Inotersen sodium

近期，Signal Transduction and Targeted Therapy（Nature 旗下）刊发了一篇37页的全景综述——《RNA therapeutics: current status and future directions》。该综述系统梳理了ASO、siRNA、aptamer、mRNA、CRISPR五大模态的技术进展，汇总了已获批药物的临床转化经验，并对递送系统与未来发展方向进行了深入分析，是近年来对RNA药物领域较为全面的一次总结。 截至2026年8月，FDA累计批准的29款RNA治疗产品中，ASO类约12 款、siRNA类8款、mRNA疫苗5款、核酸适配体2款、CRISPR基因编辑 1款，另有端粒酶抑制剂等特殊类别。从1998年第一款ASO药物获批，到第一个siRNA上市隔了整整20年；而从第一个siRNA到今天的8款，仅用了8年——RNA药物的获批速度正在显著加快。 本文从产业视角出发，梳理RNA疗法当前的技术版图、核心瓶颈与发展趋势，供行业同仁参考。 图1 RNA 疗法发展时间轴。深红色为各模态第一个获 FDA 批准的药物——1998 年 fomivirsen（第一个 ASO）、2004 年 pegaptanib（第一个 aptamer）、2018 年 patisiran（第一个 siRNA）、2021 年 inotersen（第一个寡核苷酸酶抑制剂）、2023 年 Casgevy（第一个 CRISPR 药）。 一、五大技术模态：覆盖从基因沉默到蛋白表达的全链条 公众语境里常把RNA药物统称为"小核酸"，但实际上RNA药物内部包含多个机制截然不同的技术模态，各自对应不同的生物学操作： ASO（反义寡核苷酸）：单链寡核苷酸，通过 RNase H 途径降解靶 mRNA，或通过空间位阻机制调控前体 mRNA 剪接——nusinersen 治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）就是典型的剪接调控应用； siRNA（小干扰 RNA）：双链小核酸，进入细胞后组装为 RISC 复合物，精准降解靶 mRNA，实现高效基因沉默； Aptamer（核酸适配体）：通过三维空间构象与靶蛋白高特异性结合，相当于"核酸版抗体"——目前获批产品主要集中在眼科领域（哌加他尼、阿瓦辛卡佩戈），从产业实践看，适配体更适合作为靶向配体用于递送系统修饰； mRNA（信使 RNA）：作为蛋白质表达的模板，从新冠疫苗、RSV 疫苗到个体化肿瘤疫苗，应用场景持续拓展； CRISPR/sgRNA：向导 RNA 为基因编辑系统提供靶向特异性，是体内基因编辑技术的核心组分。 图2 RNA 药物的完整机制地图——从上到下依次是基因编辑、转录调控、剪接调控、RNA 编辑、转录后调控、蛋白质表达蓝图和通路活性调节九大类操作。这张图的价值在于提醒我们：RNA 既能"做减法"（沉默、降解），也能"做加法"（上调、激活、补充蛋白），甚至能"改写"（编辑、修饰）。 对创新药立项来说，这个分类的实际意义是：同一个靶点，可以按疾病机制选模态。功能获得性突变选 siRNA 敲低，功能缺失选 mRNA 补充或 saRNA 激活，剪接错误选 ASO 矫正，需要"一劳永逸"的选 CRISPR。RNA 药物的可编程性（改一段序列就换一个靶点）让它天然适合平台化开发——这是与小分子完全不同的产业逻辑。 二、29 款获批药物：商业化路径已初步验证 截至 2026 年 8 月，FDA 已批准 29 款 RNA 治疗产品。这一数字背后呈现出三个结构性特征。 第一，ASO 是发展最成熟的模态，目前主要聚焦罕见病领域。从 1998 年第一款 ASO 药物获批至今，该领域已积累了十余个上市产品：包括 SMA 治疗药物 nusinersen（诺西那生钠）、DMD 系列外显子跳跃药物（eteplirsen、golodirsen、viltolarsen、casimersen）、hATTR 淀粉样变性药物 inotersen 和 eplontersen、SOD1 突变 ALS 药物 tofersen 等。其中，2018 年获批的 milasen 具有标志性意义——这是为一名 Batten 病患儿 MFSD8 基因独特突变量身定制的个体化药物，从靶点确认到临床给药仅用了一年多，验证了 RNA 药物快速、个性化开发的可行性。此外，bepirovirsen（乙肝 ASO）在 III 期临床中展现出约 20% 患者实现功能性治愈的潜力，是 ASO 从罕见病向慢性疾病领域拓展的重要探索。 图3 代表性已获批药物的作用机制示例。a：nusinersen（SMA）与 eteplirsen（DMD）的剪接调控；b：lumasiran 与 nedosiran 治疗原发性高草酸尿症 1 型（PH1）的肝脏代谢通路干预——两代药物打同一通路的不同节点，siRNA 平台迭代速度可见一斑；c：avacincaptad pegol 抑制补体 C5；d：mRNA 疫苗的免疫激活机制；e：Casgevy 的体外编辑-回输流程。 第二，siRNA 是近年来发展最快的模态，GalNAc 偶联技术是其核心突破。目前获批的 siRNA 药物中，除首款 patisiran（采用 LNP 递送）外，其余均采用三价 GalNAc 偶联实现肝靶向递送：包括 givosiran（急性肝卟啉症）、lumasiran 和 nedosiran（原发性高草酸尿症 1 型）、inclisiran（高胆固醇血症，一年两针给药，已在中国获批）、vutrisiran（hATTR 多发性神经病，2025 年扩展至心肌病适应症），以及 2025 年新获批的 fitusiran（血友病 A/B，靶向抗凝血酶 SERPINC1）和 plozasiran（家族性乳糜微粒血症，靶向 APOC3）。值得关注的是，fitusiran 和 plozasiran 的适应症已不再局限于超罕见病，而是具有较大患者基数的疾病——这标志着 RNA 药物正在从罕见病向常见病、慢病领域拓展。 第三，mRNA 疫苗与 CRISPR 技术均已实现商业化突破。mRNA-1345（RSV 疫苗，2024 年获批）证明了 mRNA 技术不仅可用于应急疫苗，更是可复制的通用平台；Casgevy（2023 年获批）则是 CRISPR 基因编辑技术的首次商业化应用——虽然工艺流程较为复杂（需清髓、体外编辑、自体回输），但验证了基因编辑疗法的监管路径与临床可行性。 三、化学修饰：小核酸药物的核心技术壁垒 如果说抗体药物的核心壁垒在靶点选择，小核酸药物的核心壁垒则在于化学修饰与序列设计的系统整合。RNA 分子天然稳定性差——游离的 2'-OH 使其容易被核酸酶降解，体内半衰期通常以分钟计。 图4 RNA 药物的化学修饰"字典"。左侧是骨架与糖环修饰谱系（PS 硫代磷酸酯、2'-F、2'-OMe、2'-MOE、LNA、cEt、PMO、GNA、5'-(E)-VP 等），右侧是 mRNA 疫苗的关键修饰（m1Ψ 假尿苷、Cap 1 加帽类似物等）。 综述对各模态的修饰策略进行了系统梳理，从产业实践角度看，有四个要点值得关注： 1.化学修饰的核心是稳定性与功能性的平衡，而非单纯追求稳定。2'-F、2'-OMe 可提高稳定性，但过度修饰会干扰 RISC 复合物对 siRNA 的加载；PS 骨架可增强耐核酸酶能力并促进血浆蛋白结合，但也可能带来序列非特异性毒性。目前获批药物均采用"组合配方"——例如 eplontersen 采用 2'-MOE+PS+m5C 联合 GalNAc 偶联，实现皮下给药。需要注意的是，2'-O-MOE 修饰会影响 siRNA 活性，因此 siRNA 和 ASO 的修饰策略并不通用，不同模态需要针对性优化。 2.5'-(E)-VP 和 GNA 等新型修饰技术正逐步进入临床应用，有望进一步降低 siRNA 的有效剂量。5'-(E)-乙烯基膦酸修饰向导链 5' 端，可增强与 Ago2 蛋白的结合，显著提升药效；在第 6 位引入 GNA（乙二醇核酸）破坏非特异性种子区配对，可有效降低 siRNA 脱靶毒性，使部分曾因安全性问题搁置的候选药物重新推进临床。 3.gapmer（缺口型）设计是 RNase H 依赖型 ASO 的主流技术方案：中间 DNA"缺口区"招募 RNase H，两侧为 2' 修饰的 RNA 样侧翼片段。锁核酸（LNA）通过 2',4'-亚甲基桥锁定核糖构象，显著提升双链熔解温度，允许更短的 ASO 序列；衍生的 cEt（受限乙基）修饰在保留活性的同时降低了肝脏毒性。 4.mRNA 的修饰逻辑与小核酸药物存在本质差异：m1Ψ（N1-甲基假尿苷）修饰旨在降低先天免疫激活，加帽类似物（Cap 1、2S cap、AvantCap 等）则决定翻译效率——这些是新冠 mRNA 疫苗成功背后的关键基础研究。值得强调的是，Kariko 和 Weissman 的核心贡献不仅在于核苷修饰，更在于通过 HPLC 纯化去除双链 RNA 杂质，这是降低免疫原性的关键工艺突破。 从产业发展角度看，骨架修饰+糖环修饰+末端修饰+靶向配体的四层组合设计，是小核酸药物的核心技术壁垒之一，相关专利布局应注重组合保护，而非单一单体。 四、递送系统：肝靶向已成熟，肝外递送是核心挑战 综述用较大篇幅来讨论递送系统，因为这是当前 RNA 药物发展的核心瓶颈之一。 图5 五大递送路线。a：直接偶联（PEG、脂质、抗体、多肽、GalNAc 等糖类、适配体）；b：脂质纳米颗粒（LNP）；c：聚合物纳米粒；d：金纳米粒；e：工程化外泌体。 肝脏靶向递送已建立成熟解决方案。三价 GalNAc 偶联技术通过与肝细胞表面 ASGPR 受体的高亲和力结合，使肝靶向 siRNA 的效力提升 7–10 倍，皮下给药即可实现高效、长效的基因沉默——目前获批的 7 款 GalNAc 偶联 siRNA 药物均采用这一路线，是继抗体药物之后又一次平台化配体技术的成功应用。 但肝脏以外的器官靶向，目前尚无成熟的通用解决方案。综述列举了几条正在探索的肝外递送路径： 血脑屏障：转铁蛋白受体（TfR）抗体偶联 PMO，可穿越 BBB 进入中枢——这类"抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）"已在 CNS 递送上拿到体内证据； 心肌与骨骼肌：anti-CD71（TfR）抗原结合片段偶联 siRNA，在小鼠心脏和骨骼肌实现持续约一个月的基因沉默——这是目前肌肉靶向 siRNA 最被反复引用的工作之一； 肺巨噬细胞：甘露糖修饰的外泌体通过 MRC1 受体实现肺靶向； 肿瘤：双抗体（anti-EGFR + anti-TROP2）功能化的脂质-聚合物杂化纳米粒，用"双抗原 AND 逻辑"降低脱靶风险。 抗体偶联寡核苷酸（AOC）技术路线，正是为了突破 GalNAc 仅能靶向肝脏的局限——通过抗体的组织特异性靶向能力，拓展心肌、骨骼肌、中枢神经系统等靶器官的递送。率先在非肝器官实现临床概念验证的技术平台，有望在这一领域建立重要的竞争优势。 递送领域还存在两个公认的技术瓶颈。其一是内体逃逸效率：无论偶联还是纳米粒路线，药物通过内吞作用进入细胞后，大部分滞留于内体中，最终被运输至溶酶体降解。行业研究数据显示——进入细胞的 RNA 药物中，真正能够从内体逃逸、到达细胞质发挥作用的比例不足 2%。这是所有内吞途径药物共同面临的"最后一公里"问题。目前的解决方案包括离子化脂质在酸性内体中的质子化膜扰动、聚阳离子的质子海绵效应等，但效率仍不理想。综述还提到一种新思路：不依赖内体逃逸途径，直接通过膜融合将 RNA 递送至细胞质——例如基于 SNARE 蛋白的多肽 K/E 系统，或改造外泌体实现与细胞膜的直接融合。这一方向若取得突破，可能为递送技术带来新的路径选择。 其二是LNP 的系统性局限性：预存抗 PEG 抗体可能引发超敏反应（已有相关临床报道），且 LNP 主要富集于肝脏，重复给药受限。更值得关注的是，综述特别指出——即使是空的 LNP（不含 RNA），本身也可诱导 IL-1β 释放，引发炎症反应。这意味着免疫原性不仅来自 RNA 分子本身，也与递送载体密切相关，需要从"RNA+载体"的整体角度进行评估。相比之下，直接偶联物的组织分布更可控、可皮下给药、支持重复给药——这也是近年来研发管线逐步从 LNP 向偶联物迁移的重要原因。 五、未来发展方向：五个值得关注的趋势 综合综述的展望部分，我们认为未来 5–10 年，RNA 疗法领域有五个方向值得重点关注： ① 化学修饰技术持续迭代。如果说递送系统决定了药物能否到达靶器官，化学修饰则决定了药物在靶器官中的稳定性、特异性与安全性。从第一代 PS 硫代磷酸骨架，到第二代 2'-MOE 修饰，再到锁核酸 LNA、受限乙基 cEt、5'-(E)-VP、GNA 等新型修饰，每一轮技术迭代都带来剂量降低、毒性减少和适应症拓展。未来的突破方向在于：新一代骨架与碱基修饰如何在稳定性、亲和力与脱靶毒性之间实现更优平衡；酶促合成工艺能否实现大规模生产，进一步降低核酸药物的成本。化学修饰是所有 RNA 模态共用的基础技术平台，也是需要长期积累的核心壁垒——序列设计可以快速跟随，但修饰组合的专利布局与工艺经验需要长期沉淀。 ② 新兴 RNA 模态不断拓展应用边界。saRNA（小激活 RNA）通过靶向启动子区上调基因转录，使小核酸药物从"基因沉默"拓展到"基因激活"（MTL-CEBPA 肝癌、RAG-01 膀胱癌、RAG-18 DMD 儿科 I 期均在临床推进中）；circRNA（环状 RNA）凭借共价闭环结构、抗核酸酶降解、长表达时长等优势，被视为 mRNA 平台的下一代技术方向，已有 I 期临床试验 RXRG001（circRNA 编码水通道蛋白 1，治疗放疗后口干）启动；Cas13 介导的 RNA 编辑技术仅作用于 RNA 层面、不改变基因组 DNA，以 RNA-ADAR 编辑为代表的"可逆、可调控"编辑方式正在临床前快速发展——对于致病基因明确、但不适合进行不可逆基因组编辑的疾病，RNA 编辑可能是更具安全性的路径。三者共同推动 RNA 药物的生物学操作空间不断拓展。 ③ 肝外靶向递送技术持续探索。GalNAc 技术证明了高亲和力配体可以支撑一个成熟的药物开发平台，那么针对心肌、骨骼肌、中枢神经系统、肺等器官的特异性配体一旦成熟，有望复制类似的产业发展路径。目前，抗体偶联（AOC）、多肽偶联、新型糖配体、工程化外泌体等多条技术路线均在推进中。率先突破非肝器官递送瓶颈的技术平台，有望在这一领域建立重要的竞争优势。综述还特别提到：结合蛋白质组学、单细胞测序、空间转录组学技术绘制细胞表面标志物图谱，是开发新一代靶向配体的基础工作——这是一个具有平台属性的发展方向。 ④ AI 辅助理性设计与个体化药物开发。从 sgRNA 脱靶预测（如 DeepCRISPR）、siRNA 种子区毒性筛查，到利用 RNA 结构系综模型预测药物-靶点在生理环境中的真实结合模式——综述特别指出，RNA 分子具有高度动态性，是"结构系综"而非单一固定构象，传统静态结构评估方法正逐步被计算方法补充和完善。更进一步，milasen 已经验证了"一人一药"个体化治疗的可行性，未来结合 iPSC 来源类器官技术快速验证患者专属序列，针对罕见基因突变的个体化 RNA 药物有望从特例逐步走向常规。这一方向的发展不仅需要技术突破，也需要监管审批、支付体系等方面的系统性创新。 ⑤ 联合治疗成为重要发展方向。针对肿瘤、神经退行性疾病等多因素复杂疾病，单一药物往往难以实现理想疗效。综述指出，RNA 药物与其他疗法的联合应用正在成为重要趋势——包括 RNA 药物联合小分子药物、联合免疫检查点抑制剂、多种 RNA 药物联用等（例如乙肝治疗领域，siRNA 降抗原 + ASO 调 HBx + 干扰素免疫调节的三联方案就是典型探索）。对于企业而言，管线布局需要考虑联合治疗的可能性，从单分子开发向多药联合方案演进。 结语 通读这篇 37 页的综述，最直观的感受是：RNA 药物已经完成从概念验证到成熟品类的跨越——29 款获批产品、五大技术模态、逐步完善的化学修饰工具箱、成熟的肝靶向递送体系，罕见病领域的商业模式已初步闭环。 下一阶段的发展方向也较为清晰：适应症从罕见病向慢性疾病拓展（inclisiran、fitusiran 已做出示范），靶器官从肝脏向心肌、肌肉与中枢神经系统延伸，递送技术从 LNP 向偶联物与工程化载体演进，评价体系从动物模型向类器官与多器官芯片升级。综述特别提到一个值得关注的趋势：啮齿类动物对核酸和脂质载体的免疫反应与人类存在较大差异，临床前动物模型的结果与人体临床数据之间往往存在差距，多器官芯片（如心-肝-骨-皮肤串联模型）未来有望成为 RNA 药物临床前评价的重要工具。 从产业发展角度看，有几个趋势值得行业关注：第一，随着越来越多企业布局肝靶向领域，差异化创新能力将成为核心竞争力；第二，递送系统与化学修饰的组合技术，是小核酸药物的核心壁垒所在；第三，肝外递送领域尚未形成成熟的平台级解决方案，未来发展空间广阔。RNA 疗法并非万能，但它为大量传统药物难以靶向的疾病提供了新的治疗思路，未来十年将是这一领域持续深化发展的关键时期。 作为深耕核酸药物领域的企业，我们持续关注递送系统、化学修饰与肝外靶向技术的前沿进展。RNA 疗法的发展需要产学研各方协同推进，我们期待与行业同仁共同探索这一领域的更多可能，为患者带来更多创新治疗选择。 参考文献 ： Yang B, et al. RNA therapeutics: current status and future directions. Signal Transduct Target Ther. 2026;11:409. 关于尧景基因 北京尧景基因技术有限公司是一家致力于基因治疗领域创新药物研发和转化的生物高科技企业。围绕疾病机制研究和创新药研发，已布局多条小核酸药物管线，并已经取得突破性进展。尧景基因基于其突破性递送技术，全力推进小核酸创新药的开发，以满足全球患者未被满足的临床需求，为患者提供精准、高效的治疗方案。 关于舜景医药 热景生物孵化企业舜景医药是一家创新驱动型生物医药技术公司，致力于原创性（FIC，First in class）抗体药物的发现、开发以及商业化。凭借卓越的科研和创新药物开发能力，已搭建一系列国际水准的技术平台，以未被满足的临床需求为导向，建立了多条极具市场潜力的原创性生物大分子药物产品管线，涉及心脑血管、肿瘤等多种疾病的治疗，以提高我国新质生产力水平，造福人类健康。 关于禹景药业 禹景药业——中国二代益生菌领军企业，聚焦二代益生菌、后生元等创新型功能原料，致力于高端生物技术消费品开发。公司锚定“精准营养+微生态药物”双赛道，提供精准高效的微生态解决方案，以生物科技新质生产力，全面赋能“健康中国”！ 关于熵景智药 北京熵景智药科技有限公司成立于2026年6月，注册资本2000万元，系北京热景生物技术股份有限公司全资子公司。公司专注于AI在小核酸药物设计开发领域的全流程应用，致力于通过构建智能化药物研发平台，赋能小核酸药物发现与转化医学研究，助力生物医药产业新质生产力发展。 无诱导性宣传声明： 本新闻稿包含前瞻性声明，主要基于公司管理层的当前展望、期望、估计和预测。在使用“希望”“预期”“相信”“可能”“设计”“效果”“评估”“期望”“预测”“目标”“计划”“目的”“将”“拟”“会”及其他类似词语和类似表述，凡与本公司有关的，目的均是要指明其属于前瞻性表述。前瞻性表述会受到风险和不确定性的影响，其中许多是难以预测且通常是公司无法控制的，这可能会导致不同于前瞻性表述的实际结果。对任何前瞻性表述的更新或修订，本公司不承担公开宣布的义务。