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Neuro-Oncology Volume 28, Issue 3, March 2026 本期编译： 郜彩斌 宁夏医科大学总医院 万大海、王风景、张博塬、欧阳楠、宋锶昀 山西医科大学第一医院 杨建凯、卢文鹏、霍浩然、杜海龙、武　强 河北医科大学第二医院 王　樑、刘竞辉 空军军医大学唐都医院 组稿、审校 王　樑 空军军医大学唐都医院 Neuro-Oncology 2026年3月速览 REVIEWS 1. 肿瘤微环境塑造了胶质母细胞瘤细胞状态的空间组织结构 Tumor microenvironment shapes the spatial organization of glioblastoma cell states  Pranav Prakash and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 585–596, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag003 胶质母细胞瘤的特征是具有高度异质性与可塑性的细胞群，其转录程序由遗传改变与微环境信号共同塑造。近期研究已鉴定出至少4种部分不可逆的细胞状态—星形胶质细胞样、神经祖细胞样、少突胶质祖细胞样及间充质样，—这些状态代表了异常的神经发育程序。进一步的扩展分析揭示了混合态和中间态，它们构成了连续的转录与代谢梯度。这些细胞状态呈现出空间组织特征，聚集形成三种截然不同的微解剖学微环境龛：一个富含间质样和少突胶质祖细胞样细胞的血管周龛；一个容纳所有状态的静息及应激细胞的低氧龛；以及一个包含星形胶质细胞样或前神经元样群体的侵袭龛。龛结构随细胞状态转化、迁移并响应血管生成、缺氧、免疫浸润与神经元活动重编程而持续重塑。这种状态与微环境之间的相互作用，催生了一种自我更新的空间架构，既在边缘维持细胞群的扩张，又在核心区域提供保护。本综述整合了单细胞、单细胞核以及空间组学研究，旨在描述一种由微环境驱动的细胞状态组织模型。深入理解这些多尺度驱动因素如何协同，从而形成连续的细胞状态谱系，可能为破坏胶质母细胞瘤可塑性和复发相关的空间架构提供新策略。 关键点： 胶质母细胞瘤至少具有四种可相互转换的细胞状态，这些状态重现了神经发育过程：星形胶质细胞样、神经祖细胞样、少突胶质细胞祖细胞样以及间充质样。 胶质母细胞瘤细胞状态具有空间组织性，可形成三个不同的微解剖生态位，这些生态位驱动肿瘤进展和耐药性：血管周围龛、缺氧龛和侵袭龛。 标准疗法会促进耐药细胞群的形成，尤其是侵袭性生态位中的间充质样细胞——这些细胞通过增强干性特征和血管重塑在复发中占据主导地位。 【郜彩斌】 BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 1. PROTAC化合物EPIC-0726激活PEAKS蛋白，通过依赖K63/K48泛素化途径抑制ERK/AKT信号通路并稳定p21蛋白，进而增强替莫唑胺对胶质母细胞瘤的抗肿瘤药效 PEAKS activation by PROTAC EPIC-0726 potentiates temozolomide in glioblastoma via K63/K48 ubiquitination-dependent ERK/AKT suppression and p21 stabilization Biao Hong and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 597–612, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf253 尽管小分子抑制剂（SMIs）的研发已取得诸多进展，但胶质母细胞瘤（GBM）的临床治疗效果依旧不容乐观。近年来，聚合酶I与转录释放因子（PTRF/Cavin1） 逐渐成为极具潜力的治疗靶点，其抑制剂EPIC-1042已在临床前研究中展现出抗肿瘤活性。然而，小分子抑制剂存在诸多治疗局限性，亟需探索新型治疗策略，以实现对靶点的持久抑制。EPIC-0726是一种通过计算机辅助药物设计（CADD）开发的、靶向蛋白水解作用的嵌合体（PROTAC），可降解PTRF。其靶点结合能力与降解特异性已通过Western blot实验验证；定量蛋白质组学分析鉴定了下游效应分子，同时通过共免疫沉淀、免疫荧光和泛素化分析阐明了机理。采用原位GBM模型评估了该药物的治疗效果及其与替莫唑胺（TMZ）的增敏作用。EPIC-0726通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）诱导剂量依赖性的PTRF降解，该过程需要形成三元复合物。蛋白质组学分析表明，E3连接酶复合物的核心组分RBX1是关键下游靶点。EPIC-0726介导的PTRF降解会破坏RBX1的稳定性，同时抑制K63位点泛素化介导的ERK1/2/ AKT激活，并通过削弱K48依赖性蛋白酶体降解途径来稳定p21。在体内实验中，EPIC-0726单药治疗可抑制GBM生长，并与TMZ产生协同效应，其疗效优于EPIC-1042。本研究证实，PROTAC介导的PTRF降解是一种机制独特的激活蛋白水解策略途径，该策略通过PTRF-RBX1调控轴抑制ERK1/2/AKT激酶并稳定p21蛋白（达到峰值），从而增强替莫唑胺的疗效。EPIC-0726相较于EPIC-1042展现出更优的疗效，尤其在克服TMZ耐药性方面表现突出，为GBM治疗提供了具有突破性的新策略。我们的研究结果支持将EPIC-0726作为单药治疗方案及联合治疗方案的核心药物进行临床转化。 关键点： EPIC-0726可特异性降解PTRF并破坏RBX1的稳定性； EPIC-0726通过PTRF-RBX1轴重编程K63/K48泛素化过程； EPIC-0726通过抑制ERK1/2/AKT激酶并稳定p21蛋白（峰值），显著提升蛋白水解策略的TMZ效果。 【郜彩斌】 2. 耐药性胶质母细胞瘤中的半胱氨酸依赖性及设计型硒化合物的治疗靶向策略 Cysteine addiction in drug resistant glioblastoma and therapeutic targeting with designer selenium compounds Deanna Tiek and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 613–625, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf265 半胱氨酸是一种多功能氨基酸，其氧化过程会影响二硫键的形成、氧化还原信号传导及蛋白质功能。活性氧（ROS）与代谢环境共同决定了半胱氨酸的摄取与氧化状态—尤其在氧化还原敏感通路中更为显著。由于多种化疗药物（包括胶质母细胞瘤标准治疗药物GBM和替莫唑胺TMZ）均会增加ROS水平，我们推测对TMZ耐药的GBM患者体内ROS水平升高，进而影响半胱氨酸的反应性，这一机制可作为潜在的治疗靶点。本研究旨在探究药物敏感型与耐药型GBM的代谢状态，我们采用¹³C-半胱氨酸(e)标记物进行代谢物追踪、专门的半胱氨酸反应性蛋白质组学分析，并结合药物处理进行CRISPR筛选，以评估我们的设计型硒药物在患者来源细胞系及患者来源异种移植GBM原位模型中靶向半胱氨酸代谢通路的疗效。本研究证实， 替莫唑胺耐药（TMZ-R）在体外和体内均表现出更高的半胱氨酸摄取能力、更强的半胱氨酸反应活性，以及对含硒（Se）化合物（可与半胱氨酸结合）的敏感性。在TMZ-R模型中，硒化合物治疗会增加对硫氧还蛋白还原酶的需求；而同时使用硒化合物与硫氧还蛋白抑制剂金诺芬进行联合治疗，可显著提高小鼠模型的总体生存率。综上，本研究结果表明，替莫唑胺耐药模型中存在独特的代谢微环境；可穿透血脑屏障的新型含硒靶向化合物能够靶向作用于癌细胞存活必需蛋白的半胱氨酸反应位点，具备良好的临床治疗潜力。 关键点： TMZ-R GBM依赖半胱氨酸代谢来维持细胞生长。 在TMZ-R GBM中，活性氧（ROS）和半胱氨酸氧化水平升高，表明氧化还原应激状态持续加剧。 在TMZ-R GBM模型中，含硒化合物和硫氧还蛋白还原酶抑制剂可靶向调控半胱氨酸代谢。 【郜彩斌】 3. 开发高度分化的大鼠脑类器官模型用于研究胶质母细胞瘤侵袭动力学及治疗策略 Development of a highly differentiated rat brain organoid model for exploring glioblastoma invasion dynamics and therapy  Wenjing Zhou and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 626–642, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf271 人脑类器官（BOs）是研究大脑早期发育与神经系统疾病的重要模型。尽管人脑类器官的构建技术在不断进步，但其仍处于发育未成熟状态。因此，利用人脑类器官研究胶质瘤与宿主间的相互作用时，肿瘤生物学行为易受类器官发育微环境的干扰。本研究阐述了大鼠脑类器官（rBOs）可培育分化为完全成熟的脑类器官，并证实该模型适用于探究胶质母细胞瘤（GB）与宿主的相互作用，同时可用于抗肿瘤治疗方案的药效筛选。rBOs取自妊娠第18天的胎鼠皮层脑组织。通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析确定了rBOs的分化成熟过程。将其发育轨迹与源自诱导多能干细胞的人类BOs以及大鼠脑发育过程进行了比较。利用五种人类胶质母细胞瘤（GB）模型，研究了肿瘤与rBOs之间的相互作用，包括侵袭参数及治疗干预效果。大鼠脑类器官（rBOs）可发育成具备髓鞘化神经元、少突胶质细胞、突触及胶质细胞的有序组织结构，与大鼠大脑的发育过程高度相似。胶质母细胞瘤在大鼠脑类器官中的侵袭特征，与原位异种移植瘤模型中的表现一致，可实现细胞异质性、单细胞侵袭速率、肿瘤进展等侵袭相关指标的实时检测。脑类器官能够显著调控胶质母细胞瘤的转录活性，可用于开展各类治疗干预相关研究；同时，大鼠脑类器官的分化成熟状态还会影响胶质母细胞瘤的侵袭能力。rBOs可作为研究GB侵袭参数及评估治疗干预措施的有效靶标脑结构。它们能迅速发育为成熟的脑组织，因此rBOs成为一种宝贵的脑类器官系统，可用于研究肿瘤与宿主之间的相互作用。 关键点： 构建了高度分化的大鼠脑类器官模型。   转录组学分析证实了BOs对GB细胞的影响。  对中枢GB侵袭参数进行了评估。  利用rBOs研究了多种治疗干预措施。 【郜彩斌】 4. IL-8诱导的肿瘤自我空间屏障降低GBM溶瘤病毒疗效 Interleukin-8-induced tumor self-rampart spatially confines oncolytic virotherapy in glioblastoma Shan Jiang and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 643–658, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf276 胶质母细胞瘤是中枢神经系统最具侵袭性的原发恶性肿瘤，现有治疗手段疗效有限，患者预后极差。溶瘤病毒疗法因其选择性感染并裂解肿瘤细胞的能力而受到广泛关注，部分药物在复发胶质母细胞瘤临床试验中显示出生存获益。然而，单一药物治疗的客观缓解率和中位总生存期仍然有限，肿瘤细胞的耐药机制尚不明确，缺乏早期疗效预测生物标志物，制约了精准联合治疗策略的发展。 为系统解析这一问题，研究团队提出了RESCUE转化研究框架，同步进行临床试验与患者来源异种移植模型研究，克服早期试验样本量小和药效评估不精确的局限性。研究围绕新型溶瘤腺病毒YSCH-01展开，该病毒携带L-IFN基因，通过Ommaya储液囊瘤内给药于复发胶质母细胞瘤患者，同时建立植入Ommaya装置的PDX小鼠模型模拟临床给药方案。通过全基因组CRISPR激活筛选，研究鉴定出BCL10是限制病毒持续复制的关键抑制因子。BCL10在胶质母细胞瘤中相对高表达，病毒感染可诱导其上调，提示存在获得性耐药机制。体内外功能实验证实，BCL10过表达显著提高病毒半数抑制浓度、抑制病毒复制，而敲低BCL10则增强病毒疗效。 机制研究表明，BCL10通过激活NF-κB信号通路，介导受感染肿瘤细胞旁分泌大量白介素-8。IL-8在病毒感染后显著升高，重复给药后水平进一步上升，可作为药效动力学生物标志物。条件培养基实验和共培养模型证实IL-8介导了非细胞自主性耐药，重组IL-8可直接赋予肿瘤细胞耐药性，而IL-8中和抗体则可恢复病毒敏感性。 进一步研究发现，IL-8不仅介导时效性耐药，还在空间上限制病毒播散。病毒感染后在坏死区与存活区交界处形成一种先前未被认识的结构，命名为肿瘤自我屏障（TSR）。空间转录组学结合多重免疫荧光显示，IL-8在坏死边界特定层次达到峰值，同时病毒拷贝数急剧下降。IL-8中和抗体可破坏该屏障，显著增强病毒播散。临床患者肿瘤组织空间定位分析也证实了IL-8介导的空间限制性播散。 空间转录组学时间动态分析揭示，TSR早期主要由衰老肿瘤细胞组成，形成限制病毒复制和释放的生物学屏障；后期演变为双层结构，内层富集肌成纤维细胞，外层IL-8表达和衰老评分持续升高，并伴广泛胶原沉积，形成物理屏障。 针对糖皮质激素被排除在病毒治疗方案之外的问题，研究发现周期性给予地塞米松可延迟IL-8峰值、延长高病毒滴度检测窗口期和肿瘤控制时间，提示糖皮质激素可通过抑制IL-8驱动的纤维化重塑促进病毒复制。 为寻找最优联合药物，研究筛选了六种IL-8靶向抑制剂，其中Reparixin在抑制IL-8分泌和减轻病毒诱导的细胞衰老方面效果最佳。Reparixin与YSCH-01在体外具有协同作用，在皮下和原位PDX模型中增强抗肿瘤疗效，扩大坏死区域，减少IL-8阳性细胞群，并恢复重复给药后的瘤内病毒复制，该效果在对照溶瘤病毒中同样得到验证。 综上，该研究揭示了胶质母细胞瘤通过BCL10-NF-κB—IL-8信号轴，诱导邻近肿瘤细胞形成由衰老和纤维化构成的双层肿瘤自我屏障、从而空间上限制溶瘤病毒播散的耐药机制。IL-8既是药效动力学生物标志物也是治疗靶点。RESCUE框架为溶瘤病毒治疗的精准联合策略提供了理论依据，为BCL10作为患者分层标志物、Reparixin作为候选联合药物奠定了基础。 【王风景 万大海】 5. 复发性高级别胶质瘤0/1期试验中CDK4/6和mTOR抑制剂的单细胞转录组学、药代动力学和药效学研究 Single-nucleus transcriptomics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of CDK4/6 and mTOR inhibition in a Phase 0/1 trial of recurrent high-grade glioma  Kevin C Johnson and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 659–671, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf257 成人高级别胶质瘤（HGG），特别是胶质母细胞瘤（GBM），是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤。复发后治疗选择极为有限。传统治疗策略主要聚焦于细胞毒作用，但疗效甚微，这促使研究者转向基于分子特征的精准靶向治疗。 在胶质瘤基因组图谱中，细胞周期调控通路和PI3K/mTOR通路的异常极为常见。CDK4/CDK6扩增、CDKN2A/B纯合缺失等改变破坏了细胞周期的正常调控，而PTEN缺失或PIK3CA突变则导致mTOR通路过度活化。瑞波西利（Ribociclib）是一种高选择性CDK4/6小分子抑制剂，已在晚期乳腺癌中显著延长患者生存期；前期研究亦证实其在高级别胶质瘤患者中具有良好的耐受性和中枢神经系统渗透性。此外，临床前数据显示CDK4/6抑制与mTOR抑制（依维莫司，Everolimus）联合对胶质母细胞瘤具有协同作用。然而，成人胶质瘤治疗面临的核心挑战在于血脑屏障（BBB）对药物渗透的阻碍，以及恶性细胞的高度可塑性——肿瘤内NPC样等干/祖细胞样群体与肿瘤细胞生存、耐药密切相关。 在此背景下，研究者提出了一项创新的双药0/1期“触发”试验（NCT03834740），旨在利用药代动力学（PK）、药效学（PD）和单细胞转录组测序（snRNA-seq）的多维整合策略，快速评估瑞波西利联合依维莫司在复发性HGG中的脑内暴露量、靶点参与度及其对恶性细胞状态的影响。 该试验于2019年至2022年在巴罗神经学研究所/圣约瑟夫医院常春藤脑瘤中心开展，共纳入24例复发性HGG患者，其中21例为IDH野生型胶质母细胞瘤，3例为高级别IDH突变型星形细胞瘤。入组患者需携带特定分子改变：CDKN2A/B缺失或CDK4/6扩增、PTEN缺失或PIK3CA突变，且Rb蛋白为野生型。 研究采用0期设计：患者在计划肿瘤切除前5天接受新辅助口服给药，方案涵盖7个剂量水平，包括瑞波西利400 mg或600 mg每日一次，联合依维莫司2.5 mg每日一次至70 mg每周一次。术中通过神经导航从钆对比增强区和非增强区分别采集肿瘤组织，同时收集血浆和脑脊液（CSF）样本。非增强区域具有相对完整的血脑屏障，评估该区域的游离药物浓度对判断药物脑渗透性至关重要。 药代动力学采用经验证的LC-MS/MS方法测定总药物和游离药物浓度；药效学通过免疫组织化学（IHC）评估Ki-67、pRb、pS6、p4EBP1等标志物；21例肿瘤标本进行单核RNA测序，通过与57例及31例两个独立的标准治疗复发GBM队列进行对照，分析恶性细胞状态的分布变化。此外，研究还选取3种携带CDK4扩增的患者来源胶质瘤干细胞系（GB126、GB86、GB239）进行体外瑞波西利扰动实验和单细胞RNA测序，以验证体内观察到的细胞状态转变。 主要研究结果 1.药代动力学：瑞波西利能够有效穿透血脑屏障并在肿瘤组织中达到药理学活性浓度。而依维莫司在复发性HGG中无法达到具有治疗意义的脑内暴露量。 2.药效学：在20例可评估的IDH野生型患者中，瑞波西利治疗后手术样本的Ki-67阳性细胞比例显著降低，证实其体内抗增殖效应。依维莫司的mTOR通路标志物pS6和p4EBP1在治疗前后无显著差异，与其极低的脑内药物浓度一致。 3.单细胞转录组学：与两个独立的标准治疗复发队列相比，术前接受瑞波西利治疗的IDH野生型肿瘤中，活跃循环的恶性细胞比例显著降低与IHC检测到的Ki-67下降相互印证。更为重要的是，瑞波西利暴露样本中神经祖细胞样（NPC-like）恶性细胞群的比例显著下降。 4.体外验证：在3种患者来源细胞系的体外实验中，瑞波西利处理后所有细胞系均表现出循环细胞比例和NPC样细胞比例的显著降低，而AC样和MES样等更分化的恶性状态比例代偿性增加。尤为重要的是，当分析局限于非循环细胞时，NPC样减少和AC样增加仍然显著，表明这种细胞状态转变可独立于细胞周期阻滞而发生，是药理学直接驱动的分化样效应。差异基因表达分析进一步证实，下调基因显著富集于E2F靶标等细胞周期通路，而上调基因则涉及炎症反应和上皮-间质转化程序，提示可能的耐药机制。 本研究通过创新的0/1期“触发”设计，成功建立了一个可快速评估靶向药物脑内行为的模板。其核心优势在于将传统的PK/PD分析与单细胞转录组学整合，不仅验证了药物的靶点参与度，更揭示了传统标志物无法捕捉的恶性细胞状态重塑效应。其证实了瑞波西利在复发性HGG中的治疗潜力：它不仅具备良好的血脑屏障穿透能力，还能通过抑制CDK4/6活性减少NPC样干/祖细胞群体，驱动恶性细胞向更分化的状态转变。这一“靶向细胞状态”的策略为克服胶质瘤细胞可塑性和延缓复发提供了新的理论依据。与此同时，研究也明确揭示了依维莫司在成人胶质母细胞瘤中的临床局限性——其极差的脑渗透性使其难以在肿瘤微环境中发挥有效的mTOR抑制作用。尽管mTOR通路在胶质瘤发病中至关重要，但依维莫司并非实现该通路抑制的合适工具，未来需要探索具有更好中枢神经系统渗透性的替代药物或给药策略。 图二：瑞波西利和依维莫司治疗复发性高级别胶质瘤的0/1期研究设计。临床试验设计和样本收集概述。通过磁共振成像(MRI)检测到肿瘤复发的患者对其既往肿瘤进行免疫组织化学(IHC)和/或靶向基因测序筛查，以选择最有可能对CDK4/6和mTOR抑制产生反应的患者。作为0期设计的一部分，患者被分配到7个可能的治疗组，包括400或600 mg ribociclib (Ribo)每日一次，持续5天，对依维莫司进行双重抑制(Eve)范围为每天2.5至10 mg，持续5天，或在治疗的第5天以50-70 mg的单次更高剂量给药。在药物暴露的第五天，患者接受了预定的肿瘤切除术。肿瘤(钆对比增强区和非增强区)、脑脊液(CSF)和血浆样本采用药代动力学(PK；肿瘤、血浆和CSF)和药效学(PD；肿瘤)使用IHC和单核(sn) RNA测序。对于符合1期扩张条件的患者，患者的肿瘤组织需要满足瑞波西利和依维莫司的药代动力学/药效学标准。NET=非增强肿瘤组织。 【张博塬 万大海】 6. 胆固醇代谢型肿瘤相关巨噬细胞通过BACH1/ANGPTL4/SDC4轴调控脊索瘤类出芽细胞亚群并促进肿瘤干性 Cholesterol-metabolic tumor-associated macrophages regulate tumor budding-like cell subpopulation to promote chordoma stemness via BACH1/ANGPTL4/SDC4 axis Bo-Wen Zheng and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 675–689, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf286 肿瘤出芽（TB）是多种上皮源性恶性肿瘤公认的不良预后指标。脊索瘤虽为罕见间叶源性肿瘤，却具有明显上皮样特征，但其是否存在类肿瘤出芽（TBL）结构、相关分子机制及对肿瘤进展的影响尚不明确。 本研究纳入4个队列共481例脊索瘤患者标本，通过HE染色、免疫组化定义TBL分级，并整合空间转录组、单细胞测序、类器官模型及体内外功能实验，系统解析类出芽细胞亚群（TBLCs）与胆固醇代谢型肿瘤相关巨噬细胞（CM-TAMs）的相互作用。 结果显示，脊索瘤中普遍存在TBL结构，TBL分级越高，患者预后越差、肿瘤侵袭性越强。机制上，CM-TAMs中BACH1驱动ANGPTL4分泌，靶向TBLCs表面SDC4受体，增强肿瘤干性、促进胆固醇蓄积并加速恶性进展。药物抑制胆固醇代谢或阻断BACH1-ANGPTL4-SDC4轴，可显著降低肿瘤侵袭能力。 本研究揭示了TBL结构是脊索瘤独立不良预后标志物，脊索瘤中广泛存在TBL结构，高TBL分级与肌肉侵犯、高肿瘤分期、短无复发生存期及总生存期显著相关，可作为独立预后判断指标。TBLCs具有肿瘤干性与胆固醇代谢激活特征研究鉴定出TBLCs亚群，该亚群高表达干性标志物，且胆固醇代谢通路异常活化。外源性胆固醇可促进脊索瘤增殖、侵袭、上皮-间质转化及干性增强；抑制胆固醇代谢则可逆转上述效应。CM-TAMs经ANGPTL4-SDC4轴调控TBLCs功能单核吞噬细胞中，胆固醇代谢型巨噬细胞（CM-TAMs）与TBLCs相互作用最强。CM-TAMs分泌ANGPTL4，直接结合TBLCs表面SDC4受体，促进肿瘤细胞胆固醇蓄积与干性提升。BACH1是CM-TAMs的核心上游调控因子；单细胞ATAC测序证实，BACH1转录因子调控CM-TAMs分化与胆固醇代谢。BACH1可促进巨噬细胞胆固醇外排，使其重编程为促瘤表型，并直接转录激活ANGPTL4表达。靶向该信号轴可有效抑制脊索瘤进展在类器官与动物模型中，抑制BACH1、敲低ANGPTL4或SDC4、使用胆固醇代谢抑制剂，均可减少TBL数量、削弱肿瘤干性与侵袭性，联合放疗效果更显著。 本研究首次在间叶源性脊索瘤中证实TBL结构的预后价值，并揭示BACH1-ANGPTL4-SDC4全新免疫-代谢信号轴：BACH1调控CM-TAMs分泌ANGPTL4，作用于TBLCs的SDC4受体，激活胆固醇代谢、增强肿瘤干性，最终驱动脊索瘤恶性进展。该发现为脊索瘤提供BACH1、ANGPTL4、SDC4及胆固醇代谢等潜在治疗靶点，为临床精准治疗提供新思路。 【欧阳楠 万大海】 CLINICAL INVESTIGATIONS 1. 混合认知行为疗法治疗稳定型弥漫性胶质瘤所致严重疲劳的贝叶斯自适应随机试验 Bayesian adaptive randomized trial of blended cognitive behavioral therapy for severe fatigue in stable diffuse glioma Maxine Gorter and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 693–703, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf256 本文为一项随机对照试验，旨在评估混合认知行为疗法（blended CBT, bCBT）对稳定期弥漫性胶质瘤患者严重癌因性疲劳的疗效。 研究背景与临床需求 弥漫性胶质瘤患者普遍遭受严重疲劳困扰，发生率显著高于一般癌症人群，且贯穿疾病各阶段，与自我感知认知功能下降、抑郁焦虑及睡眠障碍密切相关，严重损害日常角色功能与健康相关生活质量（HRQoL）。然而，针对该特定人群的循证干预手段极为匮乏：2022年Cochrane综述纳入的3项以疲劳为主要结局的随机对照试验均针对药物（莫达非尼、阿莫达非尼、右旋苯丙胺），且无一显示出优于安慰剂的疗效；行为干预研究则多纳入异质性脑肿瘤人群，未专门针对严重疲劳的弥漫性胶质瘤患者，结果参差不齐。认知行为疗法（CBT）已被证实对非中枢神经系统癌症幸存者及姑息治疗患者的持续性疲劳有效，其通过靶向睡眠紊乱、适应不良认知等维持因素发挥作用。混合CBT（bCBT）结合在线模块与面对面访谈，可提高可及性、灵活性与治疗效率，但其在弥漫性胶质瘤患者中的疗效尚属未知。 研究方法 该研究为随机对照试验，采用贝叶斯多阶段设计，于2020年1月至2024年5月间在荷兰多家医疗中心招募患者。纳入标准包括：经组织学确诊的WHO CNS5（2021）2-4级弥漫性胶质瘤（不限IDH状态）、临床与影像学稳定（至少8周未接受抗肿瘤治疗且无肿瘤进展迹象）、年龄≥18岁、CIS-fatigue疲劳严重程度子量表评分≥35（提示严重疲劳）、预计生存期≥12周；排除标准包括：疑似抑郁障碍、原发性睡眠障碍、Karnofsky功能状态评分<70、使用皮质类固醇、正接受疲劳或精神障碍药物治疗者。患者按1:1随机分配至12周bCBT干预组或等待名单对照组（WLC）。bCBT方案由具备慢性疲劳CBT经验的心理治疗师提供，结合在线自助模块与面对面（或视频）治疗会话，内容针对疲劳的维持因素（如睡眠调节、活动节奏、认知重构等）。主要结局为干预结束后2周（即第12周）的CIS-fatigue评分变化；次要结局包括疲劳严重度量表（FSS）、EORTC QLQ-C30全球健康状况（HRQoL）、贝克焦虑量表（BAI）、贝克抑郁量表（BDI-PC）及脑瘤特异性HRQoL量表（BN20）评估的未来不确定性，并在干预后12周（即第24周）进行随访评估。 研究结果 贝叶斯中期分析即达到疗效阈值，试验提前终止。结果显示，与等待名单对照相比，bCBT在主要及次要结局上均产生显著且临床有意义的改善。在主要结局方面，bCBT组疲劳程度显著降低，干预后效应量Cohen's d为1.12（95% CI: 0.43-1.81），随访时效应量进一步增至1.22（95% CI: 0.52-1.92），属于大效应。次要结局中，FSS评估的疲劳在干预后及随访时均显著改善（d=1.18及0.81）；HRQoL在全球健康状况维度上显著改善，且随访时效应更大（d=-1.19）；焦虑在干预后显著降低（d=0.73），未来不确定性在随访时显著改善（d=0.85），抑郁虽在干预后未达统计学显著，但在随访时显示出中等效应（d=0.77）。患者对bCBT的满意度较高，多数愿意推荐该干预。 讨论 该研究首次为弥漫性胶质瘤患者严重疲劳的循证行为干预提供了高质量证据。CBT通过促进自我管理、增强对症状的控制感，可能抵消脑肿瘤患者慢性疲劳常伴随的无力感；同时，焦虑等共病症状的改善也可能间接缓解疲劳。研究结果提示，在疾病稳定期开展以疲劳为核心的bCBT是可行且有效的，可作为神经肿瘤支持性照护的重要组成部分。此外，鉴于疲劳症状在多种脑肿瘤（如脑膜瘤）及其他癌症幸存者中的普遍性，该干预模式具有向更广泛人群推广的潜力。 局限性 研究存在若干局限：首先，心理治疗研究无法对治疗师和受试者实施盲法，且等待名单对照可能因缺乏积极干预而表现自然恶化或有限改善，从而可能夸大治疗效应量，若与主动对照或安慰剂比较，效应可能偏小；其次，贝叶斯设计因中期分析提前终止，可能对主要终点效应估计产生偏倚。此外，研究排除了存在严重认知障碍（如显著记忆、计划或数字操作困难）的患者，且要求入组前至少8周无抗肿瘤治疗，导致高级别胶质瘤（尤其是IDH野生型胶质母细胞瘤）样本量极小（仅4例完成随访），限制了结果向该亚组及认知功能受损人群的推广性。最后，尽管疗效显著，仍有32%接受bCBT的患者在治疗后仍处于严重疲劳状态，提示需进一步探索治疗反应的预测因素，以实现更个体化的疲劳管理。 结论 该随机对照试验证实，混合认知行为疗法可显著减轻稳定期弥漫性胶质瘤患者的严重疲劳，并改善其生活质量、焦虑及未来不确定感。这是迈向脑肿瘤患者循证支持性照护的关键一步，未来需在疾病其他阶段、其他类型脑肿瘤及更大样本的胶质母细胞瘤患者中进一步验证，并探索预测治疗反应的患者特征，以优化个体化干预策略。 【宋锶昀 万大海】 2. 基于指南治疗的IDH突变型胶质瘤术后第一年内的认知变化：一项纵向多中心研究 Reliable cognitive changes the first year following guideline-based treatment of isocitrate dehydrogenase mutated gliomas: A longitudinal multicenter study Isabelle Rydén and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 704–716, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf263 异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是弥漫性胶质瘤中预后相对较好的一类，患者中位生存期可达数年甚至十余年，因此治疗后的长期生活质量、尤其是认知功能的保留成为重要关注点。然而，对于这类肿瘤在遵循现代指南进行综合治疗（包括最大安全切除、放疗和化疗）后，认知功能在术后第一年内如何动态演变，目前仍缺乏基于纵向、多中心数据的高级别证据。瑞典和挪威多家研究中心联合开展的这项前瞻性纵向研究，旨在系统评估IDH突变型胶质瘤患者在接受指南导向的规范化治疗后，从术前基线至术后12个月期间的认知功能变化轨迹，并确定临床意义上可靠的认知改变模式。 研究纳入了经组织学确诊的IDH突变型（包括IDH1 R132H突变为主）WHO 2级或3级胶质瘤患者，所有患者均接受了标准治疗方案：最大安全切除术后，根据风险分层接受放疗和/或替莫唑胺化疗。研究者在术前（基线）、术后6个月和12个月三个时间点，使用国际通用的神经认知测试组合对患者进行系统评估，涵盖注意力、执行功能、言语记忆、视觉记忆及信息处理速度等多个认知域。为了区分个体内的真实认知改变与测验误差或学习效应，研究采用了可靠变化指数计算方法，结合对照组数据确定统计学上可靠的认知衰退或改善阈值。 研究结果揭示了IDH突变型胶质瘤患者术后第一年内认知变化的复杂图景。总体队列分析显示，从术前基线至术后6个月，多数认知域的平均表现保持稳定或仅有轻微下降，而到了术后12个月，部分认知域（尤其是注意力与执行功能）反而出现了显著的平均改善，这可能与手术及放疗后急性水肿消退、皮质功能重塑以及患者逐渐回归日常活动有关。然而，个体层面的分析呈现出高度异质性：约20%-30%的患者在至少一个认知域上表现出临床可靠的认知衰退，而同时也有相似比例的患者在某些认知域出现了可靠的改善。值得注意的是，术后辅助治疗（特别是放疗）与特定认知域的短期下降相关，但这种影响在术后12个月时大多趋于缓解。此外，WHO 3级肿瘤患者相较于2级患者，术后认知波动更为显著，而年龄、教育水平以及肿瘤位置也作为调节因素影响了认知变化轨迹。 该研究的临床价值在于，它首次为IDH突变型胶质瘤患者群体提供了基于纵向多中心数据的认知变化基准。所得出的可靠变化指数为临床医生在个体患者层面判断认知功能是“真正恶化”还是“测试波动”提供了量化工具，有助于早期识别需要认知康复干预的高危患者。同时，研究数据支持了“认知储备”假说：部分患者能够在治疗后实现认知功能的代偿性改善，这强调了综合管理中纳入认知随访与康复的重要性。最终，这项研究为向IDH突变型胶质瘤患者提供更精准的预后咨询以及制定个性化康复计划奠定了坚实的循证医学基础。 【卢文鹏 杨建凯】 3. Safusidenib Erbumine在未经化疗和放疗的IDH1突变型2级胶质瘤患者中的II期研究 Phase II study of safusidenib erbumine in patients with chemotherapy- and radiotherapy-naïve isocitrate dehydrogenase 1-mutated WHO grade 2 gliomas Yoshiki Arakawa and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 717–727, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf258 异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变是WHO 2级弥漫性胶质瘤的核心驱动分子事件，其导致肿瘤代谢物2-羟基戊二酸异常积累，进而通过表观遗传重塑促进肿瘤发生。目前对于低级别胶质瘤的标准治疗仍存在争议，部分患者因担心放疗和化疗的长期神经认知毒性而选择延迟辅助治疗。针对这一临床需求，特异性靶向突变IDH1的小分子抑制剂Safusidenib Erbumine应运而生，旨在通过“代谢修复”策略从根本上抑制肿瘤进展。日本多家神经肿瘤中心联合开展的这项开放标签、多中心II期研究，旨在评估Safusidenib在未经放疗和化疗的IDH1突变型WHO 2级胶质瘤患者中的疗效与安全性，为该类患者提供一种潜在的“无放化疗”的治疗新选择。 本研究纳入经组织学确诊且携带IDH1 R132H突变的WHO 2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，所有患者既往未接受过放疗或化疗。入组患者每日口服Safusidenib Erbumine（剂量根据前期I期结果确定），治疗持续直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要研究终点为由独立评审委员会评估的客观缓解率，次要终点包括无进展生存期、总生存期、安全性及患者报告结局。研究采用Simon两阶段设计，预设了具有临床意义的缓解率阈值。 研究结果显示，Safusidenib治疗组达到了预设的主要终点，客观缓解率显著超过历史对照，其中部分患者实现了肿瘤体积的持久缩小，且缓解在多个时间点得到确认。影像学评估显示，多数患者的最佳疗效为疾病稳定或部分缓解，肿瘤生长速率较治疗前显著减缓。无进展生存期的中位值也表现出令人鼓舞的延长，特别是在治疗早期即出现影像学缓解的患者中更为显著。药物耐受性总体良好，大多数治疗相关不良事件为1-2级，主要包括疲劳、恶心、肝功能指标升高（如转氨酶一过性升高）等，未观察到与IDH抑制剂相关的分化综合征等严重不良事件。值得注意的是，研究中有少量患者因疾病进展或不良事件停药，但整体治疗依从性较高。 该研究首次在前瞻性、多中心II期试验中证实了Safusidenib作为单药一线治疗对于IDH1突变型WHO 2级胶质瘤的客观抗肿瘤活性。对于这些通常预期生存期较长的年轻患者，避免或推迟放疗和化疗所带来的神经认知功能保护具有重要价值。研究结果为这类患者提供了一种有效的“靶向优先”策略，即采用口服靶向药物作为初始治疗，在控制肿瘤的同时最大化保留生活质量。虽然长期随访仍在继续，以确定其对总生存期和认知功能的最终影响，但本研究已为IDH突变低级别胶质瘤的精确靶向治疗增添了新的高级别证据，并支持进一步开展更大规模的III期随机对照试验以确认其相对于标准治疗的优效性或非劣效性。该治疗模式有望改变当前低级别胶质瘤的临床管理范式，推动其进入基于分子分型的精准靶向时代。 【王志明 杨建凯】 4. DNA甲基化谱分析改善非功能性垂体神经内分泌肿瘤的复发风险分层 DNA methylation profiling predicts postsurgical regrowth in SF1-lineage nonfunctioning pituitary neuroendocrine tumors Morten Winkler Møller and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 728–740, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf269 非功能性垂体神经内分泌肿瘤（NFPitNETs）约占所有垂体神经内分泌肿瘤的30%-35%，其中约75%起源于SF1谱系。尽管手术切除是主要治疗手段，患者术后10年复发率仍高达约30%，而常规组织病理学及免疫组化在预测复发风险方面价值有限。针对这一临床困境，一项发表于《Neuro-Oncology》的多中心回顾性研究系统评估了DNA甲基化谱分析在NFPitNETs复发风险分层中的潜在价值，为精准管理这类肿瘤提供了新的分子工具。 研究团队对117例具有完整临床及影像随访数据的NFPitNETs标本进行了全基因组组织甲基化分析（Illumina EPIC v1, 850K位点）。通过无监督共识聚类，研究者确定了基于甲基化谱的五个分子亚群（k1-k5），其中四个亚群以SF1谱系阳性为主（k1、k2、k3、k5），另一个亚群（k4）则富集TPIT/PIT1谱系特征。进一步监督性差异甲基化分析鉴定出562个亚群特异性差异甲基化探针，这些探针所映射的基因主要富集于细胞周期调控和免疫通路。随后，研究者利用这些分子特征训练分类器，并将预测的亚群归属与术后肿瘤再生长及无进展生存期进行关联分析。为确保估计的可靠性，研究者采用纵向混合效应模型，并将分析窗口限制在模型稳定的约9年随访期内，该时间段充分反映了队列的整体随访特征。此外，三个独立的外部验证队列被用于验证分类器的泛化能力。 分析结果显示，五个分子亚群具有显著不同的复发风险：k3、k4和k5亚群的术后复发风险显著高于k1和k2亚群。在SF1谱系肿瘤内部，k3亚群表现出独特的临床行为——术后约6年开始出现肿瘤体积的显著扩大。这一时间节点对于制定个体化影像监测策略具有重要参考价值。基于甲基化谱的分类器在所有独立队列中均达到了约97%的亚群分配准确率，并保持了稳健的预后区分能力，充分证明了其跨人群的通用性。 DNA甲基化谱分析能够识别生物学和临床上截然不同的NFPitNETs亚群，特别是在传统病理学难以区分的SF1谱系肿瘤内部实现精细化风险分层，从而显著提升对术后复发风险的预测能力。这一分子分类工具弥补了常规组织病理学的不足，为临床医生制定个体化随访频率、时机以及辅助治疗决策提供了客观依据。 【霍浩然 杨建凯】 5. 结合临床与实验室参数的原发性中枢神经系统淋巴瘤新预后模型 A novel prognostic model for primary central nervous system lymphoma incorporating clinico-laboratory parameters Yeokyeong Shin and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 741–751, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf275 原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤，局限于脑、脊髓、眼或软脑膜，无全身受累证据。尽管高剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗及巩固治疗显著改善了患者预后，但仍有相当比例的患者早期复发或耐药，因此准确的风险分层对于个体化治疗至关重要。现有预后工具如国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）评分或纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）评分，主要基于年龄、体能状态、血清乳酸脱氢酶、脑脊液蛋白及深部病变等临床变量，但这些模型在不同人群中验证时一致性有限，且未纳入现代治疗背景下的关键实验室指标。针对这一不足，韩国多中心研究团队在《Neuro-Oncology》上发表了这项回顾性队列研究，旨在开发并验证一个整合临床与实验室参数的、更精准的PCNSL新预后模型。 研究者收集了来自多家机构的大样本PCNSL患者数据，并将其分为训练集和内部验证集，同时利用独立外部队列进行外部验证。通过Cox比例风险回归模型筛选与总生存期显著相关的独立预后因素。最终模型纳入的变量包括：年龄、血清乳酸脱氢酶水平、脑脊液总蛋白浓度以及治疗前中性粒细胞与淋巴细胞比值。基于这些因素加权积分，构建了名为“P-CNSL评分”的三层风险模型（低、中、高危）。在训练集中，该模型对总生存期和无进展生存期均显示出良好的区分能力，高危组患者的中位生存期显著短于低危组，且预后分层效能优于传统的IELSG和MSKCC评分。时间依赖性受试者工作特征曲线下面积分析证实其预测准确性较高。外部验证队列同样验证了该模型的分层稳健性。 该研究提供了一个易于在临床实践中应用的、基于常规检测参数的新型预后工具，有助于在新诊断的PCNSL患者中早期识别高危个体，从而指导更积极的诱导方案或巩固策略（如大剂量化疗联合自体干细胞移植），同时也为临床试验的分层随机化设计提供了依据。这项研究推动了PCNSL预后评估从传统临床变量向整合宿主免疫及肿瘤负荷指标的精细化方向发展。 【杜海龙 杨建凯】 6. O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化状态在异柠檬酸脱氢酶突变型胶质瘤中的预后意义 Prognostic significance of O6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter methylation status in isocitrate dehydrogenase-mutant glioma Gilbert Youssef and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 752–764, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf287 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态在胶质母细胞瘤中已被确认为预测烷化剂化疗疗效及预后的重要生物标志物，但其在异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤中的预后及预测价值尚不明确。针对这一知识空白，美国麻省总医院和布莱根妇女医院等多家机构的研究者联合开展了一项大样本回顾性队列研究，系统评估了MGMTp甲基化以及其他临床、分子和影像学变量在低级别和高级别IDH突变型胶质瘤中的生存影响，相关成果发表于《Neuro-Oncology》。 研究团队连续纳入了520例初诊为IDH突变型胶质瘤（涵盖所有组织学级别）的成年患者，中位年龄36.6岁。所有患者均接受标准治疗，研究者采用甲基化特异性PCR方法检测肿瘤组织中MGMT启动子甲基化状态，并通过log-rank检验和Cox比例风险模型分析各变量与总生存期及无进展生存期的关联。结果显示，在总体队列中，MGMTp甲基化阳性率为70%，阴性率为30%。多变量分析表明，MGMTp甲基化状态与总生存期（P=0.11）和无进展生存期（P=0.74）均无显著相关性，提示在该分子亚型中，MGMTp并非独立的预后因子。进一步亚组分析发现，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（CDKN2A/B）纯合性缺失是星形细胞瘤患者总生存期的强预测因子（HR=3.26），而整合分级4级分类同样与较差的总生存期显著相关（HR=2.08）。在全队列中，最大安全切除和辅助放疗是无进展生存期的强保护性预后因素；而在2级和3级胶质瘤亚组中，强化病灶的最大程度切除和放疗同样显示出与无进展生存期的显著获益关联。 该研究基于迄今较大样本的IDH突变型胶质瘤队列，明确挑战了将MGMT启动子甲基化状态作为该类肿瘤常规预后或预测标志物的做法。对于IDH突变型胶质瘤（包括星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤），临床决策和预后判断应更多依赖于CDKN2A/B纯合性缺失状态、整合分级、手术切除范围以及是否接受放疗等已知的强效因素。研究结果为修订该类肿瘤的风险分层体系提供了重要的循证依据，提示在IDH突变背景下，MGMTp甲基化检测的临床效用有限，而分子病理评估（如CDKN2A/B状态）和规范的外科-放疗综合治疗仍是改善患者生存的关键。未来需前瞻性研究进一步验证这些发现。 图2 IDH突变型胶质瘤患者的临床、分子及影像学特征 【武强 杨建凯】 PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY 1. 青少年及青年脑膜瘤分子评估工具研究强调神经肿瘤学中全生命周期精准医疗的必要性 Assessment of molecular tools in pediatric, adolescent, and young adult meningioma highlights the need for lifespan precision in neuro-oncology Leeor S Yefet and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 765–775, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf252 背景：青少年及青年患者在神经肿瘤学研究中代表性不足。脑膜瘤是该人群中第二常见的原发性脑肿瘤，但尚未开展年龄特异性的分子分析。基于DNA甲基化的分类和预后工具已改变脑膜瘤的诊疗格局。本研究旨在评估这些工具在不同年龄组中的表现。 方法：我们分析了1,568例具有DNA甲基化和临床数据的脑膜瘤，包括18例儿童患者（<15岁）、195例AYA患者（15-39岁）和1,355例成人患者（>39岁）。将儿童和AYA患者合并后与成人肿瘤进行比较。比较不同年龄组间已建立的分子分类器和复发预测工具的表现，以及染色体拷贝数变异的差异。 结果：尽管组织学分级在两组间具有可比性，但青少年及青年人群肿瘤显示出显著较少的侵袭性分子亚型，以及较低频率的染色体臂缺失，包括1p、6q和14q。在成人中训练的复发预测工具在青少年及青年人群中失效（AUC 0.57），尽管评分分布相似。使用相同的分析框架，在年龄特异性队列中重新训练模型后，其表现得到改善（AUC 0.79），并能够有效分层无进展生存期（P=0.00054）。重要的是，1p缺失在青少年及青年人群中保留了预后意义，支持其临床应用价值。 结论：在成人主导队列中开发的分子工具由于生物学差异以及模型开发中将年轻患者排除在外，因此无法推广至年轻患者。这些发现强调了年龄特异性分子框架的必要性，并凸显了将青少年及青年人群纳入精准神经肿瘤学研究的重要性，以确保全生命周期公平的医疗。 关键点： 在成人队列中基于甲基化分子的工具在年轻患者中效果不佳； 儿童/AYA脑膜瘤具有独特的分子特征，染色体缺失频率更低； 年龄特异性建模可提高预测复发的准确性（AUC达0.79）。 【刘竞辉 王樑】 2. 婴儿型半球胶质瘤的分子诊断、治疗及预后系统研究：164例患者的个体病例数据荟萃分析 A systematic study of molecular diagnosis, treatment, and prognosis in infant-type hemispheric glioma: An individual patient data meta-analysis of 164 patients Lara Chavaz and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 776–789, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf264 背景：婴儿型半球胶质瘤是一种新定义且极为罕见的肿瘤，其最佳治疗方案和决定临床结局的因素尚未确立。 方法：我们整理了一个包含164例婴儿型半球胶质瘤患者的系列病例；其中155例通过系统性文献检索确定，另有9例由合作者提供。 结果：所有肿瘤均位于大脑半球，诊断时中位年龄为3.4个月（范围：0-52个月），且大多数（95%）在诊断时无转移。142例（86.5%）肿瘤携带受体酪氨酸激酶（RTK）基因融合（ALK [67/142, 47%]、NTRK1/2/3 [32/142, 22.5%]、ROS1 [29/142, 20.4%]、MET [13/142, 9.2%] 和 ABL2 [1/142, 0.7%]）。64%、20%和8%的患者分别接受了手术联合辅助化疗、单纯手术、以及手术联合靶向治疗。5名患者接受了放疗。3年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为49.5% [40.7-60.2]和79.6% [72.1-87.9]。22例患者死于疾病，其中肿瘤进展（8/22, 36%）和颅内出血（5/22, 23%）是最常见的死因。多变量分析显示，与死亡风险增加最相关的因素是除手术外未接受其他治疗，以及术后确定存在残留肿瘤。这些发现呈现了一个棘手的矛盾——手术既是早期死亡的严重风险因素，一旦成功又能带来生存获益。 结论：综上所述，这些发现表明婴儿型半球胶质瘤是一种发生于极年幼儿童的、由融合基因驱动的肿瘤，即使在肿瘤进展后仍有可能存活。虽然婴儿型半球胶质瘤患者的最佳初始治疗方案尚未确立，但本荟萃分析的结果提示，治疗应侧重于降低手术相关发病率并提高手术成功率。 关键点： 婴儿型半球胶质瘤常携带致癌性RTK融合基因，最常见的是ALK； 尽管完全切除可改善生存率，但早期神经外科手术会增加颅内出血和早期死亡风险； 制定更安全的手术方案可能是改善预后的关键。 【刘竞辉 王樑】 NEUROIMAGING 1. 用于IDH野生型胶质母细胞瘤假性进展单时间点诊断的临床常规酰胺质子转移加权（APTw）CEST MRI Amide proton transfer-weighted (APTw) CEST MRI in clinical routine for single time point diagnosis of pseudoprogression in IDH-wildtype glioblastoma Thomas Zeyen and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 790–801, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf261 背景：在胶质母细胞瘤中区分疾病进展（PD）与治疗相关反应（TRE）仍具挑战性，尤其是在单时间点评估时。TRE可发生在疾病的任何阶段，其潜在的生物学机制尚不清楚。本研究评估了酰胺质子转移加权（APTw）MRI在此临床评估中的可行性和诊断效能。 方法：在将APTw MRI整合入脑肿瘤影像的临床常规工作流程后，我们共筛选了626例患者的870次扫描。采用基于深度学习的3D肿瘤分割方法，在钆增强T1w和FLAIR感兴趣区中自动量化APTw信号（基于体素测量）。通过非配对t检验比较PD与TRE，并通过ROC和逻辑回归评估诊断准确性。 结果：在143例胶质母细胞瘤患者的256次MRI扫描中，65次扫描显示PD（n=42）或TRE（n=23）。PD组的中位APTw信号高于TRE组（2.23% vs 1.76%；P=0.001）。ROC分析显示曲线下面积（AUC）为0.82。在早期PD或TRE患者（放疗后<6个月）中，AUC增至0.93。抗血管生成治疗降低了APTw信号（P<0.01）。将APTw MRI与DWI和PWI联合应用提高了诊断准确性（AUC=0.90）。 结论：APTw MRI是一种无创影像工具，在临床常规中具有可行性，有助于区分胶质母细胞瘤的早期复发与假性进展。其诊断准确性在应用抗血管生成治疗及后期随访时间点时有所下降。联合多模态方法（联合APTw MRI、PWI和DWI）可实现最高的诊断准确性。 关键点： APTw MRI在临床实践中可行，有助于检测治疗相关反应，特别是在放疗后的早期阶段； APTw MRI联合灌注加权成像（PWI）和弥散加权成像（DWI），在胶质母细胞瘤治疗相关反应的检测中达到了最高的诊断准确性。 【刘竞辉 王樑】 2. 使用[¹¹C]AZ14193391对非人灵长类动物、健康志愿者及胶质母细胞瘤患者进行PARP1结合的亚型选择性PET成像 Subtype-selective positron emission tomography imaging of poly ADP-ribose polymerase-1 binding in non-human primates, healthy volunteers, and patients with glioblastoma using [¹¹C]AZ14193391 Zsolt Cselényi and others Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 3, March 2026, Pages 802–814, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaf290 背景：聚ADP-核糖聚合酶-1（PARP1）是DNA损伤修复的关键酶，也是癌症药物治疗中已确立的靶点。尽管利用正电子发射断层扫描（PET）对PARP进行无创成像为癌症诊断和药物研发带来了新的机遇，但该酶的亚型特异性成像，尤其是在脑部的成像仍不清楚。 方法：将强效且高选择性的新型PARP抑制剂AZ14193391用碳-11标记，并通过一系列转化性体外和体内分子成像研究，评估其作为PARP1候选PET放射性配体的潜力。这些研究涵盖非人灵长类动物、健康志愿者和胶质母细胞瘤患者的PET成像。 结果：在健康非人灵长类动物和人类大脑的体外和体内研究中，均观察到该放射性配体对PARP1的稳健结合。在胶质母细胞瘤患者中也显示出肿瘤结合升高且对比度高的特点。 结论：新型PET放射性配体[¹¹C]AZ14193391可实现PARP1结合的亚型选择性成像。其对人脑中该蛋白的成像能力，为神经肿瘤学的加速研究、诊断和药物开发铺平了道路。 关键点： PET放射性配体[¹¹C]AZ14193391可实现对PARP1结合的亚型选择性成像； 其穿越血脑屏障的能力为神经肿瘤学的临床前和临床研究、治疗监测及药物开发开辟了新的机遇。 【刘竞辉 王樑】 长按识别二维码即可查看Neuro-Oncology速览专栏 声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询、AiBrain所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。 投稿/会议发布，请联系400-888-2526转3。 脑医汇App全新功能“AI问答”正式上线，您临床实践中的得力助手！欢迎点击“阅读原文”了解更多！ 点分享 点收藏 点点赞 点在看

在全球创新药研发陷入高投入、长周期、高失败、低回报的行业困局之下，传统First-in-Class（首创药）研发模式正遭遇前所未有的效率挑战：单药研发投入突破20亿美元，平均研发周期长达10—15年，临床整体成功率不足7%，大量药企耗费巨资折戟于靶点成药性验证、临床药效不达预期、专利布局缺位等核心环节。与此同时，行业长期陷入“唯首创即创新”的认知误区，将结构微改、专利规避型改良研发，片面等同于低端跟随，却彻底忽视了其低风险、高效率、高确定性、强商业化的核心价值。 事实上，真正高阶的新药研发，从来不是盲目赌未知首创靶点，而是依托已验证的成熟靶点机制，以极小的结构改动、极低的研发投入、极短的落地周期，突破原研专利封锁，实现药效、安全性、药代、依从性的精准升级，最终以“小投入撬动大市场、小改动突破大壁垒”，这正是新药研发领域最具实战价值的四两拨千斤策略。该模式并非简单仿制，而是建立在药物化学、药代动力学、专利法学、临床开发之上的系统性精准创新，也是当下中小创新药企弯道突围、头部药企补位管线、资本实现高效回报的最优路径。 一、拨千斤的底层逻辑：放弃无效冒险，锁定确定性创新 四两拨千斤研发策略，彻底颠覆传统首创药的研发逻辑，核心是剥离所有非必要风险，只保留可控的差异化创新，其底层商业与科学逻辑完全自洽，并非投机式研发，而是高度理性的产业效率选择。 其一，靶点成药性风险完全清零。该策略不涉足未经验证的全新靶点，全部聚焦于已通过原研药上市、完成人体临床全周期验证、明确适应症获益、具备大规模商业化市场的成熟靶点，从根源上杜绝“靶点无效、机制不成立”的底层研发失败，临床成功率直接提升至60%以上。 其二，创新成本极致压缩。摒弃从头构建分子骨架、筛选海量化合物、反复验证靶点结合的重资产投入，仅针对原研药的代谢短板、毒性位点、口服吸收、半衰期、组织穿透、脱靶副作用做定向、微小、可逆的结构修饰，研发投入仅为传统首创药的1/8—1/12，临床开发周期压缩至3—5年，大幅降低企业现金流压力。 其三，专利壁垒高效突破。精准瞄准原研专利保护漏洞，绕开核心化合物通式、晶型、制剂、用途专利壁垒，通过原子替换、手性纯化、前药修饰、同位素改造、侧链微移等手段，形成具备法律唯一性的全新分子实体，拿到完整自主知识产权，实现合法合规的独立商业化。 其四，临床开发与市场转化高度顺滑。依托原研已建立的疾病认知、医生教育、患者认知、支付逻辑，改良型新药无需重新培育市场，可直接开展头对头对照临床，快速证明优效性或非劣效性，上市即具备商业化基础，资金回笼速度远快于首创药。 二、核心实施路径：以最小结构改动，实现最大化创新突围 真正高阶的四两拨千斤研发，绝非随意修饰分子，而是精准打击原研缺陷、科学匹配改造手段、专利与临床双重确权的专业化操作。其中，氘代改造是当下最成熟、最具代表性的核心手段，同时搭配四大平行高效路径，共同构成完整实战体系。 （一）定点氘代改造：原子级极致微改，最具代表性的“四两”手段 氘代是将药物分子体内CYP450氧化代谢薄弱位点的氢原子（H），替换为其稳定同位素氘原子（D）。C-D键的键能显著高于C-H键，可强效阻断药物体内快速代谢降解，不改变分子母核、不改变靶点结合模式、不改变核心药理机制，仅定向优化药代动力学（ADME）属性，是目前改动最小、确定性最高、专利规避最清晰的改良方式。 其核心优势在于：分子构型几乎不变，药效保留完整；代谢减慢、半衰期延长、给药剂量降低；毒性代谢产物生成减少，全身副作用下降；原研专利极少覆盖氘代衍生物，创新确权难度低，完美契合“极小改动、极大获益”的核心诉求。 全球代表性企业管线实证 1. 海创药业 作为国内氘代创新药标杆企业，海创药业搭建了专属氘代药物研发平台，全线践行精准微改策略。核心商业化产品海纳安®（氘恩扎鲁胺软胶囊，HC-1119），对标原研恩扎卢胺，针对其肝脏代谢快、中枢穿透副作用高的缺陷，在关键代谢位点实施单点氘代改造。临床数据证实，产品较原研中枢不良反应降低31%，代谢稳定性显著提升，给药剂量可大幅下调，2025年5月正式获批上市，成为国内首款获批的国产氘代AR抑制剂，用于转移性去势抵抗性前列腺癌治疗，直接切入百亿泌尿肿瘤市场。 公司后续管线持续落地该模式：HP518为氘代KRAS G12C抑制剂，针对Sotorasib、Adagrasib代谢过快、耐药性早发缺陷优化；HP515为口服氘代雄激素受体抑制剂，进一步优化组织选择性，完整搭建氘代肿瘤管线矩阵。 2. 同源康医药 公司核心管线TY-9591，是针对阿斯利康奥希替尼的定向氘代改良产品。奥希替尼作为三代EGFR-TKI王牌药物，临床短板明确：体内代谢会产生致癌毒性代谢物AZ5104，且脑转移病灶穿透效率仍有提升空间。TY-9591仅在奥希替尼核心氧化代谢位点实施精准氘代，不改动EGFR结合口袋构型，临床前及早期临床数据显示，其毒性代谢物生成量降低约50%，血脑屏障穿透率提升，对L858R/T790M、19del/T790M突变体抑制活性与原研相当，目前已进入III期关键临床阶段，是国内进度领先的氘代EGFR改良品种。 公司同步推进TY-2136b（氘代CDK4/6抑制剂）、TY-2699a（氘代CDK7抑制剂），全部采用成熟靶点+定点氘代模式，管线落地效率远超同类首创药企。 3. 一品红（AR882氘泊替诺雷） 针对痛风领域原研URAT1抑制剂代谢短、溶石效果弱、肝肾暴露风险高的痛点，一品红通过氘代化学修饰，打造URAT1抑制剂AR882。产品在保留靶点高选择性的前提下，大幅延长体内半衰期，提升尿酸排泄效率，同时具备强效痛风石溶解能力，突破了传统药物“仅降尿酸、难溶结石”的临床瓶颈，目前已进入后期临床阶段，成为痛风治疗领域极具竞争力的改良创新品种。 4. 万邦德（氘代石杉碱甲） 瞄准阿尔茨海默病、急性缺血性脑卒中未满足临床需求，万邦德对经典药物石杉碱甲进行氘代结构优化，攻克原研口服生物利用度低、中枢暴露不足、代谢过快的难题，打造全球首个口服氘代石杉碱甲一类新药，已获得全球发明专利授权，临床前药效学数据显示认知改善、神经保护效果显著，顺利推进至临床开发阶段，是氘代技术在神经退行性疾病领域的标志性突破。 5. DeuterOncology 比利时创新药企专注氘代肿瘤药开发，核心管线DO-2为氘代MET激酶抑制剂，针对现有MET靶向药耐受性差、治疗窗窄的缺陷，通过氘代优化体内代谢谱，降低胃肠道、肝脏不良反应，同时维持靶点强效抑制，2025年WCLC公布I期临床积极数据，安全性优势突出，是海外氘代改良创新的典型代表。 （二）氟原子定点替换：工业化最成熟的平行微改路径 氟原子与氢原子空间体积相近、电子特性相似，定点替换后不会破坏分子靶点结合构象，同时可阻断代谢位点氧化、提升分子脂溶性、增强组织穿透、延长半衰期，是与氘代逻辑完全一致、工业化量产更便捷的微改手段，尤其适用于激酶、抗病毒、代谢性疾病靶点。 代表性应用：吉利德多款核苷类抗病毒药、BTK抑制剂、JAK抑制剂的迭代品种，均通过氟代修饰实现代谢优化；国内优氟医药、诺诚健华等企业，也在KRAS、SHP2、BTK靶点上，通过氟代微改突破原研专利，多款管线进入I/II期临床。 （三）单一手性构型开发：零机制改动的安全优化路径 大量已上市原研药为消旋体混合物，仅一种手性异构体具备治疗活性，另一异构体则直接引发毒副作用、加重肝肾代谢负担。该路径完全不改动活性分子结构，仅拆分、纯化、开发单一有效手性构型，临床开发风险极低，专利规避确定性极强。 国际标杆案例为梯瓦制药阿莫达非尼，由莫达非尼单一R构型拆分而来，中枢副作用大幅降低，迅速占领嗜睡症治疗市场；国内企业针对沙库巴曲缬沙坦、卡博替尼、艾司西酞普兰等品种的单一手性改良管线，也已批量进入临床阶段。 （四）前药修饰：母核完整保留的长效/依从性升级路径 前药策略100%保留原研活性母核，仅在分子羟基、氨基、羧基位点，连接可体内水解脱落的酯、酰胺、脂肪酸侧链修饰基团，药物进入人体后自动解离为原活性分子起效。该方式不改变靶点作用机制，只定向提升口服吸收、延长半衰期、降低局部刺激、实现长效缓释，是最稳妥的商业化改良手段。 典型案例：诺和诺德司美格鲁肽长效制剂、度拉糖肽缓释变体，均通过侧链前药修饰实现白蛋白结合延长半衰期，将日制剂、周制剂升级为超长效剂型，彻底改写慢病用药依从性格局。 （五）官能团位点异构/侧链烷基微移：拥挤赛道专利突围路径 针对EGFR、BTK、JAK、PD-1小分子等专利高度密集的拥挤靶点，在不改变分子母核骨架、不破坏靶点结合模式的前提下，对苯环、杂环上官能团进行邻/间/对位迁移，或对末端烷基进行甲基、乙基、环丙基极简替换，仅改变代谢酶识别位点，即可绕开原研通式专利，同时实现药代属性优化，是红海赛道快速切入的实用手段。 三、策略本质：这不是低端跟随，而是高阶效率创新 行业内长期存在认知偏见，将氘代、氟代、手性、前药等微改创新，贬低为“仿制药升级版”，这是对创新药研发的严重误读。 真正的创新，从来不以“改动大小”论高低，而以临床价值、专利独创性、产业效率、患者获益为核心标准。四两拨千斤式研发，摒弃了盲目追求“全新靶点、全新机制”的噱头式创新，回归药物研发本质：用最可控的方式，解决患者最真实的未满足需求。 它与低端仿制药有着本质区别：仿制药仅复制原研分子，无任何结构创新，无独立专利，只能参与价格内卷；而精准微改创新药，是全新化学实体，拥有完整自主专利，具备明确临床优效性，受全球知识产权保护，属于标准1类/2类新药，具备独立定价权、商业化权益和全球授权空间。 同时，该策略也并非只适合中小药企。头部药企若将其作为管线补充，可快速补齐赛道短板、降低研发波动、对冲首创药失败风险；Biotech则可凭借单一技术平台，快速搭建多管线矩阵，以小体量实现商业化突破，完美解决创新药行业“研发慢、亏钱久、上市难”的核心痛点。 四、风险边界：高阶落地，必须守住三大核心底线 四两拨千斤虽高效，但绝非无门槛投机，想要实现成功落地，必须严格规避三大核心风险。 其一，杜绝无差异改动，必须具备临床优效性。单纯原子替换无法构成专利创造性，所有微改必须带来可验证的临床获益：半衰期延长、副作用降低、剂量下调、依从性提升、组织穿透增强、溶石/入脑等专属优势，否则无法通过专利审查与临床获批。 其二，严守专利边界，避免侵权诉讼。改良创新并非简单绕开化合物专利，还需全面规避原研晶型、制剂、代谢产物、适应症用途、联合用药专利，必须搭建“分子+晶型+制剂+适应症”多层专利壁垒，杜绝后期侵权纠纷。 其三，不放弃长期布局，首创与改良协同发展。该策略的核心价值是高效落地、稳健变现，而非彻底替代首创药。企业长期发展，需以“改良创新现金流反哺首创靶点研发”，形成短期商业化（微改新药）+长期壁垒（首创靶点） 的双轮管线结构，实现效率与格局兼顾。 新药研发的终极竞争，从来不是“谁的改动更大、噱头更足”，而是谁能用更低的成本、更短的时间、更高的成功率，为患者带来更具价值的药物。 在全球创新药回归效率、理性、商业化本质的时代，定点氘代为核心、多路径微改协同的四两拨千斤研发范式，早已不是边缘跟随策略，而是当下最具实战价值、最贴合产业现实、最能落地变现的主流创新路径。它用最精简的科学改动，突破最坚固的专利与临床壁垒，以极小投入撬动千亿市场空间，重新定义了创新药研发的效率与价值标尺。 对于整个医药行业而言，真正的高阶创新，从来不是孤注一掷的冒险，而是精准预判、精准改造、精准变现的理性制胜。