A Multi-cEnter, Pilot, Crossover Trial of Prophylactic Wilate CoMpared to PlacebO for Heavy Menstrual Bleeding in Patients with Von WillEbRand Disease

The EMPOWER trial is a pilot multi-center, placebo-controlled (normal saline), double-blind (patient and outcome assessor), crossover, 2-year randomized trial in female outpatients with von Willebrand disease (VWD) and heavy menstrual bleeding to determine trial feasibility and viability, and to explore assay sensitivity of the proposed efficacy clinical outcomes for a definitive randomized controlled trial

开始日期2024-10-21

申办/合作机构

Unity Health Toronto

NCT04953884

/ Completed临床3期

Clinical Study to Investigate the Efficacy, Pharmacokinetics, Immunogenicity and Safety of Wilate in Severe Von Willebrand Disease Patients Under the Age of 6 Years

The WIL-33 study aimed to determine the efficacy, pharmacokinetics, immunogenicity and safety of wilate as routine prophylaxis in up to 12 paediatric patients (eight evaluable) with severe von Willebrand Disease VWD (defined as screening von Willebrand factor ristocetin cofactor activity [VWF:RCo] <20%) under the age of 6 years, over a period of 12 months.

开始日期2021-09-22

申办/合作机构

Octapharma AG

NCT04052698

/ Completed临床3期

Clinical Study to Investigate the Efficacy and Safety of Wilate During Prophylaxis in Previously Treated Patients With Von Willebrand Disease (VWD)

This is a prospective, non-controlled, international, multi-center phase 3 study investigating the efficacy and safety of Wilate in previously treated adult patients with VWD, to obtain additional data on the safety and efficacy of Wilate in previously treated patients with VWD undergoing regular prophylaxis.

开始日期2020-06-18

申办/合作机构

Octapharma AG

100 项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的临床结果

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100 项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的转化医学

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100 项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的专利（医药）

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项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的文献（医药）

2026-01-01·Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis

Factor VIII and von Willebrand factor activity levels during long-term prophylaxis with wilate—Analyses from the WIL-31 study

Article

作者: Boban, Ana ; Sidonio, Robert F ; Djambas Khayat, Claudia

Background:

Long-term von Willebrand factor (VWF) prophylaxis is recommended for people with von Willebrand disease (VWD) who experience frequent and severe bleeds. However, repeated administration of VWF-containing concentrates may lead to VWF and/or factor (F)VIII accumulation, with an increased thrombotic risk. Data on FVIII and VWF accumulation during prophylaxis in VWD are lacking.

Objectives:

This study analyzed FVIII and VWF activity levels during long-term prophylaxis with wilate, a plasma-derived VWF/FVIII concentrate containing VWF and FVIII in a physiological 1:1 activity ratio, in the prospective WIL-31 study.

Methods:

Preinjection and postinjection FVIII and VWF activity levels were measured in plasma at baseline and after 1, 2, 3, 6, 9, and 12 months of wilate in the 33 patients who completed WIL-31. Analyses were descriptive and included stratification by age and VWD type.

Results:

VWF and FVIII activity levels (IU/dL) remained stable during 12 months of prophylaxis. Mean (SD) VWF activity levels preinjection and postinjection were 6.7 (4.0) and 59.0 (28.7) at baseline and 8.6 (7.6) and 44.4 (20.5) at 12 months, respectively. For FVIII, levels were 13.2 (18.9) and 75.5 (31.3) at baseline and 27.5 (25.6) and 83.6 (30.0) at 12 months, respectively. Similarly, when stratified by age and VWD type, no accumulation of either factor was observed. No thrombotic events were reported.

Conclusions:

During 12 months of wilate prophylaxis, there was no accumulation of FVIII or VWF regardless of age and VWD type, and no thrombotic events were reported. These findings from WIL-31 confirm and extend wilate's existing safety data.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Cost-effectiveness and cost-utility analysis of Haemate-P versus other von Willebrand disease treatments in Spain

Article

作者: Panebianco, Marco ; Escolar, Gines ; Yan, Songkai ; McDade, Cheryl L. ; Wilson, Michele R. ; Linden, Stephan ; Barrientos, Laura Vidal ; Mendez, Pablo ; Tomic, Radovan ; Megias-Vericat, Juan E.

OBJECTIVE:

von Willebrand Disease (vWD) is the most common congenital bleeding disorder, with an estimated prevalence in Spain of 0.01%. The aim was to assess the cost-utility of Haemate-P compared with present alternatives in the treatment of vWD in Spain.

METHODS:

A Markov model was developed in Microsoft Excel to estimate the cost-effectiveness of various treatments for vWD over a lifetime horizon. Transition probabilities among health states were based on age and number of bleeding events. Treatment strategies compared included Haemate-P, Fanhdi, and Wilate in long-term prophylaxis (LTP) or on-demand treatment (ODT). Costs and quality-of-life were measured based on patient age, treatment, and number of bleeding events incurred. Both costs and utilities were discounted at 3%. One-way and probabilistic sensitivity analyses were performed.

RESULTS:

When comparing LTP regimens, Haemate-P was less costly and numerically more effective than both Fanhdi (incremental costs = -€1,313,845; incremental quality-adjusted life-years [QALY] = 0.13) and Wilate (incremental costs = -€2,233,940; incremental QALY = 0.29). For ODT, Haemate-P was assumed to have equal effectiveness as Fanhdi and Wilate but reduced the costs by €696,857 and €1,145,780, respectively. Haemate-P prophylaxis was more effective and less costly compared with Haemate-P on-demand in the base case (incremental costs = -€633,317; incremental QALY = 0.90). Results were generally robust to sensitivity analyses.

CONCLUSIONS:

In patients with severe vWD experiencing a high bleed rate, Haemate-P prophylaxis is a less costly and potentially more effective treatment strategy and Haemate-P is cost-saving among on-demand strategies.

2025-12-31·JOURNAL OF MEDICAL ECONOMICS

Budget impact analysis of Haemate- P as long-term prophylaxis and on-demand therapy for von Willebrand disease in Spain

Article

作者: Panebianco, Marco ; Megías-Vericat, Juan E. ; Yan, Songkai ; Wilson, Michele R. ; Vidal Barrientos, Laura ; Mendez, Pablo ; McDade, Cheryl L. ; Karampampa, Korinna ; Escolar, Gines

OBJECTIVES:

A decision-analytic model was developed to assess the Spanish healthcare system budget impact associated with increased use of Haemate-P in individuals with von Willebrand disease.

METHODS:

The model considered long-term prophylaxis and on-demand treatment with each of three von Willebrand factor (vWF) replacement products (Haemate-P, Fanhdi, and Wilate). Two budget scenarios were considered: a status quo scenario (no changes in uptake of products/strategy) and an alternative scenario (increased Haemate-P uptake). The model estimated total product costs and other medical costs for each budget scenario annually over 3 years. Total budget impact was estimated by subtracting the costs for the status quo scenario from the costs for the alternative scenario.

RESULTS:

The alternative Haemate-P uptake scenario was estimated to save the Spanish healthcare system €5.64 million over 3 years. Cost savings were driven primarily by a reduction in vWF product costs (-€5.62 million) resulting from a reduction in vWF product use (-€4.80 million) and bleed reductions (-€0.82 million). In univariate and multiway deterministic sensitivity analyses, the alternative scenario remained cost-saving.

CONCLUSION:

Haemate-P was found to be a cost-saving strategy, and increased use of Haemate-P over Fanhdi, and Wilate is expected to reduce overall costs to the healthcare system in Spain.

项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的新闻（医药）

2025-12-07

·EndPoints

Star Therapeutics details early data for blood disorder shot, weighs IPO potential

ORLANDO, Fla. — Star Therapeutics said its once-a-month injection for von Willebrand disease substantially cut bleeding rates in a preliminary study, and is thinking about the next moves to complete a larger trial and eventually get the drug to patients. The trial data released Saturday looked at eight patients, and showed that treatment with Star’s shot decreased bleeds by a median of 81%. That included six patients who previously hadn’t received preventative therapies, and two who had. The Phase 1/2 results were presented at the annual American Society of Hematology meeting. People with von Willebrand disease experience chronic, extended episodes of bleeding. That includes nose bleeds, joint and muscle bleeds, and menstrual periods that can last for weeks, among other symptoms. The condition is genetic. The company is now planning a larger trial to win approval of the therapy, which is called VGA039. In September, Star announced a $125 million Series D round to fund a Phase 3 trial. That 60-patient study will test VGA039 as a monthly shot to prevent bleeding in more severe patients who experience at least 12 bleeding episodes a year. It hasn’t said what dose — fixed or weight-based — it will use. The biotech’s goal is to develop a Hemlibra-like drug for von Willebrand. Hemlibra is Sanofi’s injectable bleeding prevention drug for hemophilia A, which last year generated $5 billion in sales. Other biotechs like Hemab Therapeutics, which raised $157 million in October, are also trying to make a bleeding prevention shot for von Willebrand disease. Star Therapeutics’ Phase 3 trial started in October and is poised to wrap up in 2028, according to a federal clinical trials database. But the biotech’s Series D raise only gets it to the end of 2027, which has the company “potentially approaching the public markets” to pursue an IPO, CEO Adam Rosenthal said. “At the same time, we’re always exploring options, and we’re constantly talking to pharma as well,” he said. “Right now, we’re gearing up.” Rosenthal said that in 2018, when his company first traveled to ASH to check out the meeting, “no one was even talking about von Willebrand disease.” “It was all about the hemophilias. And that is starting to shift now. We’re seeing innovation in areas outside of hemophilia A and B, and in particular von Willebrand disease,” he said. There are already a number of IV infusions specifically approved for von Willebrand, including Takeda’s Vonvendi and Wilate. But the IV infusions have to be administered multiple times a week. Rosenthal said the Phase 1/2 data show that Star’s therapy can be given once a month. The experimental treatment targets protein S, and is meant to “tip [patients] from a bleeding state right back to hemostasis without going too far,” Rosenthal said. Hemostasis is the process the body undertakes to form blood clots and stop bleeding. Star said the drug looked fairly safe across the 16 patients in the early study, with one person reporting two cases of headache. Another patient faced a case of severe GI bleeding which was deemed unrelated to the drug. The company plans to report efficacy data across all patients at a future medical meeting, Rosenthal said.

临床3期临床结果

2025-12-03

·LONGPORT

由于血友病患病率的增加、新药的强劲吸收以及高成本基因疗法的出现，预计血友病 A 市场将在预测期（2025-2034 年）以 2

血友病 A 市场预计在 2025 年至 2034 年间以 2.9% 的年均增长率增长，主要受患病率上升、新药物采用和高成本基因疗法的推动。诺和诺德公司和辉瑞等主要参与者正在开发有前景的治疗方案。2024 年市场规模为 122 亿美元，美国占据最大市场份额。基因疗法的进展和监管批准正在扩展治疗选择，包括非因子疗法和 siRNA 药物。重点是通过按需和预防性疗法来减少出血并发症血友病 A 市场的动态预计将主要因患病率的增加和即将推出的疗法（如 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec, BAY2599023 [Ultragenyx Pharmaceutical]）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525 [Sangamo Therapeutics]）等）而发生变化。 , /PRNewswire/ -- DelveInsight 的血友病 A 市场洞察报告包括对当前治疗实践、血友病 A 新兴药物、各个疗法的市场份额以及 2020 年至 2034 年的当前和预测市场规模的全面理解，市场细分为主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场概述 2024 年，血友病 A 的市场规模在主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本] 中达到了 122 亿美元。美国占据了最大的血友病 A 治疗市场规模，约占 2024 年 7MM 总市场规模的 48%，相比其他主要市场，包括 EU4 国家、英国和日本。 HEMLIBRA 的增长曲线（美国 2025 年第一季度同比销售）在美国保持平稳，表明来自新疗法的竞争加剧。 2024 年，7MM 中被诊断的血友病 A 患者数量约为 49,500 例。领先的血友病 A 公司，如诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药等，正在开发新的血友病 A 治疗药物，这些药物将在未来几年内进入血友病 A 市场。临床试验中有前景的血友病 A 疗法包括 Mim8、DTX201（Peboctocogene camaparvovec, BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512 等。发现新的血友病 A 治疗 @ 血友病 A 治疗市场推动血友病 A 市场增长的关键因素血友病 A 目标患者群体的增加预计血友病 A 的诊断患病率将从 2024 年的 49K 上升到 2034 年的 50K。这一病例增加主要是由于诊断能力的提高和对疾病认识的增强。基因治疗的进展基因治疗已成为血友病 A 治疗中的一种变革性方法。值得注意的是，BioMarin 的 ROCTAVIAN 已在美国和欧盟获得批准，提供一次性输注，能够长期纠正 VIII 因子缺乏症。辉瑞的基因治疗 giroctocogene fitelparvovec 在血友病 A 的晚期试验中也显示出良好的结果，显著减少出血事件，并优于传统治疗。监管批准与血友病 A 市场扩展最近的监管批准增强了血友病 A 治疗的可用性。例如，美国 FDA 批准了辉瑞的每周一次注射 HYMPAVZI（于 2024 年 10 月），用于 12 岁及以上的血友病 A 患者，旨在预防或减少出血事件。同样，赛诺菲的 QFITLIA（于 2025 年 3 月）是一种每两个月注射一次的皮下治疗，已获批准用于 12 岁及以上的血友病 A 或 B 患者。非因子血友病 A 疗法的出现血友病 A 的护理已扩展到两种前沿的非因子方法：抗 TFPI 疗法（辉瑞的 HYMPAVZI 和诺和诺德的 ALHEMO）和 siRNA 疗法（赛诺菲的 QFITLIA）。强劲的血友病 A 临床试验活动多家血友病 A 公司正在积极开发新兴疗法，包括诺和诺德（Mim8、ALHEMO）、Sangamo Therapeutics（Giroctocogene fitelparvovec）、罗氏/中外制药（NXT007）、ASC Therapeutics（ASC-618）、Ultragenyx（DTX201）等。血友病 A 市场分析当前血友病 A 治疗策略的主要目标是最小化因出血导致的关节、组织或器官并发症。随着技术的不断进步和医学理解的提高，患者现在可以获得多种治疗选择。治疗通常以 “按需” 或 “预防” 方式进行，预防性治疗越来越成为首选方法。美国 FDA 已批准多种重组 VIII 因子产品用于血友病 A 管理，包括 HELIXATE FS、RECOMBINATE、KOGENATE FS、ADVATE、REFACTO、ELOCTATE、NUWIQ、ADYNOVATE、KOVALTRY、JIVI 和 XYNTHA。此外，血浆衍生的 VIII 因子产品，如 MONARC-M、MONOCLATE-P、HEMOFIL M 和 KOATE-DVI 仍然可用。最新的补充产品 QFITLIA（fitusiran）是一种于 2025 年批准的 siRNA 基础疗法，通过降低抗凝血酶水平来增强血块形成。它每年仅需六次注射，且对抑制剂和非抑制剂患者均有效。 HEMLIBRA 已成为血友病 A 患者（有抑制剂）的首选预防性治疗，尽管免疫耐受诱导（ITI）治疗仍然是金标准。对于那些在 ITI 中遇到困难的患者，HEMLIBRA 提供了一种替代方案，在 ITI 期间需要更少频率的 FVIII 给药。展望未来，血友病管理正向延长半衰期因子疗法和前沿模式转变，包括 siRNA 药物、双特异性抗体和基因治疗。随着新型长效因子产品和下一代治疗技术的推出，竞争格局预计将扩大。血友病 A 竞争格局血友病 A 的临床试验领域有多种药物处于中期和晚期开发阶段，预计将在不久的将来获得批准。新兴的市场提供了多样化的治疗选择，包括 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec）、BAY2599023（Ultragenyx Pharmaceutical）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525，Sangamo Therapeutics）等。诺和诺德的 Mim8 是一种先进的 FVIIIa 模拟双特异性抗体，旨在为血友病 A 患者提供持续的止血控制，方便的每周或每月一次的预防性给药，无论是否存在抑制剂。Mim8 通过皮下注射给药，激活后通过桥接激活的 IXa 和 X 因子（FIXa/FX）来发挥作用，有效补偿 FVIII 的缺失。这恢复了正常的凝血酶生成，促进有效的血液凝固。 Ultragenyx Pharmaceutical 的 DTX201 是首个临床阶段的血友病 A 基因疗法，采用来自 AAVhu37 血清型的腺相关病毒（AAV）载体。它是一种非复制的 AAV 载体，携带编码 B 域缺失 FVIII 的单链 DNA 基因组，由肝脏特异性启动子和增强子序列驱动，优化以实现强大的转基因表达。AAVhu37 外壳是肝向性 E 类家族的一部分，因其在临床前研究中显示出能够有效实现肝脏靶向 FVIII 基因递送、最佳生物分布和持久的 FVIII 表达而被选中。这些新兴疗法的预期推出将改变未来几年血友病 A 市场的格局。随着这些前沿疗法的不断成熟和获得监管批准，预计它们将重塑血友病 A 市场，提供新的护理标准，并为医疗创新和经济增长开辟机会。了解更多关于 FDA 批准的血友病 A 基因疗法的信息 @ FDA 批准的 AAV 基因疗法血友病 A 血友病 A 市场的最新动态在 2025 年 7 月，诺和诺德宣布 FDA 已批准 ALHEMO 注射剂用于每日一次的预防性使用，以防止或减少 12 岁及以上血友病 A 或 B（HA/HB）患者的出血事件。此批准将该药物的适应症扩展至最初于 2024 年 12 月批准的有抑制剂的 HA/HB 患者。在 2025 年 6 月，辉瑞公司报告了其第 3 期 BASIS 试验（NCT03938792）的积极顶线结果，该试验评估了在有抑制剂的血友病 A 或 B 成人和青少年中使用 HYMPAVZI（marstacimab）。在 **2025 年 5 月，**FDA 批准了抗血友病因子（重组），PEG 化-aucl（Jivi；拜耳）用于治疗 7 岁及以上的血友病 A 儿童患者。该批准得到了 Alfa-PROTECT 和 PROTECT Kids 试验结果的支持。在 2025 年 3 月，Alnylam Pharmaceuticals 宣布 FDA 批准 Qfitlia™（fitusiran），这是美国批准的第六种 Alnylam 发现的 RNAi 治疗药物。它是首个也是唯一一个降低抗凝血酶（AT）的治疗，旨在促进凝血酶生成，重新平衡止血，并防止出血。什么是血友病 A？血友病 A 是一种遗传性出血性疾病，由于凝血因子 VIII 的缺乏或低水平引起。多年来，标准治疗一直是 FVIII 替代疗法。这始于从捐赠的全血中提取 FVIII，后来发展为血浆衍生的 FVIII，现在主要通过重组人 FVIII（rFVIII）产品进行管理，这些产品改变了血友病的护理。虽然该病通常在出生时被诊断，但也可能在生命后期获得，当免疫系统产生中和凝血因子的抗体时，这是一种罕见的情况，称为获得性血友病。血友病 A 流行病学细分血友病 A 流行病学预测部分提供了对历史和当前血友病 A 患者群体的洞察，以及主要市场的预测趋势。在 7 个主要市场中，美国的血友病 A 确诊病例最多，预计在 2024 年将达到近 14,900 例。这些病例预计在未来几年将增加。血友病 A 治疗市场报告提供了 2020 年至 2034 年研究期间的流行病学分析，细分为：血友病 A 的总确诊病例有抑制剂或无抑制剂的血友病 A 确诊病例按年龄细分的血友病 A 确诊病例按严重程度细分的血友病 A 确诊病例血友病 A 市场报告指标详细信息研究期间 2020–2034 覆盖范围 7 个主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场年均增长率 2.9 % 2024 年血友病 A 市场规模 122 亿美元主要血友病 A 公司诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药、赛诺菲、Alnylam Pharmaceuticals、辉瑞、基因泰克、生物马林制药、HEMA 生物制剂、LFB 制药、Octapharma、CSL Behring、Octapharma、拜耳、武田等主要血友病 A 疗法 Mim8、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec、BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512、QFITLIA、HYMPAVZI、ALHEMO、HEMLIBRA、ALTUVIIIO、ROCTAVIAN、SEVENFACT/CEVENFACTA、ESPEROCT、WILATE、JIVI、ADYNOVATE、AFSTYLA、NUWIQ、FEIBA、KOVALTRY、OBIZUR、ELOCTATE/Elocta、XYNTHA 等血友病 A 市场报告的范围治疗评估：血友病 A 当前市场及新兴疗法血友病 A 市场动态：新兴血友病 A 药物的关键市场预测假设及市场前景竞争情报分析： SWOT 分析及市场进入策略未满足的需求、KOL 观点、分析师观点、血友病 A 市场准入及报销下载报告以评估血友病治疗公司 HEMLIBRA 在女性血友病中的应用 @ 皇家血友病 A 或 B 目录 1 血友病 A 市场关键洞察 2 血友病 A 市场报告介绍 3 执行摘要 4 关键事件 5 流行病学及市场预测方法论 6 血友病 A 市场概览 6.1 2020 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.2 2034 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.3 2020 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.4 2034 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.5 2020 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 6.6 2034 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 7 血友病 A：疾病背景及概述 7.1 介绍 7.2 血友病 A 的症状和体征 7.3 血友病 A 的遗传模式 7.4 血友病 A 的分子发病机制 7.5 血友病 A 的病理生理学 7.6 血友病 A 的风险因素 7.7 血友病 A 的诊断 8 血友病 A 治疗算法、当前治疗及医疗实践 9 流行病学及患者人群 9.1 关键发现 9.2 假设及理由：7MM 9.3 7MM 中血友病 A 的总诊断流行病例 9.4 美国 9.4.1 美国血友病 A 的总诊断流行病例 9.4.2 美国有抑制剂和无抑制剂的血友病 A 诊断流行病例 9.4.3 美国血友病 A 的年龄特定诊断流行病例 9.4.4 美国血友病 A 的严重程度特定流行病例 9.5 EU4 及英国 9.6 日本流行病学 10 血友病 A 患者旅程 11 已上市的血友病 A 疗法 11.1 已上市疗法的关键交叉 11.2 QFITLIA（fitusiran）：赛诺菲/阿尔尼拉姆制药 11.2.1 产品描述 11.2.2 监管里程碑 11.2.3 其他开发活动 11.2.4 临床开发 11.2.4.1 临床试验信息 11.2.5 安全性和有效性 11.3 HYMPAVZI（marstacimab-hncq）：辉瑞 11.4 ALHEMO（concizumab）：诺和诺德 11.5 HEMLIBRA（emicizumab-kxwh）：中外制药/基因泰克/罗氏 11.6 ALTUVIIIO（抗血友病因子 [重组]，Fc-VWF-XTEN 融合蛋白-ehtl）：赛诺菲/索比 11.7 ROCTAVIAN（valoctocogene roxaparvovec）：百奥明制药 11.8 SEVENFACT/CEVENFACTA [凝血因子 VIIa（重组）-jncw]: HEMA 生物制药/LFB 制药 11.9 ESPEROCT（N8-GP; Turoctocog alfa pegol）：诺和诺德 11.10 WILATE：Octapharma 11.11 JIVI（BAY94-9027）：拜耳 11.12 ADYNOVATE（Adynovi; BAX 855）：武田制药 11.13 AFSTYLA（Lonoctocog alfa）：CSL 贝赫林 11.14 NUWIQ（simoctocog alfa）：Octapharma 11.15 FEIBA：武田 11.16 KOVALTRY（BAY 81-8973）：拜耳 11.17 OBIZUR（susoctocog alfa）：武田 11.18 ELOCTATE/Elocta（efmoroctocog alfa）：赛诺菲/索比 11.19 XYNTHA（ReFacto AF）：辉瑞 12 新兴血友病 A 药物 12.1 关键交叉竞争 12.2 Mim8：诺和诺德 12.2.1 产品描述 12.2.2 其他开发活动 12.2.3 临床开发 12.2.3.1 临床试验信息 12.2.4 安全性和有效性 12.2.5 分析师观点 12.3 DTX201（Peboctocogene camaparvovec，BAY2599023）：Ultragenyx 制药 12.4 Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）：Sangamo Therapeutics 12.5 ASC618：ASC Therapeutics 12.6 NXT007/RG6512：罗氏/中外制药 13 血友病 A 市场：7MM 分析 13.1 关键发现 13.2 血友病 A 市场前景 13.3 血友病 A 市场关键预测假设 13.4 联合分析 13.5 7MM 中血友病 A 的总市场规模按国家划分 13.6 美国血友病 A 市场规模 13.6.1 美国血友病 A 的总市场规模 13.6.2 美国血友病 A 按疗法的市场规模 13.7 EU4 及英国血友病 A 市场规模 13.8 日本血友病 A 市场规模 14 血友病 A 市场未满足的需求 15 血友病 A 市场 SWOT 分析 16 KOL 对血友病 A 的观点 17 血友病 A 市场准入及报销 17.1 美国 17.2 EU4 及英国 17.3 日本 17.4 血友病 A 的市场准入及报销 18 参考文献 19 血友病 A 市场报告方法论相关报告血友病 A 临床试验分析血友病 A 管线洞察 – 2025 报告提供了关于管线景观、管线药物概况的全面洞察，包括临床和非临床阶段产品，以及关键的血友病 A 公司，包括江苏基因科学公司、武田、Gritgen Therapeutics 有限公司、苏州阿尔法玛生物科技有限公司、诺和诺德、辉瑞、SK Plasma 有限公司、霍夫曼 - 拉罗氏、上海信念生物医药有限公司、ASC Therapeutics、Biocad、Expression Therapeutics, LLC、GCBiopharma、Amarna Therapeutics、Cabaletta Bio 等。获得性血友病 A 市场获得性血友病 A 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要获得性血友病 A 公司，包括辉瑞、诺和诺德、Hema Biologics、霍夫曼 - 拉罗氏、武田等。血友病市场血友病市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病公司，包括 Centessa Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、ASC Therapeutics、Spark Therapeutics、Freeline Therapeutics、BioMarin Pharmaceutical、Staidson Beijing BioPharmaceuticals、辉瑞、Sangamo Therapeutics、Amunix、Bioverativ、诺和诺德等。血友病 B 市场血友病 B 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病 B 公司，包括 UniQure Biopharma B.V.、CSL Behring、辉瑞、Spark Therapeutics、Genzyme（赛诺菲公司）、Alnylam Pharmaceuticals、诺和诺德、UniQure Biopharma B.V.、ApcinteX Ltd、Freeline Therapeutics、Sangamo Therapeutics 等。关于 DelveInsight DelveInsight 是一家领先的商业咨询和市场研究公司，专注于生命科学领域。它通过提供全面的端到端解决方案来支持制药公司，提高其业绩。通过我们的订阅平台 PharmDelve，轻松访问所有医疗保健和制药市场研究报告。联系我们 Shruti Thakur [email protected] +14699457679 www.delveinsight.com Logo - https://mma.prnewswire.com/media/1082265/3528414/DelveInsight_Logo.jpg 来源 DelveInsight Business Research, LLP 血友病 A 市场的动态预计将主要因患病率的增加和即将推出的疗法（如 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec, BAY2599023 [Ultragenyx Pharmaceutical]）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525 [Sangamo Therapeutics]）等）而发生变化。 , /PRNewswire/ -- DelveInsight 的血友病 A 市场洞察报告包括对当前治疗实践、血友病 A 新兴药物、各个疗法的市场份额以及 2020 年至 2034 年的当前和预测市场规模的全面理解，市场细分为主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场概述 2024 年，血友病 A 的市场规模在主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本] 中达到了 122 亿美元。美国占据了最大的血友病 A 治疗市场规模，约占 2024 年 7MM 总市场规模的 48%，相比其他主要市场，包括 EU4 国家、英国和日本。 HEMLIBRA 的增长曲线（美国 2025 年第一季度同比销售）在美国保持平稳，表明来自新疗法的竞争加剧。 2024 年，7MM 中被诊断的血友病 A 患者数量约为 49,500 例。领先的血友病 A 公司，如诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药等，正在开发新的血友病 A 治疗药物，这些药物将在未来几年内进入血友病 A 市场。临床试验中有前景的血友病 A 疗法包括 Mim8、DTX201（Peboctocogene camaparvovec, BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512 等。发现新的血友病 A 治疗 @ 血友病 A 治疗市场推动血友病 A 市场增长的关键因素血友病 A 目标患者群体的增加预计血友病 A 的诊断患病率将从 2024 年的 49K 上升到 2034 年的 50K。这一病例增加主要是由于诊断能力的提高和对疾病认识的增强。基因治疗的进展基因治疗已成为血友病 A 治疗中的一种变革性方法。值得注意的是，BioMarin 的 ROCTAVIAN 已在美国和欧盟获得批准，提供一次性输注，能够长期纠正 VIII 因子缺乏症。辉瑞的基因治疗 giroctocogene fitelparvovec 在血友病 A 的晚期试验中也显示出良好的结果，显著减少出血事件，并优于传统治疗。监管批准与血友病 A 市场扩展最近的监管批准增强了血友病 A 治疗的可用性。例如，美国 FDA 批准了辉瑞的每周一次注射 HYMPAVZI（于 2024 年 10 月），用于 12 岁及以上的血友病 A 患者，旨在预防或减少出血事件。同样，赛诺菲的 QFITLIA（于 2025 年 3 月）是一种每两个月注射一次的皮下治疗，已获批准用于 12 岁及以上的血友病 A 或 B 患者。非因子血友病 A 疗法的出现血友病 A 的护理已扩展到两种前沿的非因子方法：抗 TFPI 疗法（辉瑞的 HYMPAVZI 和诺和诺德的 ALHEMO）和 siRNA 疗法（赛诺菲的 QFITLIA）。强劲的血友病 A 临床试验活动多家血友病 A 公司正在积极开发新兴疗法，包括诺和诺德（Mim8、ALHEMO）、Sangamo Therapeutics（Giroctocogene fitelparvovec）、罗氏/中外制药（NXT007）、ASC Therapeutics（ASC-618）、Ultragenyx（DTX201）等。血友病 A 市场分析当前血友病 A 治疗策略的主要目标是最小化因出血导致的关节、组织或器官并发症。随着技术的不断进步和医学理解的提高，患者现在可以获得多种治疗选择。治疗通常以 “按需” 或 “预防” 方式进行，预防性治疗越来越成为首选方法。美国 FDA 已批准多种重组 VIII 因子产品用于血友病 A 管理，包括 HELIXATE FS、RECOMBINATE、KOGENATE FS、ADVATE、REFACTO、ELOCTATE、NUWIQ、ADYNOVATE、KOVALTRY、JIVI 和 XYNTHA。此外，血浆衍生的 VIII 因子产品，如 MONARC-M、MONOCLATE-P、HEMOFIL M 和 KOATE-DVI 仍然可用。最新的补充产品 QFITLIA（fitusiran）是一种于 2025 年批准的 siRNA 基础疗法，通过降低抗凝血酶水平来增强血块形成。它每年仅需六次注射，且对抑制剂和非抑制剂患者均有效。 HEMLIBRA 已成为血友病 A 患者（有抑制剂）的首选预防性治疗，尽管免疫耐受诱导（ITI）治疗仍然是金标准。对于那些在 ITI 中遇到困难的患者，HEMLIBRA 提供了一种替代方案，在 ITI 期间需要更少频率的 FVIII 给药。展望未来，血友病管理正向延长半衰期因子疗法和前沿模式转变，包括 siRNA 药物、双特异性抗体和基因治疗。随着新型长效因子产品和下一代治疗技术的推出，竞争格局预计将扩大。血友病 A 竞争格局血友病 A 的临床试验领域有多种药物处于中期和晚期开发阶段，预计将在不久的将来获得批准。新兴的市场提供了多样化的治疗选择，包括 Mim8（诺和诺德）、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec）、BAY2599023（Ultragenyx Pharmaceutical）、giroctocogene fitelparvovec（SB-525，Sangamo Therapeutics）等。诺和诺德的 Mim8 是一种先进的 FVIIIa 模拟双特异性抗体，旨在为血友病 A 患者提供持续的止血控制，方便的每周或每月一次的预防性给药，无论是否存在抑制剂。Mim8 通过皮下注射给药，激活后通过桥接激活的 IXa 和 X 因子（FIXa/FX）来发挥作用，有效补偿 FVIII 的缺失。这恢复了正常的凝血酶生成，促进有效的血液凝固。 Ultragenyx Pharmaceutical 的 DTX201 是首个临床阶段的血友病 A 基因疗法，采用来自 AAVhu37 血清型的腺相关病毒（AAV）载体。它是一种非复制的 AAV 载体，携带编码 B 域缺失 FVIII 的单链 DNA 基因组，由肝脏特异性启动子和增强子序列驱动，优化以实现强大的转基因表达。AAVhu37 外壳是肝向性 E 类家族的一部分，因其在临床前研究中显示出能够有效实现肝脏靶向 FVIII 基因递送、最佳生物分布和持久的 FVIII 表达而被选中。这些新兴疗法的预期推出将改变未来几年血友病 A 市场的格局。随着这些前沿疗法的不断成熟和获得监管批准，预计它们将重塑血友病 A 市场，提供新的护理标准，并为医疗创新和经济增长开辟机会。了解更多关于 FDA 批准的血友病 A 基因疗法的信息 @ FDA 批准的 AAV 基因疗法血友病 A 血友病 A 市场的最新动态在 2025 年 7 月，诺和诺德宣布 FDA 已批准 ALHEMO 注射剂用于每日一次的预防性使用，以防止或减少 12 岁及以上血友病 A 或 B（HA/HB）患者的出血事件。此批准将该药物的适应症扩展至最初于 2024 年 12 月批准的有抑制剂的 HA/HB 患者。在 2025 年 6 月，辉瑞公司报告了其第 3 期 BASIS 试验（NCT03938792）的积极顶线结果，该试验评估了在有抑制剂的血友病 A 或 B 成人和青少年中使用 HYMPAVZI（marstacimab）。在 **2025 年 5 月，**FDA 批准了抗血友病因子（重组），PEG 化-aucl（Jivi；拜耳）用于治疗 7 岁及以上的血友病 A 儿童患者。该批准得到了 Alfa-PROTECT 和 PROTECT Kids 试验结果的支持。在 2025 年 3 月，Alnylam Pharmaceuticals 宣布 FDA 批准 Qfitlia™（fitusiran），这是美国批准的第六种 Alnylam 发现的 RNAi 治疗药物。它是首个也是唯一一个降低抗凝血酶（AT）的治疗，旨在促进凝血酶生成，重新平衡止血，并防止出血。什么是血友病 A？血友病 A 是一种遗传性出血性疾病，由于凝血因子 VIII 的缺乏或低水平引起。多年来，标准治疗一直是 FVIII 替代疗法。这始于从捐赠的全血中提取 FVIII，后来发展为血浆衍生的 FVIII，现在主要通过重组人 FVIII（rFVIII）产品进行管理，这些产品改变了血友病的护理。虽然该病通常在出生时被诊断，但也可能在生命后期获得，当免疫系统产生中和凝血因子的抗体时，这是一种罕见的情况，称为获得性血友病。血友病 A 流行病学细分血友病 A 流行病学预测部分提供了对历史和当前血友病 A 患者群体的洞察，以及主要市场的预测趋势。在 7 个主要市场中，美国的血友病 A 确诊病例最多，预计在 2024 年将达到近 14,900 例。这些病例预计在未来几年将增加。血友病 A 治疗市场报告提供了 2020 年至 2034 年研究期间的流行病学分析，细分为：血友病 A 的总确诊病例有抑制剂或无抑制剂的血友病 A 确诊病例按年龄细分的血友病 A 确诊病例按严重程度细分的血友病 A 确诊病例血友病 A 市场报告指标详细信息研究期间 2020–2034 覆盖范围 7 个主要市场 [美国、EU4（德国、法国、意大利和西班牙）、英国和日本]。血友病 A 市场年均增长率 2.9 % 2024 年血友病 A 市场规模 122 亿美元主要血友病 A 公司诺和诺德、Ultragenyx Pharmaceutical、Sangamo Therapeutics、ASC Therapeutics、罗氏、中外制药、赛诺菲、Alnylam Pharmaceuticals、辉瑞、基因泰克、生物马林制药、HEMA 生物制剂、LFB 制药、Octapharma、CSL Behring、Octapharma、拜耳、武田等主要血友病 A 疗法 Mim8、DTX201（Pebocotocogene camaparvovec、BAY2599023）、Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）、ASC618、NXT007/RG6512、QFITLIA、HYMPAVZI、ALHEMO、HEMLIBRA、ALTUVIIIO、ROCTAVIAN、SEVENFACT/CEVENFACTA、ESPEROCT、WILATE、JIVI、ADYNOVATE、AFSTYLA、NUWIQ、FEIBA、KOVALTRY、OBIZUR、ELOCTATE/Elocta、XYNTHA 等血友病 A 市场报告的范围治疗评估：血友病 A 当前市场及新兴疗法血友病 A 市场动态：新兴血友病 A 药物的关键市场预测假设及市场前景竞争情报分析： SWOT 分析及市场进入策略未满足的需求、KOL 观点、分析师观点、血友病 A 市场准入及报销下载报告以评估血友病治疗公司 HEMLIBRA 在女性血友病中的应用 @ 皇家血友病 A 或 B 目录 1 血友病 A 市场关键洞察 2 血友病 A 市场报告介绍 3 执行摘要 4 关键事件 5 流行病学及市场预测方法论 6 血友病 A 市场概览 6.1 2020 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.2 2034 年血友病 A 按疗法的市场份额（%）分布 6.3 2020 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.4 2034 年血友病 A 按抑制剂的市场份额（%）分布 6.5 2020 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 6.6 2034 年血友病 A 按非抑制剂的市场份额（%）分布 7 血友病 A：疾病背景及概述 7.1 介绍 7.2 血友病 A 的症状和体征 7.3 血友病 A 的遗传模式 7.4 血友病 A 的分子发病机制 7.5 血友病 A 的病理生理学 7.6 血友病 A 的风险因素 7.7 血友病 A 的诊断 8 血友病 A 治疗算法、当前治疗及医疗实践 9 流行病学及患者人群 9.1 关键发现 9.2 假设及理由：7MM 9.3 7MM 中血友病 A 的总诊断流行病例 9.4 美国 9.4.1 美国血友病 A 的总诊断流行病例 9.4.2 美国有抑制剂和无抑制剂的血友病 A 诊断流行病例 9.4.3 美国血友病 A 的年龄特定诊断流行病例 9.4.4 美国血友病 A 的严重程度特定流行病例 9.5 EU4 及英国 9.6 日本流行病学 10 血友病 A 患者旅程 11 已上市的血友病 A 疗法 11.1 已上市疗法的关键交叉 11.2 QFITLIA（fitusiran）：赛诺菲/阿尔尼拉姆制药 11.2.1 产品描述 11.2.2 监管里程碑 11.2.3 其他开发活动 11.2.4 临床开发 11.2.4.1 临床试验信息 11.2.5 安全性和有效性 11.3 HYMPAVZI（marstacimab-hncq）：辉瑞 11.4 ALHEMO（concizumab）：诺和诺德 11.5 HEMLIBRA（emicizumab-kxwh）：中外制药/基因泰克/罗氏 11.6 ALTUVIIIO（抗血友病因子 [重组]，Fc-VWF-XTEN 融合蛋白-ehtl）：赛诺菲/索比 11.7 ROCTAVIAN（valoctocogene roxaparvovec）：百奥明制药 11.8 SEVENFACT/CEVENFACTA [凝血因子 VIIa（重组）-jncw]: HEMA 生物制药/LFB 制药 11.9 ESPEROCT（N8-GP; Turoctocog alfa pegol）：诺和诺德 11.10 WILATE：Octapharma 11.11 JIVI（BAY94-9027）：拜耳 11.12 ADYNOVATE（Adynovi; BAX 855）：武田制药 11.13 AFSTYLA（Lonoctocog alfa）：CSL 贝赫林 11.14 NUWIQ（simoctocog alfa）：Octapharma 11.15 FEIBA：武田 11.16 KOVALTRY（BAY 81-8973）：拜耳 11.17 OBIZUR（susoctocog alfa）：武田 11.18 ELOCTATE/Elocta（efmoroctocog alfa）：赛诺菲/索比 11.19 XYNTHA（ReFacto AF）：辉瑞 12 新兴血友病 A 药物 12.1 关键交叉竞争 12.2 Mim8：诺和诺德 12.2.1 产品描述 12.2.2 其他开发活动 12.2.3 临床开发 12.2.3.1 临床试验信息 12.2.4 安全性和有效性 12.2.5 分析师观点 12.3 DTX201（Peboctocogene camaparvovec，BAY2599023）：Ultragenyx 制药 12.4 Giroctocogene fitelparvovec（SB-525）：Sangamo Therapeutics 12.5 ASC618：ASC Therapeutics 12.6 NXT007/RG6512：罗氏/中外制药 13 血友病 A 市场：7MM 分析 13.1 关键发现 13.2 血友病 A 市场前景 13.3 血友病 A 市场关键预测假设 13.4 联合分析 13.5 7MM 中血友病 A 的总市场规模按国家划分 13.6 美国血友病 A 市场规模 13.6.1 美国血友病 A 的总市场规模 13.6.2 美国血友病 A 按疗法的市场规模 13.7 EU4 及英国血友病 A 市场规模 13.8 日本血友病 A 市场规模 14 血友病 A 市场未满足的需求 15 血友病 A 市场 SWOT 分析 16 KOL 对血友病 A 的观点 17 血友病 A 市场准入及报销 17.1 美国 17.2 EU4 及英国 17.3 日本 17.4 血友病 A 的市场准入及报销 18 参考文献 19 血友病 A 市场报告方法论相关报告血友病 A 临床试验分析血友病 A 管线洞察 – 2025 报告提供了关于管线景观、管线药物概况的全面洞察，包括临床和非临床阶段产品，以及关键的血友病 A 公司，包括江苏基因科学公司、武田、Gritgen Therapeutics 有限公司、苏州阿尔法玛生物科技有限公司、诺和诺德、辉瑞、SK Plasma 有限公司、霍夫曼 - 拉罗氏、上海信念生物医药有限公司、ASC Therapeutics、Biocad、Expression Therapeutics, LLC、GCBiopharma、Amarna Therapeutics、Cabaletta Bio 等。获得性血友病 A 市场获得性血友病 A 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要获得性血友病 A 公司，包括辉瑞、诺和诺德、Hema Biologics、霍夫曼 - 拉罗氏、武田等。血友病市场血友病市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病公司，包括 Centessa Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals、ASC Therapeutics、Spark Therapeutics、Freeline Therapeutics、BioMarin Pharmaceutical、Staidson Beijing BioPharmaceuticals、辉瑞、Sangamo Therapeutics、Amunix、Bioverativ、诺和诺德等。血友病 B 市场血友病 B 市场洞察、流行病学和市场预测 – 2032 报告提供了对该疾病的深入理解，包括历史和预测的流行病学，以及市场趋势、市场驱动因素、市场障碍和主要血友病 B 公司，包括 UniQure Biopharma B.V.、CSL Behring、辉瑞、Spark Therapeutics、Genzyme（赛诺菲公司）、Alnylam Pharmaceuticals、诺和诺德、UniQure Biopharma B.V.、ApcinteX Ltd、Freeline Therapeutics、Sangamo Therapeutics 等。关于 DelveInsight DelveInsight 是一家领先的商业咨询和市场研究公司，专注于生命科学领域。它通过提供全面的端到端解决方案来支持制药公司，提高其业绩。通过我们的订阅平台 PharmDelve，轻松访问所有医疗保健和制药市场研究报告。联系我们 Shruti Thakur [email protected] +14699457679 www.delveinsight.com Logo - https://mma.prnewswire.com/media/1082265/3528414/DelveInsight_Logo.jpg 来源 DelveInsight Business Research, LLP

基因疗法siRNA临床研究

2025-07-07

·生物制品圈

第三章分享 | 人血浆源性血管性血友病因子的生产及临床特征

3.1 引言1926 年，埃里克・冯・维勒布兰德（Erik von Willebrand）描述了芬兰沿海奥兰群岛居民中的一种出血性疾病，现在被称为血管性血友病（VWD）。它被认为是最常见的遗传性出血性疾病，其特征是血管性血友病因子（VWF）在数量和质量上存在缺陷。该疾病患病率高达 1.3%，表现为多种亚型，症状差异很大。VWD 主要分为三大类：1 型、2 型和 3 型。VWF 在止血过程中发挥着双重作用：介导血小板聚集并使其黏附到受伤部位血管壁的内皮下，此外，通过与凝血因子 VIII（FVIII）结合，进一步保护 FVIII 在血浆中不被蛋白水解降解，从而间接促进凝血过程。如今，VWD 的主要治疗方法是 VWF 替代疗法。本章旨在简要回顾人血浆 VWF 作为 VWD 患者治疗药物的历史、目前生产和纯化血浆源性 VWF 产品的最佳实践方法，并对工艺开发的未来方向进行评估。3.2 VWF 的结构、合成与功能3.2.1 基因结构VWD 是由 VWF 基因突变引起的，导致合成的蛋白质结构和（或）功能受损，或出现 VWF 蛋白缺乏的情况。VWF 基因位于 12 号染色体上，长度为 178 千碱基对，包含 52 个外显子。VWF 的信使核糖核酸（mRNA）约含 9 千碱基。22 号染色体上存在一个假基因，包含 VWF 基因的 23 - 34 号外显子，这些外显子对应于真实基因中编码 A1、A2 和 A3 结构域的区域。3.2.2 结构与合成VWF 由内皮细胞和巨核细胞合成，最初是一条由 2813 个氨基酸残基组成的 360kDa 单链多肽，由四种重复结构域组成，从氨基端到羧基端依次为 D1 - D2 - D0 - D3 - A1 - A2 - A3 - D4 - B1 - B2 - B3 - C1 - C2 - CK。这条 VWF 多肽前体随后会进行翻译后修饰，包括切割掉一个 22 个氨基酸残基的信号肽和一个 741 个氨基酸残基的大前肽（95kDa），该前肽对应于D1 - D2 结构域序列，也被称为血管性血友病抗原 II，此外还包括蛋白质糖基化、二聚化和多聚化过程。在内质网中去除信号肽后，羧基端 CK（半胱氨酸结）结构域内（尾对尾）的二硫键形成，导致前体 VWF 二聚体的产生。进一步的加工在高尔基体中进行，通过 D0 - D3 结构域内（头对头）的分子间半胱氨酸键形成，使前体 VWF 二聚体发生多聚化。在高尔基体中的蛋白水解加工将前肽（D1 - D2 结构域）与成熟的 VWF 多聚体分离。VWF 及其前肽可存储在魏尔 - 帕拉德小体（Weibel–Palade bodies）或血小板的 α 颗粒中。VWF 从储存颗粒中以多聚体形式释放，这些多聚体由不同数量的单体组成，富含超大分子形式，能够自发结合血小板糖蛋白 Ib - IX 复合物并使血小板聚集。这些具有促血栓形成作用的超大分子多聚体可被金属蛋白酶 ADAMTS - 13 迅速切割成较小且活性较低的形式。如果 ADAMTS - 13 缺乏，未切割的超大分子多聚体就会在血浆和内皮细胞中积累，导致血小板捕获、聚集，进而引发危及生命的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。VWF 的蛋白水解切割发生在 A2 结构域中 Tyr 842 和 Met 843 之间的肽键处，从 250kDa 的亚基产生两个表观分子量分别为 140kDa 和 176kDa 的片段。这些片段是琼脂糖凝胶电泳上 VWF 主要条带亚基（三重结构）上下出现 “卫星条带” 的原因。新生 VWF 蛋白的初始糖基化和反式高尔基体中的低 pH 环境是人类 VWF 成功聚合的两个重要机制。破坏这两种条件的遗传缺陷都可能导致 VWD 的表型。VWF 是一种大型黏附蛋白，在血液中以一系列多聚体形式循环，其大小从 500kDa 的单体到超过 20,000kDa 的最大蛋白不等。Titani 等人已经确定了其完整的氨基酸残基序列。VWF 单体是由两个 250kDa 亚基组成的同型二聚体。成熟的 VWF 亚基长度为 2050 个氨基酸残基，由 A、B、C、D 四种重复结构域组成，从氨基端到羧基端排列如下：D0 - D3 - A1 - A2 - A3 - D4 - B1 - B2 - B3 - C1 - C2 - C3 - CK，该结构包含与 FVIII、血小板糖蛋白（GPIb）、糖胺聚糖、肝素和胶原蛋白结合的位点。这种多结构域结构对于 VWF 的功能至关重要。半胱氨酸残基在 VWF 中含量最为丰富，在 2050 个总残基中占 169 个，对 VWF 的结构至关重要。所有半胱氨酸残基都参与分子间二硫键的形成以产生多聚体，或参与维持蛋白质亚基折叠所必需的链内二硫键的形成。A3 结构域参与 VWF 与受损血管周围结缔组织中纤维状胶原蛋白的结合。A3 结构域的结构表明，其与胶原蛋白的黏附主要是通过 A3 上的负电荷残基与胶原蛋白上的正电荷残基之间的相互作用实现的。凝血 FVIII 的结合位点位于 D0 / D3 VWF 结构域的氨基端 272 个残基内。VWF A1 结构域包含与非纤维状 V1 型胶原蛋白、肝素和血小板 GPIb 的结合位点。GPIba 与 A1 结构域的结合位点位于氨基酸残基序列 449 至 728 之间。重复的 C 结构域有助于血小板的黏附。A 结构域似乎与补体因子 B 的一段 225 个氨基酸残基的片段同源。VWF 亚基含有 22 条碳水化合物侧链，其中 10 条 O - 连接到丝氨酸或苏氨酸残基上，12 条 N - 连接到天冬酰胺残基上。聚糖约占 VWF 蛋白质量的 20%。3.2.3 VWF 在止血中的作用VWF 在血浆中的正常浓度为 7 - 10mg/mL，它在止血过程中有两个重要功能：介导血小板黏附到受损血管的内皮下，促进血小板血栓形成；通过结合并稳定因子 VIII，促进血液凝固。VWF 与血小板黏附：VWF 存在于血浆、血小板、内皮细胞以及血管壁的内皮下基质中。在生理高剪切率下，VWF 通过与受损血管暴露的结构结合，并桥接相邻血小板，启动血小板的黏附和聚集。对于血小板黏附而言，多聚体结构至关重要，只有最大的多聚体才具有活性。由于每个亚基都包含与胶原蛋白、血小板糖蛋白 GPIb 和 GPIIb / IIIa 的结合位点，VWF 多聚体上重复结合位点与内皮下的黏附蛋白以及血小板表面特定受体的多重相互作用，导致血小板不可逆地黏附到暴露的内皮下。剪切力对 VWF 的构象状态起着关键作用，在高剪切应力区域，VWF 促进血小板黏附和血栓形成的能力与其结构 - 功能密切相关。从魏尔 - 帕拉德小体或血小板 α 颗粒分泌的超大 VWF 多聚体能够在无需胶原蛋白、剪切力或化学刺激的情况下自发与血小板聚集。在健康个体中，这些多聚体会被 ADAMTS - 13 迅速切割成较小的形式，不会在循环中积累。缺乏 ADAMTS - 13 或该酶功能受损会导致危及生命的 TTP 疾病。（图表位置：此处可插入描述 VWF 与血小板黏附过程的示意图，帮助读者理解相关机制）VWF 与凝血 FVIII 的相互作用：VWF / FVIII 复合物的形成涉及两种蛋白质中的特定结构域。FVIII 与 VWF 结合形成紧密的非共价 VWF / FVIII 复合物，这对于 FVIII 在循环中的存活至关重要。凝血酶对 FVIII 轻链和重链的切割导致 FVIII 激活并与 VWF 解离。VWF 不能保护 FVIII 免受凝血酶的激活，但能保护它免受活化因子 X 和活化蛋白 C 的灭活。缺乏 VWF 的患者表现出继发性 FVIII 缺乏，这表明 VWF 对 FVIII 在循环中的存活至关重要。3.3 VWF 蛋白的表征已经开发出标准的实验室检测方法来表征 VWF 蛋白。通过在大孔琼脂糖凝胶上进行十二烷基硫酸钠（SDS）电泳来评估结构蛋白的完整性，以揭示 VWF 多聚体的分布模式和 VWF 多聚体单元的 “三重” 结构模式。然后使用抗 VWF 抗体、免疫染色以及密度测定或放射自显影方法来显示多聚体蛋白结构。通过优化电泳方法的实验条件并使用高分辨率琼脂糖凝胶，可以分析 VWF 多聚体的分布和 “五重 ” 结构模式，从而检测出降解片段。VWF 的活性可以通过几种检测方法进行评估，这些方法反映了该蛋白的生理功能。胶原蛋白结合试验（VWF:CB）用于测量 VWF 与胶原蛋白结合的能力，该试验使用包被胶原蛋白的酶联免疫吸附测定板进行。结合到胶原蛋白上的 VWF 随后使用与抗人 VWF 多克隆抗体偶联的酶（辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶）进行定量，然后在显色底物上进行酶反应。在瑞斯托菌素（ristocetin）存在的情况下测量 VWF 凝集血小板的能力（VWF:RCo 活性）。检测 VWF 结合 FVIII 的能力（VWF:FVIIIB）可以通过首先将 VWF 结合到固定化的抗 VWF 抗体上，解离任何结合的 FVIII，然后将回收的 VWF 与外源 FVIII 一起孵育，使用偶联的抗 FVIII 抗体对结合的 FVIII 进行定量，并与对照血浆的 VWF 结合能力进行比较。这些实验室检测方法，包括 VWF 抗原的定量方法和 FVIII:C 检测，用于研究和诊断 VWD，并评估纯化的 VWF 制剂。3.4 VWF 缺乏症VWD 是最常见的遗传性出血性疾病，由 VWF 的浓度、结构或功能缺陷引起。其患病率估计在万分之一到 1.3% 之间。随着实验室和分子技术的进步、VWF 基因的发现以及对分子病理结果的理解，人们对 VWD 的类型和亚型有了更深入的认识和分类。VWD 分为三种类型，如表 3.1 所示。3.4.1 VWF 缺乏症的管理VWD 患者容易出现瘀伤、鼻出血、口腔出血，女性患者还会出现月经过多的症状。拔牙后的黏膜出血是最常见的术后出血类型。3 型 VWD 患者有严重的出血倾向，黏膜出血非常频繁，可能会危及生命。此外，由于严重的 FVIII 相关缺陷，还可能发生血肿和关节出血。VWD 的治疗目标是通过纠正原发性止血或凝血缺陷来恢复正常止血。1977 年，去氨加压素（DDAVP），一种合成的血管加压素类似物，成为轻度或中度 1 型 VWD 且 VWF 细胞储存正常患者的首选治疗方法。DDAVP 可诱导 VWF 从细胞内释放，增加血浆 FVIII 和 VWF 的水平。然而，DDAVP 对 3 型 VWD 以及其他严重的 1 型和 2 型 VWD 患者无效。对于这些对 DDAVP 无反应或禁用该药物的患者，需要进行替代治疗。在 20 世纪 50 年代之前，输血和后来的血浆输注是唯一可用的替代治疗方法。然而，输血或血浆输注疗法存在一些缺点，包括输注体积大、蛋白质过载以及传播病毒或其他血源性病原体的风险。VWD 治疗的主要进展总结如图 3.1 所示。（图 3.1 “VWF、血管性血友病及其治疗的时间线”，清晰呈现相关治疗发展历程）3.5 VWF 浓缩物的生产20 世纪 50 年代，人类血浆的科恩（Cohn）分级分离工艺的应用，导致了一种富含 FVIII / VWF 的粗血浆组分（组分 1 - 0）的开发，该组分已用于 VWD 患者，并显示出能够纠正出血时间。一个重大突破是使用冷沉淀治疗对 DDAVP 无反应的 VWD 患者，冷沉淀在 20 世纪 80 年代中期之前一直是主要的替代治疗方法。冷沉淀是通过血浆的冷冻和解冻产生的，主要含有 VWF、FVIII、纤维蛋白原和纤连蛋白。重新溶解的冷沉淀减少了输注体积和蛋白质负荷，但仍然存在病毒污染的风险。制造商不断进行的改进稳步提高了 VWD 治疗产品的质量和安全性。引入了纯化步骤以去除不需要的蛋白质，如纤维蛋白原和纤连蛋白。到 20 世纪 80 年代初，VWD 患者的治疗产品在纯度和病毒安全性方面受益于 FVIII 产品的改进。首批含有 VWF 的纯化 FVIII 浓缩物是通过使用聚乙二醇、甘氨酸和肝素等试剂进行选择性沉淀，然后进行酸性 pH 沉淀步骤生产出来的。一种含有 VWF 的冻干 FVIII 浓缩物 Haemate P 于 1981 年在德国首次获得许可，用于治疗 A 型血友病。此后，它被广泛用于 VWD 出血的治疗和预防。该纯化过程包括几个沉淀步骤，并通过在 60°C 下加热 10 小时进行病毒灭活。产品在白蛋白存在的情况下配制，浓度为 8 - 16g/L。在 20 世纪 80 年代后期，基于尺寸排阻、离子交换和对特定配体的亲和作用的新色谱纯化步骤被引入制造过程，从而开发出具有更高比活性的浓缩物。以下将更详细地介绍纯化方法。3.5.1 尺寸排阻色谱法凝胶过滤或尺寸排阻色谱法是纯化 VWF 的有效方法，这得益于该蛋白质的大尺寸，并且该方法最适合作为抛光步骤。Thorell 和 Blomback 在实验室规模使用这项技术，从低纯度组分开始，得到 VWF 的比活性为 104IU/mg 蛋白质。1988 年，法国 Biotransfusion 公司首次在工业规模上使用这项技术生产一种名为 FVIII - HP - SD 的高纯度 FVIII / VWF 复合物。3.5.2 离子交换色谱法离子交换色谱法根据蛋白质各自的电荷进行分离，自 20 世纪 70 年代后期开始使用，有多种合适的分离介质可供选择。利用这项技术，法国在 20 世纪 80年代后期开发出一种专门用于治疗 VWD 的新型高纯度 VWF 浓缩物。开发目标是为 VWD 患者仅提供缺失的蛋白质 VWF。自 1989 年以来，这种浓缩物已在法国的临床实践中常规使用。该 VWF 浓缩物由冷沉淀通过两个连续的弱阴离子交换色谱步骤制备而成，使用的是 Toyopearl DEAE 650（东曹生物科学公司），然后通过明胶琼脂糖亲和色谱法去除纤连蛋白。该产品的特点是 FVIII 含量极低（小于 10%）、比活性高，且多聚体分布与血浆相似。制造过程包括一个溶剂 / 去污剂（S/D）处理步骤用于病毒灭活。通过引入 35nm 孔径过滤器过滤和最终在 80°C 下干热 72 小时的两个互补的去除和灭活步骤，进一步提高了该产品的病毒安全性。纯化的 VWF 在人白蛋白存在的情况下配制，最终浓度为 10g/L，以保护 VWF 免受热变性。这种新一代产品目前以 Wilfactin（也用作 VWF 浓缩物的国际标准）和 Willfact 的名称进行销售。3.5.3 离子交换和凝胶过滤的结合由 Octapharma 公司生产的 VWF / FVIII 浓缩物 Wilate 于 2005 年在德国首次获得许可。其纯化过程主要基于离子交换色谱法，然后进行凝胶过滤步骤。产品的病毒安全性通过溶剂 / 去污剂处理和冻干产品在 100°C 下加热 2 小时的终端干热处理（PermaHeat）来确保。Wilate 的 VWF 多聚体模式与正常血浆接近，但极高分子量多聚体的比例相对较低，VWF:RCo / FVIII:C 的比值约为 1.0。3.5.4 亲和色谱法1987 年，人们描述了 FVIII / VWF 与肝素之间的相互作用。这一特性已被用于在固定化肝素上纯化 FVIII / VWF。1994 年，Grifols 公司推出了一种新的 VWF / FVIII（Alphanate / Fandhi）浓缩物，并已在美国和一些欧洲国家获得许可。Alphanate 由冷沉淀通过分步溶解和在肝素 - 琼脂糖上进一步纯化制备而成。生产过程包括一个溶剂 / 去污剂步骤，最终的冻干产品在 80°C 下进行 72 小时的干热处理，并添加白蛋白作为稳定剂。其 VWF:RCo /FVIII:C 的比值约为 0.53，添加白蛋白前的比活性约为 40IU/mg。除上述产品外，Mazurier 在 2006 年对其他主要用于治疗血管性血友病的血浆源性浓缩物进行了综述，总结于表 3.2。3.6 正在开发的新策略目前正在开发新的纯化技术，以提高 VWF 的纯度和产量。这些技术与第二章中所述的用于改进血浆源性 FVIII 产品的技术类似。百特（Baxter）公司正在开发一种不含血浆和白蛋白的重组 VWF，有望用于治疗 VWD。重组 VWF（rVWF）与重组 FVIII 在中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）中共同表达，目前该产品正在进行临床试验。3.7 结论对于特定凝血障碍的有效替代疗法，应旨在仅输注有缺陷的蛋白质，同时避免输入可能导致蛋白质过载和其他潜在副作用的不必要蛋白质。自 1989 年以来，法国一直遵循这一方法，因为市售的高纯度、低 FVIII 含量的 VWF 浓缩物，使医生能够根据患者的具体需求调整 VWF 和 FVIII 的剂量。事实证明，这是治疗 VWD 的一种高度安全有效的方法，它减少了 FVIII 过载，避免了 FVIII水平持续过高，而在某些情况下，FVIII 水平过高与术后静脉血栓栓塞有关。一旦重组 VWF 上市，其使用将延续这一理念。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

信使RNA临床结果临床失败

100 项与 Von Willebrand factor/coagulation factor VIII complex(Octapharma AG) 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病A	奥地利	Octapharma GmbH	2006-11-27
血友病A	德国	Octapharma GmbH	2006-11-27
冯·维勒布兰德病	奥地利	Octapharma GmbH	2006-11-27
冯·维勒布兰德病	德国	Octapharma GmbH	2006-11-27

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
1型血管性血友病	临床3期	美国	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	白俄罗斯	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	保加利亚	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	克罗地亚	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	匈牙利	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	黎巴嫩	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	俄罗斯	Octapharma AG	2020-06-18
1型血管性血友病	临床3期	乌克兰	Octapharma AG	2020-06-18
出血	临床3期	美国	Octapharma AG	2011-06-01
出血	临床3期	保加利亚	Octapharma AG	2011-06-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04953884 (WIL-33, CTgov)	临床3期	冯·维勒布兰德病 \| 1型血管性血友病	12	Wilate	鏇願壓範製餘築憲鏇襯(築衊簾夢衊淵選襯鬱鹹) = 鏇鬱壓蓋壓蓋簾願願繭夢憲鑰鏇鹽簾網膚遞獵 (衊鏇鏇顧顧鏇餘憲壓範, 6.1) 更多	-	2026-02-20
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NCT04052698 (WIL-31, Literature) 人工标引	临床3期	冯·维勒布兰德病	33	wilate	製壓糧鹹選窪繭壓艱壓(蓋鑰蓋鑰選襯觸窪簾艱) = 廠淵鹹衊廠夢鏇淵蓋憲廠遞鬱廠壓製廠鹽鑰壓 (遞壓壓選簾選襯鏇鏇醖 ) 更多	积极	2024-01-18
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