A Phase IIa Open Label, Randomized Clinical Trial to Study the Safety and Efficacy of Vintafolide and the Combination of Vintafolide and Paclitaxel Compared to Paclitaxel in Subjects With Advanced Triple Negative Breast Cancer Using Etarfolatide (EC20) Subject Selection

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of vintafolide alone compared to vintafolide plus paclitaxel and paclitaxel alone in participants with with 100% positive folate receptor (FR) triple negative breast cancer (TNBC).
The primary hypothesis of this study is the vintafolide alone and/or vintafolide + paclitaxel will improve progression free survival (PFS) in participants with FR (100%) TNBC compared to paclitaxel alone.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT02049281

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating MK-8109 (Vintafolide) in Japanese Subjects With Advanced Solid Tumor

This study will evaluate thrice weekly dosing with vintafolide to find the maximum tolerable dose. The primary study hypothesis is that administration of vintafolide to participants with advanced solid tumors will have acceptable safety and tolerability.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT01688791

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating Vintafolide (MK-8109) Chemotherapy Alone or in Combination in Adult Subjects With Advanced Cancers

This trial will be conducted in three parts. Part A is a dose escalation trial followed by a dose confirmation trial in folate receptor (FR) 100% endometrial cancer participants. The primary hypothesis of this trial is that administration of vintafolide in combination with carboplatin and paclitaxel is safe and tolerable. Part B is a single dose, dose escalation, pharmacokinetic (PK), and QTc interval trial. The primary objectives include determination of the maximum single tolerated dose of vintafolide and to evaluate the effect of this single maximum dose on the QTc interval. Part C is a weekly dose escalation trial of vintafolide followed by a dose confirmation. The primary hypothesis of this part is that weekly vintafolide has acceptable safety and tolerability in participants with advanced cancers.

开始日期2012-12-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

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2023-03-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society

Integrating antibody drug conjugates in the management of gynecologic cancers

Review

作者: Mahner, Sven ; Coleman, Robert L ; Lorusso, Domenica ; Moore, Kathleen Nadine ; Chelariu-Raicu, Anca

The clinical development of antibody drug conjugates (ADCs) in ovarian cancer began in 2008 with farletuzumab, a humanized monoclonal antibody, and vintafolide, an antigen drug conjugate, both targeting alpha folate receptor. Over the years, this novel class of drugs expanded to agents with a more sophisticated design and structure, targeting tissue factor (TF) in cervical cancer or human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer. Despite the impressive number of patients included in clinical trials investigating different ADCs across gynecological cancers, it was only recently that the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approvals to the first ADCs in gynecologic cancer. In September 2021, the FDA approved tisotumab vedotin (TV) in recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy. This was followed in November 2022, by the approval of mirvetuximab soravtansine (MIRV) for adult patients with folate receptor alpha (FRα) positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have received one to three prior systemic treatment regimens. Currently, the field of ADCs is rapidly expanding and more than 20 ADC formulations are in clinical trials for the treatment of ovarian, cervical and endometrial tumors. This review summarizes key evidence supporting their use and therapeutic indications, including results from late-stage development trials investigating MIRV in ovarian cancer and TV in cervical cancer. We also outline new concepts in the field of ADCs, including promising targets such as NaPi2 and novel drug delivery platforms such as dolaflexin with a scaffold-linker. Finally, we briefly present challenges in the clinical management of ADC toxicities and the emerging role of ADC combination therapies, including chemotherapy, anti-angiogenic and immunotherapeutic agents.

2018-01-01·CANCER CHEMOTHERAPY AND PHARMACOLOGY

Advances in ovarian cancer therapy

Review

作者: Kujawa, Katarzyna A ; Cortez, Alexander J ; Lisowska, Katarzyna M ; Tudrej, Patrycja

Epithelial ovarian cancer is typically diagnosed at an advanced stage. Current state-of-the-art surgery and chemotherapy result in the high incidence of complete remissions; however, the recurrence rate is also high. For most patients, the disease eventually becomes a continuum of symptom-free periods and recurrence episodes. Different targeted treatment approaches and biological drugs, currently under development, bring the promise of turning ovarian cancer into a manageable chronic disease. In this review, we discuss the current standard in the therapy for ovarian cancer, major recent studies on the new variants of conventional therapies, and new therapeutic approaches, recently approved and/or in clinical trials. The latter include anti-angiogenic therapies, polyADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors, inhibitors of growth factor signaling, or folate receptor inhibitors, as well as several immunotherapeutic approaches. We also discuss cost-effectiveness of some novel therapies and the issue of better selection of patients for personalized treatment.

2016-11-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society3区 · 医学

Adverse Event Profile by Folate Receptor Status for Vintafolide and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Combination, Versus Pegylated Liposomal Doxorubicin Alone, in Platinum-Resistant Ovarian Cancer

3区 · 医学

Article

作者: Naumann, R Wendel ; Kutarska, Elżbieta ; Symanowski, Jim ; Rangwala, Reshma A ; Bidzińsk, Mariusz ; Nguyen, Binh ; Herzog, Thomas J

Objective:

This exploratory analysis evaluated the incidence of adverse events (AEs) by folate receptor (FR) status in the randomized, multicenter, open-label PRECEDENT study in women with platinum-resistant ovarian cancer receiving pegylated liposomal doxorubicin (PLD) ± the small-molecule drug conjugate vintafolide.

Methods:

Women 18 years or older with platinum-resistant ovarian cancer were randomized 2:1 to vintafolide (2.5 mg intravenously, 3 times per week, weeks 1 and 3, every 28 days) + PLD (50 mg/m2 intravenously, day 1, every 28 days) or PLD alone (same dose/schedule). The expression of functionally active FR was evaluated by single-photon emission computed tomography with etarfolatide. Patients were categorized according to FR positivity: patients with all target lesions positive for FR expression (FR 100%), patients with 1 or more but not all target lesions positive for FR expression (FR 10%–90%), and patients with all lesions negative for FR expression (FR 0%).

Results:

Data on FR status were available for 94 patients: 38 were FR 100%, 36 were FR 10% to 90%, and 20 were FR 0%. Across all FR subgroups, the duration of treatment was longer, and the number of cycles was higher in combination-therapy arms than PLD-alone arms. Although the frequency of AEs was relatively consistent across subgroups, the FR 100% subgroup had a higher incidence of patients with at least 1 AE for combination therapy versus PLD alone. No surprising safety signals were shown according to FR status. The incidence of grade 3 or 4 treatment-emergent drug-related AEs was generally low across all FR subgroups and treatment arms.

Conclusions:

This exploratory analysis suggests that FR status does not influence the AE profile of vintafolide + PLD combination therapy or PLD alone in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Future a priori analyses in larger populations are needed to confirm these findings.

项与 Vintafolide 相关的新闻（医药）

2025-03-01

·药时代

小分子偶联药物（SMDC）：结构机制、临床优势、机遇与挑战

引言小分子偶联药物（SMDC）是一种新型靶向治疗药物，始于对传统化疗及抗体偶联药物（ADC）的优化探索，旨在通过精准递送提高疗效并降低系统毒性，在靶向性、安全性与成本等方面具备优势。目前全球尚无SMDC获批上市，约10款候选药物处于临床阶段，适应症集中于实体瘤，为耐药性肿瘤提供新策略，并有望拓展至其他疾病领域。 SMDC结合小分子药物的灵活性与偶联技术的增效潜力，推动肿瘤治疗向高效低毒方向演进，成为偶联药物赛道中具潜力的分支。 SMDC的作用机制小分子偶联药物（SMDC）由三部分组成：小分子靶向配体、连接子和载荷药物。其作用机制与ADC药物基本一致，是通过小分子配体特异性识别肿瘤细胞表面过表达的受体或转运蛋白，经内吞作用将细胞毒性药物递送至靶细胞内，实现精准杀伤[1]。图：SMDC药物结构来源：公开资料，药智咨询整理小分子靶向配体 SMDC的靶向配体为小分子化合物，在SMDC中发挥的作用类似ADC抗体的作用。SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题，因此主要来自天然来源配体的衍生物，如叶酸、前列腺特异性膜抗原（PSMA）抑制剂或整合素拮抗剂等，相比ADC配体选择面较小，是目前SMDC发展的主要限制。目前靶向叶酸受体的SMDC药物研究最多，叶酸受体在多种实体瘤（如卵巢癌、肺癌）中高表达，以叶酸为配体的SMDC可通过受体介导的内吞作用高效富集于肿瘤组织。连接子 SMDC的连接子与ADC类似，是连接小分子靶向配体与载荷药物的纽带，其设计决定SMDC的稳定性和药物释放效率。目前在研的SMDC药物主要采用酶敏感型连接子和基于二硫键的连接子两种技术路线。载荷药物目前在研的SMDC的载荷药物以细胞毒性化疗药物为主，如喜树碱衍生物（SN-38）、微管抑制剂（MMAE）及拓扑异构酶抑制剂等。此外，部分研究尝试将放射性核素（如锕-225）或免疫调节剂作为载荷，以扩展其治疗范围。 SMDC的临床优势首先，SMDC的临床优势主要基于其小分子特性。小分子靶向配体使SMDC容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，使其有更高的肿瘤穿透性；并且小分子不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，从而减少对正常细胞的毒性；同时SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现。此外，相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单。更高的肿瘤穿透性相比ADC（分子量约150kDa）和PDC（分子量约5-10kDa），SMDC的分子量通常低于1kDa，能够通过被动扩散快速穿透实体瘤组织，克服传统大分子药物的递送瓶颈，在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性。肾脏代谢与低免疫原性 SMDC主要通过肾脏代谢，半衰期较短，减少了药物在肝脏和骨髓中的蓄积，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，减少对正常细胞的毒性，具有更好的体外和体内稳定性。例如叶酸受体SMDC 长春夫利 Vintafolide在临床试验中表现出较低的肝毒性[2]。同时，SMDC理论上不具有免疫原性，使其安全性控制更容易实现。更低的生产成本小分子的化学合成工艺成熟，生产成本显著低于抗体或多肽，更易于规模化生产，成本控制更容易。精准的有效载荷 ADC药物分子的有效载荷与抗体之比通常不能确定，因此细胞内有效载荷也会出现上下浮动；SMDC的小分子靶向配体和有效载荷通常有准确比例。 SMDC全球及中国在研管线分析相比ADC赛道的火热以及PDC、RDC在技术和市场上陆续取得的突破，SMDC的研发尚未能取得令人眼前一亮的成绩。目前国内外尚未有SMDC获批准上市，但约十余款药物进入临床研究阶段，其中进入临床II期研究的约有7款，整体处于临床研发早期。相比其他新型偶联药物来看，RDC已有11款药物获批上市，其中Lutathera在2023年销售额达到6.05亿美元，270余款RDC新药处于临床试验及申请上市阶段；PDC已有两款药物获批，全球进入临床试验阶段的管线约有20条，多条管线进入临床后期。目前SMDC在研管线中的靶点多样性也较低，主要集中在AKR1C3、 KRAS G12D、Tubulin等几个靶点。表全球在研SMDC药物（部分）药品名称靶点适应症最新状态研发单位长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc 长春夫利 Vintafolide FOLR,Tubulin 三阴性乳腺癌，非小细胞肺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，实体瘤，肺腺癌注册申请 (2014年终止) Endocyte Inc NUV-1511 DDC 实体瘤临床Ⅱ期 (2024-02-12) Nuvation Bio CBP-1019 Topo 实体瘤临床Ⅱ期 (2023-03-29) 同宜医药 AST-001 KRAS 实体瘤，胰腺癌临床Ⅱ期 (2022-04-29) 艾欣达伟 AST-3424 AKR1C3 实体瘤;急性淋巴细胞白血病;癌症;肝细胞癌临床Ⅱ期 (2019-07-15) 艾欣达伟 ELU001 FOLR1 x Top I 肿瘤临床Ⅱ期 (2021-07-14) Elucida Oncology Inc OBI-3424 AKR1C3,DNA T细胞急性淋巴细胞白血病; 临床Ⅱ期 (2018-05-21) Molecular Templates PEN-866 HSP90;Topo I 实体瘤临床Ⅱ期 (2017-07-13) Madrigal Pharmaceuticals Tarveda Therapeutics VIP236 Integrin αVβ3 癌症临床Ⅰ期 (2022-10-18) Vincerx Pharma 拜耳制药 Legutaxel Tubulin 实体瘤;胃癌临床Ⅰ期 (2022-08-10) 亲合力生物 T-1201 PS;Topo I 实体瘤临床Ⅰ期 (2021-04-23) 泰纬生命 PSMA-targeted tubulysin B conjugates FOLH;Tubulin 前列腺癌临床Ⅰ期 (2014-07-21) Endocyte Inc AST-006 - 乳腺癌;卵巢癌临床Ⅰ期艾欣达伟来源：药智数据，药智咨询整理海外布局企业中，虽布局企业相对较少，但几款领域内具有代表意义的产品也值得一讲： Vintafolide（Endocyte）：作为全球临床阶段最靠前产品，早在2014年就进入注册申请阶段，并于2014年获欧洲药品管理局的有条件批准，但最终却因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败，Endocyte之后也彻底放弃SMDC领域，转向其他种类偶联药物的研究，大名鼎鼎的Lutathera就是转战成果，2024年全球销售额达7.24亿美元。国内布局企业方面，布局SMDC领域的企业相对海外，则相对更多，竞争也更大，比较有代表意义的有艾欣达伟、同宜医药等。艾欣达伟专注于SMDC创新药研发，目前已有2条SMDC药物管线进入II期临床研究，其中AST-001作为其重点管线，在一项Ⅰ期实体肿瘤的临床研究中，广泛入组的10余类不同瘤种的晚期实体瘤患者，符合靶点要求的患者中疾病控制率达到66.7%，ORR为33.3%。充分展现出AST-001广谱抗肿瘤的特性。安全性方面，大部分治疗相关的不良事件（TRAE）为1-2级，均可控可管理。AST-3424是全球首创的依赖AKR1C3酶活化的SMDC，其II期临床试验结果显示作为后线药物，AST-3424用于治疗晚期肝细胞癌具有较好的有效性，特别是用于曾经接受免疫治疗后进展的HCC受试者，仍然可以延长其生存期。同宜医药同样也拥有多款SMDC药物在研，其中CBP-1008与CBP-1019最被寄予厚望，其中CBP-1019在一项全球多中心、开放标签的I/II期临床试验中，入组的10名晚期/转移性EC患者，研究结果显示，在3.0 mg/kg剂量水平，9名晚期/转移性EC患者中有7名有给药后至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。 CBP-1008是一款靶向叶酸受体α（FRα）/瞬时受体电位阳离子通道6 蛋白（TRPV6）的全球双配体SMDC，其在晚期实体瘤患者开展的I期试验包括铂耐药性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC)、透明细胞卵巢癌 (OCCC)、转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 和其他实体肿瘤患者。2024年10月被FDA授予快速通道资格。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）而针对上述SMDC系列管线的临床有效性数据而言，除了SMDC领域之内的数据观测外，其实针对SMDC与化疗、小分子靶向抑制剂与ADC等其他技术领域的对比反而更显重要。目前来看，由于SMDC的临床阶段尚处于前期，很多数据还不具备统计意义，但就整体而言，部分产品目前所展示的ORR、DCR数据并不逊色于ADC或新一代PARP抑制剂，甚至因其生产成本、肿瘤穿透性等特点，想象空间反而更大。 SMDC的发展前景 SMDC药物的研发目前处于早期探索阶段，小分子配体的选择是目前SMDC开发中主要难点。 SMDC配体主要来自天然来源配体的衍生物，相比ADC配体选择面较小，合适的受体和配体难以获得，靶点和适应症都比较狭窄。因此，优化现有设计、拓展小分子配体的选择范围，并扩大靶点及适应症的覆盖领域，是SMDC突破发展瓶颈的关键策略。小结 SMDC凭借其小分子特性，在肿瘤穿透性、生产成本和安全性方面展现显著优势，已成为偶联药物领域的重要分支。目前SMDC临床研发面临小分子靶向配体选择面窄的限制，药物研发整体还处于早期探索阶段，相比其他种类的偶联药物研发进程滞后，国内企业已有数条SMDC管线进入II期临床研究，具有成为SMDC领域FIC的潜力。未来可能有更多公司参与SMDC的研发，不断改善现有产品的技术瓶颈，使SMDC有望为实体瘤和难治性癌症提供更精准的治疗方案。参考文献 1.Zhang J, Hu F, Aras O, Chai Y, An F. Small Molecule-Drug Conjugates: Opportunities for the Development of Targeted Anticancer Drugs. ChemMedChem. 2024 Jun 3;19(11):e202300720. doi: 10.1002/cmdc.202300720. Epub 2024 Mar 11. PMID: 38396351. 2.Vergote, I., & Leamon, C. P. (2015). Vintafolide: a novel targeted therapy for the treatment of folate receptor expressing tumors. Therapeutic advances in medical oncology, 7(4), 206–218. 3.评价AST-001治疗恶性肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学、初步疗效以及疗效与AKR1C3表达相关性的临床研究封面图来源：123rf 查处"政治遗产"？疫苗药企迎来“至暗时刻”！ 2025-02-28 一代传奇K药：大劫降至 2025-02-27 不止有DeepSeek，中国生物制药正在崛起！ 2025-02-26 版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击，查看更多精彩！

抗体药物偶联物多肽偶联药物免疫疗法

2025-02-04

·小药说药

ADC靶向叶酸受体α治疗卵巢癌的策略

关注小药说药，一起成长！前言卵巢上皮癌（EOC）约占卵巢癌症发病率的95%，是全球癌症妇科死亡率的主要原因。目前对新诊断患者的标准治疗是卵巢肿瘤细胞减灭术加新辅助或术后铂类化疗。大多数患者最初对化疗有反应，但不幸的是，高达80%的患者最终会复发，导致患者死亡。血管生成抑制剂（如贝伐单抗）和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（如olaparib）为一部分患者提供了一些临床益处，但只能延缓铂耐药性EOC的复发。而免疫检查点抑制剂（如抗PD1/L1单克隆抗体）的大规模临床试验也未能在EOC中提供临床益处。在过去几十年中，卵巢上皮癌的5年相对生存率仅得到有限的提高，从1995年的43%提高到2018年的50%。因此，铂耐药EOC患者的治疗选择非常有限，是一个主要的未满足的临床需求。叶酸受体α（FRα）由FOLR1基因编码，由于其在EOC细胞中普遍高表达，是一个有吸引力的治疗靶点。目前，第一种FRα靶向抗体偶联药物（ADC）- mirvetuximab soravtansine（Elahere）最近已被美国FDA批准用于治疗铂耐药卵巢上皮癌。Elahere的批准重新激发了人们开发其他FRα靶向药物治疗EOC以及其他适应症的热情。叶酸转运蛋白人体不能合成叶酸，这是真核细胞增殖和分化所必需的维生素，必须从饮食来源获得叶酸。细胞外叶酸的摄取主要通过三种类型的叶酸转运蛋白实现，包括还原叶酸载体（RFC）、质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）和叶酸受体（FR）。普遍表达的RFC是叶酸转运进入系统组织的主要途径，而PCFT是一种质子偶联转运体，负责小肠中膳食叶酸的吸收。RFC和PCFT都是低亲和力、高通量的转运蛋白。相反，FR是高亲和力、低通量的转运蛋白，通过在选定组织中的内吞作用转移叶酸。 FR家族共有四个成员，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ，分别由FOLR1、FOLR2、FORR3和FOLR4编码。FRα、FRβ和FRδ都是糖磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞膜蛋白，而FRγ是一种缺乏GPI锚定区的分泌蛋白。FRα是研究最多的家族成员，主要在几种组织的上皮细胞质膜上表达，包括近端肾小管细胞的顶端刷状边界膜、视网膜色素上皮、脉络丛、肺、卵巢、输卵管、子宫、宫颈、附睾、下颌下唾液腺、支气管腺和胎盘滋养层的1型和2型肺细胞。FRβ主要在胎盘和髓系细胞中表达，包括活化的巨噬细胞、肿瘤浸润性巨噬细胞以及急性和慢性粒细胞白血病细胞。FRγ在中性粒细胞和单核细胞中表达。FRδ在调节性T细胞和哺乳动物卵子中高表达。 FRα的生理和病理作用叶酸（FA）是胚胎发育所必需的营养物质。叶酸缺乏可导致胚胎死亡，包括神经管缺陷和口腔面部异常。孕妇在怀孕前和怀孕期间每天补充叶酸，可显著降低胚胎死亡率。FRα也是维持几个器官功能所必需的。肾脏中叶酸重吸收的主要转运蛋白是FRα，在自发性高血压大鼠（SHR）中，Folr1启动子缺失导致肾小管中叶酸重吸收受损，并增加患糖尿病和心血管疾病的风险。在大脑中，FRα在脉络丛中选择性表达，并促进5-mTHF通过脉络丛的囊泡转运。FOLR1基因的突变会导致大脑叶酸转运不足，从而导致儿童期神经退行性疾病。有人提出，在癌症中，FRα可能作为转运蛋白通过增加一碳代谢的叶酸盐来促进肿瘤发生。然而，即使FRα过表达，将叶酸转运到细胞中的主要途径也是RFC。因此，增加叶酸水平不太可能是FRα促进肿瘤发生的主要机制。此外，一旦通过内吞作用进入细胞，FRα和相关的FA可以激活几种细胞途径。FRα可以易位到细胞核中，并作为转录因子促进几个基因的表达，包括Oct4、Sox2、Klf4、Hes1和Fgfr4。FA与FRα一起可以与gp130相互作用，启动JAK-STAT3通路，这些基因经常与不良的患者结局有关。FRα-FA复合物还与黄体酮受体物理相互作用，促进ERK1/2磷酸化。FRα还可以通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白来促进癌细胞转移。靶向FRα ADC的药物开发 ImmunoGen开发的Mirvetuximab soravtansine是第一个靶向FRα表达肿瘤细胞的ADC。它由人源化抗FRα单克隆抗体（M9346A）、可裂解的连接子和细胞毒性分子DM4组成。DM4通过抑制微管动力学发挥强大的抗有丝分裂的作用。2022年，Elahere获得FDA的加速批准，用于治疗FRα阳性、铂耐药的复发性卵巢癌（PROC）、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。 Elahere对上皮性卵巢癌的疗效已在几项临床试验中作为单药或与其他抗肿瘤药物联合治疗进行了研究。首次人体的I期研究（NCT01609556）提供了安全性和有效性的初步数据。共有44名患者入选，其中两名EOC患者的临床获益最大。客观有效率（ORR）为22%，在FRα水平最高的患者亚群中观察到更优越的疗效，ORR为31%，PFS为5.4个月。在这一结果的基础上，一项随机、多中心III期研究FORWARD I（NCT02631876）纳入了铂FRα阳性PROC，原发性腹膜或输卵管癌的耐药性患者，共有113名患者被随机分配接受Elahere或化疗。Elahere组的疗效（ORR，47%；PFS 6.7个月）优于常规单剂化疗的疗效。随后的临床试验探索了组合方法。在FORWARD II试验中，FRα阳性PROC患者接受Elahere和贝伐单抗治疗。ORR为39%，包括5个完全应答（CR）和21个部分应答（PR）。中位PFS为6.9个月。因此，Elahere联合贝伐单抗是有效的，对PROC患者具有持久的反应和可控的安全性。此外，Elahere最常见的治疗相关不良反应是腹泻、视力模糊、恶心和疲劳。这些不良事件大多是轻微的（1级或2级），通过支持性护理很容易控制。患者中经常发生可逆性眼部不良事件（AE），主要是角膜病变和视力模糊。这种眼部毒性可能是由DM4引起的，眼部毒性的根本原因尚不清楚。 MORAb-22，是一种将人源化抗FRα抗体与微管靶向药物eribulin偶联的ADC。其I期临床试验结果显示，在22名FRα阳性晚期实体瘤患者中，MORAb-202治疗ORR达45.45%，CR达4.5%，PR达40.9%。进一步探索的II期临床试验正在进行中。 EC131是第一种叶酸药物偶联物，由一种通过分子内二硫键与FA偶联的强效微管抑制剂DM1组成，EC131尚未进行临床测试。EC2629是DNA交联剂吡咯并苯二氮杂平（PBD）的叶酸偶联物。临床前研究表明，EC2629对卵巢癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌具有抗肿瘤活性。BMS753493是埃坡霉素类似物的叶酸偶联物，其在包括卵巢癌在内的实体瘤中观察到的疗效很小，进一步开发被停止。 EC145（长春花内酯）是FA的水溶性衍生物与DAVLBH的偶联药物。在一项I期临床试验中，在一名患有转移性癌症的患者中观察到部分反应。在一项针对抗铂卵巢癌患者的随机II期试验中，EC145加聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效优于标准疗法。然而不幸的是，在III期临床试验（NCT01170650）中，卵巢癌患者的PFS未达到。小结在过去的十年里，人们对EOC分子特征的理解取得了进展。然而，铂耐药性仍然是一个主要的临床挑战，并使EOC成为最致命的妇科恶性肿瘤。血管生成抑制剂和PARP抑制剂并没有显著提高大多数患者的总生存率，迫切需要创新和有效的治疗策略。在这方面，FRα已成为开发靶向疗法的一种有吸引力且经临床验证的候选药物。FRα在癌细胞表面的相对高表达以及FRα将细胞毒性有效载荷输送到癌细胞中的能力激发了各种治疗方式的发展，包括抗体、ADC、CAR-T、疫苗、小分子和叶酸偶联药物。目前，Elahere，一种FRα靶向ADC，已被FDA批准用于治疗患有PROC、输卵管癌症或原发性癌症癌的成年患者。几种有前景的FRα靶向治疗也正在进行临床评估。毫无疑问，Elahere的里程碑式批准将激发人们对开发新的FRα靶向诊断和治疗方法来攻克卵巢上皮癌的热情。参考文献 1.Therapeutic strategies targeting folate receptor α for ovarian cancer. Front Immunol.2023; 14: 1254532. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物临床研究

2025-01-23

·美中药源

ADC到底是什么？（十八）毒素逃逸

为化疗药物装上导航系统提高靶向性是个历史悠久的工程，从早期的各种纳米递送技术、小分子偶联药物到近些年的ADC、PDC、和细胞递送，都是为了让六亲不认的化疗药物尽可能多地在肿瘤组织释放。这个庞大工程虽然也上市了一些药物、包括一些重磅药物，但总的来说没有显著提高化疗的治疗窗口。今天谈一下靶向递送这个总体策略的主要技术障碍。无论你用什么方法把毒素递送到肿瘤组织，毒素必须在肿瘤停留足够长时间以完成杀伤任务。但小分子毒素通常在组织扩散很快，分子量增加扩散速度放慢但进入细胞能力也下降。在肿瘤停留时间长只是必要条件，要想实现扩大治疗窗口这个初心使命毒素还必须有较强旁观者杀伤活性。这要求毒素一要能高效进出细胞连续作案、二要能在肿瘤组织间隙有效扩散。如果相对于扩散速度进入细胞速度太慢则毒素只是到肿瘤组织一游后回到血液、不能完成有效杀伤；如果毒素进入细胞太快则会被毒素释放细胞附近的少数细胞独占，杀伤面积也受到限制。局部释放毒素理论上能增加释放组织的药物浓度，通过局部给药实现更大治疗窗口已有临床实践、比如局麻药物。局麻药物有两个重要特征，一是通常会与血管加压药联用以降低局麻药的组织逃离。二是局麻药一般代谢稳定性较差，软药的设计概念就是从这来的。药物离开注射点后会被肝肾快速代谢消除，这是保证注射组织药物暴露超过系统暴露的一个关键条件。 ADC毒素虽然可以在肿瘤局部释放，但ADC毒素的设计却少有这两个方面考虑。多数ADC毒素是作为小分子单药使用的化疗药物，优化目标并不是为了实现最大局部疗效。极端情况如果系统消除速度远远慢于毒素逃离肿瘤组织速度，那么即使ADC完全在肿瘤释放毒素、毒素在肿瘤和血液的暴露水平也会很相近。这类似赚钱速度远慢于花钱速度，局部银行卡虽然不断有进账但很快会进入流通领域。这不仅是个理论可能。下图是T-vc-MMAE ADC在接种HER2阳性N87肿瘤小鼠通过静脉、皮下、瘤内三种给药方式的游离MMAE（这里的free MMAE是指从ADC切割下的MMAE，而不是传统意义上没有与蛋白结合的MMAE）和偶联MMAE的血液AUC，尽管瘤内给药整体ADC肿瘤暴露高于血液、但毒素暴露两个组织几乎一样。更令人不安的是留在肿瘤内的毒素水平，这直接与疗效相关。如下图所示，虽然ADC瘤内给药的偶联MMAE暴露水平高于静脉和皮下（定量是6倍于静脉）、但游离MMAE的AUC瘤内和静脉给药几乎一样，说明MMAE逃离肿瘤的速度很快。由此可以外推如果N87多表达6倍的HER2其实肿瘤MMAE暴露也未必增加，当然这里又有内吞和水解效率的干扰了。这也与瘤内注射小分子化疗药物通常难以长期停留在肿瘤组织的经验一致。当然如果看绝对值肿瘤MMAE的水平还是远高于血液（400倍），但这里面可能有毒素在不同组织的蛋白结合率有差异、进入血液后被代谢消除等复杂因素的影响。小分子MMAE因为这些因素也会在肿瘤和一些正常组织蓄积，不代表真正起作用的非蛋白结合游离MMAE水平肿瘤和血液浓度有显著差异。与毒素逃离释放组织速度相关的另一个现象可能是ADC某些特有毒性如眼毒性，当然现在还没有足够数据解构这个毒性。眼睛是人体重点保护单位，有多层穿透障碍如blood–aqueous barrier (BAB)和Blood-retinal barrier (BRB)。眼睛粘液素含量很高，限制药物分子的扩散。这些因素令药物从系统进入眼睛困难重重，常用的眼药水直接滴到眼睛里生物利用度也就5-10%。反过来如果ADC通过某些机制能够进到眼睛，那么从眼睛内部释放的毒素逃离眼睛难度也会较大，这可能是造成ADC独特眼毒性的一个因素。ADC不仅能进入眼睛、还可以进到中枢，更能肆无忌惮地大规模进到正常细胞，该去的肿瘤微环境它倒是为难了。因此如果一个毒素逃离肿瘤和系统清除动力学没有按照肿瘤特异激活前药的要求优化，那么无论用什么递送技术、靶向什么靶点都难以对抗熵值最大这个热力学宿命（即肿瘤与血液毒素浓度相同）。卡陪他滨是一个肿瘤特异激活小分子前药的成功典范、小鼠实验中肿瘤富集明显，但后来发现乳腺癌患者游离活性药物5-FU的AUC在肿瘤和血液没区别。Vintafolide是个小分子版的Elahere、没有Fc介导的非特异毒素释放，但最后以失败告终。另一类与ADC毒素释放机制不同的PDC药物（代表产品BT8009）早期数据还不错，看看以后对照试验的数据怎么样。偶联核药因为不需要激活所以不算前药、动力学要求完全不同，不在讨论之列。所以活性药物从疾病组织逃逸太快和在循环系统滞留太久是所有偶联前药的公敌，毒素在肿瘤组织释放不等于就一直在肿瘤待着。上午发到你工资卡的钱不一定下午还在，卖盐的有时候也得喝淡汤。除了高水平抗原表达、高效内吞和降解，要实现肿瘤自由毒素AUC的提升还必须有一个全新的毒素优化程序。和局麻药物类似，适合偶联递送的毒素应该在该起效的地方多停留、离开工作场所要快速自生自灭。

抗体药物偶联物多肽偶联药物

100 项与 Vintafolide 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10434	Vintafolide	L01CA06	DB05168

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	申请上市	欧盟	Endocyte, Inc.	-
铂耐药性卵巢癌	临床3期	-	Endocyte, Inc.	2011-04-22
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2014-04-01
非小细胞肺癌IIIB期	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2011-03-01
实体瘤	临床2期	美国	Endocyte, Inc.	2009-12-31
肺腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
子宫内膜癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
非小细胞肺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2014-02-01
晚期癌症	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2012-12-01

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2014)	临床2期	可见病灶	44	Etarfolatide	觸範網鏇觸憲膚範襯憲(餘蓋遞鏇衊積製觸廠鹽) = 鏇鹽選繭襯衊夢構憲願簾願鹽觸構製網鬱選顧 (構襯廠鏇蓋遞艱壓鏇網 ) 更多	-	2014-05-20
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, Pubmed \| Ann Oncol)	临床2期	卵巢癌	49	Vintafolide	膚糧餘鹹餘鬱膚積選遞(網獵顧襯製齋鹽鑰鏇願) = 鑰遞觸繭廠鏇醖壓鑰齋鏇積壓餘壓積鏇醖鏇窪 (鏇網鏇鏇鬱網鏇選觸選 )	-	2014-04-01
				99mTc-etarfolatide	膚糧餘鹹餘鬱膚積選遞(網獵顧襯製齋鹽鑰鏇願) = 窪網鏇築簾構願衊夢淵鏇積壓餘壓積鏇醖鏇窪 (鏇網鏇鏇鬱網鏇選觸選 )
NCT00722592 (PRECEDENT, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 folate receptor	149	Vintafolide + PLD	蓋簾糧醖廠艱網鹽襯範(醖夢憲淵築鹹鬱觸鬱壓) = 繭鏇積鑰蓋夢觸窪壓顧壓糧醖遞製鑰憲範構蓋 (選醖鏇衊願壓醖膚築鏇 )	积极	2013-12-10
				PLD alone	蓋簾糧醖廠艱網鹽襯範(醖夢憲淵築鹹鬱觸鬱壓) = 壓膚憲遞憲觸蓋製築蓋壓糧醖遞製鑰憲範構蓋 (選醖鏇衊願壓醖膚築鏇 )
NCT00722592 (PRECEDENT, ASCO2013)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	157	Vintafolide+PLD	廠網構網蓋觸鏇蓋鑰觸(夢壓顧壓蓋鹹鬱繭選繭) = 願衊簾簾襯憲鏇齋鏇鑰鑰遞鏇糧醖積積築簾壓 (鏇壓製積築淵糧構範顧 ) 更多	-	2013-05-20
				PLD alone	廠網構網蓋觸鏇蓋鑰觸(夢壓顧壓蓋鹹鬱繭選繭) = 鏇衊繭鑰鬱網齋願遞遞鑰遞鏇糧醖積積築簾壓 (鏇壓製積築淵糧構範顧 ) 更多
NCT01170650 (PROCEED, ASCO2013)	临床3期	铂耐药性卵巢癌	441	Vintafolide + PLD	鑰膚願選糧淵範顧憲廠(窪網鑰積衊淵窪遞鹽窪) = 願顧餘選範蓋網膚獵積壓選簾齋鑰鹽願餘鹽鹽 (鹽獵糧遞願憲築醖鹽構 )	-	2013-05-20
				PLD + placebo	鑰膚願選糧淵範顧憲廠(窪網鑰積衊淵窪遞鹽窪) = 餘襯獵膚蓋夢壓獵衊鏇壓選簾齋鑰鹽願餘鹽鹽 (鹽獵糧遞願憲築醖鹽構 )
Pubmed \| J Clin Oncol	临床1期	实体瘤 FR-positive tumor xenografts	-	EC145	廠製夢夢窪夢餘遞選鹹(範製衊糧衊廠觸製鹹醖) = Constipation was the dose-limiting toxicity with both routes 鹹憲餘鏇蓋衊遞醖構簾 (糧壓網獵構蓋構獵齋鬱 ) 更多	-	2012-11-10
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2010)	临床2期	卵巢癌	45	EC145 (EC20++)	餘鬱積範齋糧壓鹹憲夢(觸衊觸遞蓋鬱積鬱繭窪) = 鹽蓋鏇糧鹽繭夢觸積窪壓願壓遞築遞鏇鏇衊壓 (壓壓夢憲鹹鹹糧獵餘顧 ) 更多	-	2010-05-20
				EC145 (EC20+)	餘鬱積範齋糧壓鹹憲夢(觸衊觸遞蓋鬱積鬱繭窪) = 觸糧醖襯鑰遞鏇範積範壓願壓遞築遞鏇鏇衊壓 (壓壓夢憲鹹鹹糧獵餘顧 ) 更多
Pubmed \| J Clin Pharmacol	临床1期	肿瘤	-	EC145	鬱醖範製壓築襯築膚憲(製蓋獵醖獵襯遞獵顧艱) = Constipation was the most common and clinically relevant toxicity induced by EC145 憲鏇壓繭鏇壓膚淵膚範 (糧蓋觸醖淵願鬱網壓鹹 ) 更多	-	2009-12-01