra（JNJ-77242113，强生/Protagonist）作为口服IL-23受体拮抗剂已进入III期，用于银屑病关节炎和溃疡性结肠炎；MK-0616（默克）作为口服PCSK9抑制剂进入III期，针对高胆固醇血症；Paluratide（LUNA18，中外制药）作为口服RAS通路抑制剂处于I期，针对KRAS突变实体瘤；Zelenectide Pevedotin（BT8009，Bicycle Therapeutics）作为双环肽-药物偶联物靶向Nectin-4，已进入III期，用于尿路上皮癌。 药物（研发代号） 适应症 分子量(g/mol) 靶点 给药途径 临床试验编号(NCT) 阶段/状态 企业/机构 ALXN2420 肢端肥大症 未公开 生长激素受体 S.C. NCT07037420 II期/招募中 Alexion（美国） AMY-101(Compstatin 40) 牙龈炎 1,789.10 补体C3 牙龈内注射 NCT03694444 II期/已完成 Amyndas（美国） Balixafortide(POL6326) 转移性胰腺导管腺癌 1,864.10 CXCR4 I.V. NCT06981806 I期/招募中 Spexis（瑞士） BT1718 晚期实体瘤 3,511.40 微管蛋白 I.V. NCT03486730 II期/已完成 Bicycle Therapeutics（英国） BT5528 EphA2阳性晚期实体瘤 4,403.14 EphA2 I.V. NCT04180371 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） BT7480 Nectin-4/CD137阳性晚期实体瘤 7,200.00 Nectin-4（肿瘤）/CD137（免疫） I.V. NCT05163041 II期/进行中 Bicycle Therapeutics（英国） CAP-232(TT-232) 肾细胞癌 947.14 生长抑素受体(SSTR1/4) I.V. NCT00422786 II期/已完成 Thallion（加拿大） Certepetide(LSTA1) 转移性PDAC 989.09 αv整合素/NRP-1 I.V. NCT05042128 II期/进行中 Lisata Therapeutics（美国） Dolcanatide(SP-333) 阿片诱导性便秘；结直肠癌预防 1,681.89 GC-C（鸟苷酸环化酶-C） 口服 NCT01983306；NCT03300570 II期已完成；I期已完成 Bausch Health（加拿大） Icotrokinra(JNJ-77242113) 银屑病关节炎；溃疡性结肠炎 1,898.17 IL-23受体 口服 NCT06878404；NCT07196748 III期/招募中（两项） 强生（美国） Lonodelestat(POL6014) 囊性纤维化 1,478.73 人中性粒细胞弹性蛋白酶 吸入 NCT03748199 II期/已完成 Santhera（瑞士） MK-0616 高胆固醇血症 1,722.09 PCSK9 口服 NCT06492291 III期 默克（美国） Noraramtide(BHV-1100) 多发性骨髓瘤 4,633.11 CD38 I.V. NCT04634435 I期/已完成 Biohaven；Dana Farber（美国） Paluratide(LUNA18) KRAS突变实体瘤 1,437.68 RAS蛋白 口服 NCT05012618 I期/进行中 中外制药（日本） PL8177 溃疡性结肠炎 996.13 黑皮质素-1受体 口服（肠道限定） NCT05466890 II期/进行中 Palatin Technologies（美国） PL9643 干眼症 未公开 黑皮质素受体(MC1R-5R) 眼用溶液 NCT05201170 III期/已完成 Palatin Technologies（美国） Rusfertide(PTG-300) 真性红细胞增多症 2,441.96 铁调素调节蛋白(Ferroportin) S.C. NCT05210790 III期/进行中 Protagonist Therapeutics（美国） Solnatide(AP301) 急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 1,923.10 ENaC（上皮钠通道） 吸入 NCT03567577 II期 APEPTICO（奥地利） Sulanemadlin(ALRN-6924) 晚期实体瘤、淋巴瘤 1,930.25 MDM2/MDMX（p53激活） I.V. NCT02264613 II期/已完成 Aileron Therapeutics（美国） VT1021 胶质母细胞瘤 未公开 CD36/CD47 I.V. NCT03970447 III期/招募中 Vigeo Therapeutics（美国） Zelenectide Pevedotin(BT8009) Nectin-4阳性晚期肿瘤；转移性尿路上皮癌 4,171.00 Nectin-4 I.V. NCT04561362；NCT06225596 II期进行中；III期招募中 Bicycle Therapeutics（英国） Zolucatetide(FOG-001) Wnt通路激活的实体瘤 2,076.40 β-catenin−TCF4相互作用 I.V. NCT05919264 II期/招募中 Parabilis Medicines（美国） 从整体架构看，这批临床候选药物中大环肽、双环/多环肽及头尾环化策略占主导，与前述CAS数据集中观察到的分布高度一致，印证了这些结构特征从化学空间到临床开发的转化相关性。修饰层面，二硫键和N-甲基化是当前临床阶段候选药物中最常见的两种修饰方式。 八、已上市与临床阶段环肽的理化性质基准 临床候选药物的分布只说明了“做了什么”，还需要把它们的理化性质与已获批药物对照，才能判断这些结构选择是否落在真正可开发的区间内。 已批准的环肽药物分子量跨度极大，从约540 g/mol（罗米地辛）到超过43,000 g/mol（培加托可普兰），反映出偶联化学（尤其是延长循环半衰期、降低免疫原性的PEG化技术）的巨大进步。下表列出2010年以后获批的15个代表性环肽药物及其关键理化性质（数据来源：CAS SciFinder，基于ACD/Laboratories算法预测）。 药物（商品名） 分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Ų) H键受体 H键供体 预测毒性分级(EPA) LD50(mg/kg) 雷扎芬净 Rezafungin (Rezzayo) 1226.39 −5.447 366.42 25 13 III 1438 莫西沙福肽 Motixafortide (Aphexda) 2159.53 −6.742 942.64 52 43 I 9.92 扎鲁可普兰 Zilucoplan (Zilbrysq) NR NR NR NR NR I 10.4 伏环孢素 Voclosporin (Lupkynis) 1214.62 1.85 278.8 23 5 III 1160 塞美诺肽 Setmelanotide (Imcivree) 1117.31 −3.175 497.76 27 20 III 1193.53 溴美诺肽 Bremelanotide (Vyleesi) 1025.16 −1.14 376.47 24 15 III 1728.05 177Lu-DOTATATE (Lutathera) 1609.55 NR NR NR NR NR NR 普利地泮 Plitidepsin (Aplidin) 1110.34 1.0003 284.74 22 4 III 1750.18 普卡那肽 Plecanatide (Trulance) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 I 15.5 伏西拉韦 Voxilaprevir (Vosevi) 868.94 4.171 203.6 15 3 III 3139.78 格拉瑞韦 Grazoprevir (Zepatier) 766.91 3.935 203.6 15 3 III 3514.21 奥利万星 Oritavancin (Orbactiv) 1793.1 2.651 560.98 36 22 III 2474.05 特利加压素 Terlipressin (Glypressin) 1227.38 −7.085 563.45 31 21 I 8.01 利那洛肽 Linaclotide (Linzess) 1526.75 −6.127 725.71 36 21 I 14.66 帕瑞肽 Pasireotide (Signifor) 1047.21 2.712 281.2 19 11 III 848.5中位值1220.5−1.14376.472515III1193.53 与之对照，下表列出正处于临床开发阶段的12个候选环肽的同类理化性质数据。 药物（研发代号） 分子量(g/mol) LogP 极性表面积(Ų) H键受体 H键供体 AMY-101 (Compstatin 40) 1789.1 −2.828 692.35 41 25 Balixafortide (POL6326) 1864.1 −10.582 756.46 45 28 BT1718 3511.4 −3.405 1207.3 78 27 CAP-232 (TT-232) 947.14 0.451 376.58 19 15 Certepetide (LSTA1) 989.09 −8.305 509.32 28 18 Dolcanatide (SP-333) 1681.89 −5.693 819.33 44 26 Icotrokinra (JNJ-77242113) 1898.17 −1.911 709.17 42 24 Lonodelestat (POL6014) 1478.73 −4.755 NR 34 17 Paluratide (LUNA18) 1437.68 2.742 270.09 24 3 Rusfertide (PTG-300) 2441.96 −0.894 NR 55 33 Solnatide (AP301) 1923.10 −13.017 861.1 50 31 Sulanemadlin (ALRN-6924) 1930.25 0.051 674.43 43 25 Zolucatetide (FOG-001) 2076.4 3.014 NR 43 20中位值1826.6−2.82700.764325 对比可见，已获批和临床后期环肽的分子量和极性表面积普遍超过经典小分子药物阈值，常常接近或超过1 kDa及500—1000 Ų；口服给药的少数环肽案例则处于相对更窄的性质区间，与部分极性被掩蔽、有效柔性受限相一致。临床阶段候选药物的性质分布进一步凸显了研发淘汰的来源：许多候选分子体积极大、柔性差、溶解度不佳或渗透性预测不理想，这些因素往往导致清除过快、组织分布受限或制剂开发困难。整体而言，环肽的成环本身并不能保证其可开发性，成功的环肽疗法往往需要在尺寸、极性、柔性和稳定性之间找到与给药途径和靶点可及性相匹配的狭窄平衡点。 九、临床开发中的成功与失败案例 理化性质基准划定了环肽“可以做到什么”，但满足这些基准并不必然带来临床成功。历史批准记录和失败案例能够说明，性质达标之外还有哪些因素决定最终结果。 环肽药物的监管批准历史跨越70余年。1940—1970年代以抗菌应用为主，代表药物包括杆菌肽（1948年）、多黏菌素B（1951年）和万古霉素（1958年），均以静脉或局部给药为主，并常含复杂化学修饰以优化抗菌活性。1980年代起，环肽治疗范围显著扩展至内分泌（1988年奥曲肽用于肢端肥大症）、心血管急症（2001年奈西立肽用于急性心衰）及免疫介导疾病（2021年伏环孢素用于狼疮性肾炎）。2020—2023年的近期批准则包括塞美诺肽（2020年，用于遗传性肥胖）、扎鲁可普兰（2023年，用于全身型重症肌无力）和雷扎芬净（2023年，用于侵袭性念珠菌病）。 年代 代表性获批药物 治疗领域 1940s—1970s 杆菌肽（1948）、多黏菌素B（1951）、万古霉素（1958） 抗菌感染 1980s—2010s 奥曲肽（1988，肢端肥大症）、奈西立肽（2001，急性心衰） 内分泌、心血管 2020—2023 塞美诺肽（2020，遗传性肥胖）、伏环孢素（2021，狼疮性肾炎）、扎鲁可普兰（2023，重症肌无力）、雷扎芬净（2023，侵袭性念珠菌病） 代谢、免疫、神经肌肉、抗真菌 值得指出的是，本文的分析存在“幸存者偏差”，即更聚焦于已见诸文献的成功化合物和活跃的临床管线，而在临床前或早期阶段终止的失败项目往往未被充分报道。以下两个案例有助于呈现更为平衡的视角。 药物 结果 关键原因 Cilengitide（环五肽，整合素αvβ3/αvβ5抑制剂） 在胶质母细胞瘤的III期CENTRIC试验（NCT00689221）中未达到主要终点，对照组与治疗组中位总生存期均为26.3个月，无生存获益 结构优化（N-甲基缬氨酸、D-苯丙氨酸提升稳定性和亲和力）成功解决了稳定性与亲和力问题，但未能克服靶点生物学的复杂性——整合素抑制可能反常促进肿瘤侵袭 罗米地辛 Romidepsin（FK228，双环缩酚酸肽，HDAC抑制剂） 尽管口服生物利用度不足10%，其分子内二硫键被视为代谢弱点（可被谷胱甘肽/硫氧还蛋白还原），但已于2009年获批上市，且优于多个“更稳定”的类似物 该二硫键在细胞内被还原后释放出具药理活性的锌结合硫醇基团，兼具“亲脂性前药载体”和“活性位点适配所需构象柔性”的双重作用，过度稳定化反而消除了这一关键机制 十、未来发展方向 Cilengitide和Romidepsin的案例说明，结构优化只能解决部分问题，其余部分依赖靶点生物学认知和技术平台的进步。以下六个方向是目前正在推进、有望缩小这一差距的技术路径。 方向 关键技术/平台 意义 提升口服生物利用度与细胞穿透性 N-甲基化、非天然氨基酸（D-/β-氨基酸）、脂质化（如司美格鲁肽式脂肪酸修饰）、变色龙式分子内氢键设计 解决环肽长期存在的口服吸收与细胞内靶点可及性瓶颈 AI驱动的从头设计 变分自编码器/生成对抗网络、扩散模型（CycleDesigner、RFpeptides）、强化学习框架（CCPep、PepThink-R1）、结构预测工具（AlphaFold3/AfCycDesign、Rosetta） 大幅缩短从发现到验证的周期，实现库规模的性质预筛选 基因编码与展示技术发现平台 mRNA展示/RaPID平台，可筛选10⁹—10¹²数量级的分子库 支持高通量筛选难成药靶点的高亲和力、高选择性结合分子 拓展可成药蛋白质组 针对转录因子、支架蛋白、天然无序蛋白等曾被认为“不可成药”的靶点 已有MDM2−p53、BCL-2家族、RAS-效应蛋白复合物等成功案例 新型环化与稳定化技术 正交环化策略（头尾、侧链-侧链、骨架环化）、酶法环化（蓝细菌大环化酶、剪接内含子、分选酶介导连接）、点击化学（CuAAC/SPAAC）、金属催化环化 提高构象刚性与蛋白酶抗性，同时改善合成规模化与成本可控性 多功能偶联平台 肽-药物偶联物（PDC）、双特异性肽、PROTAC靶向蛋白降解、诊疗一体化（PET/荧光/MRI显影剂偶联） 从单一分子药物拓展为多功能精准治疗平台 此外，环肽在神经退行性疾病（靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用）、代谢性疾病（口服大环肽用于糖尿病和肥胖）、罕见病与基因调控（靶向RNA结合蛋白和表观遗传调节因子）以及抗菌耐药性（干扰细菌毒力通路而非直接杀菌）等新兴领域的探索也在持续增加。 十一、结论 综合以上各节的数据可以回到最初的问题：环肽在研发热度、结构选择、理化边界和临床转化上分别呈现出怎样的规律。 环肽已成为当前药物研发的重要方向，其价值在于同时兼具生物大分子的靶点选择性和小分子的结构稳定性。基于CAS Content Collection的数据分析显示，2006—2025年间该领域研究活动持续增长，期刊论文总量领先，但近期专利申请增速更快，反映产业界投入的加大。专利分类趋势显示制药应用是主要创新方向，免疫化学和生产工艺相关活动也在同步扩大。口服给药相关研究关注度显著提升，反映业界正持续致力于改善环肽的代谢稳定性和膜通透性，而其他给药途径的关注度则相对稳定。治疗领域上，肿瘤学是绝对的主导应用方向，其次是感染性和炎症性疾病。结构层面的分析表明，大环肽、双环及多环骨架，以及以头尾环化为主的环化策略，配合二硫键、硫醚和N-甲基化等稳定化修饰，构成了当前环肽设计的主流范式。 展望未来，随着计算设计工具和新型大环化方法的不断成熟，该领域有望在生物利用度、生产工艺和临床转化等方面持续取得突破。环肽正逐步确立为一种成熟且仍在持续扩展的治疗模态，具备长期增长潜力。 大环化、头尾环化与N-甲基化等稳定化修饰的组合，正在系统性地拓展环肽可覆盖的靶点范围，使部分传统认为“不可成药”的蛋白−蛋白相互作用靶点具备了可行的干预路径。 原文信息：Thite, T.; Iyer, K. A.; Jain, P.; Sasso, J. M.; Tenchov, R.; Murmu, S.; Surendranath, M.; Maind, A.; Balande, U. T.; Zhou, Q. A. Cyclic Peptides in Modern Drug Discovery: Trends and Therapeutic Directions. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01522（CC-BY 4.0） 数据来源：CAS Content Collection；结构解析工具：RDKit；理化性质预测：CAS SciFinder（ACD/Laboratories算法）。 说明：本文为原文内容的编译整理，用于内部学习与前沿追踪参考，具体数据、图表及结论请以原文及Supporting Information为准。