Pneumococcal 23-valent vaccine(Sinovac Biotech Ltd.)

摘要：在过去的22年中，针对越来越多的肺炎链球菌类型（7价、10价、13价、15价、20价）的多价疫苗已经获得许可。尽管非疫苗血清型的出现，使用多糖-蛋白结合疫苗在减少侵袭性肺炎球菌病的发病率方面发挥了关键作用。尽管取得了成功，但仍需要对肺炎球菌疫苗进行持续改进。例如，尽管某些血清型已被纳入肺炎球菌结合疫苗，但仍存在一些挑战。特别是，肺炎链球菌3型在几个国家仍然是侵袭性肺炎球菌病的主要原因。本文报告了对已许可的肺炎球菌结合疫苗和其他目前处于临床开发阶段的疫苗候选物的优势和劣势的深入修订。 引言 肺炎链球菌（Spn）是一种重要的人类病原体，被广泛认为是社区获得性肺炎（CAP）、中耳炎、败血症和脑膜炎（统称为侵袭性肺炎球菌病[IPD]）的病原体。Spn 仍然是全球重要的疾病和死亡原因，5岁以下儿童中有5%的死亡是由肺炎球菌感染引起的。肺炎球菌是呼吸道的常见寄居者，可在5-90%的健康人（20-60%的学龄儿童和5-10%的成人）的鼻咽部定植。 Spn 产生多种参与疾病过程的毒力因子。其中，多糖荚膜是最重要的毒力因子，需要侵入宿主并引起疾病。荚膜对于肺炎球菌的生存至关重要，它通过保护细菌免受补体的攻击和随后的吞噬细胞杀死，从而保护细菌。Spn 合成了100多种荚膜多糖（CPSs），根据构成每种血清型的独特的糖苷成分和连接进行分类。其中，有23种血清型负责全球80-90%的侵袭性肺炎球菌感染。 过去几年中，已经开发出针对多种Spn血清型的肺炎球菌多糖疫苗（PPVs）和肺炎球菌结合疫苗（PCVs），并广泛用于预防肺炎球菌病。自20世纪70年代以来，已经开发出几种PPVs，包含6至23种血清型的荚膜多糖。目前，许多国家只许可使用23价PPV，推荐给65岁及以上的个体以及2至64岁有合并症的个体，如慢性心血管疾病和糖尿病。PPV23对免疫正常成人的IPD有效性通常在56-81%之间，但在免疫受损个体中较低。疫苗能够减轻CAP的严重程度，但不能预防它，并且不减少非侵袭性肺炎的发病率。此外，PPV23对2岁以下儿童无效，不产生免疫记忆，也不减少携带。为了提高疫苗在儿童中的有效性，开发了PCVs，其中荚膜多糖与载体蛋白结合，克服了PPVs的大多数限制。 截至目前，市场上已有PCV10、PCV13、PCV15和PCV20（表1）。 表1 针对多种Spn血清型的许可肺炎球菌多糖疫苗（PPVs）和肺炎球菌结合疫苗（PCVs） 根据世界卫生组织（WHO）的报告，Spn是抗菌药物耐药性（AMR）的四个优先病原体之一，已有许可的疫苗存在，建议增加许可疫苗的覆盖范围，以符合WHO的免疫目标，以最大限度地影响AMR。 许可的结合疫苗：向更高价发展 为了提高儿童疫苗的有效性，已经许可了几种PCV（表1）。2000年和2001年，美国和欧盟分别开发并许可了一种7价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar，辉瑞）。PCV7包含来自美国最常见的七种IPD血清型的CPS，并与白喉毒素的遗传解毒突变体CRM197结合（表1）。PCV7的使用导致儿童中IPD病例迅速减少，成人中肺炎球菌感染急剧下降。在美国，2004年即疫苗引入后，1岁以下儿童的IPD发病率降低了77%，1岁儿童降低了83%，2岁儿童降低了73%。在美国人群中也发现了非侵袭性肺炎球菌感染的减少，如急性中耳炎（-20%）。由于PCV7施加的选择压力，疫苗中未包含的其他血清型变得有问题，如19A型。这一过程，称为血清型替代，推动了PCV10（Synflorix，GSK）和PCV13（Prevnar 13，辉瑞）的开发，自2009年以来已有供应。这些疫苗包含PCV7中的7种肺炎球菌荚膜多糖血清型，另外还有3种或6种额外的血清型（表1），根据全球肺炎球菌病的流行病学发展选择。另一种10价PCV疫苗（Pneumosil，印度血清研究所），与PCV10和PCV13有重叠的血清型，于2019年被WHO预认证。总的来说，PCV10和PCV13减少了疫苗类型的鼻咽部定植，并在人群中导致了群体免疫。尽管PCV10和PCV13中血清型的主要选择标准是基于疾病负担，但也包括了与抗生素耐药性相关的血清型，几项研究表明，当前的PCV在减少耐药感染的流行率方面非常有效。在美国首次使用PCV五年后，2岁以下儿童中由多重耐药（MDR）菌株引起的IPD减少了84%，65岁以上成人中由青霉素耐药IPD减少了49%。在南非，PCV的使用使儿童中青霉素耐药肺炎球菌病的发病率减少了82%，由青霉素敏感菌株引起的疾病减少了47%。为了进一步提高覆盖范围，FDA最近批准了默克和辉瑞的PCV15和PCV20，它们包含15种或20种不同的血清型，已显示出在减少非侵袭性疾病（如急性中耳炎、非菌血症性肺炎和鼻窦炎）方面的影响。然而，除非在覆盖范围上达到一个临界点，以防止血清型替代，否则这些疫苗的有效性将逐渐减弱。即使这在技术上是可行的，疫苗的制造成本将使开发在发展中国家尤其具有挑战性。一个合理的解决方案是，根据最相关的循环IPD血清型不断变化的配方。计算机模拟表明，根据最新的流行病学数据调整疫苗组成有望减少IPD负担，然而疫苗不能完全根除人群中的肺炎球菌定植。所有许可的结合物都使用CRM197作为载体蛋白，除了Synflorix使用蛋白D用于1、5、6B、7F、9V、14、23F血清型，4、TT用于18C血清型，DT用于19F血清型。最近，使用TT作为载体蛋白的PCV13已由Walvax许可（产品列表walvax.com）。不一致的疫苗效力 结合疫苗成功地保护了免受感染，但并非所有肺炎球菌血清型都具有相同的效力。对于某些血清型，通过吞噬细胞杀菌（OPK）检测的许可疫苗诱导的功能抗CPS抗体水平并不理想。其中包括1、3和5型，我们将在以下段落中进一步评论。 1型 通常认为，带负电荷和中性的多糖是2型T细胞非依赖性抗原（TI-2，或胸腺非依赖性2型抗原）。这包括大多数肺炎球菌CPS。TI-2多糖无法招募CD4+T细胞帮助，因为它们不与主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子相互作用。然而，某些类型的糖苷，特别是具有双重或两性离子电荷基团的糖苷，确实可以通过传统的MHCII途径激活T细胞。1型肺炎链球菌多糖胶囊（Spn-1）（图1）是这些分子中最研究的之一。已经表明，即使没有与载体蛋白结合，Spn-1也可以通过使用MHC-II途径的抗原呈递细胞处理和呈递，这导致Spn-1诱导的T细胞增殖。然而，在一项更近的研究中，表明Spn-1多糖不会在人类中诱导记忆B细胞的形成，与其他多糖类似。从参加随机临床试验以研究使用23价肺炎球菌普通多糖疫苗免疫后记忆B细胞反应的成人中获得的外周血单个核细胞。这种含有1型疫苗的使用导致与基线相比，1型抗原特异性预先存在的记忆B细胞的耗尽。这一发现表明，这种两性离子多糖不是通过MHC-II途径内的经典T依赖性机制处理的。 此外，Bjarnarson等人表明，无论是两性离子（Spn-1）还是非两性离子（Spn-19F）多糖，在新生小鼠模型中加强免疫后都会引起低反应性。与即使没有结合也能预期的免疫活性相反，含有Spn-1的市售结合疫苗对这种血清型诱导的功能抗CPS抗体水平低，这是撒哈拉以南非洲脑膜炎的主要原因。这可能是由于在化学活化和与载体蛋白结合过程中保护性表位的掩盖。Spn-1 CPS含有不寻常的单糖，2-乙酰氨基-4-氨基-2,4,6-三去氧-d-半乳糖（D-AAT），含有游离胺（图1）。由于市售结合疫苗的制造使用还原胺化（Prevenar）或1-氰基-4-二甲氨基吡啶活化化学（Synflorix, Pneumosil），这些化学反应与游离胺反应，D-AAT部分的某些化学衍生化可能导致疫苗效力降低。此外，在制造过程中多糖被解聚，例如通过钠周期酸介导的二醇氧化，这也可能导致效力的额外降低。 图1 肺炎链球菌1型荚膜多糖重复单元的示意表示 →4)-α-D-GalpA2/3Ac-(1→3)-α-D-GalpA-(1→3)-D-AAT-α-Galp-(1→ 5型 肺炎链球菌5型（Spn-5）被报道为全球儿童侵袭性肺炎球菌病第五大常见血清型。此外，在加拿大温哥华，识别出与这种血清型（多位点序列类型或MLST 289）相关的IPD大簇，导致2005年至2009年在加拿大西部蔓延的大规模肺炎球菌病爆发。市售结合疫苗在预防Spn-5感染方面并不完全有效，这种行为的原因再次在于结合后的一些稳定性问题。Spn-5在与载体蛋白的化学结合过程中的不稳定性的根本原因可以通过观察多糖的重复单元（图2）轻松识别。5型重复单元由5种不同的残基组成，其中3种构成多糖的主链，其余2种是连接到中心N-乙酰-L-岩藻糖的分支的一部分。除了D-葡萄糖（主链的一部分）和D-葡萄糖醛酸（分支的一部分），还有两种罕见的去氧氨基残基完成结构：N-乙酰-L-肺炎球菌胺（L-PneuNAc）和2-乙酰氨基-2,6-二去氧-D-木糖己糖-4-酸（Sugp）。特别是，这种后一种酮胺糖的不稳定性，是主链的一部分，是结合疫苗制造问题的主要原因。事实上，在允许多糖与载体蛋白结合的还原胺化反应中，这种糖的酮基部分或全部被还原。使用还原胺化的常规条件，绝大多数Sug残基转变为三种可能的化合物：N-乙酰-D-奎诺糖胺（QuiNAc，酮官能团还原为醇官能团），N-乙酰-D-岩藻糖胺（FucNAc，N-乙酰-D-奎诺糖胺的异构体）和第三种由Sug残基更显著转化产生的副产品。发现Sug化合物向这种第三种副产品的转化对多糖的免疫原性有害，即使这种转化只是部分的，而QuiNAc或FucNAc转化没有显著影响。已经尝试通过修改结合条件来克服这个问题。一种可能的修改是将还原胺化反应的pH从8变为更酸性的pH（4至6.5之间），与常规方法相比，Sug残基的修饰程度至少降低了65%，其中大部分转化为QuiNAc，因此对结合免疫原性的影响较小。另一种可能性是将Sug完全转化为QuiNAc或FucNAc，使用强还原剂如NaBH4还原酮基团。然而，有必要将还原的多糖片段化，以重新引入末端醛基团，同时防止随后的还原胺化进行任何修饰。Seeberger和同事合成了一系列类似于Spn-5重复单元的寡糖。特别是，一个包含次级醇代替Sug残基的不稳定酮的片段，比多价Prevnar13疫苗诱导了更高的抗体滴度，具有显著更高的吞噬细胞杀菌特性和强大的免疫记忆。他们还用兔和人的参考血清证明，分支，特别是PneuNAc残基，主要参与抗体识别和亲和力，证实替换非必需的、不稳定的Sug的酮基团不影响免疫原性，从而成为一个有希望的更稳定的疫苗候选物。 图2 肺炎链球菌5型荚膜多糖重复单元的示意表示。 类型3 血清型3是一个特别的问题，值得讨论。尽管非疫苗血清型的出现，肺炎球菌结合疫苗(PCVs)在减少侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的发病率方面发挥了关键作用。然而，尽管血清型3被包含在13价肺炎球菌结合疫苗中，由Spn-3分离株引起的疾病发病率并未下降，且对该血清型的疫苗有效性报告为非显著性，导致它在一些疫苗效力研究中被记录为非疫苗类型。Spn-3产生大量的荚膜。与其他大多数血清型不同，Spn-3的荚膜不是共价连接到细菌表面，导致不断释放多糖。这可能导致远离细菌表面的荚膜结合抗体的杀菌能力降低。此外，与其他与IPD相关的血清型相比，Spn-3的病例携带者比例高，儿童已被证明携带高水平的血清型3抗体，这被认为是由于自然暴露率高，但携带持续时间较短，支持了这种血清型具有高度侵袭性的建议。此外，这种多糖的化学成分（图3）为其提供了一些特定特征，例如在琼脂平板上生长时呈现“湿润”或粘液状外观，这可能意味着其对体内调理素杀伤具有特殊的抗性。Choi等人评估了PCV13的血清型特异性保护效果。研究表明，0.2微升血清型3细菌培养上清液就足以压倒被动免疫小鼠中疫苗诱导抗体的保护效果。据估计，需要产生八倍的抗体才能诱导对血清型3侵袭性疾病的保护。值得注意的是，由Spn-3引起的疾病特别严重，包括肺炎并发症和不良心脏事件。 图3 肺炎链球菌血清型3荚膜多糖重复单元的示意图 →3)-β-D-GlcpA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→ 缺乏交叉保护 鉴于肺炎球菌CPSs的数量众多，理解它们的交叉保护是定义肺炎球菌疫苗配方最佳策略和评估疫苗效力的重要元素。事实上，在各种CPSs中，有些血清型的结构足够相似，可以进行抗体交叉保护，如血清型6、19、10（图4）。在血清型6A、6B、6C和6D中，它们在结构上略有不同。Spn-6A和Spn-6B是临床意义最大的。Spn-6B和Spn-6A多糖（图4）是线性共聚物，它们在单一结合位点上有所不同，并且已经表明血清型6B可以诱导与血清型6A交叉反应的抗体。两种血清型6B和6A都是感染的常见原因，但由于血清型6B的早期水解稳定性优于6A，早期商业肺炎球菌疫苗只包含血清型6B作为6群的唯一代表。然而，研究表明，尽管含有血清型6B的疫苗可以诱导与6A型交叉反应的抗体，但并非所有抗6B抗体都具有功能性交叉反应。 图4 肺炎链球菌血清型共享相似结构的示意图，预期应具有交叉保护：(A) Spn-6A 和 Spn-6B；(B) Spn-19A 和 Spn-19F；(C) Spn-10A, Spn-10B, Spn-10C 和 Spn-10F。 在过去的十年中，合成方法被用来生产几种Spn血清型共有的糖结构。与关键孔帽章鱼血蓝蛋白（KLH）蛋白结合的Spn-6B的合成糖片段，在小鼠和兔子中诱导了能够与血清型6B和6A交叉反应的抗体，并刺激了肺炎球菌血清型6A和6B的微生物细胞的吞噬作用。Spn-19A和Spn-19F多糖是另一个由非常相似的重复单元组成的血清型的例子，两者仅在糖苷键的位置上有所不同（图4）。然而，接种只含有血清型19F的肺炎球菌疫苗后，由血清型19A引起的感染数量增加，似乎表明这两种血清型之间没有抗体交叉保护，可能是由于两种多糖链之间的构象差异。几年前，合成了一个包含Spn-19A和Spn-19F重复单元的嵌合抗原，并与CRM197结合。在兔子中测试的结合物能够诱导高抗体滴度，能够识别原生血清型19A和19F。此外，抗体能够杀死两种肺炎球菌菌株。其他研究人员合成了含有不同组合的常见二糖ManNAc-β-(1→4)-Glc的化合物库，存在于Spn-19F和19A的重复单元中，通过微阵列格式表明，上游端磷酸化的二糖被免疫兔子的参考血清中的抗体强烈识别，无论是针对Spn-19F还是19A。血清型10包括五种变体：10A、10B、10C、10F和最近识别的10D。其中，Spn-10A已被包含在最新一代的PCVs中（表1），是最常见的。Spn-10A、Spn-10B、Spn-10C和Spn-10F由一个重复单元组成，其骨架由半乳糖呋喃糖、半乳糖吡喃糖、N-乙酰半乳糖胺和核糖醇磷酸组成，主要在核糖醇磷酸的糖苷键位置和侧链替代上有所不同（图4）。新的血清型10D则与其它血清型相比具有明显不同的骨架。血清型Spn-10A、Spn-10B、Spn-10C和Spn-10F之间的交叉反应性复杂，结构原因尚不清楚，针对一种血清型产生的血清型特异性兔子抗血清能够识别其他血清型，尽管亲和力较低。Ravenscroft和Kuttel最近发表了一项分子建模研究，与相关的血清学研究一起支持将血清型10A包含在疫苗中，以最好地保护免受10型疾病的侵害。 肺炎球菌结合疫苗对中耳炎的影响 不幸的是，基于荚膜的疫苗在对抗侵袭性疾病方面的成功被其在粘膜部位（如肺炎和中耳炎）的弱效性所抵消。像许多其他成功的细菌病原体一样，肺炎球菌会经历相位变异，在此过程中，表面成分（如荚膜）会从高水平随机变化到低水平表达。特定相位变体在不同解剖部位的频率是宿主环境中解剖部位特异性选择压力的结果。粘膜表面的细菌已被证明比血液分离的对应物的包膜化程度要低，从而暴露出表面粘附素，使针对荚膜的抗体在促进粘膜水平的调理吞噬作用上处于不利地位。除了这种对利基的遗传适应外，新近认识到的荚膜脱落现象也降低了抗荚膜抗体的效力。当进入肺部时，肺炎球菌会遭遇抗菌肽，作为一种防御，细菌在数小时内脱落大部分荚膜，这可能使基于荚膜的疫苗在这些情况下的效力降低。在急性中耳炎（AOM）感染中也观察到一些血清型特异性。AOM是儿童呼吸道感染的重要疾病，也是医生就诊和抗生素处方的主要原因。血清型19A ST320似乎是肺炎球菌乳突炎的主要病因，这是一种AOM的化脓性并发症，即使用高剂量的β-内酰胺类抗生素治疗，这种血清型也会引起持续症状。在台湾，Spn-19A ST320克隆在低PCV7疫苗接种率下非常普遍。大约50%的5岁以下儿童的IPD病例是由Spn-19A ST320引起的。在2009年至2012年间对0-18岁AOM患者进行的一项回顾性研究中，通过取样中耳液，观察到436例中有108例（24.8%）是肺炎球菌AOM。血清型19A ST320（50例，58.8%）是与AOM最频繁相关的血清型。在西班牙进行的另一项研究中，在2010年引入PCV13之前和之后分析了肺炎球菌OM的流行病学。在2008年至2016年间，收集了2653名14岁以下OM儿童的中耳渗出物，其中235例（8.9%）分离出肺炎球菌。204个可用的分离株在三个3年期间进行了血清分型：一个在PCV13引入之前，两个在引入之后。研究表明，PCV13的引入确实改变了肺炎球菌OM的流行病学，疫苗血清型的比率下降，非疫苗血清型的多样性增加，以及每个地区不同单一克隆的克隆扩散。观察到的例外情况如血清型3的持续存在和血清型19F的微弱再现。在美国进行的一项更大规模的纵向观察研究中，涉及在私人儿科诊所就诊的健康儿童，对接受了完整基础系列PCV13疫苗接种的30个月以下儿童进行了随访，直到30-36个月大，通过收集中耳液（MEF）来识别AOM发作。评估了PCV7和PCV13共有的AOM MEF血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F）以及PCV13特有的六个额外血清型（1、3、5、6A、7F和19A）。对照组来自2007年至2009年进行的另一项纵向研究，新生儿接种了PCV7，AOM发作时前瞻性收集MEF，并随访至30个月大。研究表明PCV13在减少与肺炎球菌相关的AOM方面是有效的，特别是由PCV7中额外的六个血清型引起的发作。在AOM期间获得的MEF样本中，PCV13中六个额外血清型的相对减少了86%，血清型19A的相对减少了91%。在接种PCV13的儿童的MEF样本中未鉴定出血清型6A分离株。尽管两个队列中这种血清型的发病率都很低，但未发现由荚膜血清型3引起的AOM儿童数量有所减少。在PCV13中的三个额外血清型，即1、5和7F，两个队列中均未检测到。值得注意的是，尽管它存在于PCV7和PCV13中，但血清型19F的疾病发病率相当可观，尽管比PCV7引入前低得多。基于对OM处方分析的额外论文巩固了这一发现，即尽管在引入PCV7和PCV13后观察到了减少，但所有年龄段儿童的AOM疾病负担仍然很高。总体而言，这些研究支持PCV疫苗接种对OM的部分影响，并强调了根据AOM病因和循环肺炎球菌血清型的效力变化性。 制作结合疫苗的新技术 尽管肺炎球菌结合疫苗(PCVs)广泛使用并随之减少了疾病，但研究仍在积极进行，正在探索创新技术以合成更高价的多糖基疫苗，这些疫苗具有更高的效力、覆盖面，并降低成本。事实上，开发包含额外血清型的PCVs仍然是公共卫生的优先事项，因为血清型替代和向非疫苗含有血清型的转变。将额外的血清型纳入现有的PCVs导致对个别血清型的免疫反应减少，很可能是由于载体抑制。一种24价PCV（VAX-24, Vaxcyte）基于无细胞蛋白合成（CFPS）平台正在健康成人中进行1/2期试验（NCT05266456）。这种结合方法提出了使用含有多个非天然氨基酸（nnAAs）的eCRM载体蛋白，这些氨基酸位于主要T细胞表位区域之外，通过点击化学实现肺炎球菌CPSs的位点特异性共价结合。这导致了一个更一致的结合过程，并增加了多糖：蛋白比例，使得包含更多血清型的同时最小化载体介导的免疫学干扰。在兔子研究中，VAX-24显示出与Prevnar13相当的IgG反应和OPA滴度，并且高于PPV23。已经生产并证明了血清型1、2、3、5和8的完全或半合成寡糖与PCV13在小鼠和兔子模型中相当或更优。合成寡糖可以设计成携带用于位点选择性蛋白结合的连接物，同时保持保护表位完整。化学合成的结合物可以独立使用或作为当前PCV13配方的补充。此外，还开发了蛋白质荚膜基疫苗（PCMVs），避免了在碳水化合物表位中引入不需要的修饰：PCMVs是通过混合CPS、载体蛋白和化学交联剂形成的聚集体，其中未修饰的CPS与蛋白质一起被捕获。PCMVs的免疫原性取决于颗粒大小，表明较大的颗粒可能更可被抗原呈递细胞优先摄取。外膜囊泡（OMV）也被提出用于展示Spn-14糖苷。OMV结合了免疫刺激的最佳大小与多种抗原展示和自我佐剂特性。细菌被设计在OMV上展示糖链，产生了所谓的glyOMV，简化了不包括任何结合步骤的制造过程。在小鼠中，Spn-14 glyOMV诱导的IgG和调理吞噬活性与PCV13诱导的相当。PCVs无法保护非疫苗血清型和未包膜细菌，其他限制包括由于复杂配方导致的高成本、某些血清型的低免疫反应和需要多次剂量，这使得它们不太可能在需求最高的发展中国家广泛使用。因此，一种提供广泛血清型覆盖、诱导粘膜和系统免疫并阻碍初级鼻内定植以及侵袭性疾病的肺炎球菌疫苗是非常理想的。跨肺炎球菌血清型保守的蛋白质抗原可能提供一种替代血清型限制疫苗策略的方法。关于对定植的影响，蛋白质可能发挥基础作用。大多数已研究的肺炎球菌分离株表现出基于其不透明或透明菌落的两种形态之间的相位变异。在定植的初始阶段，表达较薄荚膜和其他促进与宿主组织结合的特性的透明变体优于不透明变体。事实上，一旦到达上皮表面，厚荚膜的表达似乎对肺炎球菌不利，因为它对粘附有抑制作用。此外，尽管抗荚膜抗体未能保护已经建立的鼻咽炎定植，但对肺炎球菌粘附素的抗体可以部分阻断定植的启动并减少鼻咽部的肺炎球菌负担。同样，已经发现，尽管自然获得的对IPD的免疫被认为依赖于抗荚膜抗体，但Spn的鼻咽部定植也诱导了对可能具有保护作用的蛋白质抗原的抗体。不幸的是，尽管许多这些蛋白质的临床前评估显示了被动转移免疫血清在预防小鼠的败血症和致命性肺炎中的效力，通常针对多种肺炎球菌血清型，但肺炎球菌蛋白疫苗在人类中尚未显示出很大的效力。然而，蛋白质可以被认为是PCVs的附加值，以克服它们的一些限制。一种名为多重抗原呈递系统（MAPS）的新技术开发平台从Affinivax公司已经被用于开发一种结合了24种肺炎球菌CPS和两种保守肺炎球菌蛋白融合的疫苗，具有载体和抗原的双重作用。该平台利用生物素和根瘤菌素之间的高亲和力、非共价结合，并将肺炎球菌蛋白的潜力与CPSs所引起的保护结合起来。使用生物素-根瘤菌素系统，蛋白质表位保持完整，也增加了抗蛋白质T细胞反应。最近，1期试验的结果在2期试验中得到了确认，其中疫苗候选物显示出与Prevnar13共享的13种血清型的IgG和OPA免疫反应相似或更好。 这项技术还表明，CPS与载体蛋白之间的直接共价连接不是启动T依赖性反应所必需的，而是需要两个组分的共呈递。只要CPS与蛋白质之间的相互作用能在内质网环境中存活，由此产生的抗原应该能够招募T细胞帮助。与蛋白质载体非共价结合的CPS，无论是附着在细菌大小的乳胶珠上，都显示出与PCVs相似的行为。这方面的一个优势是使用肺炎球菌表面蛋白A（PspA）作为载体。为了克服在单一疫苗中包含许多CPS类型的困难和成本，也探索了全细胞疫苗作为替代品。由于安全原因和免疫接种后产生的复杂免疫反应，这类疫苗的开发并不那么直接。这些替代品要用于人类还需要一段时间。 分析挑战，因为许多结合物以多价形式组合 新疫苗中包含的多糖血清型数量不断增加，最近在Affinivax 和Vaxcyte 的1/2期测试中达到24种，这对疫苗制造商在疫苗配方以及产品释放的分析测试方面都构成了巨大挑战。对于单价工艺中间体（即，纯化的普通多糖，多糖-蛋白结合物-药物物质）和多价疫苗配方的测试，通常用Alum佐剂（药物产品），已经开发了一系列方法。在表2、3和4中，报告了用于纯化普通多糖、药物物质和药物产品的分析方法的示例列表。迄今为止使用的一些测试可能会被先进技术所取代，以增强分析控制并简化分析小组。例如，NMR也可用于纯化多糖中间体中的多糖和酒精含量测定。虽然现有的检测方法在单价工艺中间体（即，纯化的多糖，药物物质）的水平上似乎是可行的，即使需要新的试剂（抗体）进行免疫测试，但对于多价药物产品的产特性，抗原数量的增加显著增加了检测的复杂性，如干扰、交叉反应等。还需要多重方法来减少每个单独检测的时间和成本。 许可策略 通过比较每个血清型与之前许可的疫苗的免疫原性，评估了基于结合物的疫苗对不同年龄人群中IPD的有效性。例如，PCV20对IPD和肺炎的有效性是从与美国许可的肺炎球菌疫苗（PCV13和PPV23）的比较免疫原性推断出来的。通过OPA检测测量了PCV20和对照肺炎球菌疫苗所诱导的免疫反应。OPA检测用于测量对Spn的功能性抗体。在60岁及以上的成人中，PCV20诱导的所有13种匹配血清型的免疫反应在接种疫苗一个月后不逊于PVC13诱导的血清型。令人惊讶的是，在接种疫苗一个月后，PCV20诱导的7种额外血清型中的6种的免疫反应不逊于PPSV23诱导的相同血清型的免疫反应。血清型8的反应在统计上没有达到非劣性标准，差距很小。考虑到PCV20和PCV13在制造和配方方面的相似性，PCV13在预防疫苗型肺炎球菌IPD和CAP方面的有效性支持了PCV20可能的有效性，特别是对13种常见血清型。尽管如此，计划在65岁及以上的成人中进行一项研究，以确认PCV20预防由7种新血清型引起的肺炎的临床效益。 结论 尽管有100多种Spn血清型，但大多数致病株都被目前可用的PCVs所覆盖。然而，由于疫苗接种导致的血清型替代和主要血清型的区域差异，需要扩大现有疫苗以包含额外的血清型。研究仍然非常活跃，旨在降低制造成本，增加血清型覆盖范围，避免与增加价数相关的免疫干扰和载体表位抑制可能引起的问题。此外，针对Spn的疫苗的高成本是使用的一个重大障碍。结合疫苗领域的进展可以帮助简化疫苗制造和分析，尽管所需疫苗的组成复杂，通过在疫苗配方中增加保守的蛋白质抗原来增加保护，并克服与特定Spn结构和化学（例如，Spn-1和Spn-5）相关的一些限制。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

摘要：截至2023年6月，两种肺炎球菌结合疫苗，20价（PCV20）和15价（PCV15）配方，被推荐用于美国婴儿，按照3 + 1的接种时间表。本研究评估了使用新型扩展价PCV20配方对美国婴儿进行疫苗接种的健康和经济影响。方法：开发了一个基于人群的、多队列的、决策分析的马尔可夫模型，用以估计从社会和医疗保健系统的角度来看，PCV20在10年内的公共卫生影响和成本效益。流行病学数据基于已发表的研究和未公开的活性细菌核心监测系统（ABCs）数据。疫苗有效性基于PCV13的有效性和PCV7的效力研究。间接影响基于观察性研究。成本和效用损失基于已发表的数据。PCV20分别与PCV13和PCV15在不同情景下进行了比较。结果：用PCV20替代婴儿中的PCV13有潜力避免超过55,000例侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例、250万例肺炎病例、540万例中耳炎（OM）病例和19,000例全年龄组死亡，在10年的时间范围内，相应地增加了515,000个生命年和271,000个QALYs。PCV20的获取成本被避免病例的货币储蓄所抵消，实现了净节省206亿美元。当比较PCV20与PCV15时，观察到相同的趋势，净增加了146,000个QALYs和99亿美元的净节省。避免成本和病例的大部分可归因于未接种疫苗的成年人和老年人的间接效应。从医疗保健的角度来看，PCV20与PCV13和PCV15相比也是主导策略。结论：估计与PCV13和PCV15相比，婴儿接种PCV20将进一步减少肺炎球菌病和相关的医疗保健系统和社会成本。 1.引言 肺炎链球菌在儿童和成人中引起重大的发病率和死亡率，免疫接种是预防肺炎球菌疾病的主要手段。2000年，美国（US）为2岁以下儿童引入了七价肺炎球菌结合疫苗（PCV7），并在2010年被13价PCV（PCV13）取代。2022年6月，一种15价PCV（PCV15，相比PCV13增加了22F和33F血清型）获批，并被推荐作为6周至17岁儿童的PCV13替代品。自从PCVs引入以来，侵袭性和非侵袭性肺炎球菌疾病的发病率显著下降，不仅在接种疫苗的儿童中，也在未接种疫苗的个体中，包括年轻和老年人。尽管观察到广泛使用PCVs的直接和间接效果，但在美国所有年龄段的个体中，肺炎球菌疾病的临床负担仍然很大。为了提供额外的肺炎球菌疾病保护，一种新的20价PCV（PCV20）最近获批，并被推荐作为美国儿童的PCV15替代品。PCV20中额外的七个疫苗血清型（血清型8、10A、11A、12F、15B、22F和33F）是基于几个因素确定的，包括与疾病严重程度增加、侵袭潜力、抗生素耐药性和作为成人和儿童疾病原因的发病率相关的因素，在PCV13后期广泛地理区域。最近一项建模研究的预测表明，在美国所有年龄段的人中，每年有近100万例肺炎球菌疾病和3000多例与疾病相关的死亡归因于PCV20中的额外七个血清型（与PCV13相比），凸显了PCV13后期仍可预防的大量疾病负担。由于需要更多关于儿科使用PCV20的潜在公共卫生和经济影响的证据，因此进行了一项新研究，以评估PCV20与PCV13和PCV15的成本效益，分别针对美国2岁以下儿童。 2.方法 2.1.模型描述 我们开发了一个基于人群的、多队列的马尔可夫模型，以描述美国人口中肺炎球菌疾病的临床结果和经济成本，时间跨度为10年，以及肺炎球菌疾病（例如，在寿命年、质量调整寿命年[QALYs]和与疾病相关的残疾成本方面）的终身后果，以及2岁以下儿童接种疫苗的预期人群广泛影响（图1）。选择10年期是为了估计肺炎球菌疾病病例数及其相关的死亡和成本，因为预计从PCV20儿科使用中产生的间接效果将在其引入后10年内完全实现（即，达到稳态）。模型人群包括滚动的年度出生队列以及所有年龄的年长儿童和成人，以捕捉接种疫苗的儿童的直接效果和接种疫苗的所有人的间接效果（即，由于群体效应减少疫苗型疾病）。 图1. 模型示意图。 模型中出生的婴儿可以根据接种假设接受疫苗，如果接种，假设在生命的第一年接受3 + 1剂量计划（3剂疫苗），然后在生命的第二年开始时接受加强剂量。对于此处描述的分析，考虑了两种疫苗接种策略。假设的疫苗接种策略包括在新出生队列中使用PCV20（在2、4、6个月接种剂量，12-15个月加强[3 + 1系列]）；比较策略包括使用PCV13的3 + 1系列，或者使用PCV15的3 + 1系列。 对于每种疫苗接种策略，在建模视野的每一年中，根据年龄、疫苗接种状态和疫苗类型，为整个美国人口预测临床结果和经济成本，以捕捉疫苗接种的全部益处，包括直接和间接效果。临床结果包括侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）、全因非菌血症性肺炎（NBP）和全因中耳炎[OM]）。IPD按临床表现分层（即，菌血症与脑膜炎）；全因NBP按护理环境分层（即，住院与门诊）。预计发展并存活脑膜炎的人可能会发展长期后遗症（即，残疾或耳聋）。经济成本是基于预测的临床结果和相应的单位成本生成的，包括直接和间接成本。分析中包括的所有成本都已使用医疗保健消费者价格指数调整为2022年美元（USD）。 2.2.模型估算 基于已发布和未发布的来源的数据，估算了疾病发病率、病死率（CFRs）、疫苗有效性、间接效果和特定疾病成本的年龄特定亚组。表1总结了选定的参数值，所有在基本情况和敏感性分析中使用的模型参数值（包括适用的范围）列在附录A和附录D中。 疾病发病率。基于2019年美国疾病控制和预防中心（CDC）活性细菌核心监测系统（ABCs）提供给辉瑞公司的数据显示，特定年龄的年IPD发病率。使用2019年的数据（COVID-19大流行前的最后一年）以避免相关的发病率中断。假定表现为脑膜炎的IPD比例（7%）基于前述CDC监测报告，并假定在所有年龄中恒定；菌血症假定占其余IPD病例（93%）。伴随脑膜炎，5至18岁患者假定分别有6%和5%发展为耳聋和残疾；对于所有其他年龄，相应的值分别为13%和7%。 全因住院和门诊NBP发病率在<18岁儿童中基于最近美国CDC对PCV15的成本效益评估中使用的值，这些值是使用2018-2019年全国住院样本数据估算的。对于≥18岁的成人，全因住院NBP的年龄特定发病率基于Jain等人和Ramirez等人报告值的中点估算。全因门诊NBP发病率基于Tong等人的研究中的值，该研究使用大型商业医疗保健索赔数据库（2008-2014）回顾性评估疾病发病率。 全因OM发病率基于Tong等人的另一项研究，该研究利用前述商业医疗保健索赔数据库（2008-2014）。为解决使用28天间隔定义OM发作可能导致的发病率低估问题，Tong等人的<12个月和1-17岁儿童的值分别乘以150%和130%，以考虑复发病例，与美国CDC在其PCV15的成本效益评估中采用的方法一致。 病例致死率和死亡率。由于IPD的发病率较低，相关的病例致死率（CFRs）每年都有相当大的变化，因此特定年龄的IPD病例致死率是从2017-2019年ABCs数据中得出的。此外，由于公开可用的ABCs数据的限制，脑膜炎和菌血症的CFR被假设为相同。儿童全因住院NBP的CFR基于美国CDC对PCV15的成本效益评估，而成人的CFR基于Averin等人的回顾性医疗索赔研究的30天死亡率数据。一般人群的死亡率，按单一年年龄计算，来自美国人口普查局2020年的数据（附录A）。 疫苗有效性。PCV13、PCV15和PCV20针对疫苗型IPD的有效性基于Moore等人对2-59个月美国儿童接种≥1剂PCV13的病例对照研究，该研究显示有效性为86.0%（95%置信区间[CI]：75.5%-92.3%）（附录A）。归因于疫苗血清型的IPD年龄特定比例来源于2019年ABCs数据。PCV13、PCV15和PCV20与全因非侵袭性疾病的有效性是通过将PCV7关键试验中住院NBP（25.5%）、全因门诊NBP（6.0%）和全因OM（7.8%）的有效性估计乘以每种疫苗的当前血清型覆盖水平与2000年日历年度PCV7的血清型覆盖水平（80.6%）的比率来估算的（即，当PCV7关键试验进行时）。 假设针对PCV13、PCV15和PCV20中额外覆盖的血清型的直接有效性与PCV7血清型观察到的有效性一致。进一步假设疫苗有效性在最后一剂疫苗后最初水平持续四年，之后会按指数衰减，每年相对于前一年减少10%；保护的最大持续时间假设为10年。为了考虑到直到疫苗时间表的最后一剂疫苗才可能实现完全直接有效性，并且婴儿在两个月大时接受第一次预定剂量之前不会从疫苗中获得任何直接益处，所有<12个月大的直接效果减少了25.4%，与美国CDC PCV15评估中的假设一致。每种疫苗和每种疾病的相同衰减模式都被采用。 间接效果。普遍的儿科使用PCV15和PCV20被假设会减少未来侵袭性和非侵袭性疾病（即，由于与PCV13相比的额外血清型）的发病率，包括未接种疫苗的儿童和成人，基于PCV13的真实世界证据。保守地假设，以前接种过PCV13的老年人，以及以前接种过PCV13或PPV23的有基础疾病的年轻成年人，将不会从儿科PCV15或PCV20疫苗接种的间接效果中受益。估计间接效果的详细方法在附录B中阐述。 医疗成本。IPD（脑膜炎和菌血症）、全因住院NBP（年龄<18岁）和全因门诊NBP的医疗治疗成本基于Weycker等人的回顾性研究，该研究使用了三个医疗索赔数据库（2006-2010）的数据；成年患者（年龄≥18岁）全因住院NBP的成本基于最近的一项回顾性分析，该分析报告了住院肺炎患者（以及匹配的比较患者）在住院期间以及出院后30天内的成本。全因OM的成本基于Tong等人报告的发作期间（最长28天）的总疾病相关支出的平均值——无论护理设置如何。基于Rubin等人报告的数据，生成了脑膜炎相关后遗症的终身成本的净现值。疫苗（每剂）的价格在表1中列出。 非医疗成本。疾病的间接（非医疗）成本是基于受感染儿童的护理者以及受感染成人的生产力损失估算的。采用人力资本方法估算间接成本，这些成本基于劳动力参与度、工作损失天数和平均日薪。与脑膜炎相关的后遗症的间接成本基于Rubin等人的数据。 效用和无用性。年龄特定的基线人群效用基于最近一项基于美国的调查的EQ-5D-5L人群规范（附录A）。与疾病相关的QALY减少基于已发布的PCV成本效益分析和其他已发布证据。慢性健康状况（耳聋[0.73]和残疾[0.68]）的终身效用基于流行性脑膜炎并发症的回顾性研究。 2.3.分析 成本效益以每获得的QALY成本计算，基于总成本差异与总QALY差异的比率。成本和QALY按照ACIP经济评估方法，以每年3%的利率进行贴现。假设89.7%的儿童将接受初级系列疫苗，83.5%将接受加强剂量。由于PCV接种已经成为常规婴儿时间表的一部分超过20年，假设在整个10年建模视野中疫苗接种率是恒定的。还进行了单向确定性敏感性分析（如果SEs或CIs不可用，则为基本情况值的±20%）、情景分析和概率敏感性分析（PSA；1000次复制）（仅社会视角）。情景分析、确定性敏感性分析和PSA的方法分别在附录C和附录D中描述。 3.结果 3.1.PCV20与PCV13 基本情况分析。在10年的建模视野中，使用PCV20而不是PCV13预计可以减少预期的IPD病例55,427例，全因住院NBP 466,405例，全因门诊NBP 200万例，全因OM 540万例；预期的与疾病相关的死亡人数减少了18,614（表2）。预期的直接成本预计会下降192亿美元，间接成本下降37亿美元（仅社会视角）。由于疫苗接种成本增加了23亿美元，预计使用PCV20将优于PCV13（即，获得更多的QALYs和更低的成本），从社会和医疗保健系统的角度来看。PCV20和PCV13/PCV15之间按年龄组的临床结果和经济成本差异在附录E中呈现。 确定性敏感性和情景分析。在确定性敏感性分析中，成本最有影响力的模型参数是疫苗血清型覆盖率、PCV20的间接效果累积、PCV20和PCV13的成本、全因住院NBP的最大间接效果以及全因住院NBP的发病率（图2）。影响QALYs的主要驱动因素是相同的（尽管重要性顺序不同），另外还有全因住院NBP的CFR。情景分析的结果在附录D中列出；在所有情景分析中，PCV20仍然是优势策略。 图2. 确定性敏感性分析结果 - PCV20与PCV13，社会视角。 概率敏感性分析。在概率敏感性分析中，1000次模拟中的100%产生了散点图东南象限的成本每QALY获得的估计，表明使用PCV20是优势疫苗接种策略（图3）。 图3. 概率敏感性分析结果 - PCV20与PCV13，社会视角。 3.2.PCV20与PCV15 基本情况分析。在10年期间，使用PCV20而不是PCV15预计可以减少预期的IPD病例29,633例，全因住院NBP 252,746例，全因门诊NBP 110万例，全因OM 270万例；预期的与疾病相关的死亡人数减少了9737。预期的直接成本将减少104亿美元，间接成本将减少19亿美元（仅社会视角）。由于疫苗接种成本增加了24亿美元，预计使用PCV20将优于PCV15（即，获得更多的QALYs和更低的成本），从社会和医疗保健系统的角度来看。 确定性敏感性和情景分析。PCV20与PCV15的确定性敏感性和情景分析结果与上述PCV20与PCV13的比较基本相同（图4，附录D）。 Fig. 4. 结果来自确定性敏感性分析 - PCV20与PCV15，社会视角。 概率敏感性分析。所有1000次模拟产生的成本每QALY获得的估计都在散点图的东南象限，表明使用PCV20是优势疫苗接种策略（图5）。 图5. 概率敏感性分析结果 - PCV20与PCV15，社会视角。 4.讨论 一种新疫苗PCV20，它提供了直接和间接的保护，针对PCV13未覆盖的S. pneumoniae的七个额外血清型（8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F和33F），以及PCV15未覆盖的五个血清型（8, 10A, 11A, 12F和15B），最近在美国儿童中获得批准并推荐使用。在这项研究中，我们采用了基于人群的多队列Markov模型，从美国社会和医疗保健系统的角度评估了在10年内对2岁以下儿童接种PCV20覆盖的额外血清型对公共卫生和经济影响。研究发现，使用PCV20的3 + 1接种计划，代替PCV13或PCV15，将减少肺炎球菌病的临床负担和总体经济成本（直接和间接），因此将是一种主导的疫苗接种策略。与PCV13相比，在10年期间，PCV20可以预防超过55,000例侵袭性肺炎球菌病（IPD）；466,000例全因住院非细菌性肺炎（NBP）；200万例全因门诊NBP；540万例全因中耳炎（OM）；以及19,000例与疾病相关的死亡病例在美国人口中（包括儿童和成人）。PCV20的增量获取成本被避免疾病的节省完全抵消，从社会角度来看，产生了206亿美元的净节省。当比较PCV20和PCV15时，观察到相同的趋势，净增加了146,000个质量调整生命年（QALYs）和99亿美元的净节省。尽管从医疗保健系统的角度来看，PCV20的经济利益略低，但模型预测表明，它仍然优于PCV13和PCV15。此外，确定性、情景和概率敏感性分析的结果与基本情况分析的结果一致。虽然据我们所知，这项研究是美国PCV20儿童计划的首次经济评估，但研究结果与美国儿童PCV15（与PCV13相比）和PCV13（与无疫苗接种相比）的先前评估结果大体一致，以及在其他国家进行的研究，包括加拿大、希腊、荷兰和英国，这些研究表明，现有的高价值疫苗与低价值疫苗或无疫苗接种相比，要么具有成本效益，要么可以节省成本。总的来说，在美国儿童中使用PCV20——代替PCV13和PCV15——将继续高价值PCVs的历史模式，为临床（患者）和公共卫生带来实质性的好处，同时为整个医疗保健系统带来成本节省。 需要注意的研究限制。决策分析模型——像所有健康经济模型一样——需要简化假设。尽管我们通过使用年龄分层以及包括间接效应来解释治疗和结果的一些差异，但我们认识到美国人口和医疗保健交付系统高度异质，可能无法很好地代表这个模型相对简单的结构。我们还注意到，尽管我们的分析结果与其他国家对儿童PCV使用的评估一致，但我们的发现可能无法推广到其他环境，因为大多数模型输入特定于美国人口。然而，其他地区对PCV20儿童免疫计划的类似成本效益评估已经发现。由于PCV20的临床效果数据不可用（许可是基于免疫原性数据），针对IPD、NBP和OM的疫苗接种的估计直接影响来源于多种来源，解释和综合的过程可能受到偏见的影响。然而，我们认为用于通知参数值估计的数据是最健壮和最新的可用数据。此外，由于可用数据的限制，假设疫苗对IPD的血清型覆盖与非侵入性疾病相同。间接效应的输入也存在潜在的限制。认识到由于PCV15和PCV20婴儿疫苗接种的未来间接效应存在不确定性。为了保守起见，假设大部分成人人口（即，以前接种过PCV13的老年人，以前接种过PCV13或PPV23的有潜在疾病的年轻成人）在建模范围内的任何时候都不会从儿童PCV20疫苗接种的间接效应中受益。对于IPD，假设由于PCV15和PCV20覆盖的额外血清型而导致的疾病的最大相对减少与PCV13实施八年后观察到的减少相似（即，五个额外血清型减去血清型3与PCV13相比）。PCV13数据在多大程度上适用于PCV15和PCV20覆盖的血清型是未知的。然而，发表的数据表明，PCV13型疾病（五个额外血清型减去血清型3）的相对减少与PCV7引入后观察到的相对减少相当，表明间接效应在血清型之间的一致性。我们还假设在基本情况分析中，全因OM和全因NBP的间接效应，这得到了生态数据和疫苗后有效性研究的支持。我们对非侵入性疾病的间接效应来源于美国特定的研究，这些研究测量了PCV13在未接种人群中的影响，比较了2009年与2014年。这些年份之间发病率的相对减少被假设为最大减少，尽管PCV13当时只引入了四年，预计在随后的年份中会进一步增加。由于PCV15和PCV20的潜在血清型疾病出现的可能性未知，并且因为在美国以前没有观察到替代疾病，我们的基本案例中没有包括替代疾病。如果血清型替代确实发生，我们分析中PCV20的成本效益将被高估。缺乏关于PCV15和PCV20提供的保护持续时间的证据，使用了PCV13的数据。四年后，保守地假设每年相对减弱率为10%，直到第10年。由于疫苗保护的最大持续时间不能超过10年，因此在模型中没有捕捉到这一时期之后疫苗提供的益处。美国CDC和其他美国研究中心对IPD发病率和血清型分布的持续监测对于监测PCV20的有效性和疫苗引入后引起疾病的血清型变化非常重要。 5.结论 这项评估的结果表明，与目前可用的疫苗相比，儿童使用PCV20——由于其更广泛的血清型覆盖——将在美国接种儿童以及较大儿童和成人中显著减少肺炎球菌病的临床负担。此外，使用PCV20预计将在与PCV13和PCV15相比时，从社会和医疗保健系统的角度来看，都能实现净经济成本节省，因此将是一种主导的儿童疫苗接种策略。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。