Pneumococcal 23-valent vaccine(Sinovac Biotech Ltd.)

摘要：截至2023年6月，两种肺炎球菌结合疫苗，20价（PCV20）和15价（PCV15）配方，被推荐用于美国婴儿，按照3 + 1的接种时间表。本研究评估了使用新型扩展价PCV20配方对美国婴儿进行疫苗接种的健康和经济影响。方法：开发了一个基于人群的、多队列的、决策分析的马尔可夫模型，用以估计从社会和医疗保健系统的角度来看，PCV20在10年内的公共卫生影响和成本效益。流行病学数据基于已发表的研究和未公开的活性细菌核心监测系统（ABCs）数据。疫苗有效性基于PCV13的有效性和PCV7的效力研究。间接影响基于观察性研究。成本和效用损失基于已发表的数据。PCV20分别与PCV13和PCV15在不同情景下进行了比较。结果：用PCV20替代婴儿中的PCV13有潜力避免超过55,000例侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例、250万例肺炎病例、540万例中耳炎（OM）病例和19,000例全年龄组死亡，在10年的时间范围内，相应地增加了515,000个生命年和271,000个QALYs。PCV20的获取成本被避免病例的货币储蓄所抵消，实现了净节省206亿美元。当比较PCV20与PCV15时，观察到相同的趋势，净增加了146,000个QALYs和99亿美元的净节省。避免成本和病例的大部分可归因于未接种疫苗的成年人和老年人的间接效应。从医疗保健的角度来看，PCV20与PCV13和PCV15相比也是主导策略。结论：估计与PCV13和PCV15相比，婴儿接种PCV20将进一步减少肺炎球菌病和相关的医疗保健系统和社会成本。 1.引言 肺炎链球菌在儿童和成人中引起重大的发病率和死亡率，免疫接种是预防肺炎球菌疾病的主要手段。2000年，美国（US）为2岁以下儿童引入了七价肺炎球菌结合疫苗（PCV7），并在2010年被13价PCV（PCV13）取代。2022年6月，一种15价PCV（PCV15，相比PCV13增加了22F和33F血清型）获批，并被推荐作为6周至17岁儿童的PCV13替代品。自从PCVs引入以来，侵袭性和非侵袭性肺炎球菌疾病的发病率显著下降，不仅在接种疫苗的儿童中，也在未接种疫苗的个体中，包括年轻和老年人。尽管观察到广泛使用PCVs的直接和间接效果，但在美国所有年龄段的个体中，肺炎球菌疾病的临床负担仍然很大。为了提供额外的肺炎球菌疾病保护，一种新的20价PCV（PCV20）最近获批，并被推荐作为美国儿童的PCV15替代品。PCV20中额外的七个疫苗血清型（血清型8、10A、11A、12F、15B、22F和33F）是基于几个因素确定的，包括与疾病严重程度增加、侵袭潜力、抗生素耐药性和作为成人和儿童疾病原因的发病率相关的因素，在PCV13后期广泛地理区域。最近一项建模研究的预测表明，在美国所有年龄段的人中，每年有近100万例肺炎球菌疾病和3000多例与疾病相关的死亡归因于PCV20中的额外七个血清型（与PCV13相比），凸显了PCV13后期仍可预防的大量疾病负担。由于需要更多关于儿科使用PCV20的潜在公共卫生和经济影响的证据，因此进行了一项新研究，以评估PCV20与PCV13和PCV15的成本效益，分别针对美国2岁以下儿童。 2.方法 2.1.模型描述 我们开发了一个基于人群的、多队列的马尔可夫模型，以描述美国人口中肺炎球菌疾病的临床结果和经济成本，时间跨度为10年，以及肺炎球菌疾病（例如，在寿命年、质量调整寿命年[QALYs]和与疾病相关的残疾成本方面）的终身后果，以及2岁以下儿童接种疫苗的预期人群广泛影响（图1）。选择10年期是为了估计肺炎球菌疾病病例数及其相关的死亡和成本，因为预计从PCV20儿科使用中产生的间接效果将在其引入后10年内完全实现（即，达到稳态）。模型人群包括滚动的年度出生队列以及所有年龄的年长儿童和成人，以捕捉接种疫苗的儿童的直接效果和接种疫苗的所有人的间接效果（即，由于群体效应减少疫苗型疾病）。 图1. 模型示意图。 模型中出生的婴儿可以根据接种假设接受疫苗，如果接种，假设在生命的第一年接受3 + 1剂量计划（3剂疫苗），然后在生命的第二年开始时接受加强剂量。对于此处描述的分析，考虑了两种疫苗接种策略。假设的疫苗接种策略包括在新出生队列中使用PCV20（在2、4、6个月接种剂量，12-15个月加强[3 + 1系列]）；比较策略包括使用PCV13的3 + 1系列，或者使用PCV15的3 + 1系列。 对于每种疫苗接种策略，在建模视野的每一年中，根据年龄、疫苗接种状态和疫苗类型，为整个美国人口预测临床结果和经济成本，以捕捉疫苗接种的全部益处，包括直接和间接效果。临床结果包括侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）、全因非菌血症性肺炎（NBP）和全因中耳炎[OM]）。IPD按临床表现分层（即，菌血症与脑膜炎）；全因NBP按护理环境分层（即，住院与门诊）。预计发展并存活脑膜炎的人可能会发展长期后遗症（即，残疾或耳聋）。经济成本是基于预测的临床结果和相应的单位成本生成的，包括直接和间接成本。分析中包括的所有成本都已使用医疗保健消费者价格指数调整为2022年美元（USD）。 2.2.模型估算 基于已发布和未发布的来源的数据，估算了疾病发病率、病死率（CFRs）、疫苗有效性、间接效果和特定疾病成本的年龄特定亚组。表1总结了选定的参数值，所有在基本情况和敏感性分析中使用的模型参数值（包括适用的范围）列在附录A和附录D中。 疾病发病率。基于2019年美国疾病控制和预防中心（CDC）活性细菌核心监测系统（ABCs）提供给辉瑞公司的数据显示，特定年龄的年IPD发病率。使用2019年的数据（COVID-19大流行前的最后一年）以避免相关的发病率中断。假定表现为脑膜炎的IPD比例（7%）基于前述CDC监测报告，并假定在所有年龄中恒定；菌血症假定占其余IPD病例（93%）。伴随脑膜炎，5至18岁患者假定分别有6%和5%发展为耳聋和残疾；对于所有其他年龄，相应的值分别为13%和7%。 全因住院和门诊NBP发病率在<18岁儿童中基于最近美国CDC对PCV15的成本效益评估中使用的值，这些值是使用2018-2019年全国住院样本数据估算的。对于≥18岁的成人，全因住院NBP的年龄特定发病率基于Jain等人和Ramirez等人报告值的中点估算。全因门诊NBP发病率基于Tong等人的研究中的值，该研究使用大型商业医疗保健索赔数据库（2008-2014）回顾性评估疾病发病率。 全因OM发病率基于Tong等人的另一项研究，该研究利用前述商业医疗保健索赔数据库（2008-2014）。为解决使用28天间隔定义OM发作可能导致的发病率低估问题，Tong等人的<12个月和1-17岁儿童的值分别乘以150%和130%，以考虑复发病例，与美国CDC在其PCV15的成本效益评估中采用的方法一致。 病例致死率和死亡率。由于IPD的发病率较低，相关的病例致死率（CFRs）每年都有相当大的变化，因此特定年龄的IPD病例致死率是从2017-2019年ABCs数据中得出的。此外，由于公开可用的ABCs数据的限制，脑膜炎和菌血症的CFR被假设为相同。儿童全因住院NBP的CFR基于美国CDC对PCV15的成本效益评估，而成人的CFR基于Averin等人的回顾性医疗索赔研究的30天死亡率数据。一般人群的死亡率，按单一年年龄计算，来自美国人口普查局2020年的数据（附录A）。 疫苗有效性。PCV13、PCV15和PCV20针对疫苗型IPD的有效性基于Moore等人对2-59个月美国儿童接种≥1剂PCV13的病例对照研究，该研究显示有效性为86.0%（95%置信区间[CI]：75.5%-92.3%）（附录A）。归因于疫苗血清型的IPD年龄特定比例来源于2019年ABCs数据。PCV13、PCV15和PCV20与全因非侵袭性疾病的有效性是通过将PCV7关键试验中住院NBP（25.5%）、全因门诊NBP（6.0%）和全因OM（7.8%）的有效性估计乘以每种疫苗的当前血清型覆盖水平与2000年日历年度PCV7的血清型覆盖水平（80.6%）的比率来估算的（即，当PCV7关键试验进行时）。 假设针对PCV13、PCV15和PCV20中额外覆盖的血清型的直接有效性与PCV7血清型观察到的有效性一致。进一步假设疫苗有效性在最后一剂疫苗后最初水平持续四年，之后会按指数衰减，每年相对于前一年减少10%；保护的最大持续时间假设为10年。为了考虑到直到疫苗时间表的最后一剂疫苗才可能实现完全直接有效性，并且婴儿在两个月大时接受第一次预定剂量之前不会从疫苗中获得任何直接益处，所有<12个月大的直接效果减少了25.4%，与美国CDC PCV15评估中的假设一致。每种疫苗和每种疾病的相同衰减模式都被采用。 间接效果。普遍的儿科使用PCV15和PCV20被假设会减少未来侵袭性和非侵袭性疾病（即，由于与PCV13相比的额外血清型）的发病率，包括未接种疫苗的儿童和成人，基于PCV13的真实世界证据。保守地假设，以前接种过PCV13的老年人，以及以前接种过PCV13或PPV23的有基础疾病的年轻成年人，将不会从儿科PCV15或PCV20疫苗接种的间接效果中受益。估计间接效果的详细方法在附录B中阐述。 医疗成本。IPD（脑膜炎和菌血症）、全因住院NBP（年龄<18岁）和全因门诊NBP的医疗治疗成本基于Weycker等人的回顾性研究，该研究使用了三个医疗索赔数据库（2006-2010）的数据；成年患者（年龄≥18岁）全因住院NBP的成本基于最近的一项回顾性分析，该分析报告了住院肺炎患者（以及匹配的比较患者）在住院期间以及出院后30天内的成本。全因OM的成本基于Tong等人报告的发作期间（最长28天）的总疾病相关支出的平均值——无论护理设置如何。基于Rubin等人报告的数据，生成了脑膜炎相关后遗症的终身成本的净现值。疫苗（每剂）的价格在表1中列出。 非医疗成本。疾病的间接（非医疗）成本是基于受感染儿童的护理者以及受感染成人的生产力损失估算的。采用人力资本方法估算间接成本，这些成本基于劳动力参与度、工作损失天数和平均日薪。与脑膜炎相关的后遗症的间接成本基于Rubin等人的数据。 效用和无用性。年龄特定的基线人群效用基于最近一项基于美国的调查的EQ-5D-5L人群规范（附录A）。与疾病相关的QALY减少基于已发布的PCV成本效益分析和其他已发布证据。慢性健康状况（耳聋[0.73]和残疾[0.68]）的终身效用基于流行性脑膜炎并发症的回顾性研究。 2.3.分析 成本效益以每获得的QALY成本计算，基于总成本差异与总QALY差异的比率。成本和QALY按照ACIP经济评估方法，以每年3%的利率进行贴现。假设89.7%的儿童将接受初级系列疫苗，83.5%将接受加强剂量。由于PCV接种已经成为常规婴儿时间表的一部分超过20年，假设在整个10年建模视野中疫苗接种率是恒定的。还进行了单向确定性敏感性分析（如果SEs或CIs不可用，则为基本情况值的±20%）、情景分析和概率敏感性分析（PSA；1000次复制）（仅社会视角）。情景分析、确定性敏感性分析和PSA的方法分别在附录C和附录D中描述。 3.结果 3.1.PCV20与PCV13 基本情况分析。在10年的建模视野中，使用PCV20而不是PCV13预计可以减少预期的IPD病例55,427例，全因住院NBP 466,405例，全因门诊NBP 200万例，全因OM 540万例；预期的与疾病相关的死亡人数减少了18,614（表2）。预期的直接成本预计会下降192亿美元，间接成本下降37亿美元（仅社会视角）。由于疫苗接种成本增加了23亿美元，预计使用PCV20将优于PCV13（即，获得更多的QALYs和更低的成本），从社会和医疗保健系统的角度来看。PCV20和PCV13/PCV15之间按年龄组的临床结果和经济成本差异在附录E中呈现。 确定性敏感性和情景分析。在确定性敏感性分析中，成本最有影响力的模型参数是疫苗血清型覆盖率、PCV20的间接效果累积、PCV20和PCV13的成本、全因住院NBP的最大间接效果以及全因住院NBP的发病率（图2）。影响QALYs的主要驱动因素是相同的（尽管重要性顺序不同），另外还有全因住院NBP的CFR。情景分析的结果在附录D中列出；在所有情景分析中，PCV20仍然是优势策略。 图2. 确定性敏感性分析结果 - PCV20与PCV13，社会视角。 概率敏感性分析。在概率敏感性分析中，1000次模拟中的100%产生了散点图东南象限的成本每QALY获得的估计，表明使用PCV20是优势疫苗接种策略（图3）。 图3. 概率敏感性分析结果 - PCV20与PCV13，社会视角。 3.2.PCV20与PCV15 基本情况分析。在10年期间，使用PCV20而不是PCV15预计可以减少预期的IPD病例29,633例，全因住院NBP 252,746例，全因门诊NBP 110万例，全因OM 270万例；预期的与疾病相关的死亡人数减少了9737。预期的直接成本将减少104亿美元，间接成本将减少19亿美元（仅社会视角）。由于疫苗接种成本增加了24亿美元，预计使用PCV20将优于PCV15（即，获得更多的QALYs和更低的成本），从社会和医疗保健系统的角度来看。 确定性敏感性和情景分析。PCV20与PCV15的确定性敏感性和情景分析结果与上述PCV20与PCV13的比较基本相同（图4，附录D）。 Fig. 4. 结果来自确定性敏感性分析 - PCV20与PCV15，社会视角。 概率敏感性分析。所有1000次模拟产生的成本每QALY获得的估计都在散点图的东南象限，表明使用PCV20是优势疫苗接种策略（图5）。 图5. 概率敏感性分析结果 - PCV20与PCV15，社会视角。 4.讨论 一种新疫苗PCV20，它提供了直接和间接的保护，针对PCV13未覆盖的S. pneumoniae的七个额外血清型（8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F和33F），以及PCV15未覆盖的五个血清型（8, 10A, 11A, 12F和15B），最近在美国儿童中获得批准并推荐使用。在这项研究中，我们采用了基于人群的多队列Markov模型，从美国社会和医疗保健系统的角度评估了在10年内对2岁以下儿童接种PCV20覆盖的额外血清型对公共卫生和经济影响。研究发现，使用PCV20的3 + 1接种计划，代替PCV13或PCV15，将减少肺炎球菌病的临床负担和总体经济成本（直接和间接），因此将是一种主导的疫苗接种策略。与PCV13相比，在10年期间，PCV20可以预防超过55,000例侵袭性肺炎球菌病（IPD）；466,000例全因住院非细菌性肺炎（NBP）；200万例全因门诊NBP；540万例全因中耳炎（OM）；以及19,000例与疾病相关的死亡病例在美国人口中（包括儿童和成人）。PCV20的增量获取成本被避免疾病的节省完全抵消，从社会角度来看，产生了206亿美元的净节省。当比较PCV20和PCV15时，观察到相同的趋势，净增加了146,000个质量调整生命年（QALYs）和99亿美元的净节省。尽管从医疗保健系统的角度来看，PCV20的经济利益略低，但模型预测表明，它仍然优于PCV13和PCV15。此外，确定性、情景和概率敏感性分析的结果与基本情况分析的结果一致。虽然据我们所知，这项研究是美国PCV20儿童计划的首次经济评估，但研究结果与美国儿童PCV15（与PCV13相比）和PCV13（与无疫苗接种相比）的先前评估结果大体一致，以及在其他国家进行的研究，包括加拿大、希腊、荷兰和英国，这些研究表明，现有的高价值疫苗与低价值疫苗或无疫苗接种相比，要么具有成本效益，要么可以节省成本。总的来说，在美国儿童中使用PCV20——代替PCV13和PCV15——将继续高价值PCVs的历史模式，为临床（患者）和公共卫生带来实质性的好处，同时为整个医疗保健系统带来成本节省。 需要注意的研究限制。决策分析模型——像所有健康经济模型一样——需要简化假设。尽管我们通过使用年龄分层以及包括间接效应来解释治疗和结果的一些差异，但我们认识到美国人口和医疗保健交付系统高度异质，可能无法很好地代表这个模型相对简单的结构。我们还注意到，尽管我们的分析结果与其他国家对儿童PCV使用的评估一致，但我们的发现可能无法推广到其他环境，因为大多数模型输入特定于美国人口。然而，其他地区对PCV20儿童免疫计划的类似成本效益评估已经发现。由于PCV20的临床效果数据不可用（许可是基于免疫原性数据），针对IPD、NBP和OM的疫苗接种的估计直接影响来源于多种来源，解释和综合的过程可能受到偏见的影响。然而，我们认为用于通知参数值估计的数据是最健壮和最新的可用数据。此外，由于可用数据的限制，假设疫苗对IPD的血清型覆盖与非侵入性疾病相同。间接效应的输入也存在潜在的限制。认识到由于PCV15和PCV20婴儿疫苗接种的未来间接效应存在不确定性。为了保守起见，假设大部分成人人口（即，以前接种过PCV13的老年人，以前接种过PCV13或PPV23的有潜在疾病的年轻成人）在建模范围内的任何时候都不会从儿童PCV20疫苗接种的间接效应中受益。对于IPD，假设由于PCV15和PCV20覆盖的额外血清型而导致的疾病的最大相对减少与PCV13实施八年后观察到的减少相似（即，五个额外血清型减去血清型3与PCV13相比）。PCV13数据在多大程度上适用于PCV15和PCV20覆盖的血清型是未知的。然而，发表的数据表明，PCV13型疾病（五个额外血清型减去血清型3）的相对减少与PCV7引入后观察到的相对减少相当，表明间接效应在血清型之间的一致性。我们还假设在基本情况分析中，全因OM和全因NBP的间接效应，这得到了生态数据和疫苗后有效性研究的支持。我们对非侵入性疾病的间接效应来源于美国特定的研究，这些研究测量了PCV13在未接种人群中的影响，比较了2009年与2014年。这些年份之间发病率的相对减少被假设为最大减少，尽管PCV13当时只引入了四年，预计在随后的年份中会进一步增加。由于PCV15和PCV20的潜在血清型疾病出现的可能性未知，并且因为在美国以前没有观察到替代疾病，我们的基本案例中没有包括替代疾病。如果血清型替代确实发生，我们分析中PCV20的成本效益将被高估。缺乏关于PCV15和PCV20提供的保护持续时间的证据，使用了PCV13的数据。四年后，保守地假设每年相对减弱率为10%，直到第10年。由于疫苗保护的最大持续时间不能超过10年，因此在模型中没有捕捉到这一时期之后疫苗提供的益处。美国CDC和其他美国研究中心对IPD发病率和血清型分布的持续监测对于监测PCV20的有效性和疫苗引入后引起疾病的血清型变化非常重要。 5.结论 这项评估的结果表明，与目前可用的疫苗相比，儿童使用PCV20——由于其更广泛的血清型覆盖——将在美国接种儿童以及较大儿童和成人中显著减少肺炎球菌病的临床负担。此外，使用PCV20预计将在与PCV13和PCV15相比时，从社会和医疗保健系统的角度来看，都能实现净经济成本节省，因此将是一种主导的儿童疫苗接种策略。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

为什么有的人打完疫苗抗体不达标甚至测不到抗体？疫苗免疫程序是如何确定的？ 疫苗原因、个体差异通常是我们会考虑的因素，但这些可能还远远不够。一项大流行前发表、引用了582篇参考文献、发表在顶级学术刊物Clinical Microbiology Reviews（IF=36.8）上的鸿篇巨论，系统揭秘了影响疫苗免疫反应的8大类、超过40条影响因素。 8大类具体为：内在个体因素、围产期因素、外在因素、行为因素、营养因素、环境因素、疫苗自身因素、疫苗接种管理因素。 ps:内容经转译、极简压缩后呈现。 01 内在机体因素 01| 年龄是关键 新生儿接种疫苗产生的抗体通常较低，且母体抗体也会干扰疫苗反应。此外，细胞介导的免疫反应、对T非依赖性多糖抗原的反应也都比较差。示例： 4-8周龄的婴儿口服脊灰疫苗（OPV）的血清保护率远高于出生7天内——100%vs.30-70%，同样在出生7天内接种第一剂百白破疫苗也比在6个月大时接种时效果更差。 此外20项关于麻疹疫苗免疫反应的荟萃分析表明：4月龄 vs. 8月龄婴儿接种1剂麻疹疫苗的血清转换率为50% vs. 85%，前者抗体衰减速度也更快。 HPV疫苗也有类似发现，9-14岁及青春期女孩的抗体水平显著高于18岁以上成年女性，因此可以通过减少接种剂次获得相似免疫效果。 老年人的疫苗反应通常更低、抗体下降速度也更快，他们对甲肝、乙肝、PPV23、流感疫苗、破伤风疫苗等的抗体应答较低。 02| 性别也有差别 女性在登革热、甲肝、乙肝、Hib、IPV、狂犬病、天花、流感灭活疫苗有更高的抗体反应。但接种甲肝和PPV23疫苗后，抗体的下降速度也更快。 此前曾有研究指出，女性在疫苗临床试验中接受了不必要的高剂量，导致与免疫炎症相关的不良事件可能更高。这也是有时候接种门诊会发现，夫妻同一天接种某疫苗后，妻子可能更容易出现免疫应答相关的炎症反应(如发热、疼痛等)。 男性接种白喉、MCV-A、PCV7、PPV23和破伤风疫苗有更高的抗体反应。 03| 遗传学及共病因素等 即使双胞胎也有差异，体液反应和细胞反应的遗传率存在差别，导致不同疫苗的免疫反应略有差异。 血型抗原可以改变对感染的先天免疫反应，因此很可能会影响对疫苗接种的反应。有研究显示，O型血的人口服霍乱亚单位疫苗免疫应答效率可能更低。 患有乳糜泻和糖尿病的儿童接种甲肝、乙肝疫苗的免疫应答水平更低，且抗体下降速度更快。糖尿病患儿对PPV23、麻疹、风疹疫苗的免疫反应也更低。 接受血液透析的慢性肾功能衰竭成人对白喉、乙肝和破伤风疫苗的抗体反应较低，抗体下降更快，如果同时患有糖尿病时反应更差。儿童对II型脊髓灰质炎病毒的抗体反应较低。 慢性肝病成人接种乙肝、甲肝疫苗后的GMTs较低，但有研究显示慢性乙肝人群接种戊肝疫苗的免疫原性与健康人群相似。 患有慢性肝病的儿童在乙肝疫苗接种后GMTs也较低，但他们对IPV和白喉疫苗却有更高的抗体应答。 02 围产期因素 01| 出生周龄 早产儿对疫苗接种的反应降低，主要是树突状细胞和巨噬细胞对病原体的识别减弱，T细胞活性、B细胞与T细胞的相互作用也较弱。 与足月婴儿相比，早产儿接种首剂DTP后的抗体水平显著降低，即使是加强剂次后GMTs也更低。在初次接种白喉、HepB、Hib、PCV7、III型脊灰和百日咳疫苗后，GMTs也显著降低，抗体下降也更快。 02| 出生体重 2月龄、4月龄接种DTaP-Hib-IPV-HepB疫苗（六联疫苗）后一个月，3斤以下的婴儿GMTs低于3-4斤的婴儿。 哪怕是在18-24月龄时给予加强针，出生体重低于3斤的婴儿对乙肝疫苗及其他疫苗的血清转化率仍然更低。 出生体重较低与接种Hib疫苗的抗体衰减相关，但麻疹疫苗暂未发现这种相关性。 03| 喂养方式 与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿接种白喉、Hib和OPV疫苗后血清IgG水平更高。 然而一项荟萃分析发现，母乳喂养可能降低口服轮状疫苗（ORV）抗体应答。ORV接种前后停止母乳喂养一小时，对婴儿RV病毒特异性IgA的血清转换率没有影响。 不同族裔的母亲，母乳中的IgA水平也有差异：印度女性的水平高于韩国和越南女性和美国女性。 04| 母传抗体 母传抗体通常可抑制婴儿接种疫苗后的抗体反应。IPV或TDP初次免疫后，母体抗体水平提高2倍，婴儿接种后的GMTs值会降低约1/4。 荟萃分析显示，母传抗体使麻疹疫苗的血清转换率降低了33.2%。孕产妇年龄是与孕产妇麻疹抗体水平相关的唯一因素。然而，婴儿体内对麻疹病毒的母亲抗体迅速下降，5月龄时只有12%。 婴儿的甲肝母传抗体在前6个月很高，12月龄的婴儿快速下降到仅约37%的保护水平，没有母传抗体的婴儿在12-15个月时的GMTs显著高于6月龄内有母传抗体的婴儿。 经胎盘转移及经母乳分泌的ORV母体抗体导致婴儿疫苗应答降低，转移给婴儿的母体抗体浓度/数量取决于几个因素：包括母体抗体水平、IgG亚型、胎龄和胎盘特征。 妊娠期间接种破伤风、百日咳和流感疫苗可优化母体抗体的转移，因此目前建议孕期接种这些疫苗。不同妊娠阶段进行适当的疫苗接种时间也很重要的，如孕中期接种百白破疫苗导致的新生儿抗体明显高于孕晚期接种。 05| 孕期感染 研究表明，母体感染疟疾寄生虫、丝虫病或钩虫可降低婴儿接种Hib疫苗、感染曼氏链球菌可降低婴儿对乙肝疫苗、感染疟疾可降低麻疹疫苗免疫应答率。 与此相反，孕期母体感染斯特龙线虫与接种Hib、HepB 和百日咳毒疫苗后较高的抗体反应有关。 妊娠期间使用阿苯达唑或吡喹酮进行感染治疗，并不影响婴儿对卡介苗、百白破、HepB、Hib、麻疹的免疫应答。 06| 其他母体因素 母体体重指数越高，婴儿对卡介苗接种的细胞因子反应较低，母亲卡介苗疤痕的存在与婴儿接种卡介苗后较低的IL-5、IL-10和 IL-13反应有关。母亲营养不良与婴儿对 OPV 和 ORV 疫苗接种的抗体反应较低有关，但并不影响对肠道外疫苗的反应。 孕期接触过HIV但未感染的婴儿，接种破伤风疫苗和卡介苗后，IFN-、IL-5 和 IL-13 反应较低，产前应用类固醇药物会降低婴儿对接种破伤风疫苗产生的抗体反应。 03 外在因素 01| 感染 以新生儿常见的感染性腹泻和发热为例，研究虽然未发现对MMR疫苗抗体产生影响，但腹泻可能导致OPV疫苗免疫应答降低，发热可能导致Hib疫苗抗体降低。 感染HIV的成年人在接种HepA疫苗血清阳转率较低，感染HIV的孕妇对BCG和破伤风疫苗接种的细胞因子反应较低。感染HIV的婴儿在接种BCG、麻疹和破伤风疫苗后细胞因子反应较低。 02| 抗生素、益生菌/益生元 目前缺乏关于抗生素影响疫苗反应的人体试验数据，一些动物试验有显示可能存在影响。有报道称益生菌对白喉、HepA 、Hib、IPV、OCV、ORV、OPV和 TIV疫苗接种有有益作用，但益生菌类型、剂量以及服用的持续时间存在较大差异。 03| 微生物群 长双歧杆菌对卡介苗、乙肝、灭活脊灰病毒、口服脊灰病毒和破伤风疫苗接种的抗体或细胞疫苗反应较高有关，而假单胞菌对这些疫苗的反应较低。厚壁菌门细菌与婴儿对ORV的体液反应、成人对伤寒沙门氏菌的细胞反应较高有关。 一些微生物群与疫苗反应呈正相关——接种鼻喷流感疫苗者，鼻腔流感病毒IgA水平与螺旋乳杆菌、黑原菌、婴儿链球菌和细孔菌的群落水平呈正相关。 04| 预存抗体 破伤风抗体滴度较高的个体在加强免疫后的免疫应答更强，Hib也有类似情况。但预存的白喉抗体反应则不受影响，而对其他分枝杆菌的预存抗体可能抑制卡介苗的免疫反应。 流感病毒预存抗体也会增强免疫应答，而如果老年人此前没有预存抗体，接种流感疫苗后可能不会发生血清阳转。此外，对黄热病度的预存抗体可能会使接种登革热疫苗抗体显著增强，但对乙肝病毒的预存抗体，则使接种乙肝疫苗者出现不统一的研究结果。 04 行为因素 01| 吸烟 许多研究发现，吸烟可能导致许多疫苗免疫应答降低。吸烟虽然不会导致HPV疫苗的免疫应答水平降低，但可能增加疫苗接种后产生低亲和力抗体的风险。 吸烟可导致减毒流感疫苗的血清阳转率增强，但吸烟者接种减毒或灭活流感疫苗后的抗体下降速度也更快。 02| 饮酒 酒精不会影响甲肝、乙肝疫苗的免疫应答，但会影响肺炎球菌疫苗的抗体水平——酗酒者接种PPV23肺炎多糖疫苗的血清型3、4、7F、8、19F的血清阳转率更低。 03| 运动 参加马拉松长跑者的破伤风疫苗抗体水平更高，铁人三项运动员运动后接种破伤风、白喉、PPV23疫苗的抗体水平与非运动员无差异。 接种前45分钟使用过测力计（某健身器材）的女性，接种流感疫苗的H3N2型抗体水平更高。有体力活动习惯的老年群体，接种流感疫苗的抗体水平优于久坐群体。 研究表明，细胞因子的增加与臂围的增加相关，女性也会因此产生更多抗体。但是不同的流感灭活疫苗株通过运动增加的抗体反应各不相同，免疫原性较低的毒株通过运动增强的抗体反应更为敏感。 04| 情绪变化或应激 接种流感疫苗当天，心情好的老年群体抗体水平可能更高。而女性如果接种流感疫苗前精神压力紧张，H3N2型的GMTs水平更高，男性则是MCV-A疫苗。 05| 慢性心理压力 许多研究报告了疫苗免疫反应与慢性心理压力间的负相关关系，例如，因照顾患有痴呆症的伴侣或亲属而承受压力的老人，接种灭活流感疫苗和PPV23的抗体反应较低。感受到压力大、生活事件紧张或孤独的成年人在接种灭活流感疫苗后的抗体反应和细胞反应也较低。 拥有较好的社会和家庭支持者，接种流感疫苗和乙肝疫苗的免疫反应较高。有压力生活事件、慢性压力和心理健康水平低的年轻人对HepB和MCV-C疫苗接种有较低的抗体反应。 有研究显示，具有内在化情绪症状（抑郁或焦虑症状）的儿童对4价流脑结合疫苗有较高的抗体反应。 06| 睡眠 接种疫苗前1周，如果睡眠时间较短（非主观上的睡眠质量），则接种甲肝、乙肝、灭活流感疫苗的免疫反应可能更低。但打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠障碍者，未发现接种灭活流感疫苗抗体有差异。 本章重点介绍疫苗自身因素（07节，型别、菌株/毒株、佐剂、剂量）和疫苗管理因素（08节，免疫程序、接种部位、接种途径、同时接种、药物作用等）。 05 营养因素 01| 肥胖/营养过剩 肥胖个体的特异性CD8+T细胞更少，IFN-γ的产生也更少。对成人接种疫苗的诸多研究发现，BMI指数高的成人接种甲肝、乙肝疫苗免疫应答较弱。 但接种灭活流感疫苗则有不同发现，BMI指数高者前期免疫应答较强，超过12个月后下降更快。 图源于网络 02| 营养不良 多数疫苗的免疫应答不会受到营养不良的影响。然而有报道指出，营养不良的儿童对乙肝、麻疹、OPV、百日咳、破伤风疫苗甚至卡介苗疫苗的抗体反应较低。 03| 微量元素（Vit A/D/E/Zn） 维D在先天、体液和细胞免疫反应中起着重要的作用，但它在影响疫苗应答方面的作用尚不清楚。 多数研究未发现维D缺乏与灭活流感疫苗免疫反应间的关联，但一些研究显示维D缺乏的儿童对灭活流感疫苗血清阳转率有下降趋势。 在成人透析患者中，肠外骨化三醇治疗可导致流感疫苗抗体反应升高。此外，血液透析患者中维D缺乏可能导致乙肝疫苗免疫受挫。接种破伤风疫苗前补充维D可增强免疫应答，婴儿接种卡介苗前补充维D也能增强结核菌素皮肤反应。 此外，发展中国家的肠炎可能降低口服类疫苗的免疫反应，如OPV、ORV疫苗。 06 环境因素 01| 城乡环境 生活在农村地区的儿童对破伤风疫苗免疫反应相比城市儿童更为强烈，但对灭活流感疫苗、乙肝疫苗的免疫反应要弱于城市地区。 02| 地理位置 生活在发展中国家的儿童对Hib、白喉、PCV7和百日咳疫苗接种的抗体反应较高，但对麻疹、OCV（口服霍乱疫苗）、OPV和伤寒沙门氏菌疫苗接种的抗体反应较低，发展中国家的成年人对乙肝疫苗接种的抗体反应较低。 图源于网络 03| 季节/时节 季节接种月与百日咳、PPV23、狂犬病和伤寒沙门氏菌疫苗接种抗体应答之间存在关联，与白喉、乙肝和破伤风疫苗接种抗体应答之间没有关联。 雨季出生的非洲婴儿比在旱季出生的婴儿对卡介苗的应答更强。青少年在夏季接受第1剂、第2剂乙肝疫苗的个体GMTs低于在冬季接受疫苗的人。 04| 家庭规模 共同生活的家庭成员人数越多，Hib疫苗的抗体应答似乎越高。 05| 毒素暴露 一项研究表明，接种MMR疫苗后，早期砷暴露导致腮腺炎病毒抗体水平下降。也有研究表明，产前和哺乳期暴露于多氯联苯和二恶英会导致婴儿对麻疹和腮腺炎病毒的抗体反应降低。 07 疫苗因素 01| 疫苗类型、产品和菌株 不同疫苗类型和产品的免疫反应差异很大。例如，即使是在接种1剂后，活疫苗通常会引起更强的疫苗反应，甚至终身保护。 而灭活疫苗、亚单位疫苗或类毒素疫苗通常需要多剂，包括加强剂，以实现与活疫苗相似的保护。 图源于网络：mRNA 多糖疫苗仅能诱导一种T细胞介导的独立疫苗反应，它不诱导免疫记忆、免疫反应比较短暂。这种疫苗对2岁以下的儿童没有保护作用，也不能减少鼻咽部的病菌携带。 相比之下，多糖-蛋白结合疫苗具有优越的免疫原性，可以保护2岁以下的婴儿，并减少鼻咽部的携带。对针对同一疾病的类似疫苗的反应也可能因特定产品或菌株而异。例如，卡介苗、HepB、TIV、PCV7、狂犬病和麻疹疫苗已经证明了这一点。 02| 疫苗佐剂 在疫苗中添加佐剂能够引起更强的免疫反应。根据疫苗中添加佐剂的类型、剂量，疫苗的免疫反应大小和质量也有较大差异。 例如，新型佐剂MF59增加了抗体亲和力和对灭活流感疫苗的交叉保护；与使用铝佐剂的乙肝疫苗、HPV疫苗相比，含有新佐剂AS04的疫苗诱导了更高的血清转化率和GMTs。 一项研究甚至发现，使用佐剂的三价流感疫苗，可产生针对B/Yamagta系的四价流感疫苗类似的血清保护抗体。 03| 疫苗剂量 一项关于IPV疫苗的研究表明，给药剂量和抗体反应之间存在线性关系。此外，也可以通过增加ORV疫苗剂量来克服经胎盘或母乳转移的母体抗体的抑制作用。 在接种乙肝疫苗的青少年群体中，以低于常规剂量20ug的一半剂量——10ug就足以诱导足够的血清保护，但GMTs和阳转率较低。 在终末期肾病患者中，80ug乙肝疫苗增加了保护性抗体的持久性。然而对于Hib疫苗，即使剂量减少到正常的1/8，也能导致足够维持长期免疫的抗体滴度。 研究表明，老年人接种高剂量灭活流感疫苗可产生较高的抗体反应，且相对保护效力也有所提升。在18-49岁的成年群体中，通常标准剂量就可以导致类似的血清转化率和GMTs，特别是在女性群体。 08 疫苗管理因素 01| 免疫程序 影响疫苗反应的另一个关键因素是疫苗接种程序或间隔。延长接种间隔，通常会导致更高的免疫反应。例如，2月龄接种首剂、4-6月龄第二剂，DTP疫苗的抗体反应明显高于3-4月龄接种第二剂的免疫反应。 同样，3月龄开启首针、5-9月龄续针时，DTP疫苗的抗体反应高于2月龄首针、3-4月龄续针。接种乙肝疫苗，首剂和第二剂或第二剂与第三剂的接种间隔延长，也与更高的GMTs和血清转化率有关。 然而也有一些不一致的研究，0-12-24月程序接种乙肝疫苗的GMTs显著低于0-1-6月程序。 相比之下，按0-1/12月程序接种甲肝疫苗的GMTs高于0-6/12个月程序或0-1/2个月程序。接种两剂MMRV的婴儿中，当接种间隔由4周延长为12个月时，GMTs对疫苗中的麻疹、风疹、腮腺炎、水痘病毒的免疫反应都更高。 但流感疫苗例外——当给＜24月龄的儿童接种流感疫苗时，如果春季作为启动程序接种了第一针，然后在秋季接种第二针，则抗体反应与两针都在秋季接种没有统计学差异。 02| 接种部位 成人臀部接种乙肝疫苗比在上臂接种时获得的应答更低（当然成人脱了裤子打疫苗也确实不雅观，毕竟接种门诊不是“成人”门诊）。 此外涉及狂犬疫苗更是慎重，WHO立场文件指出，不建议狂犬疫苗使用臀围接种，因为臀围接种的免疫保护可能不太牢靠。 但婴儿的情况却并非如此。研究发现，上臂三角肌接种Hib疫苗的儿童，与大腿外侧和臀部接种的GMTs没有统计学差异。（所以儿童能够脱了裤子接种，成人不能？） 03| 接种途径 肌肉接种灭活流感疫苗比皮下接种可产生更高的抗体反应，但两种接种途径对白喉、PPV23或破伤风疫苗的抗体反应没有差异。 图源于网络：肌内、皮下、皮内注射 对于乙肝疫苗、狂犬疫苗来说，低剂量的皮内注射诱导的抗体反应类似于大剂量的肌肉注射。肌肉内疫苗接种依赖于T细胞介导的反应，而皮内疫苗接种激活树突状细胞介导的反应，后者在较低剂量下就可实现。 研究发现，对肌内接种乙肝疫苗没有反应者，可能对皮内接种有免疫反应。皮内注射5ug甚至比肌内注射40ug的血清转化率更高。 但4ug可能是个cut-off值，同时对半减量（2ug皮内vs. 20ug肌内）接种，皮内免疫反应要低于肌内，但两者的血清转化和抗体达峰时间没有差异。 04| 早/中/晚接种时间 目前虽然有发现一天中什么时候接种疫苗可能会影响免疫反应，但相关研究结果却存在矛盾点。 有研究表明，早上接种流感疫苗者的H1N1型抗体应答明显较高，对乙流也有较高的应答趋势，但对H3N2型无影响。另一项研究虽然也有类似发现，但仅局限在男性群体，包括甲肝疫苗。 05| 同时接种 大量研究调查了同时接种活疫苗对疫苗反应的影响。两项荟萃分析总结了随机对照试验，比较了接受一剂MMRV或MMR和V作为单独疫苗的婴儿的疫苗反应。第一项荟萃分析纳入10项随机对照试验，但没有发现GMTs与其中任何疫苗成分有统计学差异。 但在第二项纳入24项随机对照试验的荟萃分析显示，在9至24月龄的儿童中单独接种疫苗后，接种MMRV和同时接种MMR和V（MMR+V）或MMR的婴儿之间抗腮腺炎和水痘病毒的GMTs具有可比性。 图源于网络 相比之下，接受MMRV联苗的个体对麻疹病毒的GMTs明显高于接受同时接种两款疫苗或单独接种MMR的个体。但前者对风疹病毒的GMTs减少。MMRV的血清转化率也低于两款疫苗同时接种或单独接种MMR，这可能与早期疫苗中较低的病毒抗原剂量相混淆。 黄热病疫苗与MMR疫苗同时接种可能导致血清转化率比间隔1个月分别接种更低（61% vs.71%的腮腺炎，90% vs. 97%水痘，70% vs. 87%YF），麻疹血清转化率不受同时接种的影响。 研究显示，MMR或V疫苗与其他非活疫苗（含灭活、重组、亚单位等工艺的疫苗，如甲肝、PCV、Hib、MCV、DTaP-HBV-IPV-Hib）同时接种，并不影响任何疫苗的免疫反应。 研究显示，新生儿同时口服OPV和ORV疫苗会干扰免疫应答。但当婴儿达到3月龄以后，同时服用OPV和ORV将不再影响疫苗应答。 06| 药物相互作用 一项综述总结了13项随机对照试验，调查了预防性退热治疗的影响，发现扑热息痛会降低婴儿对所有的肺炎球菌血清型、Hib、白喉、破伤风和百日咳素的免疫应答，即使是使用了加强剂量也存在该现象，但对HepB或IPV没有影响。 一项研究调查了疫苗接种前后使用布洛芬的效果，研究表明，接种前后使用布洛芬对初次接种破伤风疫苗时免疫应答降低，但在加强剂量后该现象消失，接种PCV疫苗的免疫反应不受影响。 此外，最近一项针对老年人的大型研究表明，使用他汀类药物的可使灭活流感疫苗的GMTs降低。同样，接受地塞米松治疗慢性肺部疾病的早产儿在基础免疫后对Hib疫苗的免疫反应也显著降低。 07| 异源序贯 该部分原文献未综述，笔者仅作简单示列（精力有限…）。目前关于异源序贯的研究较多的为新冠疫苗，多项临床研究均发现异源/不同工艺的新冠疫苗进行序贯接种，可诱导更广泛的体液免疫反应，进而可诱导更广泛、更高水平的中和抗体。 图源于网络：新冠疫苗混合免疫 不同价次的HPV疫苗也可以视为异源混合免疫，但相关研究较少。在一个两剂程序、混合使用二价和九价HPV疫苗进行免疫的临床研究显示，全程接种两剂九价、首剂九价&二剂二价或首剂二价&二剂九价的血清转化率均达100%。但HPV16/18在两个异源程序中的GMTs均优于两剂九价程序，但异源程序中的其他7种型别GMTs均劣于两剂九价程序，但不清楚是否具有长期意义。 图源于文献4 在同时流行的疫苗可预防疾病中，也可视为另外一种形式的异源接种，如寨卡病毒灭活疫苗、日本乙脑疫苗和黄热病疫苗均在非洲同期流行，结果显示寨卡灭活疫苗在未暴露黄热病毒的成人和接种过日本脑炎或黄热病疫苗的成人中耐受性良好，但根据既往黄病毒疫苗接种状态，免疫原性有显著差异。 资料来源： Clin Microbiol Rev. 2019 Mar 13;32(2):e00084-18. Vaccine. 2023 Oct 26;41(45):6645-6653. J Infect. 2023 Sep;87(3):242-254. Vaccine. 2018 November 12; 36(46): 7017–7024 Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1175-1185. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。