A Phase IIa Open Label, Randomized Clinical Trial to Study the Safety and Efficacy of Vintafolide and the Combination of Vintafolide and Paclitaxel Compared to Paclitaxel in Subjects With Advanced Triple Negative Breast Cancer Using Etarfolatide (EC20) Subject Selection

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of vintafolide alone compared to vintafolide plus paclitaxel and paclitaxel alone in participants with with 100% positive folate receptor (FR) triple negative breast cancer (TNBC).
The primary hypothesis of this study is the vintafolide alone and/or vintafolide + paclitaxel will improve progression free survival (PFS) in participants with FR (100%) TNBC compared to paclitaxel alone.

开始日期2014-04-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT02049281

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating MK-8109 (Vintafolide) in Japanese Subjects With Advanced Solid Tumor

This study will evaluate thrice weekly dosing with vintafolide to find the maximum tolerable dose. The primary study hypothesis is that administration of vintafolide to participants with advanced solid tumors will have acceptable safety and tolerability.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

NCT01688791

/ Terminated临床1期

A Phase I Dose Escalation Study Evaluating Vintafolide (MK-8109) Chemotherapy Alone or in Combination in Adult Subjects With Advanced Cancers

This trial will be conducted in three parts. Part A is a dose escalation trial followed by a dose confirmation trial in folate receptor (FR) 100% endometrial cancer participants. The primary hypothesis of this trial is that administration of vintafolide in combination with carboplatin and paclitaxel is safe and tolerable. Part B is a single dose, dose escalation, pharmacokinetic (PK), and QTc interval trial. The primary objectives include determination of the maximum single tolerated dose of vintafolide and to evaluate the effect of this single maximum dose on the QTc interval. Part C is a weekly dose escalation trial of vintafolide followed by a dose confirmation. The primary hypothesis of this part is that weekly vintafolide has acceptable safety and tolerability in participants with advanced cancers.

开始日期2012-12-01

申办/合作机构

Endocyte, Inc.

100 项与 Vintafolide 相关的临床结果

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100 项与 Vintafolide 相关的转化医学

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100 项与 Vintafolide 相关的专利（医药）

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项与 Vintafolide 相关的文献（医药）

2023-03-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society

Integrating antibody drug conjugates in the management of gynecologic cancers

Review

作者: Mahner, Sven ; Coleman, Robert L ; Lorusso, Domenica ; Moore, Kathleen Nadine ; Chelariu-Raicu, Anca

The clinical development of antibody drug conjugates (ADCs) in ovarian cancer began in 2008 with farletuzumab, a humanized monoclonal antibody, and vintafolide, an antigen drug conjugate, both targeting alpha folate receptor. Over the years, this novel class of drugs expanded to agents with a more sophisticated design and structure, targeting tissue factor (TF) in cervical cancer or human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in endometrial cancer. Despite the impressive number of patients included in clinical trials investigating different ADCs across gynecological cancers, it was only recently that the Food and Drug Administration (FDA) granted accelerated approvals to the first ADCs in gynecologic cancer. In September 2021, the FDA approved tisotumab vedotin (TV) in recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy. This was followed in November 2022, by the approval of mirvetuximab soravtansine (MIRV) for adult patients with folate receptor alpha (FRα) positive, platinum-resistant epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who have received one to three prior systemic treatment regimens. Currently, the field of ADCs is rapidly expanding and more than 20 ADC formulations are in clinical trials for the treatment of ovarian, cervical and endometrial tumors. This review summarizes key evidence supporting their use and therapeutic indications, including results from late-stage development trials investigating MIRV in ovarian cancer and TV in cervical cancer. We also outline new concepts in the field of ADCs, including promising targets such as NaPi2 and novel drug delivery platforms such as dolaflexin with a scaffold-linker. Finally, we briefly present challenges in the clinical management of ADC toxicities and the emerging role of ADC combination therapies, including chemotherapy, anti-angiogenic and immunotherapeutic agents.

2016-11-01·International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society3区 · 医学

Adverse Event Profile by Folate Receptor Status for Vintafolide and Pegylated Liposomal Doxorubicin in Combination, Versus Pegylated Liposomal Doxorubicin Alone, in Platinum-Resistant Ovarian Cancer

3区 · 医学

Article

作者: Naumann, R Wendel ; Kutarska, Elżbieta ; Symanowski, Jim ; Bidzińsk, Mariusz ; Rangwala, Reshma A ; Nguyen, Binh ; Herzog, Thomas J

Objective:

This exploratory analysis evaluated the incidence of adverse events (AEs) by folate receptor (FR) status in the randomized, multicenter, open-label PRECEDENT study in women with platinum-resistant ovarian cancer receiving pegylated liposomal doxorubicin (PLD) ± the small-molecule drug conjugate vintafolide.

Methods:

Women 18 years or older with platinum-resistant ovarian cancer were randomized 2:1 to vintafolide (2.5 mg intravenously, 3 times per week, weeks 1 and 3, every 28 days) + PLD (50 mg/m2 intravenously, day 1, every 28 days) or PLD alone (same dose/schedule). The expression of functionally active FR was evaluated by single-photon emission computed tomography with etarfolatide. Patients were categorized according to FR positivity: patients with all target lesions positive for FR expression (FR 100%), patients with 1 or more but not all target lesions positive for FR expression (FR 10%–90%), and patients with all lesions negative for FR expression (FR 0%).

Results:

Data on FR status were available for 94 patients: 38 were FR 100%, 36 were FR 10% to 90%, and 20 were FR 0%. Across all FR subgroups, the duration of treatment was longer, and the number of cycles was higher in combination-therapy arms than PLD-alone arms. Although the frequency of AEs was relatively consistent across subgroups, the FR 100% subgroup had a higher incidence of patients with at least 1 AE for combination therapy versus PLD alone. No surprising safety signals were shown according to FR status. The incidence of grade 3 or 4 treatment-emergent drug-related AEs was generally low across all FR subgroups and treatment arms.

Conclusions:

This exploratory analysis suggests that FR status does not influence the AE profile of vintafolide + PLD combination therapy or PLD alone in patients with platinum-resistant ovarian cancer. Future a priori analyses in larger populations are needed to confirm these findings.

2016-08-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

High Levels of Expression of P-glycoprotein/Multidrug Resistance Protein Result in Resistance to Vintafolide

2区 · 医学

Article

作者: Loboda, Andrey ; Dussault, Isabelle ; O'Neil, Jennifer ; Guertin, Amy D. ; Stoeck, Alexander ; Picard, Kristen L. ; Leamon, Christopher P. ; Dorton, Ryan ; Nebozhyn, Michael ; Schmidt, Emmett V. ; Lejnine, Serguei ; Reddy, Joseph A. ; Bloomfield, Alicia ; Nelson, Melissa ; Zhang, Theresa ; Cristescu, Razvan ; Vetzel, Marilynn ; Hinton, Marlene C. ; Haines, Brian B.

Abstract:

Targeting surface receptors overexpressed on cancer cells is one way to specifically treat cancer versus normal cells. Vintafolide (EC145), which consists of folate linked to a cytotoxic small molecule, desacetylvinblastine hydrazide (DAVLBH), takes advantage of the overexpression of folate receptor (FR) on cancer cells. Once bound to FR, vintafolide enters the cell by endocytosis, and the reducing environment of the endosome cleaves the linker, releasing DAVLBH to destabilize microtubules. Vintafolide has shown efficacy and improved tolerability compared with DAVLBH in FR-positive preclinical models. As the first FR-targeting drug to reach the clinic, vintafolide has achieved favorable responses in phase II clinical trials in FR-positive ovarian and lung cancer. However, some FR-positive patients in these clinical trials do not respond to vintafolide. We sought to identify potential biomarkers of resistance to aid in the future development of this and other FR-targeting drugs. Here, we confirm that high P-glycoprotein (P-gp) expression was the strongest predictor of resistance to DAVLBH in a panel of 359 cancer cell lines. Furthermore, targeted delivery of DAVLBH via the FR, as in vintafolide, fails to overcome P-gp–mediated efflux of DAVLBH in both in vitro and in vivo preclinical models. Therefore, we suggest that patients whose tumors express high levels of P-gp be excluded from future clinical trials for vintafolide as well as other FR-targeted therapeutics bearing a P-gp substrate. Mol Cancer Ther; 15(8); 1998–2008. ©2016 AACR.

项与 Vintafolide 相关的新闻（医药）

2025-02-04

·小药说药

ADC靶向叶酸受体α治疗卵巢癌的策略

关注小药说药，一起成长！前言卵巢上皮癌（EOC）约占卵巢癌症发病率的95%，是全球癌症妇科死亡率的主要原因。目前对新诊断患者的标准治疗是卵巢肿瘤细胞减灭术加新辅助或术后铂类化疗。大多数患者最初对化疗有反应，但不幸的是，高达80%的患者最终会复发，导致患者死亡。血管生成抑制剂（如贝伐单抗）和聚ADP核糖聚合酶抑制剂（如olaparib）为一部分患者提供了一些临床益处，但只能延缓铂耐药性EOC的复发。而免疫检查点抑制剂（如抗PD1/L1单克隆抗体）的大规模临床试验也未能在EOC中提供临床益处。在过去几十年中，卵巢上皮癌的5年相对生存率仅得到有限的提高，从1995年的43%提高到2018年的50%。因此，铂耐药EOC患者的治疗选择非常有限，是一个主要的未满足的临床需求。叶酸受体α（FRα）由FOLR1基因编码，由于其在EOC细胞中普遍高表达，是一个有吸引力的治疗靶点。目前，第一种FRα靶向抗体偶联药物（ADC）- mirvetuximab soravtansine（Elahere）最近已被美国FDA批准用于治疗铂耐药卵巢上皮癌。Elahere的批准重新激发了人们开发其他FRα靶向药物治疗EOC以及其他适应症的热情。叶酸转运蛋白人体不能合成叶酸，这是真核细胞增殖和分化所必需的维生素，必须从饮食来源获得叶酸。细胞外叶酸的摄取主要通过三种类型的叶酸转运蛋白实现，包括还原叶酸载体（RFC）、质子偶联叶酸转运蛋白（PCFT）和叶酸受体（FR）。普遍表达的RFC是叶酸转运进入系统组织的主要途径，而PCFT是一种质子偶联转运体，负责小肠中膳食叶酸的吸收。RFC和PCFT都是低亲和力、高通量的转运蛋白。相反，FR是高亲和力、低通量的转运蛋白，通过在选定组织中的内吞作用转移叶酸。 FR家族共有四个成员，包括FRα、FRβ、FRγ和FRδ，分别由FOLR1、FOLR2、FORR3和FOLR4编码。FRα、FRβ和FRδ都是糖磷脂酰肌醇（GPI）锚定的细胞膜蛋白，而FRγ是一种缺乏GPI锚定区的分泌蛋白。FRα是研究最多的家族成员，主要在几种组织的上皮细胞质膜上表达，包括近端肾小管细胞的顶端刷状边界膜、视网膜色素上皮、脉络丛、肺、卵巢、输卵管、子宫、宫颈、附睾、下颌下唾液腺、支气管腺和胎盘滋养层的1型和2型肺细胞。FRβ主要在胎盘和髓系细胞中表达，包括活化的巨噬细胞、肿瘤浸润性巨噬细胞以及急性和慢性粒细胞白血病细胞。FRγ在中性粒细胞和单核细胞中表达。FRδ在调节性T细胞和哺乳动物卵子中高表达。 FRα的生理和病理作用叶酸（FA）是胚胎发育所必需的营养物质。叶酸缺乏可导致胚胎死亡，包括神经管缺陷和口腔面部异常。孕妇在怀孕前和怀孕期间每天补充叶酸，可显著降低胚胎死亡率。FRα也是维持几个器官功能所必需的。肾脏中叶酸重吸收的主要转运蛋白是FRα，在自发性高血压大鼠（SHR）中，Folr1启动子缺失导致肾小管中叶酸重吸收受损，并增加患糖尿病和心血管疾病的风险。在大脑中，FRα在脉络丛中选择性表达，并促进5-mTHF通过脉络丛的囊泡转运。FOLR1基因的突变会导致大脑叶酸转运不足，从而导致儿童期神经退行性疾病。有人提出，在癌症中，FRα可能作为转运蛋白通过增加一碳代谢的叶酸盐来促进肿瘤发生。然而，即使FRα过表达，将叶酸转运到细胞中的主要途径也是RFC。因此，增加叶酸水平不太可能是FRα促进肿瘤发生的主要机制。此外，一旦通过内吞作用进入细胞，FRα和相关的FA可以激活几种细胞途径。FRα可以易位到细胞核中，并作为转录因子促进几个基因的表达，包括Oct4、Sox2、Klf4、Hes1和Fgfr4。FA与FRα一起可以与gp130相互作用，启动JAK-STAT3通路，这些基因经常与不良的患者结局有关。FRα-FA复合物还与黄体酮受体物理相互作用，促进ERK1/2磷酸化。FRα还可以通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白来促进癌细胞转移。靶向FRα ADC的药物开发 ImmunoGen开发的Mirvetuximab soravtansine是第一个靶向FRα表达肿瘤细胞的ADC。它由人源化抗FRα单克隆抗体（M9346A）、可裂解的连接子和细胞毒性分子DM4组成。DM4通过抑制微管动力学发挥强大的抗有丝分裂的作用。2022年，Elahere获得FDA的加速批准，用于治疗FRα阳性、铂耐药的复发性卵巢癌（PROC）、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。 Elahere对上皮性卵巢癌的疗效已在几项临床试验中作为单药或与其他抗肿瘤药物联合治疗进行了研究。首次人体的I期研究（NCT01609556）提供了安全性和有效性的初步数据。共有44名患者入选，其中两名EOC患者的临床获益最大。客观有效率（ORR）为22%，在FRα水平最高的患者亚群中观察到更优越的疗效，ORR为31%，PFS为5.4个月。在这一结果的基础上，一项随机、多中心III期研究FORWARD I（NCT02631876）纳入了铂FRα阳性PROC，原发性腹膜或输卵管癌的耐药性患者，共有113名患者被随机分配接受Elahere或化疗。Elahere组的疗效（ORR，47%；PFS 6.7个月）优于常规单剂化疗的疗效。随后的临床试验探索了组合方法。在FORWARD II试验中，FRα阳性PROC患者接受Elahere和贝伐单抗治疗。ORR为39%，包括5个完全应答（CR）和21个部分应答（PR）。中位PFS为6.9个月。因此，Elahere联合贝伐单抗是有效的，对PROC患者具有持久的反应和可控的安全性。此外，Elahere最常见的治疗相关不良反应是腹泻、视力模糊、恶心和疲劳。这些不良事件大多是轻微的（1级或2级），通过支持性护理很容易控制。患者中经常发生可逆性眼部不良事件（AE），主要是角膜病变和视力模糊。这种眼部毒性可能是由DM4引起的，眼部毒性的根本原因尚不清楚。 MORAb-22，是一种将人源化抗FRα抗体与微管靶向药物eribulin偶联的ADC。其I期临床试验结果显示，在22名FRα阳性晚期实体瘤患者中，MORAb-202治疗ORR达45.45%，CR达4.5%，PR达40.9%。进一步探索的II期临床试验正在进行中。 EC131是第一种叶酸药物偶联物，由一种通过分子内二硫键与FA偶联的强效微管抑制剂DM1组成，EC131尚未进行临床测试。EC2629是DNA交联剂吡咯并苯二氮杂平（PBD）的叶酸偶联物。临床前研究表明，EC2629对卵巢癌、子宫内膜癌和三阴性乳腺癌具有抗肿瘤活性。BMS753493是埃坡霉素类似物的叶酸偶联物，其在包括卵巢癌在内的实体瘤中观察到的疗效很小，进一步开发被停止。 EC145（长春花内酯）是FA的水溶性衍生物与DAVLBH的偶联药物。在一项I期临床试验中，在一名患有转移性癌症的患者中观察到部分反应。在一项针对抗铂卵巢癌患者的随机II期试验中，EC145加聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效优于标准疗法。然而不幸的是，在III期临床试验（NCT01170650）中，卵巢癌患者的PFS未达到。小结在过去的十年里，人们对EOC分子特征的理解取得了进展。然而，铂耐药性仍然是一个主要的临床挑战，并使EOC成为最致命的妇科恶性肿瘤。血管生成抑制剂和PARP抑制剂并没有显著提高大多数患者的总生存率，迫切需要创新和有效的治疗策略。在这方面，FRα已成为开发靶向疗法的一种有吸引力且经临床验证的候选药物。FRα在癌细胞表面的相对高表达以及FRα将细胞毒性有效载荷输送到癌细胞中的能力激发了各种治疗方式的发展，包括抗体、ADC、CAR-T、疫苗、小分子和叶酸偶联药物。目前，Elahere，一种FRα靶向ADC，已被FDA批准用于治疗患有PROC、输卵管癌症或原发性癌症癌的成年患者。几种有前景的FRα靶向治疗也正在进行临床评估。毫无疑问，Elahere的里程碑式批准将激发人们对开发新的FRα靶向诊断和治疗方法来攻克卵巢上皮癌的热情。参考文献 1.Therapeutic strategies targeting folate receptor α for ovarian cancer. Front Immunol.2023; 14: 1254532. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

抗体药物偶联物临床研究

2025-01-23

·美中药源

ADC到底是什么？（十八）毒素逃逸

为化疗药物装上导航系统提高靶向性是个历史悠久的工程，从早期的各种纳米递送技术、小分子偶联药物到近些年的ADC、PDC、和细胞递送，都是为了让六亲不认的化疗药物尽可能多地在肿瘤组织释放。这个庞大工程虽然也上市了一些药物、包括一些重磅药物，但总的来说没有显著提高化疗的治疗窗口。今天谈一下靶向递送这个总体策略的主要技术障碍。无论你用什么方法把毒素递送到肿瘤组织，毒素必须在肿瘤停留足够长时间以完成杀伤任务。但小分子毒素通常在组织扩散很快，分子量增加扩散速度放慢但进入细胞能力也下降。在肿瘤停留时间长只是必要条件，要想实现扩大治疗窗口这个初心使命毒素还必须有较强旁观者杀伤活性。这要求毒素一要能高效进出细胞连续作案、二要能在肿瘤组织间隙有效扩散。如果相对于扩散速度进入细胞速度太慢则毒素只是到肿瘤组织一游后回到血液、不能完成有效杀伤；如果毒素进入细胞太快则会被毒素释放细胞附近的少数细胞独占，杀伤面积也受到限制。局部释放毒素理论上能增加释放组织的药物浓度，通过局部给药实现更大治疗窗口已有临床实践、比如局麻药物。局麻药物有两个重要特征，一是通常会与血管加压药联用以降低局麻药的组织逃离。二是局麻药一般代谢稳定性较差，软药的设计概念就是从这来的。药物离开注射点后会被肝肾快速代谢消除，这是保证注射组织药物暴露超过系统暴露的一个关键条件。 ADC毒素虽然可以在肿瘤局部释放，但ADC毒素的设计却少有这两个方面考虑。多数ADC毒素是作为小分子单药使用的化疗药物，优化目标并不是为了实现最大局部疗效。极端情况如果系统消除速度远远慢于毒素逃离肿瘤组织速度，那么即使ADC完全在肿瘤释放毒素、毒素在肿瘤和血液的暴露水平也会很相近。这类似赚钱速度远慢于花钱速度，局部银行卡虽然不断有进账但很快会进入流通领域。这不仅是个理论可能。下图是T-vc-MMAE ADC在接种HER2阳性N87肿瘤小鼠通过静脉、皮下、瘤内三种给药方式的游离MMAE（这里的free MMAE是指从ADC切割下的MMAE，而不是传统意义上没有与蛋白结合的MMAE）和偶联MMAE的血液AUC，尽管瘤内给药整体ADC肿瘤暴露高于血液、但毒素暴露两个组织几乎一样。更令人不安的是留在肿瘤内的毒素水平，这直接与疗效相关。如下图所示，虽然ADC瘤内给药的偶联MMAE暴露水平高于静脉和皮下（定量是6倍于静脉）、但游离MMAE的AUC瘤内和静脉给药几乎一样，说明MMAE逃离肿瘤的速度很快。由此可以外推如果N87多表达6倍的HER2其实肿瘤MMAE暴露也未必增加，当然这里又有内吞和水解效率的干扰了。这也与瘤内注射小分子化疗药物通常难以长期停留在肿瘤组织的经验一致。当然如果看绝对值肿瘤MMAE的水平还是远高于血液（400倍），但这里面可能有毒素在不同组织的蛋白结合率有差异、进入血液后被代谢消除等复杂因素的影响。小分子MMAE因为这些因素也会在肿瘤和一些正常组织蓄积，不代表真正起作用的非蛋白结合游离MMAE水平肿瘤和血液浓度有显著差异。与毒素逃离释放组织速度相关的另一个现象可能是ADC某些特有毒性如眼毒性，当然现在还没有足够数据解构这个毒性。眼睛是人体重点保护单位，有多层穿透障碍如blood–aqueous barrier (BAB)和Blood-retinal barrier (BRB)。眼睛粘液素含量很高，限制药物分子的扩散。这些因素令药物从系统进入眼睛困难重重，常用的眼药水直接滴到眼睛里生物利用度也就5-10%。反过来如果ADC通过某些机制能够进到眼睛，那么从眼睛内部释放的毒素逃离眼睛难度也会较大，这可能是造成ADC独特眼毒性的一个因素。ADC不仅能进入眼睛、还可以进到中枢，更能肆无忌惮地大规模进到正常细胞，该去的肿瘤微环境它倒是为难了。因此如果一个毒素逃离肿瘤和系统清除动力学没有按照肿瘤特异激活前药的要求优化，那么无论用什么递送技术、靶向什么靶点都难以对抗熵值最大这个热力学宿命（即肿瘤与血液毒素浓度相同）。卡陪他滨是一个肿瘤特异激活小分子前药的成功典范、小鼠实验中肿瘤富集明显，但后来发现乳腺癌患者游离活性药物5-FU的AUC在肿瘤和血液没区别。Vintafolide是个小分子版的Elahere、没有Fc介导的非特异毒素释放，但最后以失败告终。另一类与ADC毒素释放机制不同的PDC药物（代表产品BT8009）早期数据还不错，看看以后对照试验的数据怎么样。偶联核药因为不需要激活所以不算前药、动力学要求完全不同，不在讨论之列。所以活性药物从疾病组织逃逸太快和在循环系统滞留太久是所有偶联前药的公敌，毒素在肿瘤组织释放不等于就一直在肿瘤待着。上午发到你工资卡的钱不一定下午还在，卖盐的有时候也得喝淡汤。除了高水平抗原表达、高效内吞和降解，要实现肿瘤自由毒素AUC的提升还必须有一个全新的毒素优化程序。和局麻药物类似，适合偶联递送的毒素应该在该起效的地方多停留、离开工作场所要快速自生自灭。

抗体药物偶联物多肽偶联药物

2024-02-04

·同写意

偶联药物家族成员盘点，除了ADC还有哪些？

以“共创偶联药物产业未来”为主题，一场主论坛，九场主题论坛，火热报名中！最近，诺贝尔奖得主们正在陆续揭晓。这些杰出的科学家们对所在领域的影响十分深远。Paul Ehrlich在1908年因为他的偶氮染料获得了诺贝尔生理学或医学奖。但是，他的成就并不仅限于此。在1913年，Paul Ehrlich又提出了一个非常有前瞻性的概念，他称之为“魔术子弹”。这个理论主张将药物精准地送达病变细胞，而对正常细胞不造成任何伤害。这个独特的主张为现今抗体偶联药物（ADC）的崛起奠定了基础。ADC是一种非常有效的治疗方法，它能将药物直接送达到肿瘤细胞，从而最大限度地减少对周围组织的损害。Paul Ehrlich的“魔术子弹”理论开创了这种精准治疗的可能性，对医学产生了深远的影响。近些年来，随着偶联技术的发展，ADC迅速发展并已经取得了重大成果。现在，ADC药物已经是癌症治疗领域一个不可或缺的部分。但是，研发者们并不满足，他们希望将偶联技术的优势延申到更多药物研发中。如今，多种偶联技术不断涌现，行业内对偶联药物的研发热情还在延续。1ADCADC是一种将抗体和细胞毒素共价偶联的治疗手段。抗体是“导航”，可以特异性识别人体细胞表面的特殊标志物，将药物靶向递送到细胞内部，然后细胞毒素发挥作用，杀灭细胞以达到治疗目的。抗体部分与细胞毒素部分通过连接子结合成一个整体，而连接子的优劣则决定了ADC药物的安全性。足够理想的连接子应该可以保证ADC药物不会在到达“导航”的终点之前裂解，不会导致脱靶毒性。第一代ADC药物靶向性弱、药物递送量小，血药浓度低于有效浓度，疗效不佳；此外，这款药物使用的连接子也并不稳定，所以药物毒性较大。因此首款ADC药物——Mylotarg在2010年退市。DESTINY-Breast01研究显示，DS-8201在平均6线的治疗人群中客观缓解率（ORR）达到了60.9%，整体疾病控制率达到了97.3%，无进展生存期（PFS）达到了16.4个月。基于DS-8201的亮眼成绩，数据公布后不久，FDA批准DS-8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，此后，整个ADC赛道似乎都被其引爆。如今，全球已经有15款ADC药物获批上市，ADC药物作为一种新兴的生物技术产品，其市场前景广阔，但是其技术难度也不可小觑。未来几年,ADC的市场必然会更进一步。2PDC多肽偶联药物（PDC）由三个部分组成：归肽巢、连接子和具有细胞毒性的载荷。PDC与ADC的结构相似，唯一的区别是，PDC的“导航”部分是多肽。PDC使用的肽分为两种：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。这两者的区别在于CPPs可以跨细胞膜转运药物，而CTPs可以与细胞膜上的受体特异性结合。与ADC相比，PDC的分子量一般较低，对实体瘤抑制效果较好；合成更容易，并且多肽不容易引发免疫反应，安全性较好。但是多肽在体内容易被水解，所以需要增强多肽的稳定性以及细胞透过性。例如通过改变多肽链的一级结构以改变其氢键位置和电离结构；通过多肽链的环化来使其固定在刚性平面。PDC这种新疗法，有可能克服ADC的某些弊端，成为下一代靶向抗肿瘤药，但是目前PDC在临床应用方面仍然有许多问题需要解决。目前，全球有两款PDC药物上市，分别是诺华的Lutathera和Oncopeptides的Pepaxto。然而由于安全性问题，上市8个月后，Oncopeptides就主动将Pepaxto退市。3FDC抗体片段偶联药物（FDC）是一种用更小的抗体片段替代ADC抗体部分的疗法，因为其抗体片段分子量较小，靶向配体的尺寸可以减少50%～95%，所以FDC药物的肿瘤穿透性更好。也因此，相对于ADC而言，FDC更适合治疗实体瘤。此外，FDC药物半衰期通常比ADC药物短，毒副作用可以得到很好的控制，所以FDC药物的安全性较ADC更好。由于ADC药物技术壁垒高，许多涉足ADC的药企因为药效不佳或药物毒副作用大而失败。此后，Antikor Biopharma（Antikor）率先开发了FDC，致力于克服ADC的局限性。FDC这种“小型”ADC疗法，更加关注载荷而非抗体。FDC较短的半衰期使其拥有更宽的治疗窗口，但是可能需要更频繁的用药或更高的剂量才能维持有效血药浓度。Antikor表示，其建立的OptiLink技术，可系统性地分析、改进抗体片段和毒素之间的连接物。通过改变连接物的化学结构和长短，以及在偶联药物上添加PEG聚合物，可以精准调控FDC的毒素/抗体片段负载比例（DAR）、成药性、药效和安全性。4ISAC2020年12月，来自美国Bolt Biotherapeutics公司和斯坦福大学医学院的研究人员在Nature Cancer上发表了一篇文章，介绍了他们开发的免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）。他们将抗体精确的靶向性和适应性免疫系统的杀伤性结合到一种药物（即ISAC）中，并在多种肿瘤模型中实现了肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫ISAC同样与ADC相似，不同的是，ISAC的载荷是先天免疫激动剂或调节剂。它具有将对免疫检查点敏感度低的冷肿瘤转化为敏感度较高的热肿瘤的能力。ISAC通过激活肿瘤内树突细胞发挥作用，刺激树突细胞表达的PPR受体来使人体产生免疫反应。不同于ADC直接携带细胞毒素直接靶向定位到肿瘤的“硬仗”，ISAC则是打入肿瘤内部，引起肿瘤的“内乱”。目前ISAC的First-in-class——Bolt Biotherapeutics（Bolt）的BDC-1001正在推进二期临床试验，开发用于治疗表达人表皮生长因子受体2（HER2）的癌症患者。以20mg/kg，每半个月给药一次作为RP2D，在可评估的HER2阳性肿瘤患者中，无论是单药治疗（2/7，29%）还是与纳武单抗联合治疗（2/7，29%），RP2D的缓解率为29%。5AOC抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）是一类基于ADC药物设计的新型疗法，AOC是将抗体和寡核苷酸偶联而成的嵌合生物分子，这种偶联可以改善寡核苷酸的药物代谢动力学特性，扩大其应用范围。基于寡核苷酸在成像、检测治疗方面的功能，AOC已经被开发用于免疫测定方法，能够检测高特异性和高敏感度的广泛生物标志物。AOC一定程度上，可以解决当前上市的小核酸药物只能过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向递送到肝脏的问题。此外，AOC疗法可以降低小核酸药物引起血小板减少的概率。2021年11月，Avidity Biosciences的AOC药物AOC 1001作为进入一期临床试验完成了首例受试者给药。这款产品用于治疗强直性肌营养不良1型（DM1）。这是全球首款进入临床的AOC药物，此后，AOC领域才开始热闹起来。6SMDC小分子偶联药物（SMDC），也是一种ADC衍生疗法。SMDC以小分子作为“导航”，与转运蛋白高选择性结合。在受体介导下，SMDC被细胞胞吞进入细胞内部，然后连接子被酶水解，细胞毒素释放，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。小分子的靶向配体也决定了SMDC能更容易地渗透进肿瘤细胞内，不容易在细胞内聚集，即使药物脱靶，也会被迅速排出体外，减少药物对正常细胞的毒性。此外，因为SMDC的分子量小，其在实体瘤治疗方面有很好的表现。相比ADC，SMDC的生产技术更容易，理论上SMDC也不会产生免疫原性，安全性较好。但是，SMDC配体的选择是一个难点。SMDC的配体选择需要考虑到结合亲和力、靶标选择性和化合物大小等问题。SMDC的配体主要来自天然来源配体的衍生物。因此，SMDC的靶点并不丰富。目前SMDC的靶点集中在叶酸受体、前列腺特异性膜抗原和生长抑素受体等。SMDC的研发还在较早期阶段，还没有形成足够成熟的产业线。目前，大多数SMDC处在一期和二期临床试验阶段，还没有任何已上市的SMDC产品。曾经进展最快的一项SMDC研究，是默沙东与Endocyte合作研发的Vintafolide。然而在晚期铂类药物耐药卵巢癌的III期临床试验中，Vintafolide未能改善疾病无进展生存期，相对于常规化疗并没有更强的优越性，因此在2014年，这项研究被提前终止了。虽然SMDC的研发还为获得突破，但是默沙东、诺华、BMS等跨国药企也投身其中，相信随着SMDC研发的发展，会有更多药企参与其中。SMDC的前景一片光明。7RDC放射性核素偶联药物（RDC）是一种新兴的偶联药物，其与其他偶联药物的最大区别是是RDC的载荷是放射性核素而非细胞毒性物质。使用不同放射性核素的RDC，有显像或治疗等功能，一些RDC甚至可以兼具两种功能。放射性核素是一种不稳定的原子核，能够自发的放出射线（如α、β射线等），可以通过衰变形成稳定的核素。放射性核素是一种高效的细胞毒性物质，其通过电离辐射的方式破坏细胞，而这种破坏是不可逆的。因此，单独使用核药治疗，或多或少都会存在一些毒副作用，会对治疗点位周围的健康细胞造成损害。而RDC这种治疗方式则可以很大程度的降低核素对健康组织的损害。不同于核药，RDC药物治疗不需要将放射性核素释放出来，甚至不需要接触肿瘤细胞，只需要通过内照射杀死肿瘤细胞，因此RDC药物治疗具有旁观者效应、远端效应。基于RDC的这个特性，RDC在扩散性肿瘤中有很大的发展前景。目前RDC药物最常使用的核素是177Lu，它产生β射线，半衰期约为一周，适合小体积瘤和转移灶的清除。最近几年新兴起的核素225Ac也在步入临床，225Ac产生α射线半衰期约为10天。相比β射线，α射线的穿透性较弱，但是对细胞的杀伤性更强，因此这两种方向的核素，可以依其不同特性发展不同的适应症，以达到更好的治疗效果。RDC在国外的进展较快，诺华是其中的佼佼者。目前诺华已经有四款RDC药物上市。2018年，诺华的首款RDC药物Lutathera获得FDA批准上市，用于治疗罕见病SSTR阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤患者。2022年3月，诺华的的RDC药物Pluvicto获得FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。8VDC病毒样药物偶联物（VDC）是一种将病毒衣壳设计为非感染性蛋白纳米颗粒（病毒样颗粒，VLP），作为高效递送载体的一种偶联药物形式。其活性物质是一种可被红外光线激活的强效细胞毒性物质。这种物质被激活后，可以产生高水平的单线态氧，选择性破坏肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的急性坏死，此外，免疫原性细胞的死亡可以引起机体的免疫反应进行抗肿瘤应答。这样双重机制的治疗手段可以用于原发性病变的早期治疗。并且能够产生长期的抗肿瘤免疫应答以防止癌细胞的远端转移。Aura Biosciences（Aura）是当前VDC领域的先行者。而AU-011优势Aura管线中领先的候选VDC疗法。2021年11月，Aura公布了首个VDC疗法AU-011在不确定病变（ILs）和脉络膜黑色素瘤（CM）中的的临床试验数据。AU-011的1b/2期试验（NCT03052127）评估了AU-011使用IVT给药治疗ILs和CM的安全性和有效性。12个月的试验结果显示，14名接受药物治疗的患者中肿瘤控制率为64%（9/14），此外，患者的视力留存率为71%。总体而言，AU-011具有良好的安全性和耐受性，它可能可以为CM的一线治疗提供靶向视力保护治疗。— 小结 — 尽管许多偶联药物技术目前仍面临挑战，有许多想法尚未能得到充分验证，但偶联药物领域已经已经有了很多喜人的进展。如今整个行业对偶联药物的发展高度关注，相关的研发工作也日益活跃。展望未来，我们期待偶联新药能不断涌现，为抗击肿瘤提供强有力的帮助。未来可期，那是一片蔚蓝辽阔的天空！参考文献：（上下滑动查看更多）1.https://mp.weixin.qq.com/s/8nsCg4vo5I_G5q4G3aARww2.【干货】抗体偶联药物（ADC）浅析 - 知乎 (zhihu.com)3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/6367549274.https://mp.weixin.qq.com/s/JQBmsXc06mia-nWZUGabzQ5.https://mp.weixin.qq.com/s/3hpL1iR8V1-gDgXoC8g9yg6.https://mp.weixin.qq.com/s/O-YkNF8Lz8d_RjQjHuQPtA7.推陈出新 | 抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）技术服务来袭！- 知乎 (zhihu.com)8.https://www.medicilon.com.cn/hang-ye-zi-xun/aocdevelopment.shtml9.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1740674918300428?via%3Dihub10.https://investors.boltbio.com/news-releases/news-release-details/bolt-biotherapeutics-highlights-comprehensive-clinical-data11.https://mp.weixin.qq.com/s/nBIm1It6p_uV4wXCRZGk0g12.https://mp.weixin.qq.com/s/wLDgZ-d3ZcutF5EViVn2ow13.https://mp.weixin.qq.com/s/95l3PjqCy9KwF3_a2-SaRg14.https://mp.weixin.qq.com/s/LPSqz8dk9-Ly1_1pWi5xEg15.https://xueqiu.com/5603603160/20450742616.https://mp.weixin.qq.com/s/ZNELPmo7YdzemkMVbpVpMw17.其他公开资料更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物多肽偶联药物

100 项与 Vintafolide 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10434	Vintafolide	L01CA06	DB05168

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
卵巢癌	申请上市	欧盟	Endocyte, Inc.	-
铂耐药性卵巢癌	临床3期	-	Endocyte, Inc.	2011-04-22
晚期三阴性乳腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2014-04-01
非小细胞肺癌IIIB期	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2011-03-01
实体瘤	临床2期	美国	Endocyte, Inc.	2009-12-31
肺腺癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
子宫内膜癌	临床2期	-	Endocyte, Inc.	2007-08-01
非小细胞肺癌	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2014-02-01
晚期癌症	临床1期	-	Endocyte, Inc.	2012-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2014)	临床2期	可见病灶	44	Etarfolatide	鏇構簾夢獵憲顧醖觸網(齋鬱顧遞鑰淵艱壓壓積) = 廠願廠鹽構衊糧膚構衊觸夢艱製艱憲鹽鏇襯簾 (夢壓襯鬱鹽範遞襯獵膚 ) 更多	-	2014-05-20
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, Pubmed \| Ann Oncol)	临床2期	卵巢癌	49	Vintafolide	築鹹糧醖襯憲顧簾膚構(鏇簾製獵顧夢鏇夢膚遞) = 獵壓構積窪築簾鬱鑰醖獵夢構鬱鏇獵鹽鬱繭鹹 (獵齋憲醖鹹繭觸遞範願 )	-	2014-04-01
				99mTc-etarfolatide	築鹹糧醖襯憲顧簾膚構(鏇簾製獵顧夢鏇夢膚遞) = 鏇醖淵鬱簾襯鑰夢鹽選獵夢構鬱鏇獵鹽鬱繭鹹 (獵齋憲醖鹹繭觸遞範願 )
NCT00722592 (PRECEDENT, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床2期	铂耐药性卵巢癌 folate receptor	149	Vintafolide + PLD	積壓糧蓋構鏇繭壓網廠(艱淵糧膚醖遞顧遞鏇築) = 築構衊鏇壓餘鏇襯遞鬱鏇簾襯遞鹹積鹹淵膚網 (憲繭鑰艱壓蓋餘鹽憲獵 )	积极	2013-12-10
				PLD alone	積壓糧蓋構鏇繭壓網廠(艱淵糧膚醖遞顧遞鏇築) = 窪鬱獵願鏇衊憲簾願築鏇簾襯遞鹹積鹹淵膚網 (憲繭鑰艱壓蓋餘鹽憲獵 )
NCT00722592 (PRECEDENT, ASCO2013)	临床2期	铂耐药性卵巢癌	157	Vintafolide+PLD	願鏇願築構遞鑰艱鹽製(膚鑰蓋膚構鹹齋憲衊鹽) = 夢範積顧繭廠餘膚積蓋範鏇衊鏇齋膚簾簾餘艱 (顧衊餘衊製範廠獵夢憲 ) 更多	-	2013-05-20
				PLD alone	願鏇願築構遞鑰艱鹽製(膚鑰蓋膚構鹹齋憲衊鹽) = 簾鏇齋憲淵膚壓襯選遞範鏇衊鏇齋膚簾簾餘艱 (顧衊餘衊製範廠獵夢憲 ) 更多
NCT01170650 (PROCEED, ASCO2013)	临床3期	铂耐药性卵巢癌	441	Vintafolide + PLD	淵廠衊醖遞蓋窪衊憲遞(積遞衊獵窪廠齋醖齋餘) = 廠鑰築壓範鏇範鹹鏇憲醖齋觸遞夢蓋壓衊衊鹹 (簾鹽蓋獵膚衊夢簾鬱餘 )	-	2013-05-20
				PLD + placebo	淵廠衊醖遞蓋窪衊憲遞(積遞衊獵窪廠齋醖齋餘) = 窪餘糧衊鏇醖蓋蓋鏇廠醖齋觸遞夢蓋壓衊衊鹹 (簾鹽蓋獵膚衊夢簾鬱餘 )
Pubmed \| J Clin Oncol	临床1期	实体瘤 FR-positive tumor xenografts	-	EC145	襯製齋醖獵膚願淵夢膚(顧鹹餘衊顧構醖醖遞鹽) = Constipation was the dose-limiting toxicity with both routes 壓醖願鹹憲鏇構衊網獵 (觸繭淵構選襯構襯鹽廠 ) 更多	-	2012-11-10
NCT00507741 (8109-007 \| EC-FV-02, ASCO2010)	临床2期	卵巢癌	45	EC145 (EC20++)	鏇顧築網觸構繭願鑰鬱(積鏇艱築鏇淵鏇製鹹顧) = 繭餘淵繭鑰夢選廠願構憲遞蓋鹽蓋願構範網夢 (遞觸鏇艱鹹鏇築鹽淵糧 ) 更多	-	2010-05-20
				EC145 (EC20+)	鏇顧築網觸構繭願鑰鬱(積鏇艱築鏇淵鏇製鹹顧) = 醖壓製遞鹹鹽築鏇繭艱憲遞蓋鹽蓋願構範網夢 (遞觸鏇艱鹹鏇築鹽淵糧 ) 更多
Pubmed \| J Clin Pharmacol	临床1期	肿瘤	-	EC145	範網網壓鏇鑰構構簾艱(製憲築艱顧鹹網鏇製簾) = Constipation was the most common and clinically relevant toxicity induced by EC145 糧鏇艱鹹鏇鹽淵衊遞夢 (餘網觸襯憲壓夢構襯獵 ) 更多	-	2009-12-01