Crizanlizumab-TMCA

以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗已经成为很多瘤种的标准治疗方案，改善了20%-40%患者的总生存期。阻断PD-1的抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗）或PD-L1的抗体（如阿特珠单抗、度伐利尤单抗）在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中显示出单药治疗以及与其他肿瘤药物联合治疗的临床效果。LAG-3抗体relatlimab与纳武利尤单抗联合使用，与单用纳武利尤单抗相比，显著改善了不可切除或转移性黑色素瘤患者的中位无进展生存期（PFS）。结合几个常见免疫检查点抑制剂，看下常见定量药理模型在这类产品转化科学、剂量选择或标签调整等方面的应用。 最近， FDA发布了关于肿瘤药物开发中剂量优化和选择的相关指南，即“Project Optimus”。该项目旨在推动肿瘤药物开发中的剂量优化，摒弃传统的最大耐受剂量（MTD）模式。通过定量方法，可以在肿瘤药物开发中有效实现剂量优化，以最大化患者的效益-风险比。为了实现这一目标，已经开发了多种模型，用于解决剂量相关的问题，并在获得新数据和知识后持续改进这些模型。在小分子药物的剂量选择中，已成功应用了多种模型，包括基于机制的模型如定量系统药理学（QSP）模型和生理药代动力学（PBPK）模型，以及基于经验模型如群体药代动力学（popPK）模型和暴露/剂量-反应（E-R）模型。 在过去十年中，免疫治疗（IO）取得了突破性进展，定量药理学在其中的剂量选择、关键试验设计、药物上市批准和产品标签中发挥了重要作用，如下图所示。然而，由于免疫治疗的生物学和患者反应的特异性，定量药理学的应用仍面临挑战，例如动物模型和临床前研究中转化的复杂性、免疫系统的复杂性及其对肿瘤的多方面影响、肿瘤及其微环境的异质性以及患者对药物反应的高度个体差异。  靶点介导的药物处置（TMDD）和PBPK模型 许多单抗表现出非线性药代动力学特征，这通常与特定靶点的高亲和力结合以及系统中靶点丰度有一定关系。当单抗的浓度相对于其靶点（通常是膜结合的）较低时，靶点介导的TMDD会导致非线性消除；而随着单抗浓度升高，靶点逐渐饱和后，PK行为转而呈线性。相反，当靶点水平相对于单抗浓度较低且单抗与靶点的亲和力较低时，消除过程则通常为线性。具有线性药代动力学的单抗的半衰期通常为15-21天，与内源性人IgG相当。在临床相关药物浓度下，PD-1和PD-L1抗体表现出线性药代动力学。TMDD模型被用于确定药物与靶点之间的相互作用程度，以支持剂量决策。此外，结合TMDD的PBPK模型也被用于确定肿瘤微环境中的药物浓度。PBPK模型特别适用于预测药物在组织或器官（肿瘤所在位置）中的浓度，而药物在靶部位的浓度可能与药效更相关。此外，还可以通过动物模型预测人体器官中的药物浓度。 popPK和PK/PD模型 抗体药物的药代动力学可以通过经验模型（例如房室模型）或半机制模型（例如TMDD模型）来描述。除了抗体常见的非线性药代动力学特征外，ICIs还表现出时间依赖性清除，这一现象也被纳入药代动力学模型中。 在PK/PD模型中，经典的间接反应模型常用于描述药物浓度与药效反应之间的关系。如果测定了靶点/抗原水平（PD标志物），则可以应用TMDD模型，例如准平衡（quasi-equilibrium）或准稳态（quasi-steady-state）模型。在缺乏靶点信息的情况下，通常使用Wagner模型，该模型假设初始靶点和稳态靶点相同或恒定，例如在crizanlizumab的研究中就采用了这种模型。与准平衡TMDD模型相比，Wagner模型减少了一个参数。 popPK和群体药代动力学/药效学（popPK/PD）模型可以纳入个体间变异性，并评估内在和外在因素对PK或PK/PD的影响，可用于指导特殊人群的剂量推荐。对于抗体药物，popPK分析用于决定基于体重（BW）的剂量与固定剂量（独立于BW）的选择。 E-R模型 E-R模型用于描述药物暴露量（或剂量）与其生物学反应之间的关系，包括靶点结合、疗效和安全性。暴露数据可以是实际观测值，也可以通过popPK模型预测。生物学反应通常指临床试验主要终点，如OS或PFS。安全性反应方面的变量则因药物而异，取决于产品的不良反应类型和特点。在连续变量的数据分析中，常使用Emax模型或Hill方程；而对于分类变量的分析，则应用逻辑回归、Cox回归和时间依赖性Cox回归模型。暴露-疗效和暴露-安全性关系的特征有助于定义治疗窗和实现最佳风险-收益比（即最大疗效与最小安全风险）的暴露范围。 肿瘤生长动态（Tumor Growth Dynamic, TGD）模型 TGD是一种用于描述肿瘤生长和治疗反应的数学模型，广泛应用于癌症药物研发和临床试验中。这些模型通过整合肿瘤的自然生长、药物作用机制以及肿瘤微环境的动态变化，帮助研究人员理解肿瘤行为，并为药物剂量选择和治疗策略提供支持。免疫治疗的肿瘤反应通常具有延迟性，与其他癌症治疗有所不同。治疗初期，患者可能出现假性进展，表现为肿瘤负荷短暂增加，随后才出现肿瘤缩小。在肿瘤评估时，通常根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）来判断疾病是否进展，RECIST主要测量病灶的最大直径。TGD模型考虑了肿瘤缩小和再生长的动态过程。模型的复杂性可能还包括耐药性、新病灶出现、肿瘤缩小的延迟、药物敏感细胞和耐药细胞的比例，以及药物剂量或系统暴露随时间变化对肿瘤杀伤或生长的影响。基于TGD模型预测的肿瘤大小和肿瘤生长抑制指标已被用于预测OS。 定量系统药理学（QSP）模型 系统生物学利用计算和数学工具来理解细胞各个组成部分如何作为一个整体发挥作用，并绘制相互作用的网络。QSP模型是药物与生物系统动态相互作用的定量分析，它将系统生物学、PK和PD相结合，通过构建数学模型来定量分析药物与生物系统之间的复杂相互作用，旨在理解整个系统的整体行为，而不仅仅是某一组成部分的行为。 QSP模型通过假设检验、阐明作用机制，并基于底层生物学和药理学预测临床反应。对于免疫治疗，剂量和给药方案的选择，特别是联合治疗方案的选择，仍然面临诸多挑战。例如，为什么只有部分患者从中获益，其背后的机制是什么？QSP模型有助于阐明癌症与宿主免疫之间的相互作用，识别复杂网络中的关键步骤，并在分子和细胞水平上理解生理系统的动态变化。 定量药理学模型在肿瘤免疫药物开发中的应用 通过一些案例来看下定量药理学模型在药物开发全流程中的具体应用，包括从临床前阶段的转化研究、首次人体（FIH）剂量选择、关键研究的剂量推荐，到影响监管决策以及指导药品标签变更。在这些案例中，并不是依赖单一模型实现最终目的，往往需要结合多种建模方法和整体证据来支持最后的决策。popPK和ER分析常联合用于指导剂量选择，因此在讨论中被归为一类。 TMDD、PBPK和PK/PD模型 支持FIH剂量选择 以PD-1抗体帕博利珠单抗为例，其临床前药效研究在小鼠中开展，因不与小鼠PD-1交叉结合，使用抗鼠PD-1抗体作为替代分子，通过静脉注射给药，剂量范围为0.1~10 mg/kg，每周一次。主要药效学研究中测量了药物在血液和肿瘤中的受体占有率，以及肿瘤体积的变化。小鼠的药代动力学特征通过两室模型进行描述，该模型同时考虑了米氏（Michaelis–Menten）方程和线性清除。其中，中央室采用了一个相对复杂的转化模型。临床前研究中还建立了肿瘤生长模型，用于描述药物-受体复合物对肿瘤生长的抑制作用。通过将肿瘤生长抑制与动物药代动力学模型相结合，建立了E-R关系，并作为临床剂量反应关系的转化依据之一。在动物模型中，5 mg/kg的剂量可使肿瘤生长停滞。预测动物血浆浓度≥5 mg/L时，肿瘤中的受体占有率达到≥40%。 在人体剂量反应模拟中，小鼠参数被替换为人体参数，包括药代动力学模型参数、单抗与PD-1及FcRn结合的结合和解离速率常数，以及PD-1受体降解的异速缩放。研究结果表明，2 mg/kg每3周一次（Q3W）或200 mg Q3W的剂量已表现出最大反应。因此，模拟结果建议选择2 mg/kg作为临床最低剂量。 再看一款免疫检查点激动剂——GWN323（一种激动性GITR抗体）。基于最小预期生物效应水平（MABEL）和生物活性剂量，采用了临床前PK/PD模型指导FIH起始剂量选择和剂量爬升。与帕博利珠单抗类似，动物药效也是采用的鼠源替代分子开展，对可溶性配体（sGITR）的非线性PK和PK/PD关系进行了研究，发现sGITR是一种敏感的靶点相关生物标志物。基于小鼠同源肿瘤模型中最大sGITR反应的10%所对应的等效人体暴露量，作为MABEL计算依据，进行了起始剂量计算。通过异速缩放预测了GWN323的人体PK参数，并模拟了GWN323的人体PK曲线。综合考虑小鼠sGITR的PK/PD模型、预测的人体PK以及人外周血单个核细胞（PBMCs）中的细胞因子释放特征，确定了人体MABEL。基于抗体的激动性特性，选择了10 mg作为起始低剂量，并在FIH研究中证明了其安全性。 此外，基于小鼠同源肿瘤模型数据，设计了TGD模型，并将其转化为人体模型，以预测GWN323在人体中的生物活性剂量。通过估算小鼠中的肿瘤生长停滞浓度（TSC）和预测的人体PK，进一步预测了人体TSC以及达到TSC所需的生物活性剂量，这些信息为FIH研究的剂量递增提供了依据。FIH研究的临床PK/PD模型分析了患者的PK数据和体外IL-2数据，结果显示，在预测的人体TSC下，70%的人群达到了最高IL-2分泌，反过来验证了临床前模型预测的准确性。然而，I期试验表明，在经过大量前线治疗的患者，GWN323单药抗肿瘤效果一般。表明，小鼠同源肿瘤模型可能无法定量地与人体肿瘤反应直接关联，而只能作为一种替代系统，用于理解和预测人体中的生物活性。 支持临床Ⅱ和Ⅲ期剂量选择 在帕博利珠单抗的首次人体试验中，设置了低剂量治疗组。在人体中给予单次低剂量（≤0.3 mg/kg）的帕博利珠单抗后，主要表现为非线性PK特征，并且观察到更快速的消除，这符合TMDD的特征。有研究认为，帕博利珠单抗0.1-0.3 mg/kg的剂量可能在外周血中实现超过95%的受体占有率，所以出现一种说法，每3周一次200 mg的剂量并非最佳。对于另外一款PD-1抗体纳武利尤单抗，0.1 mg/kg的起始剂量已经能够实现完全的PD-1受体占位。不过，用于估算PD-1受体占位的剂量或药物浓度是基于血液中的外周暴露量，而不是肿瘤靶部位的组织或器官中的暴露量。血液中的药物浓度通常比组织中的高数倍，这可能导致某种程度的误判。 对于帕博利珠单抗，其关键临床试验选择了2 mg/kg或每3周200 mg的较高剂量。推荐的II期剂量（RP2D）是基于PBPK模型，利用KEYNOTE-001研究的数据预测肿瘤内靶点的结合情况获得。该模型由Cao等人先前开发，将组织/器官分为两种不同类型（紧密型和渗漏型），并增加了一个额外的肿瘤隔室，以预测肿瘤内的帕博利珠单抗浓度和PD-1的结合情况。靶点结合同时发生在外周血和肿瘤隔室中。肿瘤微环境中的靶点结合可以更精确、客观反应真实情况，得出的剂量也更为准确。 另外，考虑到肿瘤的异质性问题，进一步模拟了帕博利珠单抗在肿瘤中的不同渗透程度，比如血管较少和血管丰富的区域。血管较少区域的帕博利珠单抗浓度约为血液中的5%，而血管丰富区域可高达50%。因此，在0.1 mg/kg剂量下，基于第1周期谷浓度，血管丰富区域的肿瘤和血液中受体占有率可以达到90%，而血管分布较少的区域则需要200 mg才能达到相同水平的受体占有率。此外，帕博利珠单抗还利用PD标记物（IL-2浓度）探索了E-R关系，助力每3周一次2mg/kg的临床剂量设定。 popPK和E-R模型 支持临床Ⅲ期剂量选择 PD-L1抗体阿特珠单抗在1-20 mg/kg剂量范围内的PK特征可以通过两室模型和线性消除来描述。PopPK分析显示，体重、性别、抗药抗体、白蛋白和肿瘤负荷等协变量，对剂量没有影响。 基于II期IMvigor 210研究中1200 mg Q3W的疗效数据，以及1200 mg Q3W和15 mg/kg剂量的安全性数据，再结合一些更早期数据，阿特珠单抗ER分析表明，ORR或3-5级不良事件均未显示出暴露量与疗效或安全性之间的关系。再结合其他数据，E-R分析支持阿特珠单抗1200 mg Q3W剂量的标签。 CTLA-4抗体伊匹木单抗在0.3-10 mg/kg剂量范围内的暴露量呈剂量比例关系，其PK数据通过线性两室模型可以很好地描述。在晚期黑色素瘤患者中的popPK分析显示，伊匹木单抗适合采用基于体重的剂量方案，且对于轻度至中度肾功能不全或轻度肝功能不全患者无需调整剂量。伊匹木单抗的清除率随时间下降；在接受纳武利尤单抗联合治疗的患者中，清除率下降幅度大于单独接受伊匹木单抗治疗的患者，且在有响应的患者中下降幅度大于无响应的患者。 在四项II期临床试验的0.3-10 mg/kg剂量的晚期黑色素瘤患者中，评估了伊匹木单抗的疗效和安全性E-R关系。伊匹木单抗每3周给药一次，最多给药4次（诱导期），随后进入维持阶段（从第24周开始每12周一次）。在E-R分析中，选择诱导期治疗的稳态谷浓度（Cmin,ss）作为暴露指标。疗效的ER分析采用proportional-odds logistic regression模型描述Cmin,ss与最佳客观缓解（BOR，如PR、CR、OS）发生率的关系，以及采用Cox比例风险（CPH）模型描述Cmin,ss与死亡风险的关系。安全性的ER-分析采用proportional-odds ordinal logistic regression模型，将Cmin,ss与发生2级、3级或以上免疫相关不良事件（irAEs）的概率联系起来。分析结果表明，伊匹木单抗的高剂量Cmin,ss更高，可能与肿瘤缓解增加、生存期延长以及irAEs发生率升高有关。结果支持伊匹木单抗III期临床试验中10 mg/kg的剂量选择。 标签中剂量调整 纳武利尤单抗从3 mg/kg Q2W改为240 mg Q2W的标签变更本质上是基于疗效和安全性相对平坦的E-R关系，即暴露量在一定范围内的波动对疗效或安全性影响较小。尽管在不同肿瘤类型患者中，按体重给药（3 mg/kg Q2W）和固定剂量给药（240 mg Q2W）的纳武利尤单抗首次给药平均浓度（Cavg1）表现出相反的趋势（固定剂量在体重较轻的患者中暴露更高，而在体重较重的患者中暴露更低，按体重给药则相反），但两种给药方案的暴露分布相似，预计240 mg Q2W和3 mg/kg Q2W的风险-收益相当。通过定量临床药理学方法，无需额外开展独立临床试验，即可证明标签变更的合理性。 帕博利珠单抗标签中剂量调整也是基于类似的原理。E-R分析显示，200 mg和2 mg/kg的剂量在疗效和安全性方面均表现出相近的最大效应和可接受的安全性。PopPK模型显示，固定剂量和按体重给药的暴露分布相似。帕博利珠单抗从200 mg和2 mg/kg Q3W改为400 mg Q6W的标签变更也是基于定量药理方法，并补充了一项旨在评估Q6W给药方案的临床试验。比较Q3W和Q6W方案的6周总暴露量。分析结果表明帕博利珠单抗在这两种给药频率下的暴露相似，预计不会影响疗效或安全性。 肿瘤生长动力学（TGD）模型 TGD模型已被用于评估单抗PK与肿瘤动力学之间的关系。在KEYNOTE-001、002和006试验中，报道过针对帕博利珠单抗治疗黑色素瘤患者的肿瘤生长模型。其中，KEYNOTE-001是一项不分瘤种的“all-comer”研究（NCT01295827），KEYNOTE-002比较了2 mg/kg和10 mg/kg Q3W的帕博利珠单抗与研究者选择的化疗方案在伊匹木单抗耐药的黑色素瘤患者中的疗效；KEYNOTE-006则比较了10 mg/kg Q2W或Q3W的帕博利珠单抗与3 mg/kg Q3W的伊匹木单抗在初治的晚期黑色素瘤患者中的疗效。两项研究均显示帕博利珠单抗具有优势。最初使用的模型为混合模型，将患者的响应分为“无响应者”、“缓慢响应者”、“快速响应者”和“双相型”几类。后来使用了更简化的整合模型，结果表明帕博利珠单抗的疗效和安全性E-R关系相对平坦。总体E-R分析未显示2 mg/kg Q3W和10 mg/kg Q3W或Q2W之间存在差异。分析结果支持帕博利珠单抗在黑色素瘤采用2 mg/kg Q3W的剂量作为上市剂量。 帕博利珠单抗的剂量选择和论证采用了多方面的建模方法。通过动物实验的转化模型确定，5 mg/kg的剂量可实现肿瘤生长停滞。药物-受体复合物对肿瘤生长的抑制作用通过TGD模型描述。PBPK模型表明，帕博利珠单抗在肿瘤微环境中的药物浓度仅为血液中药物浓度的5%，且需要2 mg/kg的剂量才能在血管化不佳的肿瘤环境中实现超过90%受体占有率。TGD模型用于表征患者的缓解特征，E-R分析用于论证2 mg/kg剂量的最优性。 再看下PD-L1抗体阿特珠单抗的例子。基于两项随机、开放标签研究的数据，评估了阿特珠单抗治疗晚期经治NSCLC患者的ORR和OS，这些研究将阿特珠单抗与多西他赛进行了对比。多西他赛治疗组在治疗初期的肿瘤缩小程度大于阿特珠单抗组。然而，阿特珠单抗组在大约25周时超过了多西他赛组。尽管如此，基于TGD模型，阿特珠单抗治疗组观察到更慢的肿瘤生长速率常数（KG）。此外，KG被确定为预测总人群以及不同基线PD-L1表达水平亚组患者OS风险比的指标，因此可能为免疫治疗临床开发中的早期决策提供支持。 Durvalumab也是一款PD-L1抗体，本品开发了一个与OS相关的肿瘤生长人群模型，用于描述接受Durvalumab治疗的尿路上皮癌患者的肿瘤大小变化。该模型通过parametric hazard模型对死亡和脱落时间进行建模，其中肿瘤大小变化作为模型的协变量。分析未发现Durvalumab暴露是模型中显著的协变量。模型识别出肝转移、PD-L1表达和基线肿瘤负荷是影响肿瘤杀伤的协变量，而PD-L1表达、肝转移、基线血红蛋白和白蛋白水平是OS的显著协变量。 TGD模型也被用于描述伊匹木单抗的肿瘤动力学，并与OS相关联，以评估早期肿瘤响应与OS之间的关系。该TGD模型通过三种亚人群（无生长、中等生长和快速生长）的混合来描述患者肿瘤响应的异质性。在无生长和中等生长亚人群中观察到剂量/暴露与反应之间的正相关性。肿瘤无生长和中等生长亚人群的OS显著优于快速生长亚人群。 定量系统药理学（QSP）模型 阐明复杂的免疫反应 为了理解T细胞的动力学及其相互作用，针对抗GITR激动剂抗体DTA-1.mIgG2a开发了一个QSP模型，用于描述小鼠肿瘤模型中肿瘤微环境中T-regs和T-effs的动力学。该模型捕捉了T-eff免疫检查点、通过抗体依赖性细胞吞噬介导的T-reg耗竭，以及T-eff增殖和分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的过程。该模型提供了T-reg耗竭与T-eff激动之间的定量理解。基于人体中GITR表达和免疫细胞肿瘤浸润的知识，类似的模型可以帮助探索GITR在人体中的剂量可行性。 指导联合用药的化合物和剂量选择 鉴于只有不到50%的实体瘤患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后显著延长生存期，仍有很大改进空间。考虑到ICIs在临床相关剂量范围内存在相对平缓的E-R关系，进一步的剂量优化可能无法为患者带来额外益处。然而，联合治疗有可能改善患者的生存期。不过，开发联合治疗面临一些挑战，包括：i）选择哪些疗法和化合物进行联合；ii）如何优化所选疗法的剂量（包括剂量方案和给药顺序）；iii）选择哪些患者群体。 Milberg等人开发了一个QSP模型，用于黑色素瘤中的免疫检查点抑制剂，定量描述了淋巴结和肿瘤中细胞和分子层面的相互作用。该模型模拟了针对CTLA-4、PD-1和PD-L1的单药、联合和序贯治疗的多项临床试验，并捕捉了多种与免疫治疗相关的反应，如延迟响应、non-monotonic响应以及从无响应者到完全和部分响应者的多样性变化。模型还展示了抗PD-1和抗CTLA-4联合治疗的不同顺序对效应T细胞动力学和肿瘤反应的影响。该模型的另一个有趣之处在于，它说明了不同类型肿瘤可能具有不同的免疫检查点受体表达水平，患者对不同疗法的反应可能依赖于受体表达水平的差异。不过，QSP模型要解决的问题和应用的场景太复杂，还有很多问题待解决，例如协同作用与相加作用的区别、Treg和髓系来源的抑制细胞如何通过非免疫检查点途径抑制效应T细胞以及成熟的抗原呈递细胞的功能，以及肿瘤微环境如何随时间变化。目前，联合治疗的剂量选择大多基于单药治疗的临床数据，模型的应用仍然有限。 引自：Utility and impact of quantitative pharmacology on dose selection and clinical development of immuno‑oncology therapy.