A Prospective, Non-interventional, Long-term, Multinational Cohort Safety Study of Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (hATTR-PN)

This is a prospective, non-interventional, Long-term, multinational cohort safety study of patients with Hereditary Transthyretin Amyloidosis with Polyneuropathy (hATTR-PN). The overarching goal of this study is to further characterize the long-term safety of TEGSEDI (inotersen) in patients with hATTR-PN under real-world conditions.

开始日期2021-09-21

申办/合作机构

Akcea Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT04270058 / RecruitingN/A

Pregnancy Surveillance Program of Women and Infants Exposed to TEGSEDI During Pregnancy

This is a worldwide safety surveillance study of pregnancy outcomes in women with hATTR-PN who may have been exposed or were not exposed to TEGSEDI prior to or during the pregnancy and of pediatric outcomes up to 1 year of age.

开始日期2020-01-15

申办/合作机构

Akcea Therapeutics, Inc.

NCT03702829 / Unknown status临床2期IIT

24 Month Open Label Study of the Tolerability and Efficacy of an Antisense Oligonucleotide (Inotersen) in Patients With Transthyretin (TTR) Amyloid Cardiomyopathy

Transthyretin is a protein produced in the liver that transports thyroid hormone and vitamin A. A single substitution of an amino acid in the structure of TTR can result in a relatively unstable protein, the breakdown products of which (predominantly monomers) aggregate abnormally and produce proteinaceous deposits in nerves and the heart. These deposits are known as amyloid and produce progressive nerve and heart damage. Amyloidosis due to a mutant TTR is usually an autosomal dominant and hence is a familial condition. Wild-type TTR is also capable of producing amyloid deposits which predominantly involves the heart (rather than the nervous system) resulting in a progressive decrease in cardiac function with increasing signs of heart failure. This study aims to determine whether subcutaneous injection of an antisense oligonucleotide drug, known as inotersen, that has been specifically designed to reduce production of the protein transthyretin by the liver, can slow or stop the progression of TTR amyloid cardiomyopathy as compared to historical controls, using advanced echocardiography and cardiac MRI. The study also aims to determine the tolerability and safety of this drug when administered over a 24-month period to patients with TTR amyloid cardiomyopathy.

开始日期2019-02-28

申办/合作机构

The Brigham & Women's Hospital, Inc.

100 项与 Inotersen sodium 相关的临床结果

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100 项与 Inotersen sodium 相关的转化医学

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100 项与 Inotersen sodium 相关的专利（医药）

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项与 Inotersen sodium 相关的文献（医药）

2023-12-01·Journal of clinical pharmacology

An Updated Comprehensive Pharmacovigilance Study of Drug-Induced Thrombocytopenia based on FDA Adverse Event Reporting System Data.

Article

作者: Li Kunyu ; Shi Shuping ; Su Chang ; Cao Yiyue ; Xiong Qinyu ; Zhang Ting ; Wu Bin

Drug-induced Thrombocytopenia (DIT) deserved both clinical and research attention for the serious clinical consequences and high proportion.The current study aimed to perform a comprehensive pharmacovigilance analysis of DIT reported in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database, with a particular focus on drugs associated with Thrombocytopenia events. A disproportionality analysis of DIT was conducted using reports submitted to the FARES from January 2004 to December 2022. The algorithms of Information Component (IC) and Reporting Odds Ratio (ROR) were applied to identify the association between target drugs and DIT events. A total of 15,940,383 cases were gathered in FAERS, 168,657 of which were related to DIT event cases. The top 50 drugs by case number and by signal strength were documented. The top five drugs by case number were lenalidomide (10601 cases), niraparib (3726 cases), ruxolitinib (3624 cases), eltrombopag (3483 cases) and heparin (3478 cases). The top five drugs by signal strength were danaparoid (ROR = 37.61, 95% CI 30.46-46.45), eptifibatide (ROR = 34.75, 95% CI 30.65-39.4), inotersen (ROR = 34.00, 95% CI 29.47-39.23), niraparib (ROR = 30.53, 95% CI 29.42-31.69) and heparin (ROR = 28.84, 95% CI 27.76-29.97). The top 3 involved drug groups were Protein kinase inhibitors, Antimetabolites, and Monoclonal antibodies and antibody-drug conjugates. The current comprehensive pharmacovigilance study identified more drugs associated with thrombocytopenia. While some drugs had been elucidated the mechanisms of DIT, others still required further investigation. This article is protected by copyright. All rights reserved.

2023-11-01·The Lancet. Neurology

Hereditary transthyretin amyloid neuropathies: advances in pathophysiology, biomarkers, and treatment.

Review

作者: David Adams ; Yoshiki Sekijima ; Isabel Conceição ; Marcia Waddington-Cruz ; Michael Polydefkis ; Andoni Echaniz-Laguna ; Mary M Reilly

Hereditary transthyretin (TTR) amyloid polyneuropathy is an autosomal dominant life-threatening disorder. TTR is produced mainly by the liver but also by the choroid plexus and retinal pigment epithelium. Detailed clinical characterisation, identification of clinical red flags for misdiagnosis, and use of biomarkers enable early diagnosis and treatment. In addition to liver transplantation and TTR stabilisers, three other disease-modifying therapies have regulatory approval: one antisense oligonucleotide (inotersen) and two small interfering RNAs (siRNAs; patisiran and vutrisiran). The siRNAs have been shown to stop progression of neuropathy and improve patients' quality of life. As none of the disease-modifying therapies can cross the blood-brain barrier, TTR deposition in the CNS, which can cause stroke and cognitive impairment, remains an important unaddressed issue. CRISPR-Cas9-based one-time TTR editing therapy is being investigated in a phase 1 clinical study. Identification of the earliest stages of pathogenesis in TTR variant carriers is a major challenge that needs addressing for optimal management.

2023-09-28·JAMA

Eplontersen for Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy.

Article

作者: Teresa Coelho ; Wilson Marques ; Noel R Dasgupta ; Chi-Chao Chao ; Yesim Parman ; Marcondes Cavalcante França ; Yuh-Cherng Guo ; Jonas Wixner ; Long-Sun Ro ; Cristian R Calandra ; Pedro A Kowacs ; John L Berk ; Laura Obici ; Fabio A Barroso ; Markus Weiler ; Isabel Conceição ; Shiangtung W Jung ; Gustavo Buchele ; Michela Brambatti ; Jersey Chen ; Steven G Hughes ; Eugene Schneider ; Nicholas J Viney ; Ahmad Masri ; Morie R Gertz ; Yukio Ando ; Julian D Gillmore ; Sami Khella ; P James B Dyck ; Márcia Waddington Cruz ; NEURO-TTRansform Investigators

Importance:

Transthyretin gene silencing is an emerging treatment strategy for hereditary transthyretin (ATTRv) amyloidosis.

Objective:

To evaluate eplontersen, an investigational ligand-conjugated antisense oligonucleotide, in ATTRv polyneuropathy.

Design, Setting, and Participants:

NEURO-TTRansform was an open-label, single-group, phase 3 trial conducted at 40 sites across 15 countries (December 2019-April 2023) in 168 adults with Coutinho stage 1 or 2 ATTRv polyneuropathy, Neuropathy Impairment Score 10-130, and a documented TTR variant. Patients treated with placebo from NEURO-TTR (NCT01737398; March 2013-November 2017), an inotersen trial with similar eligibility criteria and end points, served as a historical placebo ("placebo") group.

Interventions:

Subcutaneous eplontersen (45 mg every 4 weeks; n = 144); a small reference group received subcutaneous inotersen (300 mg weekly; n = 24); subcutaneous placebo weekly (in NEURO-TTR; n = 60).

Main Outcomes and Measures:

Primary efficacy end points at week 65/66 were changes from baseline in serum transthyretin concentration, modified Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) composite score (scoring range, -22.3 to 346.3; higher scores indicate poorer function), and Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN) total score (scoring range, -4 to 136; higher scores indicate poorer quality of life). Analyses of efficacy end points were based on a mixed-effects model with repeated measures adjusted by propensity score weights.

Results:

Among 144 eplontersen-treated patients (mean age, 53.0 years; 69% male), 136 (94.4%) completed week-66 follow-up; among 60 placebo patients (mean age, 59.5 years; 68% male), 52 (86.7%) completed week-66 follow-up. At week 65, adjusted mean percentage reduction in serum transthyretin was -81.7% with eplontersen and -11.2% with placebo (difference, -70.4% [95% CI, -75.2% to -65.7%]; P < .001). Adjusted mean change from baseline to week 66 was lower (better) with eplontersen vs placebo for mNIS+7 composite score (0.3 vs 25.1; difference, -24.8 [95% CI, -31.0 to -18.6; P < .001) and for Norfolk QoL-DN (-5.5 vs 14.2; difference, -19.7 [95% CI, -25.6 to -13.8]; P < .001). Adverse events by week 66 that led to study drug discontinuation occurred in 6 patients (4%) in the eplontersen group vs 2 (3%) in the placebo group. Through week 66, there were 2 deaths in the eplontersen group consistent with known disease-related sequelae (cardiac arrhythmia; intracerebral hemorrhage); there were no deaths in the placebo group.

Conclusions and Relevance:

In patients with ATTRv polyneuropathy, the eplontersen treatment group demonstrated changes consistent with significantly lowered serum transthyretin concentration, less neuropathy impairment, and better quality of life compared with a historical placebo.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04136184; EU Clinical Trials Register: EudraCT 2019-001698-10.

项与 Inotersen sodium 相关的新闻（医药）

2024-03-25

·同写意

罕见病的治疗模式、临床进展与挑战

据估计，全球约有3.5亿患者受罕见病影响，是艾滋病和癌症患者总数的两倍多。尽管当前罕见病研究取得重大进展，使得更深入理解其分子机制，同时也通过立法保证了监管和经济激励，从而推动罕见病特定疗法的开发。然而，将罕见病知识转化为疗法的速度远远落后于这些知识的生成速度。解决这一转化差距是一项多方面的挑战，其关键方面之一是选择最佳的治疗方式。来自比利时罕见病联盟的Erik Tambuyzer和Marco Prunotto研究团队在期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了题为“Therapies for rare diseases: therapeutic modalities, progress and challenges ahead”的文章，详细探讨了罕见病的主要治疗方式的技术基础和其适用性，包括小分子药物、抗体药物、蛋白质替代疗法、寡核苷酸疗法、基因和细胞疗法，以及药物再利用。对于每种治疗方式，作者比较了不同模式下的分子靶向机制（图1），描述了基于该平台的药物开发的临床进展，并分析了其作为罕见病疗法开发平台的优缺点。希望本文能为罕见病领域的药物发现提供入门介绍，并推动科学进步转化为新型疗法。图1 不同治疗模式的特点和监管批准数据（图片来源：Tambuyzer E et al, Nat Rev Drug Discov, 2020）1小分子药物小分子药物因多样的给药途径、可控的剂量、高稳定性、合成规模大以及相对较低的成本等优势，是罕见病药物研发中最成熟的药物平台。罕见病的小分子药物的发现通常来源于对模式细胞系的大规模筛选。在将候选小分子筛选转化用于临床疗法时，建立高通量筛选是局限性之一。近期，包括诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPS）、基因编辑技术（CRISPR-Cas systems）和类器官（Organoids）在内的几项最新发展有效提升了筛选通量及效率。理论上，可以从患者的皮肤活检样本中建立iPS细胞，并分化为表达疾病表型特征的细胞类型。类器官3D培养更能模拟组织结构和功能，特别是当需要针对特定突变的药物时，它是筛选小分子药物的绝佳模型。模式生物筛选也正在成为重要的遗传和化学发现平台，特别是对于可能改变疾病表型的小分子药物。这些筛选还考虑到药物进入细胞中的摄取和毒性因素。CRISPR-Cas9基因编辑技术和转基因技术的出现使得可以引入特定的突变。同时，在几种模式生物中进行验证可以加速潜在疗法向临床的转化。对于囊性纤维化，根据对CFTR基因中潜在突变的了解，通过细胞筛选可获得治疗性小分子药物。当前FDA已批准两种抑制缺陷酶底物生物合成的小分子疗法（用于戈谢病的miglustat和eliglustat）和一种作为伴侣蛋白稳定并恢复突变酶功能的小分子疗法（用于法布里病的migalastat），还有其他候选药物正在进行临床试验，包括用于治疗法布里病的CNS穿透性化合物ibiglustat。在杜氏肌营养不良（duchenne muscular dystrophy, DMD）患者中，抗肌萎缩蛋白的编码基因存在终止密码子突变，小分子ataluren能够在小鼠模型中促进终止密码子通读，目前已在欧盟获得批准。小分子药物也可用于提升蛋白质水平，如促进肌营养相关蛋白表达，在动物模型中也可以减缓DMD。另外，几种处理下游效应(如炎症和纤维化)的小分子药物也在DMD临床试验中显示出疗效，可以联合使用。最后，目前正在开发用于LSDs的小分子蛋白稳态调节剂，可增强内源性细胞对应激的反应，并上调HSP70（heat shock protein 70）以促进蛋白质折叠。小分子药物在药物研发中仍处于前沿地位，其靶向广泛，生产成本合理且可大规模生产。对于罕见病而言，该平台有着丰富的科学、临床和监管经验。对于分子病因不明或有多重因素参与的罕见病，表型筛选也会对发现有效小分子起到正面作用。但同时，找到既具备好的药理学效应和药代动力学效应又能使脱靶效应低的小分子较为艰难，需要经历复杂的优化过程。当然，目前一些已被证明安全的其他药物可以应用于罕见病，随着对罕见病机理研究的深入，类似于靶向不同病因的联合疗法也将成为可能。2抗体药物抗体药物主要通过调节信号通路、募集细胞或蛋白质至特定部位、传递细胞毒素或中和及调节循环因子来发挥作用。单克隆抗体（monoclonal antibody, mAbs）由B淋巴细胞产生，能够在体液免疫反应中识别抗原。mAbs的两个关键特性是对特定抗原的特异性和这种特异性的持续性。针对第一批鼠源性mAbs具有免疫原性和较短的半衰期问题，研究者们设计了人-鼠混合mAbs、人源化小鼠mAbs或人源mAbs来开发有效mAbs治疗药物。另外，抗体工程的进步使得抗体可以以naked mAbs或更小的工程化抗原结合片段（antigen-binding fragments, Fab）的形式生产，帮助提高限定区域（如眼底）的药物浓度，降低全局生物活性，并降低毒性。工程技术还允许生产双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb），相比mAbs更有优势，能够直接引导免疫系统靶向肿瘤细胞或同时阻断两个不同的靶点，迄今为止已有2种BsAb获批上市。抗体恒定区（fragment crystallizable, Fc）也可与其他非抗体相关蛋白结构域融合，作为单独的治疗性抗体，或将全长抗体与小分子融合，形成ADCs。Fc融合蛋白具有IgG的优势，能促进体内稳定性，实现特异性治疗，目前已有8种Fc融合蛋白被批准。ADCs利用mAbs的特异性，选择性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞，从而减少对健康组织的损伤。目前只有少数ADCs被批准用于血液肿瘤，但该领域较为活跃，有超过50种ADCs正在进行临床试验。依库珠单抗（eculizumab）是一种靶向末端补体蛋白C5的mAb，10多年前首次被批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），此后又被批准用于非典型溶血性尿毒综合征（atypical haemolytic uraemic syndrome）和重症肌无力（myasthenia gravis）。卡那单抗（canakinumab）最初是为类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）开发的一种靶向关键炎性细胞因子IL-1β的mAb，2009年被重新应用并批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征，该项目临床试验还为批准其用于治疗其他三种与IL-1β相关的罕见周期性发热综合征提供了依据。IL-1β也是利纳西普（rilonacept）的靶点，于2008年被批准用于治疗cryopyrin相关周期性综合征。目前已批准的两种BsAbs中，分别是血友病（hemophilia）治疗药物艾米珠单抗（Emicizumab）和获得性血栓性血小板减少性紫癜（acquired thrombotic thrombocytopenic purpura, ATTP）治疗药物卡普赛珠单抗（caplacizumab）。基于mAb的治疗平台具有高度特异性，脱靶毒性低，稳定性高，有助于降低给药频率。对于获能突变引发的罕见病，已经建立了合适的mAb疗法。然而，mAbs的大尺寸限制了其对组织和细胞的穿透，从而阻碍了对某些理论上理想靶点(如细胞内蛋白)的结合。由于需要在良好生产规范条件下大规模培养哺乳动物细胞并进行大量纯化步骤，因此mAbs的制造成本也非常高。此外，mAbs需要注射给药，因此在制剂阶段需要非常高的无菌标准，并且可能引发注射部位的不良反应。当前mAb平台研发部署较少，但高效、安全地识别和制造mAbs的能力正在“普及”，再加上在生产环节可实现更高的mAb滴度，这大大降低了商品成本。其次，mAbs的廉价生物仿制药进入市场可能有助于重新利用该抗体。3蛋白质替代疗法蛋白质替代疗法，长期以来一直是治疗特定蛋白质功能丧失相关的罕见病的重要基石。较为成功的方向是使用外源补充的酶来替代缺失或者功能缺陷的酶进行治疗—ERT疗法，ERT的研究主要靶向溶酶体酶相关的LSDs。应用于ERT的酶大部分来源于重组蛋白。ERTs通常使用哺乳动物细胞系生产，最常见的是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。与所有重组蛋白疗法一样，从生物反应器发酵液纯化制备的酶是复杂的，需要高度控制，以保持最终产品的生物活性和足够的产量。此外，制造参数(如生物反应器的规模)的变化可能导致最终产品出现特性差异，这可能会被监管机构认为有临床意义。迄今为止，全球已开发并批准了11种不同的重组ERTs，包括戈谢病、法布里病、Hurler-Scheie综合征（黏多糖贮积症Ⅰ型（MPSⅠ））、亨特综合征（MPS Ⅱ）、庞贝病、Maroteaux-Lamy综合征（MPS Ⅵ）、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（沃尔曼病）、巴顿病（神经蜡样质脂褐质沉积症2型）、Morquio A综合征（MPS ⅣA）以及最近的Sly综合征（MPS Ⅶ）和α-甘露糖苷贮积症。在LSDs领域，目前正在为圣菲利柏A综合征（MPS ⅢA）和圣菲利柏B综合征（MPS ⅢB）开发多种ERT。在LSDs领域之外，使用天然(人类和动物)酶的ERTs已被批准用于A1AT增强疗法和与腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏相关的重症联合性免疫缺陷病（severe combined immunodefiency, SCID），重组ERTs也被批准用于低磷酸酯酶症（FDA和EMA）和苯丙酮尿症（FDA）。在病程的早期（即在重大不可逆器官损伤发生之前），替代酶能够以合适的剂量被输送到合适的组织和细胞，ERT就会非常有效。酶递送是受体介导并具有剂量依赖性，在戈谢病中，酶表面的甘露糖分子有助于酶进入相关细胞类型，即巨噬细胞。然而，对于其他LSDs，如黏多糖病、法布里病等，ERT的开发较为困难，因为病理性底物积聚发生在缺乏或表达低水平甘露糖受体的其他细胞类型中。此外，当酶需要被输送到血管系统服务较少的器官或组织时，需要较高的剂量才能达到正确的治疗效果。而静脉注射ERT对神经病变亚型的神经学表现无效，因为酶体积太大，无法穿过血脑屏障。因此，在一些LSDs试验中正在测试向CNS实现鞘内注射ERT。ERT疗法安全性高，很少有患者出现不良反应。但是可能会引起过敏，从而限制治疗的效果，并且对于受到不可逆器官损伤的重症患者，ERT治疗效果非常差。当前，ERT技术仍存在局限性，包括制造和纯化重组酶的成本，以及建立新产品制造能力所需的时间。4寡核苷酸疗法目前已经开发出几种靶向RNA的方法，其中研究最广泛的是ASOs和siRNAs，寡核苷酸疗法是通过序列特异的碱基配对与RNA靶点结合的合成核酸序列，从而以各种方式影响基因表达。ASOs是单链分子，并通过核糖核酸酶H引发其选择性降解，导致相应蛋白的表达下调。siRNAs属于内源性基因调控机制，为双链结构，通过整合修饰后的化学骨架以增强其药物特性。它们通常会与脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺等载体结合实现肝脏递送。此外，单链RNA阻断剂通过与前体mRNA或mRNA杂交，也有助于基因功能障碍相关的罕见病的治疗，且能够恢复基因功能，而不是只像ASO和siRNA一样起到抑制作用。1998年，第一种获得FDA批准的ASO药物是用于治疗免疫受损患者（包括艾滋病患者）巨细胞病毒视网膜炎的福米韦森（fomivirsen）。虽然福米韦森后来已被撤市，但其他ASO药物也随之出现，例如米泊美生（ASO mipomersen）于2013年被批准用于治疗家族性纯合子高胆固醇血症。寡核苷酸疗法在罕见神经系统疾病中的应用或许最具前景，近年来获得数项开创性批准。其中Patisiran是一种与脂质相结合的siRNA，成为FDA批准的首个siRNA疗法，随后不久FDA批准了ASO药物Inotersen。这两种药物均是通过降解编码TTR的mRNA发挥作用。另外两种RNA阻断型寡核苷酸疗法Nusinersen和Eteplirsen也已被批准用于罕见的神经系统疾病。Nusinersen通过增加SMN2 mRNA转录本中的外显子7包含物发挥作用，从而生成SMN蛋白，已在美国和欧盟获批上市。Eteplirsen旨在校正翻译阅读框并生成缩短但仍具功能的抗肌萎缩蛋白，主要用于治疗DMD。然而Eteplirsen的效果一直存在争议。寡核苷酸疗法具有高度特异性，能够解决传统疗法无法触及的靶标，并且由于全身暴露有限而降低了毒性。这极大扩展了可选目标的数量和类型。由于大多数已知的罕见病是遗传性的，寡核苷酸疗法通过靶向RNA为降低罕见病所引发的较大的发病率和死亡率提供了关键机会。然而，寡核苷酸不易穿过血脑屏障，因此需要采取有创的给药方式（如鞘内或脑室内途径），这仍然是其在CNS疾病临床应用的最大障碍之一。尽管如此，近期获得监管机构批准的成功案例数量可能会推动其针对其他罕见病的研究和开发。例如，靶向亨廷顿蛋白（HTT）mRNA的ASO药物（RG6042），最近已进入临床Ⅲ期试验，希望这能成为针对这种神经退行性疾病的首个疾病修饰疗法。5基因与细胞治疗基因治疗在罕见病中的作用原理主要为两种，一种是表达所需蛋白以弥补特定蛋白质功能丧失，另一种是利用RNA干扰机制抑制基因表达。腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体和逆转录病毒（retrovirus）/慢病毒（lentivirus）载体是目前常用于罕见病临床研究的两种基因治疗平台。重组AAV载体可以插入小于5000个碱基的治疗性转基因以进行基因治疗。目前已鉴别出13种AAV血清型，不同的AAV血清型具有不同的组织趋向性。例如，AAV8已在三项临床试验中用于将基因递送至肝脏；AAV9已用于四项神经系统疾病的临床试验中。治疗用的AAV不会将基因整合进人体细胞，保证了安全性，但其会在细胞复制中丢失信息，因此只能用于非分裂（或分裂缓慢）细胞类型的基因治疗。AAV载体具有良好的安全性，在200多项临床试验中没有死亡或致癌记录。在人体内引起的最常见严重不良反应是肝转氨酶水平升高（表明肝损伤），与对AAV衣壳蛋白的免疫反应有关，通常可以通过类固醇治疗来控制。逆转录病毒包含单链RNA基因组，通过逆转录将基因整合到人类基因组中，实现基因组的永久修饰。慢病毒是逆转录病毒家族的一个属，不依赖有丝分裂进入细胞核，其感染效率更高且可以自我灭活，因此可用于递送基因至分裂或非分裂细胞中。根据最初的细胞来源，细胞疗法可分为患者特异性来源（通常是自体的）或已制备好的细胞来源这两类。可用的细胞类型包括T细胞、树突状细胞（dendritic cell, DC）、间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell, MSC）、成纤维细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）等，通过靶细胞分离（选择、分选）、培养（扩增、激活）、洗涤、体积减少和其他配制组合的过程进一步修饰源细胞。离体修饰通常是通过使用病毒载体实现的。与体内基因组编辑相比，体外编辑的脱靶风险将大大降低。在临床应用方面，AAV疗法已被证实在脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）、A型和B型血友病（hemophilia）、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency, AADCd）等多种罕见病中有效，目前有8种AAV基因疗法已被批准上市（表1）。表1 全球获批上市的8款AAV基因治疗产品在单基因罕见疾病方面，AAV载体已经体现出临床优越性。相关研究表明，AAV载体可在非分裂细胞中持续多年地表达基因。但其生产制造的复杂性和成本远高于小分子，其他局限包括免疫应答导致的AAV转导细胞的丢失、缺乏用于其他相关组织和细胞类型的载体血清型、以及基因组的有限荷载。另外，基因组编辑完成后相关基因的长期表达可能会带来负面影响，但是其中的致癌问题可通过自灭活慢病毒载体解决。而细胞疗法的一个关键局限性是目前尚无法确定产品的特征以确保一致性，其确切作用机制可能也不清楚，因此提高了使用的成本。相较于小分子、抗体和蛋白质替代疗法，基因和细胞疗法尚处于早期发展阶段，然而，这种疗法可能是一次性治疗甚至可以治愈疾病，因此对罕见病具有深远的意义。— 总结 — 在详尽阐述了当前罕见病新药开发的主要技术平台之后，作者还简要概述了一些深刻影响此类药物研发环境的核心问题和关键因素，为全面理解罕见病药物研发领域提供了更为深入的视角。01孤儿药开发监管途径孤儿药开发的各种监管途径和经济激励措施，如今在美国、欧洲、日本和其他地方都已确立。为加快创新药的研发速度，解决重大未满足的医疗需求，已经出台了几项监管措施，包括美国的快速通道、加速审批、优先审查、突破性疗法认定和再生医学先进疗法认定，以及欧盟的有条件上市许可、特殊情况批准、加速评估、优先药物（PRIME）计划和先进疗法监管。对FDA和EMA的批准进行审查发现，这些项目更多地用于孤儿药，而非用于治疗非罕见病产品（表2）。表2 孤儿药的快速监管审查途径（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）02患者参与监管决策和孤儿药开发患者权益组织在孤儿药开发中将继续扩大其作为研究伙伴的角色，他们在确定临床终点、制定知情同意书、招募患者等方面提供专业知识，并参与监管机构会议，讨论研发活动以及医疗产品监管审查中的效益风险评估。同时在药物开发早期，患者的观点也极具价值。例如，在建立患者登记系统和生物样本库以及选择临床试验终点方面，这些在罕见病中往往未得到很好的确立。尽管已经努力选择适合目的的终点，但许多罕见病的异质性降低了候选药品的敏感性，再加上患者数量少，可能会导致假阴性。通过使用可以在临床试验前、中和后期实施的半结构化视频访谈，来捕捉患者及其看护者对变化的看法，可以防止这种假阴性。另外对于从事孤儿药开发的研究人员来说，与相关患者建立良好关系非常重要，并且应该尽早建立。03推动罕见病疗法的有效研究和开发罕见病患者群体多样，值得作为更高的公共卫生优先事项来对待。罕见病领域的所有利益相关者都需要协作，以弥合罕见病领域基础研究与治疗开发之间的巨大鸿沟。当前，对罕见病的高质量研究没有到达临床阶段就结束了。在美国和欧盟，尽管孤儿药的数量都在稳步增长(图2)，但仅有约5%的孤儿药获批。此外，一些疾病领域也存在巨大的偏倚，超过1/3的孤儿药被批准用于肿瘤适应证(图3)。图2 罕见病在科学知识和治疗方法之间的巨大差距（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）图3 罕见病和孤儿药的关键因素（图片来源：Tambuyzer E, Vandendriessche B, Austin CP, et. al, Nat Rev Drug Discov, 2020）对于肿瘤以外的罕见病，在将现有基础科学转化为治疗方法方面存在一个重大缺口。标准技术平台和就绪性的评估机制可以增强患者组织的能力，并促进治疗开发的进展。将罕见病的基础研究转化为治疗方法已成为公共和慈善事业的首要任务，提供资金支持，并为患者群体提供咨询和支持服务，这将有助于降低早期研究结果的风险，让更多行业参与推动新疗法。此外，在全球合作中共享诊断数据，能够保护患者隐私，将有助于更轻松、更快速地诊断罕见病，并推动跨疾病分析。数据的统一可以减少重复工作和成本，提高效率，增加领域专业知识。传感器技术的日益普及将提供更多研究数据，如识别具有相似症状的不同的疾病可能共享的药物反应模式等。在建立登记系统以及临床和自然史研究时，也应咨询患者组，以确保考虑患者的观点。最后，通过对罕见病药物研发中使用的技术平台的概述，希望这篇文章将成为帮助基础科学转化为此类疾病治疗开发的宝贵资源。同时还希望，这将引发人们对资助和培养转化科学文化的兴趣，以减轻全球罕见疾病患者的痛苦。关于劲帆医药劲帆生物医药科技（武汉）有限公司简称“劲帆医药”，创立于2022年，提供一站式基因治疗药物CRO/CDMO服务。拥有全球领先的AAV规模化制备专利技术平台及cGMP级病毒载体生产车间，致力于推进基因治疗更有效，更安全，更经济，更可及，赋能客户，造福患者。关于同写意同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处同写意创新链盟机构（上下滑动查看更多）森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 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基因疗法临床研究细胞疗法寡核苷酸

2024-03-07

·行舟Drug

小核酸药物及寡核苷酸偶联物(AOC)概述

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注核酸药物是人工合成的具有疾病治疗功能的 DNA 或 RNA 片段，通过靶向 mRNA，作用于蛋白质合成上游。核酸是 DNA 和 RNA 的总称。主要包括：小核酸药物、小分子核苷类药物和 mRNA 疫苗。小核酸药物的分类及作用机制小核酸药物，又称寡核苷酸药物，由序列经过特定设计的核苷酸构成，主要作用于细胞质的 mRNA，通过碱基互补配对的方式，识别和调控靶 mRNA。长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的 RNA 结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的目的。广义的小核酸包括小干扰 RNA （ siRNA ）、反义寡核苷酸（ ASO ）、微小 RNA （miRNA）、核酸适配体（Aptamer）及其它。药物具有治疗效率高、特异性强、药物毒性小和应用领域广等优点。小核酸药物作用机制，是与靶分子的RNA结合，抑制其翻译或调控。主要应用于基因治疗和基因编辑领域。小核酸药物的研发流程包括：适应症选择、靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等。其适应症包括：肿瘤、遗传罕见病、代谢疾病、自免疫疾病以及感染等。通过多种下游生物学功能实验，对候选的系列靶点进行验证，从而确认靶点是否产生对应的调节作用，以及生物活性，最终确定最佳结合位点。通过序列的化学修饰，可以提高小核酸药物的亲和力、稳定性、代谢性质等。小核酸药物，在人体内通过核酸酶降解、血液循环中的免疫识别、靶组织中的积累、跨膜转运以及从内涵体和溶酶体逃逸等发挥药效。其合成反应完成后，需要对产品进行分离纯化，以去除副产物和杂质。小核酸药物技术难点包括：靶点的序列设计优化、化学修饰、小核酸药物的合成（原料和设备）、递送载体等。靶点筛选与序列设计小核酸药物基于致病基因，设计并筛选出相对应RNA 序列。小核酸合成小核酸药物研发上游的重要原材料小核酸单体，尚处于市场早期。其存在多种挑战，合成技术环节多，工艺复杂、投入成本高，运输标准要求高等。小核酸药物合成反应完成后，需通过反相 HPLC 液相色谱系统，进行分离纯化。化学修饰通过对核酸药物进行化学修饰，提高药物稳定性，增强其抵抗内源性内切酶和外切酶降解能力，以及提高在体内递送效率。产业链递送系统小核酸药物需借助递送系统的帮助，以提升药物治疗的有效性和安全性。小核酸药物递送系统包括：脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle， LNP）递送系统和 N-乙酰化的半乳糖胺(GalNac)递送系统。GalNac：GalNAc 能以三价态的方式共价偶联至核酸 3’末端，能以高亲和力与肝脏细胞表面的唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，随后受体在网格蛋白介导的内吞作用下将 GalNAc 及核酸摄取进入细胞。LNP ：一种带正电的纳米脂质体，能与带负电的 RNA 结合，将 RNA 包裹在脂质囊泡内。据有关数据，预估全球小核酸药物销售额，在2025年将突破 100 亿美元；我国小核酸药物市场，将在2030年达到 100 亿元。全球获批的小核酸药物截至2023 年下半年，全球 15 款小核酸药物获批上市ASO：Vitravene（撤市）、Kynamro（撤市）、Exondys、Spinraze、Tegsedi、Waylivra、Vyondys 53、Viltepso、Amondys 45；siRNA：Onpattro、Givlaari、Oxlumo、Leqvio、AMVUT TRA；aptamer：Macugen（撤市）小核酸抗体偶联药物AOC是一类抗体与寡核苷酸偶联合成的新型药物。通过将单抗和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力，具有精准靶向和更好的药代动力学特性。AOC已成为靶向寡核苷酸药物递送的潜在载体。优势具有靶向性，增加生物利用度，减少毒作用；提高稳定性，增加半衰期，提高有效性。偶联方式现主流的偶联方式包括基于电荷亲和，链霉亲和素/生物素的结合，直接偶联以及碱基互补配对偶联等，AOC药物有多种寡核苷酸和抗体的偶联方式。直接偶联离子相互作用亲和性连接生物分析AOC药物生物分析相对复杂，需要结合LBA分析平台，LC-MS分析平台，以及qPCR分析平台等，共同完成对偶联药物的生物分析。其中包括：总抗体、偶联抗体、偶联/游离寡核苷酸、免疫原性和生物标志物等。全球在研AOC企业包括：Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、Tallac Therapeutics、Denali Therapeutics等。AOC作为一种新型偶联药物，利用抗体将小核酸药物，递送至特定细胞或组织，可一定程度上用于解决目前小核酸药物递送难题。AOC因其特异性高､简便､副作用更小的组合式创新递送手段等优势，或将在多种疾病的治疗领域取得突破性进展。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读

核酸药物信使RNAsiRNA寡核苷酸疫苗

2024-03-02

·药智网

谁将拿下国产首款ASO药物？

1998年，第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸（ASO）药物Fomivirsen上市，成功实现技术破冰。经过二十多年的发展，全球已有12款ASO药物成功获批上市，其中不乏年销售额超20亿美元/年的重磅炸弹药物Nusinersen。值得注意的是，目前国内药企尚无自研的ASO药物获批上市。小核酸药物赛道蓄势待发，谁将拿下国产首款ASO药物？01ASO药物特点及市场表现反义寡核苷酸（ASO），是化学合成的单链核苷酸分子，通常为13-30个核酸序列的短片段（故称为“寡核苷酸”），这一核酸序列被设计成为与靶向基因序列互补（故称为“反义”），通过沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对的方式与特异的RNA序列结合，并在生物信息学指导下通过精心设计，使该核苷酸片段对目标RNA具有高度的特异性作用，从而达到基因靶向治疗的目的。1998年获批上市的Fomivirsen，是第一个被批准用于疾病治疗的反义寡核苷酸药物，但由于同时期其他抗艾滋病药物竞品的强竞争，2002年、2006年分别退出欧洲及美国市场。总的来说，首个上市的ASO药物，在技术上实现了破冰，但市场遭遇滑铁卢。后，如2013年上市的Defibrotide，展现了一定的市场表现，且至今仍是近2亿美元的抗栓品种。令人备受关注的ASO药物，当属Nusinersen。2016年上市的Nusinersen（诺西那生（钠））无疑是ASO类药物绝对的明星品种和热议品种，2019-2020年的全球销售额已超过了20亿美元/年，2021-2022年略下降，但也是＞17亿美元的重磅品种。值得一提的是，该品种曾因我国“国谈”，由天价78万直降至3.3万，在解决国内临床用药可及的同时扩大了ASO药物的应用场景和影响力。另，ASO类药物除了市场份额外，同步关注较高的一个属性就是药品价格。除了上述的78万元天价药，其他获批上市的ASO药物，也是伴随着高附加值。如2018年上市的Inotersen，以法国地区为例，单价≈2万欧元/284mg，2019年上市的Volanesorsen，单价为＞1万欧元/285mg。总的来说，小核酸ASO药物的药价附加值极高。图1 Nusinersen全球销售额（单位：万元人民币）图片来源：药智数据021998-2023，ASO获批上市12款使用化学合成寡核苷酸来互补阻断基因表达的概念始于20世纪70年代，由Paul Zamecnik进行的研究。此后，在寡核苷酸中引入了各种化学修饰，使其对核酸酶具有抗性，从而诞生了第一代ASOs的发展。自动化寡核苷酸合成器的引入进一步推进了寡核苷酸的合成。此外，第一代ASOs的局限性促进了第二代和第三代ASOs的发现与开发，这些ASOs具有对核酸酶更强的抗性、更好的稳定性和更优的药代动力学。图2 ASO治疗领域取得重要进展的时间轴图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166如上所述，首个上市的小核酸ASO药物是Fomivirsen，并以此在1998-2023年期间共计约12款ASO获批上市。时间节点来看，1999-2012的14年期间，无ASO后继产品获批，而2013年后ASO产品获批上市状态骤升，11年间共计上市11款ASO药物。适应症来看，小核酸ASO药物主要集中于遗传性疾病，如杜氏肌营养不良症就有4款ASO药物获批，以及其他遗传性疾病如脂蛋白脂肪酶缺乏症、脊髓型肌萎缩症，等等。开发公司，技术集中于几家龙头企业，如Ionis、Sarepta Therapeutics、Akcea Therapeutics、Nippon Shinyaku等，尤其是Ionis共计开发上市了6款ASO药物，是ASO领域乃至小核酸药物领域的绝对先行者，另，Sarepta Therapeutics同样贡献了3款ASO药物，同为第一梯队。表1 全球上市的小核酸ASO药物数据来源：公开信息统计03国内ASO药物开发企业举例目前，国内药企尚无自研的ASO药物获批上市，但已有多家申办方选择引进或自研的方式来开发ASO药物，且中美双报的申报方式也是使用的较多。下面对部分企业的品种进行举例介绍。➣CT102据公开信息显示，CT-102是杭州天龙药业有限公司与军事医学科学院联合开发的抗肝癌1.1类新药，该产品实现了我国首个反义寡核酸药物走入临床。其结构是长度为20个核苷酸的硫代脱氧寡核苷酸钠盐，机制是以人胰岛素样生长因子1型受体（IGF1R）信使核糖核酸（mRNA）为靶点，通过反义作用抑制IGF1R的活性，从而导致肿瘤细胞凋亡或诱导其分化，达到治疗疾病的目的。PS：II期临床题目为《评价注射用CT102治疗原发性肝癌的安全性、有效性和药物代谢动力学的非随机、开放性Ⅱa期临床试验》。➣HC0301据公司官网介绍，HC0301是以海昶生物QTsomeTM核酸递送技术包裹的Archexin形成的一种全新的AKT-1反义寡核苷酸的脂质纳米颗粒混悬液。目前正在美国进行Ⅰ期晚期实体瘤的剂量爬坡临床研究（NCT05267899），已经接近尾声，并且显示出非常好的安全性和疗效。根据一系列临床前研究和初步的临床研究数据可知HC0301有望成为一种新的晚期HCC的治疗策略，值得进一步研究。➣AHB-137AHB-137，是浩博医药（Ausper Bio）开发的一种用于治疗慢性乙型肝炎、有潜力成为Best-in-class的裸露ASO，是首个用于临床试验的寡核苷酸技术平台Med-Oligo™产品，有望成为功能性治愈乙型肝炎的基石。PS：国内I期临床试验题目为《评价AHB-137在健康受试者、慢性乙型肝炎患者中随机、双盲、安慰剂对照的多剂量、单次给药、多次给药的耐受性、药代动力学及药效学I期临床试验》。04ASO药物机制&修饰&待解决的问题首先，从机制来说，与目标基因结合后的反义寡核苷酸通过几种不同的作用机制来调节目标mRNA的功能，其中最常见的作用机制包括：1）通过激活内源性RNA酶促反应而促进对目标mRNA的消化降解；2）通过调节目标pre-mRNA的剪接模式从而改变目标RNA终极蛋白产物表达，这包括外显子跳跃和外显子保留。如，Fomivirsen、Mipomersen和Inotersen都是通过对目标mRNA的切割降解而达到降低与疾病相关的mRNA及其蛋白质产物的表达。图3 反义寡核苷酸的作用机制图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166其次，结构修饰，尤其是化学修饰。ASO药物经历了多代次的结构修饰，第一代RNA改造策略聚焦于磷酸骨架改造，硫代磷酸（PS）改造是目前最基础的化学修饰；第二代结构修饰策略主要围绕核糖2'-羟基位点进行修饰。常见方案包括将2ʹ-羟基（2ʹ-OH）替换成2ʹ-甲氧乙氧基（2ʹ-MOE）、2ʹ-甲氧基（2ʹ-O-Me）、2ʹ-氟（2ʹ-F）等结构；第三代RNA改造策略是通过改造核糖结构合成核酸类似物，常见修饰方案包括锁核酸（LNA）、肽核酸（PNA）和PMO等。虽然RNA改造已历经多次迭代，其体内耐受仍不理想，还需进一步开发新策略。图4 反义寡核苷酸中常用的化学修饰类型举例图片来源：Medicine in Drug Discovery 20(2023)100166再次，就是在上述机制、修饰的基础上，以及在部分已解决的递送难题的基础上，仍须进一步考虑适应症、安全性、有效性、成药性等问题，以扩大药物应用场景和使用方式。如适应症主要集中于遗传性疾病、罕见病等领域，范围略窄；安全性方面如这类药物容易存在的免疫药性反应、肝肾毒性、血液毒等共性问题；有效性方面如何形成独特且高效的BIC；成药性方面如何形成更多手段的给药方式以及更优的药代动力学等等。同时，从竞争角度来看，ASO药物虽然在小核酸领域的发展总体靠前，但更加丰富的小核酸药物类别正在快速研发中，要关注其他类别小核酸药物的兴起导致对ASO的颠覆性冲击。参考来源：1.药智数据Medicine in Drug Discovery 20(2023)1001663.http://www.hztljt.com/about.html4.http://www.zhejianghaichang.com/news_detail_zh/id/53.html5.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准寡核苷酸核酸药物

100 项与 Inotersen sodium 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10941	-	N07XX15	DB14713

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
多发性神经病	批准上市	美国更多	Akcea Therapeutics, Inc. 更多
淀粉样神经病	批准上市	巴西更多	-
转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性	批准上市	美国更多	Akcea Therapeutics, Inc. 更多
淀粉样变性	临床3期	西班牙更多	Ionis Pharmaceuticals, Inc. 更多
家族性淀粉样神经病	临床3期	土耳其更多	Ionis Pharmaceuticals, Inc. 更多

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02175004 (OLE, Pubmed) 人工标引	临床3期	转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性	109	inotersen (inotersen-inotersen)	(網艱觸積鬱衊鏇鹽鹽積) = 衊醖築膚窪遞簾鬱蓋製蓋壓醖製齋淵窪簾築願 (鹹築憲夢積鬱壓糧廠膚 )	积极	2022-07-31
				inotersen (placebo-inotersen)	(網艱觸積鬱衊鏇鹽鹽積) = 網築艱窪選鑰糧簾製窪蓋壓醖製齋淵窪簾築願 (鹹築憲夢積鬱壓糧廠膚 )
NCT02175004 (CTgov)	临床3期	腺瘤性结肠息肉病 \| 家族性淀粉样神经病	135	Inotersen (Previous Placebo-Inotersen 300 mg)	(簾窪餘選鹹蓋糧壓製醖) = 顧艱憲醖鹽膚衊鹹積簾繭鑰襯鏇艱網繭糧遞衊 (窪鬱積繭壓衊獵鹽襯顧, 衊齋繭壓鏇簾糧膚淵願 ~ 膚積築繭遞窪選鑰選簾) 更多	-	2023-02-09
				Inotersen (Previous Inotersen-Inotersen 300 mg)	(簾窪餘選鹹蓋糧壓製醖) = 遞淵齋範鹽膚網鑰膚獵繭鑰襯鏇艱網繭糧遞衊 (窪鬱積繭壓衊獵鹽襯顧, 簾積積膚構艱壓膚餘鏇 ~ 壓鏇選膚夢膚製憲範願) 更多
NCT01737398 (Pubmed \| Nucleic Acid Ther)	临床2/3期	家族性淀粉样神经病 \| 腺瘤性结肠息肉病	173	Inotersen	選範獵範願窪襯夢鏇範(獵餘簾夢觸齋鏇糧顧範) = 鏇醖網鹹製願範糧襯鹽膚窪觸簾淵觸範襯鏇壓 (糧醖壓壓鑰觸鏇觸繭衊 )	-	2020-10-01
NEURO-TTR (4640, AAN2020)	临床3期	家族性淀粉样神经病	135	Inotersen	網憲製膚憲選衊鹽艱網(網壓築醖選鏇夢鬱積壓) = 淵膚壓鏇餘網衊艱襯憲憲製獵衊顧顧網窪壓製 (獵壓築簾顧淵襯觸築衊 ) 更多	积极	2020-04-14
				Placebo	網憲製膚憲選衊鹽艱網(網壓築醖選鏇夢鬱積壓) = 選製壓鑰壓糧衊選繭簾憲製獵衊顧顧網窪壓製 (獵壓築簾顧淵襯觸築衊 ) 更多
NCT02175004 (OLE, Pubmed \| Eur J Neurol) 人工标引	N/A	转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性	135	inotersen (received inotersen in NEURO-TTR)	(艱繭醖餘選築壓選顧網) = 範製壓鬱餘顧構糧醖餘醖網選範淵憲繭淵獵築 (淵鏇醖衊鹹遞糧衊繭餘 ) 更多	积极	2020-08-01
				inotersen (received placebo in NEURO-TTR)	(艱繭醖餘選築壓選顧網) = 願鑰壓鑰網鏇鹽網膚醖醖網選範淵憲繭淵獵築 (淵鏇醖衊鹹遞糧衊繭餘 ) 更多
ESC2023	N/A	心肌疾病	46	Patisiran	(淵範齋願醖獵構範窪製) = 製廠築膚築壓繭鬱簾糧積鹽鬱廠獵簾繭選夢簾 (衊衊鏇觸鬱窪獵獵願觸 ) 更多	-	2023-05-20
				Inotersen	積鏇觸築繭簾選鹹餘鏇(觸積選鹽蓋壓蓋鏇糧淵) = 鏇齋獵網壓衊鑰衊鹽鬱觸艱壓築窪鹹蓋鏇獵蓋 (淵鬱網鬱繭窪簾獵繭廠 )
ESC2023	N/A	甲状腺素运载蛋白淀粉样变心肌病	-	Patisiran	窪窪膚餘鬱鏇鹹鬱鹹糧(獵蓋觸構齋淵艱範窪夢) = 窪網範鏇獵鏇顧窪範選觸鏇廠膚遞鑰鬱窪鑰製 (憲鬱鏇築鬱築壓築獵製 )	-	2023-08-25
				Inotersen	範顧夢範鹽窪網構築鬱(顧鏇衊鹽齋鏇構構顧醖) = 積鹽餘糧觸獵製艱簾餘鑰鹽獵壓襯膚鏇鏇齋鑰 (積願窪憲蓋選網構蓋膚 ) 更多
NCT01737398 (Pubmed \| Br Dent J) 人工标引	临床3期	转甲状腺素运载蛋白淀粉样变性	172	Inotersen	簾遞繭襯餘窪繭積網顧(鹹鏇簾鏇襯簾廠築構壓): difference = -11.7 (95% CI, -18.3 ~ -5.1) 更多	积极	2018-07-05
				Placebo
NCT01737398 (CTgov)	临床2/3期	腺瘤性结肠息肉病 \| 家族性淀粉样神经病	173	Inotersen (Inotersen)	齋獵壓齋遞淵網遞醖憲(網鏇壓選淵夢淵鏇衊鏇) = 顧遞蓋獵淵膚製範齋選鏇網鑰鏇願願網構製窪 (鏇衊範窪夢衊憲築衊憲, 襯積鹽鹽鹽選膚糧蓋構 ~ 齋襯鹹繭選壓壓憲獵觸) 更多	-	2019-01-23
				Placebo (Placebo)	齋獵壓齋遞淵網遞醖憲(網鏇壓選淵夢淵鏇衊鏇) = 繭獵膚顧憲夢網遞網繭鏇網鑰鏇願願網構製窪 (鏇衊範窪夢衊憲築衊憲, 糧願積範顧廠觸觸齋網 ~ 鹹襯窪築繭鏇願繭憲顧) 更多