A Phase IIa Open Label, Randomized Clinical Trial to Study the Safety and Efficacy of Vintafolide and the Combination of Vintafolide and Paclitaxel Compared to Paclitaxel in Subjects With Advanced Triple Negative Breast Cancer Using Etarfolatide (EC20) Subject Selection

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of vintafolide alone compared to vintafolide plus paclitaxel and paclitaxel alone in participants with with 100% positive folate receptor (FR) triple negative breast cancer (TNBC).
The primary hypothesis of this study is the vintafolide alone and/or vintafolide + paclitaxel will improve progression free survival (PFS) in participants with FR (100%) TNBC compared to paclitaxel alone.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT02049281

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating MK-8109 (Vintafolide) in Japanese Subjects With Advanced Solid Tumor

This study will evaluate thrice weekly dosing with vintafolide to find the maximum tolerable dose. The primary study hypothesis is that administration of vintafolide to participants with advanced solid tumors will have acceptable safety and tolerability.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT01688791

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating Vintafolide (MK-8109) Chemotherapy Alone or in Combination in Adult Subjects With Advanced Cancers

This trial will be conducted in three parts. Part A is a dose escalation trial followed by a dose confirmation trial in folate receptor (FR) 100% endometrial cancer participants. The primary hypothesis of this trial is that administration of vintafolide in combination with carboplatin and paclitaxel is safe and tolerable. Part B is a single dose, dose escalation, pharmacokinetic (PK), and QTc interval trial. The primary objectives include determination of the maximum single tolerated dose of vintafolide and to evaluate the effect of this single maximum dose on the QTc interval. Part C is a weekly dose escalation trial of vintafolide followed by a dose confirmation. The primary hypothesis of this part is that weekly vintafolide has acceptable safety and tolerability in participants with advanced cancers.

开始日期2012-12-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

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2023-03-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society

Integrating antibody drug conjugates in the management of gynecologic cancers

Review

作者: Mahner, Sven ; Coleman, Robert L ; Lorusso, Domenica ; Moore, Kathleen Nadine ; Chelariu-Raicu, Anca

The clinical development of antibody drug conjugates (ADCs) in ovarian cancer began in 2008 with farletuzumab, a humanized monoclonal antibody, and vintafolide, an antigen drug conjugate, both targeting alpha folate receptor. Over the years, this novel class of drugs expanded to agents with a more sophisticated design and structure, targeting tissue factor (TF) in cervical cancer or human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer. Despite the impressive number of patients included in clinical trials investigating different ADCs across gynecological cancers, it was only recently that the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approvals to the first ADCs in gynecologic cancer. In September 2021, the FDA approved tisotumab vedotin (TV) in recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy. This was followed in November 2022, by the approval of mirvetuximab soravtansine (MIRV) for adult patients with folate receptor alpha (FRα) positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have received one to three prior systemic treatment regimens. Currently, the field of ADCs is rapidly expanding and more than 20 ADC formulations are in clinical trials for the treatment of ovarian, cervical and endometrial tumors. This review summarizes key evidence supporting their use and therapeutic indications, including results from late-stage development trials investigating MIRV in ovarian cancer and TV in cervical cancer. We also outline new concepts in the field of ADCs, including promising targets such as NaPi2 and novel drug delivery platforms such as dolaflexin with a scaffold-linker. Finally, we briefly present challenges in the clinical management of ADC toxicities and the emerging role of ADC combination therapies, including chemotherapy, anti-angiogenic and immunotherapeutic agents.

2018-01-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Advances in ovarian cancer therapy

Review

作者: Kujawa, Katarzyna A ; Cortez, Alexander J ; Lisowska, Katarzyna M ; Tudrej, Patrycja

Epithelial ovarian cancer is typically diagnosed at an advanced stage. Current state-of-the-art surgery and chemotherapy result in the high incidence of complete remissions; however, the recurrence rate is also high. For most patients, the disease eventually becomes a continuum of symptom-free periods and recurrence episodes. Different targeted treatment approaches and biological drugs, currently under development, bring the promise of turning ovarian cancer into a manageable chronic disease. In this review, we discuss the current standard in the therapy for ovarian cancer, major recent studies on the new variants of conventional therapies, and new therapeutic approaches, recently approved and/or in clinical trials. The latter include anti-angiogenic therapies, polyADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors, inhibitors of growth factor signaling, or folate receptor inhibitors, as well as several immunotherapeutic approaches. We also discuss cost-effectiveness of some novel therapies and the issue of better selection of patients for personalized treatment.

2016-11-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society3区 · 医学

Adverse Event Profile by Folate Receptor Status for Vintafolide and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Combination, Versus Pegylated Liposomal Doxorubicin Alone, in Platinum-Resistant Ovarian Cancer

3区 · 医学

Article

作者: Naumann, R Wendel ; Kutarska, Elżbieta ; Symanowski, Jim ; Bidzińsk, Mariusz ; Rangwala, Reshma A ; Nguyen, Binh ; Herzog, Thomas J

Objective:

This exploratory analysis evaluated the incidence of adverse events (AEs) by folate receptor (FR) status in the randomized, multicenter, open-label PRECEDENT study in women with platinum-resistant ovarian cancer receiving pegylated liposomal doxorubicin (PLD) ± the small-molecule drug conjugate vintafolide.

Methods:

Women 18 years or older with platinum-resistant ovarian cancer were randomized 2:1 to vintafolide (2.5 mg intravenously, 3 times per week, weeks 1 and 3, every 28 days) + PLD (50 mg/m2 intravenously, day 1, every 28 days) or PLD alone (same dose/schedule). The expression of functionally active FR was evaluated by single-photon emission computed tomography with etarfolatide. Patients were categorized according to FR positivity: patients with all target lesions positive for FR expression (FR 100%), patients with 1 or more but not all target lesions positive for FR expression (FR 10%–90%), and patients with all lesions negative for FR expression (FR 0%).

Results:

Data on FR status were available for 94 patients: 38 were FR 100%, 36 were FR 10% to 90%, and 20 were FR 0%. Across all FR subgroups, the duration of treatment was longer, and the number of cycles was higher in combination-therapy arms than PLD-alone arms. Although the frequency of AEs was relatively consistent across subgroups, the FR 100% subgroup had a higher incidence of patients with at least 1 AE for combination therapy versus PLD alone. No surprising safety signals were shown according to FR status. The incidence of grade 3 or 4 treatment-emergent drug-related AEs was generally low across all FR subgroups and treatment arms.

Conclusions:

This exploratory analysis suggests that FR status does not influence the AE profile of vintafolide + PLD combination therapy or PLD alone in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Future a priori analyses in larger populations are needed to confirm these findings.

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2025-05-23

·靶点圈

一文读懂：叶酸受体α（FRα）与多种癌症的神秘关联及靶向治疗突破

01叶酸及叶酸转运体概述叶酸代谢与肿瘤药物研发叶酸代谢在人体生物化学中至关重要，参与一碳代谢，有助于三个基本的生物合成途径：从头核苷合成、甲基化反应和氨基酸生产。但在肿瘤发生过程中会被破坏，可为肿瘤细胞的增殖提供物质基础，因此长期以来都是肿瘤药物研发的热门靶点。早期的抗叶酸药物如氨蝶呤及其后续的甲氨蝶呤、培美曲塞等，至今仍在临床广泛应用。叶酸与叶酸转运体叶酸即维生素B9，是人体必需的营养素，缺乏会导致贫血和发育缺陷。饮食中的叶酸无生物活性，需还原为活性四氢叶酸(THF)形式且携带不同的一碳单位，才能参与细胞的生物合成过程。叶酸是亲水性阴离子分子，难以自由穿过生物膜，其进入哺乳动物细胞依赖于还原型叶酸载体(RFC)、质子偶联叶酸转运体(PCFT)和叶酸受体(FRs)三种主要的转运体。图1 三种类型的叶酸转运蛋白叶酸受体(FRs)亚型FRs有四种亚型，分别为FRα、FRβ、FRγ和FRδ，由FOLR1-4基因编码，其中FRα是研究的重点。各亚型在叶酸结合亲和力和组织分布上存在差异。FRβ存在于胎盘、造血组织等，在肿瘤相关巨噬细胞中高表达，可作为M2调节性巨噬细胞极化的生物标志物和潜在免疫治疗靶点；FRγ是分泌蛋白，主要在造血组织表达，功能尚不明确；FRδ缺乏经典的叶酸结合口袋，对叶酸亲和力低，在受精过程中起重要作用，还可能是CD4+T滤泡辅助细胞激活的生物标志物。表1 叶酸受体亚型在正常组织和恶性组织中的分布与表达02FRα的生物学特征概述FRα的结构FRα是一种38-40kDa富含半胱氨酸的糖蛋白，通过羧基末端的GPI锚定在细胞膜上。它具有球状结构，包含一个深而开放的叶酸结合口袋，能高亲和力结合叶酸及其衍生物，这种结构特点为设计叶酸偶联药物和抗FRα疗法提供了基础。图2 FRα和叶酸之间的相互作用示意图FRα的表达在正常生理情况下，FRα主要表达在脉络丛、肺、甲状腺、视网膜和胎盘等极化上皮细胞的顶端或腔面。在病理情况下，多种肿瘤组织中FRα过表达。图3 FRα在恶性和正常组织中的表达FRα的氨基酸序列SignalChainPropeptide1-2424-234235-257MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRIAWARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWRKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCEQWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCAVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTHSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLSFRα的生理功能FRα作为叶酸转运体，结合叶酸衍生物，参与叶酸的摄取和转运；可作为转录因子发挥作用；还在胚胎发育中至关重要，可能介导胚胎神经管的形成、母婴间的叶酸转运。缺乏FRα会导致胚胎发育异常、器官功能受损等问题。图4 FRα介导的细胞内吞作用和信号通路FRα在肿瘤中的作用①促进肿瘤细胞代谢：FRα通过为癌细胞提供叶酸，促进肿瘤细胞代谢，进而推动肿瘤发生。然而，由于叶酸稳态主要由RFC控制，FRα在这一过程中的重要性存在争议。②驱动肿瘤发展的转录因子功能：FRα的核转位与癌细胞的增殖以及癌症干细胞的重编程有关，其可激活多个转录因子，如OCT4/SOX2、KLF4、HES1和FGFR4等，这些转录因子分别调节干细胞特性、细胞重编程、转移和多药耐药以及细胞增殖。③与促癌信号通路相互作用：FRα可直接与促进肿瘤发生的信号通路相互作用。例如，叶酸-FRα复合物能借助共受体gp130，以JAK依赖的方式激活致癌的STAT3；FRα还被认为与丝氨酸/苏氨酸激酶ERK1/2相互作用，调节TP53基因转录；在卵巢癌中，敲低FRα可通过下调细胞-细胞粘附分子E-cadherin，抑制细胞增殖和迁移。图5 FRα表达与癌症发展之间的相关性03FRα在癌症诊断和治疗中的应用癌症诊断方面作为诊断标志物：FRα在多种癌症中呈现高表达，像卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等，而在正常组织中表达有限，这种差异表达使其可作为诊断癌症的重要生物标志物。例如，通过检测血清中FRα的含量，有助于卵巢癌的早期诊断和病情监测。多种检测手段的核心：多种方法可用于检测FRα活性，实现癌症的精准诊断。如全身单光子发射CT、FRα-靶向对比增强磁共振成像(MRI)等，能在分子和细胞水平可视化癌症变化，为早期检测和个性化治疗提供依据。表2 FRα表达水平升高的癌症类型的各种例子癌症治疗方面指导靶向治疗：FRα的过表达特性使其成为癌症靶向治疗的理想靶点。基于此开发的多种治疗方法，如叶酸偶联物、单克隆抗体等，可将细胞毒性药物精准输送到癌细胞，减少对健康细胞的损害。免疫治疗的重要靶点：针对FRα产生的抗体，可介导免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为癌症免疫治疗提供了新策略。免疫介导的靶向FRα阳性肿瘤的治疗方法，包括过继转移肿瘤特异性T淋巴细胞、双特异性抗体靶向T细胞疗法和免疫细胞因子等，能有效抑制癌细胞的生长和转移。增强治疗效果：通过调节FRα的表达，可以提高抗癌治疗的效果。在卵巢癌治疗中，顺铂与FRα的相互作用影响癌细胞的凋亡和细胞周期，FRα过表达的癌细胞对顺铂更敏感，因此FRα可作为提高卵巢癌对顺铂治疗敏感性的潜在靶点。图6 FRα在癌症诊断和治疗中的潜在应用的未来方向局限性靶向FRα进行癌症诊断和治疗都存在一定局限性。诊断方面，检测方法存在灵敏度和特异性的问题，且放射性标记的叶酸主要成像于脾脏、肝脏和肾脏的FR，其他组织的FR难以检测。治疗方面，虽然副作用较少，但癌症细胞可能对治疗产生耐药性，且治疗费用较高。04FRα的靶向药物及其他应用图7 FRα靶向疗法及其作用机制单克隆抗体如Farletuzumab、KHK2805、MOv19、MOv18-IgG1和MOv18-IgE等，它们通过不同机制发挥抗癌作用，部分已进入临床试验阶段，但结果各异。Farletuzumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过激活补体依赖的细胞毒性(CDC)等机制发挥抗癌作用，临床试验显示其在部分患者中有效，但在一些试验中未达到预期疗效。KHK2805是一种新型人源化抗体，对FRα不同表位有高亲和力，采用去岩藻糖基化设计，增强ADCC和CDC活性，在卵巢癌临床前模型中展现出显著活性，但后续开发情况不明。MOv19是一种通过杂交瘤技术制备的鼠源IgG2a抗体。此外，MOv19还被广泛改造用于多种治疗策略，其经改造生成了嵌合抗体ChiMOv19和人源化衍生物M9346A。MOv18-IgG1是与MOv19平行产生的抗体，鼠源MOv18克隆经放射性标记用于评估临床可行性，但患者易产生人抗鼠抗体(HAMA)。改造后的嵌合MOv18抗体可发挥ADCC活性，在早期试验中能有效定位到卵巢癌组织，但后续未再有开发报道。MOv18-IgE是首个针对FRα的嵌合IgE抗体，基于IgE的特性，在临床前模型中展现出良好疗效，但在早期临床试验中发现可能会引发短暂性荨麻疹等副作用。CAR-T细胞疗法通过工程化改造T细胞，使其表达针对FRα的抗原特异性单链可变片段抗体，从而靶向肿瘤细胞。针对FRα的CAR-T细胞疗法在临床前研究中显示出抗癌潜力，但I期试验中因T细胞存活不佳未观察到肿瘤负担减轻，目前研究主要集中在提高T细胞的持久性和疗效上。如MOv19-BBζ等第二代抗FRα-CAR-T细胞构建体，在体内试验中展现出更好的T细胞持久性和抗肿瘤活性，但该疗法面临鼠源scFv序列引发HAMA反应等问题。图8 CAR-T细胞疗法TIL疗法利用从患者肿瘤中收集的T细胞，与FRα靶向分子结合进行治疗。例如ITIL-306，可增强T细胞活性，目前一项评估其安全性和可行性的多癌种1期剂量递增和扩展研究正在进行中。表3 靶向FRα的临床开发中的抗体和T细胞疗法示例抗体-药物偶联物多种ADC药物正在研发中，Mirvetuximab-Soravtansine(MIRV)是首个获批用于治疗FRα阳性铂耐药卵巢癌的ADC药物，由人源化抗FRα单克隆抗体、可裂解连接子和细胞毒性药物DM4组成，但可能导致可逆性眼部不良事件。此外，MORAb-202、Luveltamab-Tazevibulin和STRO-002等ADC药物也在进行临床试验，各自具有独特的结构和作用机制，显示出一定的潜力。图9 FRα的ADC药物结构示意图以及MIRV的作用机制表4 靶向FRα的临床开发中的ADC示例叶酸-药物偶联物(FDCs)将细胞毒性药物与叶酸结合，通过FRα进入细胞发挥作用。Vintafolide是较为成功的FDC，但在III期临床试验中未达到预期效果，其他FDCs如EC131、EC2629等仍处于研究阶段。图10 Vintafolide的结构及其作用机制疫苗以FRα为靶点的疫苗可诱导免疫系统产生抗体，作为维持治疗手段预防疾病复发。早期研究证实了其安全性，与免疫检查点抑制剂联合使用可增强T细胞反应，目前相关试验主要在乳腺癌和卵巢癌患者中开展。表5 以FRα为靶点的疫苗的临床试验小分子-药物偶联物(SMDCs)叶酸-药物偶联物如EC145，在前期试验有一定效果，但III期临床试验未达到无进展生存期终点，且部分药物因毒性问题研发停滞。BGC945是一种针对FRα的胸苷酸合酶抑制剂，在I期临床试验中观察到对部分卵巢癌患者有临床益处。表6 FRα的临床试验清单联合治疗策略与化疗联合：多数FRα靶向单克隆抗体已与化疗联合应用，但尚无单克隆疗法在3期研究中显示出优于标准化疗的生存获益。相比之下，ADC联合化疗的研究相对较少，但部分ADC与化疗联合在临床前研究中显示出更好的抗肿瘤效果，相关临床试验正在进行中，有望确定新的治疗标准。与靶向药物和免疫疗法联合：如MIRV与贝伐单抗、免疫疗法药物的联合治疗，初步研究显示出一定的潜力，但仍需进一步临床试验验证。FRα的其他应用术中肿瘤识别：FDA批准的荧光药物Pafolacianine可与FRα结合，用于术中识别卵巢癌和肺癌的残留或隐藏肿瘤，提高手术的精准性和患者的预后。在卵巢癌手术研究中，33%的FRα阳性患者通过该方法检测出残留癌组织，检测灵敏度达83%，且62.4%的患者实现了完全R0切除，有助于提高手术精准度，改善患者预后。纳米颗粒疗法：FRα在癌细胞中高表达且能被细胞内吞，借助纳米技术可将化疗药物精准递送至癌细胞，增强治疗效果并减少全身副作用。如肝素-叶酸-紫杉醇(HFT)、Nab-紫杉醇-叶酸等纳米颗粒结合物已在多种癌症治疗中显示出优势，提高了药物递送效率和肿瘤杀伤效果，为癌症治疗提供了新策略。预后标志物：多项研究表明，FRα表达水平与多种癌症的预后相关。在乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等多种癌症中，FRα高表达往往与患者较差的总生存期(OS)相关，且与肿瘤分级、结节数量和FIGO分期等相关。但在三阴性乳腺癌中，其表达与较好的无侵袭性疾病生存期(IDFS)相关，可辅助医生预测患者预后，制定更合适的治疗方案。化疗耐药替代指标：FRα表达与化疗耐药有关，在卵巢癌中，FRα高表达的患者对化疗反应不佳，它可抑制细胞毒性药物诱导的细胞凋亡。它可能通过调节MDM2和p53等分子影响癌细胞对化疗药物的敏感性。未来，FRα有望作为化疗耐药的替代指标，指导临床选择更有效的治疗方案。ctDNA检测：通过ApoStream技术和激光扫描cytometry可检测血液中FRα阳性的循环肿瘤细胞(CTCs)，为FRα表达癌症的诊断、监测和治疗指导提供了一种非侵入性方法，在非小细胞肺癌中，FRα-ctDNA可作为EGFR阳性的替代指标，辅助诊断。05HER3在多种癌症中的异常表达及影响卵巢癌FRα在约80%的原发性和复发性卵巢癌中过表达，其高表达与疾病分期和分级相关，血清sFR可作为EOC复发标志物，可通过下调肿瘤抑制因子cav-1促进肿瘤发生。可作为生物标志物用于疾病监测、判断患者对治疗的反应以及筛选适合靶向治疗的患者。此外，对一线铂类治疗耐药且术后有残留疾病的患者，其FRα水平较高，具有预后价值，且化疗不影响FRα表达，因此FRα拮抗剂成为上皮性卵巢癌的研究靶点，为卵巢癌治疗带来了新希望。宫颈癌和子宫内膜癌宫颈癌恶性转化时，FRα染色情况会发生变化，且其与FR活性相关，FRα及ERK信号蛋白水平与宫颈病变严重程度正相关。在子宫内膜癌中，FRα过表达与预后不良和无进展生存期缩短有关，且FRα表达水平在子宫内膜样腺癌中显著高于子宫内膜增生，可能参与恶性转化，可作为早期干预的靶点。乳腺癌在乳腺癌研究中，FRα状态与分期及其他标志物相关。其过表达与不良预后相关，包括无病生存期降低，通过PET和MRI等成像技术可检测其表达，指导治疗。在I-III期浸润性导管癌中，30%的样本呈FRα阳性，且三阴性乳腺癌(TNBC)与FRα阳性相关性最强，FRα的表达与较好的无侵袭性疾病生存期(IDFS)相关，但对总生存期(OS)的影响存在争议。雌激素受体阳性可能对高FRα水平有保护作用并下调其表达，因此高FRα表达的TNBC患者值得进一步研究并采用靶向抗叶酸疗法。肺癌在肺癌方面，约72%的恶性胸膜间皮瘤FRα水平升高2-4倍，但使用培美曲塞治疗，对FRα高表达患者的疗效改善不明显。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，FRα表达与快速细胞周转相关，且与较好的预后有关。FRα在肺腺癌中表达更高，尤其是表皮生长因子受体(EGFR)突变的肿瘤以及非吸烟者和早期阶段的肿瘤。这使得FRα成为NSCLC治疗的一个有潜力的靶点，针对FRα的研究可能为NSCLC患者提供更精准的治疗方案。头颈部鳞状细胞癌头颈部鳞状细胞癌中，FRα阳性与不良临床结局相关，约45%的原发性肿瘤呈FRα阳性，无FRα阳性表达的患者生存期更长，提示FRα高表达是疾病严重程度和死亡率的重要风险因素。胃肠道癌症在胃肠道癌症中，FRα的存在与多种因素相关，可作为预后因素及潜在的治疗靶点。在胃癌中，FRα的表达与预后不良相关，且与淋巴血管浸润和淋巴结外疾病有关。它可作为一种非侵入性筛查工具，用于胃癌的早期诊断，比癌胚抗原(CEA)更具优势。在结直肠癌中，其表达与癌组织相关(33%-44%的癌组织表达，而正常结肠组织或腺瘤仅7%)，且与患者年龄、转移及非高频微卫星不稳定状态有关。研究发现，IV期结直肠癌伴肝转移患者中，术后生存期短的患者FRα表达显著更高。在胰腺癌中，FRα阳性的手术标本患者预后较差，不过其对无进展生存期影响不显著。此外，胰腺癌还主要表达FRβ，可作为分子靶向治疗的考虑对象。其他癌症在间皮瘤、口腔癌、黑色素瘤等癌症中，FRα也呈现高表达状态。在间皮瘤中，其表达情况影响治疗方案的选择；在口腔癌中，可利用FRα将化疗药物靶向递送至癌细胞，增强治疗效果；在黑色素瘤中，纳米颗粒技术借助FRα可提高免疫治疗药物的递送效率，为黑色素瘤的治疗提供新途径。图11 FRα导致细胞生长的作用机制抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Liu Y, Chen X, Evan T, Esapa B, Chenoweth A, Cheung A, Karagiannis SN. Folate receptor alpha for cancer therapy: an antibody and antibody-drug conjugate target coming of age. MAbs. 2025 Dec;17(1):2470309. Ferrari FA, Ceccaroni M, Scambia G, Fagotti A, Pavone M, Bourdel N, Francesco R, Bogani G. Enhancing surgical precision in ovarian cancer with FRα-fluorescence-guided surgery. Eur J Surg Oncol. 2025 May 2;51(8):110120.Kong B, Zheng W. Mirvetuximab soravtansine: current and future applications. J Hematol Oncol. 2025 Mar 18;18(1):33. Bukowski K, Rogalska A, Marczak A. Folate Receptor Alpha-A Secret Weapon in Ovarian Cancer Treatment? Int J Mol Sci. 2024 Nov 6;25(22):11927. Gonzalez T, Muminovic M, Nano O, Vulfovich M. Folate Receptor Alpha-A Novel Approach to Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2024 Jan 15;25(2):1046. Kokori E, Olatunji G, Komolafe R, Abraham IC, Ukoaka B, Samuel O, Ayodeji A, Ogunbowale I, Ezenwoba C, Aderinto N. Mirvetuximab soravtansine: A breakthrough in targeted therapy for platinum-resistant ovarian cancer. 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核酸药物

2025-03-01

·药时代

小分子偶联药物（SMDC）：结构机制、临床优势、机遇与挑战

引言小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向治疗药物，始于对传统化疗及抗体偶联药物（ADC）的优化探索，旨在通过精准递送提高疗效并降低系统毒性，在靶向性、安全性与成本等方面具备优势。目前全球尚无SMDC获批上市，约10款候选药物处于临床阶段，适应症集中于实体瘤，为耐药性肿瘤提供新策略，并有望拓展至其他疾病领域。 SMDC结合小分子药物的灵活性与偶联技术的增效潜力，推动肿瘤治疗向高效低毒方向演进，成为偶联药物赛道中具潜力的分支。 SMDC的作用机制小分子偶联药物（SMDC）由三部分组成：小分子靶向配体、连接子和载荷药物。其作用机制与ADC药物基本一致，是通过小分子配体特异性识别肿瘤细胞表面过表达的受体或转运蛋白，经内吞作用将细胞毒性药物递送至靶细胞内，实现精准杀伤[1]。图：SMDC药物结构来源：公开资料，药智咨询整理小分子靶向配体 SMDC的靶向配体为小分子化合物，在SMDC中发挥的作用类似ADC抗体的作用。SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题，因此主要来自天然来源配体的衍生物，如叶酸、前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂或整合素拮抗剂等，相比ADC配体选择面较小，是目前SMDC发展的主要限制。目前靶向叶酸受体的SMDC药物研究最多，叶酸受体在多种实体瘤（如卵巢癌、肺癌）中高表达，以叶酸为配体的SMDC可通过受体介导的内吞作用高效富集于肿瘤组织。连接子 SMDC的连接子与ADC类似，是连接小分子靶向配体与载荷药物的纽带，其设计决定SMDC的稳定性和药物释放效率。目前在研的SMDC药物主要采用酶敏感型连接子和基于二硫键的连接子两种技术路线。载荷药物目前在研的SMDC的载荷药物以细胞毒性化疗药物为主，如喜树碱衍生物（SN-38）、微管抑制剂（MMAE）及拓扑异构酶抑制剂等。此外，部分研究尝试将放射性核素（如锕-225）或免疫调节剂作为载荷，以扩展其治疗范围。 SMDC的临床优势首先，SMDC的临床优势主要基于其小分子特性。小分子靶向配体使SMDC容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，使其有更高的肿瘤穿透性；并且小分子不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性；同时SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现。此外，相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单。更高的肿瘤穿透性相比ADC（分子量约150kDa）和PDC（分子量约5-10kDa），SMDC的分子量通常低于1kDa，能够通过被动扩散快速穿透实体瘤组织，克服传统大分子药物的递送瓶颈，在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性。肾脏代谢与低免疫原性 SMDC主要通过肾脏代谢，半衰期较短，减少了药物在肝脏和骨髓中的蓄积，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，减少对正常细胞的毒性，具有更好的体外和体内稳定性。例如叶酸受体SMDC 长春夫利 Vintafolide在临床试验中表现出较低的肝毒性[2]。同时，SMDC理论上不具有免疫原性，使其安全性控制更容易实现。更低的生产成本小分子的化学合成工艺成熟，生产成本显著低于抗体或多肽，更易于规模化生产，成本控制更容易。精准的有效载荷 ADC药物分子的有效载荷与抗体之比通常不能确定，因此细胞内有效载荷也会出现上下浮动；SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常有准确比例。 SMDC全球及中国在研管线分析相比ADC赛道的火热以及PDC、RDC在技术和市场上陆续取得的突破，SMDC的研发尚未能取得令人眼前一亮的成绩。目前国内外尚未有SMDC获批准上市，但约十余款药物进入临床研究阶段，其中进入临床II期研究的约有7款，整体处于临床研发早期。相比其他新型偶联药物来看，RDC已有11款药物获批上市，其中Lutathera在2023年销售额达到6.05亿美元，270余款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段；PDC已有两款药物获批，全球进入临床试验阶段的管线约有20条，多条管线进入临床后期。目前SMDC在研管线中的靶点多样性也较低，主要集中在AKR1C3、 KRAS G12D、Tubulin等几个靶点。表全球在研SMDC药物（部分）药品名称靶点适应症最新状态研发单位长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc 长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc NUV-1511 DDC 实体瘤临床Ⅱ期 (2024-02-12) Nuvation Bio CBP-1019 Topo 实体瘤临床Ⅱ期 (2023-03-29) 同宜医药 AST-001 KRAS 实体瘤，胰腺癌临床Ⅱ期 (2022-04-29) 艾欣达伟 AST-3424 AKR1C3 实体瘤;急性淋巴细胞白血病;癌症;肝细胞癌临床Ⅱ期 (2019-07-15) 艾欣达伟 ELU001 FOLR1 x Top I 肿瘤临床Ⅱ期 (2021-07-14) Elucida Oncology Inc OBI-3424 AKR1C3,DNA T细胞急性淋巴细胞白血病; 临床Ⅱ期 (2018-05-21) Molecular Templates PEN-866 HSP90;Topo I 实体瘤临床Ⅱ期 (2017-07-13) Madrigal Pharmaceuticals Tarveda Therapeutics VIP236 Integrin αVβ3 癌症临床Ⅰ期 (2022-10-18) Vincerx Pharma 拜耳制药 Legutaxel Tubulin 实体瘤;胃癌临床Ⅰ期 (2022-08-10) 亲合力生物 T-1201 PS;Topo I 实体瘤临床Ⅰ期 (2021-04-23) 泰纬生命 PSMA-targeted tubulysin B conjugates FOLH;Tubulin 前列腺癌临床Ⅰ期 (2014-07-21) Endocyte Inc AST-006 - 乳腺癌;卵巢癌临床Ⅰ期艾欣达伟来源：药智数据，药智咨询整理海外布局企业中，虽布局企业相对较少，但几款领域内具有代表意义的产品也值得一讲： Vintafolide（Endocyte）：作为全球临床阶段最靠前产品，早在2014年就进入注册申请阶段，并于2014年获欧洲药品管理局的有条件批准，但最终却因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败，Endocyte之后也彻底放弃SMDC领域，转向其他种类偶联药物的研究，大名鼎鼎的Lutathera就是转战成果，2024年全球销售额达7.24亿美元。国内布局企业方面，布局SMDC领域的企业相对海外，则相对更多，竞争也更大，比较有代表意义的有艾欣达伟、同宜医药等。艾欣达伟专注于SMDC创新药研发，目前已有2条SMDC药物管线进入II期临床研究，其中AST-001作为其重点管线，在一项Ⅰ期实体肿瘤的临床研究中，广泛入组的10余类不同瘤种的晚期实体瘤患者，符合靶点要求的患者中疾病控制率达到66.7%，ORR为33.3%。充分展现出AST-001广谱抗肿瘤的特性。安全性方面，大部分治疗相关的不良事件（TRAE）为1-2级，均可控可管理。AST-3424是全球首创的依赖AKR1C3酶活化的SMDC，其II期临床试验结果显示作为后线药物，AST-3424用于治疗晚期肝细胞癌具有较好的有效性，特别是用于曾经接受免疫治疗后进展的HCC受试者，仍然可以延长其生存期。同宜医药同样也拥有多款SMDC药物在研，其中CBP-1008与CBP-1019最被寄予厚望，其中CBP-1019在一项全球多中心、开放标签的I/II期临床试验中，入组的10名晚期/转移性EC患者，研究结果显示，在3.0 mg/kg剂量水平，9名晚期/转移性EC患者中有7名有给药后至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。 CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6 蛋白（TRPV6）的全球双配体SMDC，其在晚期实体瘤患者开展的I期试验包括铂耐药性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、透明细胞卵巢癌 (OCCC)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他实体肿瘤患者。2024年10月被FDA授予快速通道资格。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）而针对上述SMDC系列管线的临床有效性数据而言，除了SMDC领域之内的数据观测外，其实针对SMDC与化疗、小分子靶向抑制剂与ADC等其他技术领域的对比反而更显重要。目前来看，由于SMDC的临床阶段尚处于前期，很多数据还不具备统计意义，但就整体而言，部分产品目前所展示的ORR、DCR数据并不逊色于ADC或新一代PARP抑制剂，甚至因其生产成本、肿瘤穿透性等特点，想象空间反而更大。 SMDC的发展前景 SMDC药物的研发目前处于早期探索阶段，小分子配体的选择是目前SMDC开发中主要难点。 SMDC配体主要来自天然来源配体的衍生物，相比ADC配体选择面较小，合适的受体和配体难以获得，靶点和适应症都比较狭窄。因此，优化现有设计、拓展小分子配体的选择范围，并扩大靶点及适应症的覆盖领域，是SMDC突破发展瓶颈的关键策略。小结 SMDC凭借其小分子特性，在肿瘤穿透性、生产成本和安全性方面展现显著优势，已成为偶联药物领域的重要分支。目前SMDC临床研发面临小分子靶向配体选择面窄的限制，药物研发整体还处于早期探索阶段，相比其他种类的偶联药物研发进程滞后，国内企业已有数条SMDC管线进入II期临床研究，具有成为SMDC领域FIC的潜力。未来可能有更多公司参与SMDC的研发，不断改善现有产品的技术瓶颈，使SMDC有望为实体瘤和难治性癌症提供更精准的治疗方案。参考文献 1.Zhang J, Hu F, Aras O, Chai Y, An F. Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities for the Development of Targeted Anticancer Drugs. ChemMedChem. 2024 Jun 3;19(11):e202300720. doi: 10.1002/cmdc.202300720. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38396351. 2.Vergote, I., & Leamon, C. P. (2015). Vintafolide: a novel targeted therapy for the treatment of folate receptor expressing tumors. Therapeutic advances in medical oncology, 7(4), 206–218. 3.评价AST-001治疗恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效以及疗效与AKR1C3表达相关性的临床研究封面图来源：123rf 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 2025-02-28 一代传奇K药：大劫降至 2025-02-27 不止有DeepSeek，中国生物制药正在崛起！ 2025-02-26 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！

抗体药物偶联物多肽偶联药物免疫疗法

2025-02-04

·小药说药

ADC靶向叶酸受体α治疗卵巢癌的策略

关注小药说药，一起成长！前言卵巢上皮癌（EOC）约占卵巢癌症发病率的95%，是全球癌症妇科死亡率的主要原因。目前对新诊断患者的标准治疗是卵巢肿瘤细胞减灭术加新辅助或术后铂类化疗。大多数患者最初对化疗有反应，但不幸的是，高达80%的患者最终会复发，导致患者死亡。血管生成抑制剂（如贝伐单抗）和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（如olaparib）为一部分患者提供了一些临床益处，但只能延缓铂耐药性EOC的复发。而免疫检查点抑制剂（如抗PD1/L1单克隆抗体）的大规模临床试验也未能在EOC中提供临床益处。在过去几十年中，卵巢上皮癌的5年相对生存率仅得到有限的提高，从1995年的43%提高到2018年的50%。因此，铂耐药EOC患者的治疗选择非常有限，是一个主要的未满足的临床需求。叶酸受体α（FRα）由FOLR1基因编码，由于其在EOC细胞中普遍高表达，是一个有吸引力的治疗靶点。目前，第一种FRα靶向抗体偶联药物（ADC）- mirvetuximab soravtansine（Elahere）最近已被美国FDA批准用于治疗铂耐药卵巢上皮癌。Elahere的批准重新激发了人们开发其他FRα靶向药物治疗EOC以及其他适应症的热情。叶酸转运蛋白人体不能合成叶酸，这是真核细胞增殖和分化所必需的维生素，必须从饮食来源获得叶酸。细胞外叶酸的摄取主要通过三种类型的叶酸转运蛋白实现，包括还原叶酸载体（RFC）、质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）和叶酸受体（FR）。普遍表达的RFC是叶酸转运进入系统组织的主要途径，而PCFT是一种质子偶联转运体，负责小肠中膳食叶酸的吸收。RFC和PCFT都是低亲和力、高通量的转运蛋白。相反，FR是高亲和力、低通量的转运蛋白，通过在选定组织中的内吞作用转移叶酸。 FR家族共有四个成员，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ，分别由FOLR1、FOLR2、FORR3和FOLR4编码。FRα、FRβ和FRδ都是糖磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞膜蛋白，而FRγ是一种缺乏GPI锚定区的分泌蛋白。FRα是研究最多的家族成员，主要在几种组织的上皮细胞质膜上表达，包括近端肾小管细胞的顶端刷状边界膜、视网膜色素上皮、脉络丛、肺、卵巢、输卵管、子宫、宫颈、附睾、下颌下唾液腺、支气管腺和胎盘滋养层的1型和2型肺细胞。FRβ主要在胎盘和髓系细胞中表达，包括活化的巨噬细胞、肿瘤浸润性巨噬细胞以及急性和慢性粒细胞白血病细胞。FRγ在中性粒细胞和单核细胞中表达。FRδ在调节性T细胞和哺乳动物卵子中高表达。 FRα的生理和病理作用叶酸（FA）是胚胎发育所必需的营养物质。叶酸缺乏可导致胚胎死亡，包括神经管缺陷和口腔面部异常。孕妇在怀孕前和怀孕期间每天补充叶酸，可显著降低胚胎死亡率。FRα也是维持几个器官功能所必需的。肾脏中叶酸重吸收的主要转运蛋白是FRα，在自发性高血压大鼠（SHR）中，Folr1启动子缺失导致肾小管中叶酸重吸收受损，并增加患糖尿病和心血管疾病的风险。在大脑中，FRα在脉络丛中选择性表达，并促进5-mTHF通过脉络丛的囊泡转运。FOLR1基因的突变会导致大脑叶酸转运不足，从而导致儿童期神经退行性疾病。有人提出，在癌症中，FRα可能作为转运蛋白通过增加一碳代谢的叶酸盐来促进肿瘤发生。然而，即使FRα过表达，将叶酸转运到细胞中的主要途径也是RFC。因此，增加叶酸水平不太可能是FRα促进肿瘤发生的主要机制。此外，一旦通过内吞作用进入细胞，FRα和相关的FA可以激活几种细胞途径。FRα可以易位到细胞核中，并作为转录因子促进几个基因的表达，包括Oct4、Sox2、Klf4、Hes1和Fgfr4。FA与FRα一起可以与gp130相互作用，启动JAK-STAT3通路，这些基因经常与不良的患者结局有关。FRα-FA复合物还与黄体酮受体物理相互作用，促进ERK1/2磷酸化。FRα还可以通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白来促进癌细胞转移。靶向FRα ADC的药物开发 ImmunoGen开发的Mirvetuximab soravtansine是第一个靶向FRα表达肿瘤细胞的ADC。它由人源化抗FRα单克隆抗体（M9346A）、可裂解的连接子和细胞毒性分子DM4组成。DM4通过抑制微管动力学发挥强大的抗有丝分裂的作用。2022年，Elahere获得FDA的加速批准，用于治疗FRα阳性、铂耐药的复发性卵巢癌（PROC）、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。 Elahere对上皮性卵巢癌的疗效已在几项临床试验中作为单药或与其他抗肿瘤药物联合治疗进行了研究。首次人体的I期研究（NCT01609556）提供了安全性和有效性的初步数据。共有44名患者入选，其中两名EOC患者的临床获益最大。客观有效率（ORR）为22%，在FRα水平最高的患者亚群中观察到更优越的疗效，ORR为31%，PFS为5.4个月。在这一结果的基础上，一项随机、多中心III期研究FORWARD I（NCT02631876）纳入了铂FRα阳性PROC，原发性腹膜或输卵管癌的耐药性患者，共有113名患者被随机分配接受Elahere或化疗。Elahere组的疗效（ORR，47%；PFS 6.7个月）优于常规单剂化疗的疗效。随后的临床试验探索了组合方法。在FORWARD II试验中，FRα阳性PROC患者接受Elahere和贝伐单抗治疗。ORR为39%，包括5个完全应答（CR）和21个部分应答（PR）。中位PFS为6.9个月。因此，Elahere联合贝伐单抗是有效的，对PROC患者具有持久的反应和可控的安全性。此外，Elahere最常见的治疗相关不良反应是腹泻、视力模糊、恶心和疲劳。这些不良事件大多是轻微的（1级或2级），通过支持性护理很容易控制。患者中经常发生可逆性眼部不良事件（AE），主要是角膜病变和视力模糊。这种眼部毒性可能是由DM4引起的，眼部毒性的根本原因尚不清楚。 MORAb-22，是一种将人源化抗FRα抗体与微管靶向药物eribulin偶联的ADC。其I期临床试验结果显示，在22名FRα阳性晚期实体瘤患者中，MORAb-202治疗ORR达45.45%，CR达4.5%，PR达40.9%。进一步探索的II期临床试验正在进行中。 EC131是第一种叶酸药物偶联物，由一种通过分子内二硫键与FA偶联的强效微管抑制剂DM1组成，EC131尚未进行临床测试。EC2629是DNA交联剂吡咯并苯二氮杂平（PBD）的叶酸偶联物。临床前研究表明，EC2629对卵巢癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌具有抗肿瘤活性。BMS753493是埃坡霉素类似物的叶酸偶联物，其在包括卵巢癌在内的实体瘤中观察到的疗效很小，进一步开发被停止。 EC145（长春花内酯）是FA的水溶性衍生物与DAVLBH的偶联药物。在一项I期临床试验中，在一名患有转移性癌症的患者中观察到部分反应。在一项针对抗铂卵巢癌患者的随机II期试验中，EC145加聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效优于标准疗法。然而不幸的是，在III期临床试验（NCT01170650）中，卵巢癌患者的PFS未达到。小结在过去的十年里，人们对EOC分子特征的理解取得了进展。然而，铂耐药性仍然是一个主要的临床挑战，并使EOC成为最致命的妇科恶性肿瘤。血管生成抑制剂和PARP抑制剂并没有显著提高大多数患者的总生存率，迫切需要创新和有效的治疗策略。在这方面，FRα已成为开发靶向疗法的一种有吸引力且经临床验证的候选药物。FRα在癌细胞表面的相对高表达以及FRα将细胞毒性有效载荷输送到癌细胞中的能力激发了各种治疗方式的发展，包括抗体、ADC、CAR-T、疫苗、小分子和叶酸偶联药物。目前，Elahere，一种FRα靶向ADC，已被FDA批准用于治疗患有PROC、输卵管癌症或原发性癌症癌的成年患者。几种有前景的FRα靶向治疗也正在进行临床评估。毫无疑问，Elahere的里程碑式批准将激发人们对开发新的FRα靶向诊断和治疗方法来攻克卵巢上皮癌的热情。参考文献 1.Therapeutic strategies targeting folate receptor α for ovarian cancer. Front Immunol.2023; 14: 1254532. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物临床研究

100 项与 Vintafolide 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10434	Vintafolide	L01CA06	DB05168

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	申请上市	欧盟	Endocyte, Inc.	-
铂耐药性卵巢癌	临床3期	-	Endocyte, Inc.	2011-04-22
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2014-04-01
非小细胞肺癌IIIB期	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2011-03-01
实体瘤	临床2期	美国	Endocyte, Inc.	2009-12-31
肺腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
子宫内膜癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
卵巢上皮癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
非小细胞肺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2014-02-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2014)	临床2期	可见病灶	44	Etarfolatide	糧觸憲顧窪觸廠鹹繭齋(艱鑰壓願構鹹齋遞範願) = 淵糧鹽憲鹹網鏇廠憲鬱製糧糧構蓋繭製衊衊窪 (鏇襯膚築淵壓製壓鑰蓋 ) 更多	-	2014-05-20
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, Pubmed \| Ann Oncol)	临床2期	卵巢癌	49	Vintafolide	齋鏇範鹽醖醖齋衊選鹽(構範遞構衊獵艱網憲鏇) = 觸糧網獵積鹽蓋襯網積齋網衊觸範積網糧築範 (鹹遞築選鹹襯廠網廠顧 )	-	2014-04-01
				99mTc-etarfolatide	齋鏇範鹽醖醖齋衊選鹽(構範遞構衊獵艱網憲鏇) = 構窪蓋願餘範製憲鏇簾齋網衊觸範積網糧築範 (鹹遞築選鹹襯廠網廠顧 )
NCT00722592 (PRECEDENT, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 folate receptor	149	Vintafolide + PLD	範顧鏇夢蓋鑰鹹糧顧顧(襯襯積積蓋願鬱廠蓋構) = 網衊膚獵獵襯餘鏇憲艱憲構獵齋鑰餘觸壓膚襯 (顧窪糧簾窪獵憲憲範艱 )	积极	2013-12-10
				PLD alone	範顧鏇夢蓋鑰鹹糧顧顧(襯襯積積蓋願鬱廠蓋構) = 網淵遞鏇願艱餘鏇餘鏇憲構獵齋鑰餘觸壓膚襯 (顧窪糧簾窪獵憲憲範艱 )
NCT01170650 (PROCEED, ASCO2013)	临床3期	铂耐药性卵巢癌	441	Vintafolide + PLD	積窪衊觸積醖鬱鏇窪網(顧鹹憲憲衊積願網製廠) = 鏇繭鬱齋鏇製鹹廠鹽壓鑰醖願選選齋鏇顧鏇艱 (觸範願願廠窪鑰糧鹹壓 )	-	2013-05-20
				PLD + placebo	積窪衊觸積醖鬱鏇窪網(顧鹹憲憲衊積願網製廠) = 獵鹹遞窪鹽顧襯顧遞憲鑰醖願選選齋鏇顧鏇艱 (觸範願願廠窪鑰糧鹹壓 )
NCT00722592 (PRECEDENT, ASCO2013)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	157	Vintafolide+PLD	觸遞簾衊艱淵鑰鏇鏇顧(鹽遞範餘淵鹹膚築膚製) = 願衊鬱鏇膚鏇選廠衊構願壓蓋獵鑰製膚鹽範簾 (廠醖夢膚鑰齋範獵窪鏇 ) 更多	-	2013-05-20
				PLD alone	觸遞簾衊艱淵鑰鏇鏇顧(鹽遞範餘淵鹹膚築膚製) = 夢膚積醖繭鬱觸憲鹽膚願壓蓋獵鑰製膚鹽範簾 (廠醖夢膚鑰齋範獵窪鏇 ) 更多
Pubmed \| J Clin Oncol	临床1期	实体瘤 FR-positive tumor xenografts	-	EC145	窪鬱淵蓋餘醖範廠壓壓(淵鬱淵觸淵鹹鹹選憲蓋) = Constipation was the dose-limiting toxicity with both routes 繭繭膚夢鹽衊蓋鬱鑰簾 (簾選壓繭襯襯積膚壓築 ) 更多	-	2012-11-10
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2010)	临床2期	卵巢癌	45	EC145 (EC20++)	糧選範網鏇廠衊製窪網(鑰餘醖齋積築膚簾鑰鏇) = 遞憲廠夢餘簾鹽蓋衊繭襯窪構壓壓製築窪壓醖 (壓鏇簾餘膚夢夢齋淵壓 ) 更多	-	2010-05-20
				EC145 (EC20+)	糧選範網鏇廠衊製窪網(鑰餘醖齋積築膚簾鑰鏇) = 積齋製廠鹽鬱襯選鏇襯襯窪構壓壓製築窪壓醖 (壓鏇簾餘膚夢夢齋淵壓 ) 更多
Pubmed \| J Clin Pharmacol	临床1期	肿瘤	-	EC145	遞範鏇積餘糧簾鬱構簾(鑰製觸構網選襯夢衊襯) = Constipation was the most common and clinically relevant toxicity induced by EC145 築鏇鬱網膚構獵齋憲範 (蓋選鏇蓋壓蓋鏇繭鏇鹽 ) 更多	-	2009-12-01