AFLIBERCEPT-YSZY

点击蓝字 关注我们 阿柏西普眼内注射溶液综合研究报告1. 药物基础信息与作用机制1.1 药物基本信息 阿柏西普眼内注射溶液（Aflibercept Intravitreal Injection）是一种重要的抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，在全球眼科治疗领域占据重要地位。该药物的商品名为艾力雅 ®（EYLEA®），是由美国再生元制药公司（Regeneron Pharmaceuticals）与德国拜耳公司（Bayer）联合研发的生物制剂。 从药物成分来看，阿柏西普眼内注射溶液的主要活性成分为阿柏西普，这是一种通过重组 DNA 技术由中国仓鼠卵巢（CHO）K1 细胞生产的融合蛋白。该融合蛋白是由人血管内皮生长因子受体（VEGFR）胞外结构域（即 VEGFR1 Ig2 区和 VEGFR2 Ig3 区）与人 IgG1 的 Fc 结构域融合后形成的同源二聚体糖蛋白，分子量约为 115kDa。 在剂型规格方面，阿柏西普眼内注射溶液目前有两种主要规格：2mg/0.05ml 和 8mg/0.07ml。其中 2mg 规格的浓度为 40mg/ml，8mg 规格的浓度为 114.3mg/ml。这两种规格的产品在临床应用中各有特点，2mg 规格是较早上市的标准剂量，而 8mg 规格是近年来推出的高剂量版本，能够提供更长的治疗间隔。 阿柏西普眼内注射溶液为澄清、无色至淡黄色的等渗溶液，pH 值约为 6.2-6.8。该药物仅供眼玻璃体内注射使用，必须且只能由具备丰富玻璃体内注射经验的医生进行注射。在储存条件方面，应将西林瓶置于外包装纸盒中，于 2-8°C 避光贮存和运输，不得冷冻，有效期为 24 个月。1.2 分子结构与作用机制 阿柏西普的独特分子结构决定了其强大的药理作用。作为一种可溶性诱骗受体（decoy receptor），阿柏西普能够与 VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子（PlGF）等多种配体结合，这使其与第一代抗 VEGF 药物雷珠单抗主要靶向 VEGF-A 相比，具有更广泛的作用靶点。 阿柏西普的作用机制主要体现在以下几个方面：首先，它通过与 VEGF-A、PlGF 等血管生成因子的高亲和力结合，形成稳定的无活性复合物，从而阻止这些因子与内源性 VEGF 受体（VEGFR-1 和 VEGFR-2）的结合和激活。其次，VEGF-A 对这些受体的过度激活是导致病理性新生血管形成和血管通透性增加的关键因素，阿柏西普通过抑制这一过程，能够有效减少视网膜和脉络膜的异常血管生成，降低血管通透性，从而减轻黄斑水肿和视网膜水肿。 从分子水平来看，阿柏西普与 VEGF-A 的结合亲和力（Kd 约为 0.5pM）显著高于雷珠单抗（Kd 约为 19pM）和贝伐单抗（Kd 约为 58pM），这种高亲和力使阿柏西普具有更强的 VEGF 抑制作用。此外，阿柏西普采用 VEGF-trap 技术，能够结合 VEGF-A 的多个位点，形成 1:1 复合物，其对 VEGF-A 的平衡解离常数为 0.49 皮摩尔。 阿柏西普的全人源化结构也是其重要特征之一，这种结构设计使其具有良好的生物相容性和较低的免疫原性。研究表明，阿柏西普的免疫原性反应发生率仅为 1%-3%，且无论有无免疫反应对药物的疗效或安全性均无影响。1.3 药代动力学特征 阿柏西普眼内注射后的药代动力学特征体现了其作为眼内注射药物的独特优势。玻璃体内注射后，阿柏西普在眼部缓慢吸收并进入体循环，主要以稳定的无活性复合物（与 VEGF 结合）形式存在于体循环中，只有 "游离阿柏西普" 能够与内源性 VEGF 结合。 在吸收和分布方面，药代动力学研究显示，阿柏西普的游离药物最大血浆浓度（Cmax）较低，平均值约为 0.03mg/mL（范围为 0-0.076mg/mL），且在一周内几乎所有患者的游离药物浓度都下降至无法检测出的水平。这种极低的全身暴露量是阿柏西普安全性的重要保障。 阿柏西普的分布容积约为 6 升，显示其主要分布在血管内和细胞外液中。由于其全人源化的 IgG1 Fc 结构，阿柏西普具有较长的血浆半衰期，静脉内给予 2 至 4mg/kg 阿柏西普后，血浆游离阿柏西普终末消除半衰期约为 5 至 6 天。然而，在玻璃体内注射给药的情况下，由于药物主要在眼内发挥作用，其全身药代动力学特征与静脉给药存在显著差异。 在消除方面，由于阿柏西普是一种治疗用蛋白质药物，未开展专门的代谢研究。游离阿柏西普结合 VEGF 形成稳定的惰性复合物，类似其他大分子蛋白，游离和结合的阿柏西普预计均由蛋白质水解分解而清除。 值得注意的是，肾功能损伤对阿柏西普的药代动力学影响较小。在 VIVID DME 的药代动力学分析研究中，约 51% 的患者存在肾功能损伤（38% 为轻度，11% 为中度，2% 为重度），但药代结果表明，每 4 周或每 8 周进行玻璃体内给药之后，活性药物的血浆浓度无差异。这一发现对于肾功能不全患者的用药具有重要意义。1.4 研发历程与生产厂商 阿柏西普的研发历程体现了再生元制药公司在眼科药物领域的创新实力。该药物最初由美国再生元制药公司负责原创研发，随后与德国拜耳公司达成合作协议，共同开发和商业化。根据合作协议，再生元在美国市场拥有独家销售权，而拜耳则负责美国以外市场的独家营销，两家公司在全球范围内平分利润。 阿柏西普的研发历史可以追溯到 2003 年，当时再生元与安万特（Aventis）签署了一项重要协议，继续在癌症领域开发阿柏西普。2011 年 11 月，阿柏西普首次获得美国 FDA 批准用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（wAMD），商品名为 "Eylea"。 在中国市场，阿柏西普的引进相对较晚。2017 年，阿柏西普获得中国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准，并于 2018 年正式上市。2025 年 5 月，阿柏西普 8mg 长效剂型获得 NMPA 批准，并于同年 11 月在国内上市。 在适应症扩展方面，阿柏西普展现出了良好的临床应用前景。2012 年，阿柏西普获得 FDA 批准用于治疗视网膜中央静脉阻塞（CRVO）引起的黄斑水肿。2015 年，欧盟批准其用于视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）的治疗，包括视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿（BRVO-ME）。2019 年，FDA 批准阿柏西普用于治疗糖尿病性视网膜病变（DR）。 近年来，阿柏西普的 8mg 高剂量版本成为研发重点。2023 年 8 月，FDA 批准了阿柏西普 8mg（Eylea HD）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病视网膜病变患者。2025 年 11 月，FDA 进一步批准阿柏西普 8mg 用于治疗视网膜静脉阻塞后黄斑水肿。 在生产制造方面，阿柏西普采用先进的生物制药技术，通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢（CHO）K1 细胞中生产。这种生产方式确保了药物的质量稳定性和批次一致性。随着生物类似药的发展，中国市场也出现了阿柏西普的生物类似药，如博安生物的博优景 ® 和齐鲁制药的产品，这些产品的上市为患者提供了更多选择。2. 临床疗效分析2.1 湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的治疗效果 湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是导致老年人严重视力丧失的主要原因之一，尽管其发病率仅占 AMD 病例的 10%-20%，却导致近 90% 的 AMD 相关严重视力丧失。阿柏西普在 wAMD 治疗中展现出了卓越的疗效，多项大规模临床试验证实了其在改善视力和控制疾病进展方面的显著优势。 VIEW 1 和 VIEW 2 研究是评估阿柏西普治疗 wAMD 的关键 III 期临床试验，这两项研究在全球多个国家和地区开展，纳入了大量 wAMD 患者。研究结果显示，使用阿柏西普治疗的患者在 12 个月内其视力平均提高了约 6-12 个字母，相较于对照组（假注射或标准治疗）显著优越。更为重要的是，约 60% 接受阿柏西普治疗的患者在 1 年内视力保持稳定或较基线提高 15 个字母以上，这一比例在眼科治疗中具有重要的临床意义。 阿柏西普在 wAMD 治疗中的另一个重要优势是其治疗方案的灵活性。根据 VIEW 研究的结果，阿柏西普采用 "负荷期 + 维持期" 的治疗模式，初始 3 个月每月注射一次，随后可根据患者的视力和解剖学反应调整为每 2 个月或每 3 个月注射一次。这种治疗方案不仅能够有效控制疾病进展，还能够显著减少患者的注射负担。 近年来，阿柏西普 8mg 高剂量版本的出现进一步提升了 wAMD 的治疗效果。PULSAR 研究是一项评估阿柏西普 8mg 治疗 wAMD 的全球 III 期临床试验，96 周数据显示，在最佳矫正视力（BCVA）改善方面，8mg 组与 2mg 组相当。8q12 组（每 12 周给药）、8q16 组（每 16 周给药）和 2q8 组（每 8 周给药）从基线的 BCVA 平均变化分别为 + 5.6、+5.5 和 + 6.6 个字母，8mg 组与 2mg 组的差异达到了预设的非劣效性标准。 更为重要的是，阿柏西普 8mg 能够显著延长治疗间隔。研究显示，83% 的 wAMD 患者在 48 周时能够维持 12 周或更长的给药间隔，其中部分患者甚至能够达到 16 周的给药间隔。这种延长的治疗间隔不仅提高了患者的生活质量，还大大降低了医疗成本和医疗资源的占用。 在解剖学改善方面，阿柏西普同样表现出色。通过光学相干断层扫描（OCT）检查发现，接受阿柏西普治疗的患者中央视网膜厚度（CRT）显著降低，视网膜下液和视网膜内液明显减少。PULSAR 研究显示，在第 48 周时，接受阿柏西普 8mg 治疗的患者与接受 2mg 治疗的患者在 CRT 降低方面取得了相似的效果。2.2 糖尿病性黄斑水肿（DME）的治疗效果 糖尿病性黄斑水肿（DME）是糖尿病视网膜病变的严重并发症，也是工作年龄人群视力丧失的重要原因。中国有超过 1 亿的糖尿病患者，随着糖尿病患病率的逐年增加，DME 的致盲率也逐年升高。阿柏西普在 DME 治疗中展现出了优异的疗效，特别是在改善视力和减轻黄斑水肿方面表现突出。 VIVID 和 VISTA 研究是评估阿柏西普治疗 DME 的两项重要 III 期临床试验，这两项研究在全球多个国家和地区开展，包括美国、欧洲、亚洲等。研究结果显示，阿柏西普在改善 DME 患者视力方面显著优于传统的激光光凝治疗。根据主要研究终点 —— 第一年时最佳矫正视力（BCVA）的平均变化值，阿柏西普每 2 个月注射一次与每月注射一次的视力改善相似，均显著优于激光治疗对照组。 在视力改善的具体数据方面，VIVID 研究显示，阿柏西普治疗组患者的阅读能力在视力检查表上平均提高大约两行，而对照组几乎没有变化。这一改善对于患者的日常生活具有重要意义，能够显著提高患者的阅读能力、驾驶能力和生活自理能力。 更为重要的是，阿柏西普不仅能够改善视力，还能够改善糖尿病性视网膜病变的严重程度。研究发现，阿柏西普治疗组超过 1/3 的患者糖尿病性视网膜病变严重程度量表（DRSS）改善多于两级，这在亚洲人群中更为明显，超过 60% 的 DME 患者 DRSS 改善多于两级，均显著高于对照组。这一发现提示使用阿柏西普治疗还可以改善病变的严重程度，延缓疾病进展。 Protocol T 研究是一项由美国国立卫生研究院（NIH）发起的、针对 DME 治疗药物的随机对照研究，该研究比较了阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗在 DME 治疗中的效果。研究结果显示，对于基线视力≤0.4（20/50）的患者，阿柏西普对视力和视网膜解剖结构的改善结果都显著优于雷珠单抗（p=0.003）及贝伐单抗（p<0.001）。 在具体的视力改善数据方面，Protocol T 研究显示，从基线到 1 年，阿柏西普组的平均视力字母评分提高了 13.3 分，贝伐单抗组提高了 9.7 分，雷珠单抗组提高了 11.2 分。虽然阿柏西普组的改善幅度大于其他两组（阿柏西普 vs 贝伐单抗，P<0.001；阿柏西普 vs 雷珠单抗，P=0.03），但这种差异主要由基线视力较差的患者驱动。 阿柏西普 8mg 在 DME 治疗中同样展现出了优异的效果。PHOTON 研究是一项评估阿柏西普 8mg 治疗 DME 的全球 III 期临床试验，96 周数据显示，在视力改善方面，8mg 组与 2mg 组相当，但 8mg 组能够提供更长的治疗间隔。研究显示，93% 的 DME 患者在 48 周时能够维持 12 周或更长的给药间隔。 在解剖学改善方面，阿柏西普治疗能够显著降低中央视网膜厚度。一项为期 2 年的研究显示，患者的平均中央视网膜厚度从基线的 525.7±114.6 微米降低到 2 年时的 341.6±89.3 微米（p<0.001），表明黄斑水肿得到了持续的改善。2.3 视网膜静脉阻塞（RVO）的治疗效果 视网膜静脉阻塞（RVO）是一种常见的视网膜血管疾病，包括中央视网膜静脉阻塞（CRVO）和分支视网膜静脉阻塞（BRVO），可导致黄斑水肿、视网膜出血和视力下降。抗 VEGF 药物如雷珠单抗、阿柏西普能够有效抑制血管内皮生长因子，减少血管渗漏，缓解黄斑水肿，是目前改善视力最直接见效最快的治疗方式。 COMINO 研究是一项评估阿柏西普治疗 RVO 的大规模研究，该研究纳入了 729 例患者。研究结果显示，阿柏西普组的最佳矫正视力（BCVA）获益显著，达到 + 17.3 个字母，与法瑞西单抗组的 + 16.9 个字母相当。这一视力改善幅度在 RVO 治疗中具有重要的临床意义，能够显著提高患者的生活质量。 QUASAR 研究是一项评估阿柏西普 8mg 治疗 RVO 后黄斑水肿的全球 III 期临床试验，该研究在 2025 年获得了积极的结果。研究显示，在初始 3 次或 5 次每月给药后，每 8 周给药一次的 8mg 阿柏西普组患者获得了不劣于每 4 周给药一次的 2mg 阿柏西普组的视力获益。这一结果表明，阿柏西普 8mg 能够在减少注射次数的同时维持良好的治疗效果。 在解剖学改善方面，QUASAR 研究通过 OCT 测量的中央视网膜厚度（CRT）评估显示，两组患者的 CRT 都显著减少，表明黄斑水肿得到有效消退。两组均显示出强大的抗渗出效果，阿柏西普 8mg 组在维持期每 8 周给药一次的情况下，仍然能够保持与 2mg 组每 4 周给药相似的解剖学效果。 AURIGA 研究是迄今为止评估玻璃体内注射阿柏西普治疗糖尿病性黄斑水肿或视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的最大规模真实世界研究。该研究在常规临床实践中评估了阿柏西普的疗效和安全性，为临床应用提供了重要的真实世界证据。研究结果显示，在真实世界环境中，阿柏西普治疗 RVO 患者同样能够获得良好的视力改善和解剖学效果。 在治疗方案方面，阿柏西普治疗 RVO 的推荐剂量为 2mg（0.05ml 或 50 微升），通过玻璃体内注射给药，每月一次（每 4 周一次）。对于病情稳定的患者，可以根据视力和解剖学反应适当延长治疗间隔。阿柏西普 8mg 在 2025 年 11 月获得 FDA 批准用于治疗 RVO 后黄斑水肿，推荐在初始每月给药一段时间后，可实现最长每 8 周给药一次。2.4 其他适应症的治疗效果 除了上述三大主要适应症外，阿柏西普在其他眼科疾病的治疗中也展现出了良好的应用前景。根据全球获批情况，阿柏西普已在多个国家和地区获得批准用于治疗近视性脉络膜新生血管（mCNV）和早产儿视网膜病变（ROP）。 在近视性脉络膜新生血管（mCNV）的治疗方面，阿柏西普能够有效抑制病理性新生血管的形成，减轻黄斑区的出血和渗出，从而改善视力。病理性近视是亚洲人群常见的致盲原因之一，mCNV 是其严重的并发症。阿柏西普通过抑制 VEGF 信号通路，能够有效控制 mCNV 的进展，保护患者的视功能。 早产儿视网膜病变（ROP）是一种发生在早产儿和低体重儿中的视网膜血管增生性疾病，严重者可导致失明。阿柏西普在 2022 年获得日本批准用于 ROP 治疗，并于同年获得欧洲药品管理局人用药品委员会的认可。研究显示，阿柏西普在 ROP 治疗中能够有效抑制视网膜新生血管的形成，减少 ROP 的严重程度，降低失明风险。 在糖尿病性视网膜病变（DR）的治疗方面，阿柏西普于 2019 年获得 FDA 批准用于治疗糖尿病性视网膜病变，这是阿柏西普适应症的重要扩展。研究表明，阿柏西普不仅能够改善糖尿病患者的视力，还能够延缓糖尿病性视网膜病变的进展，减少视网膜激光光凝治疗的需求。 在息肉状脉络膜血管病变（PCV）的治疗中，阿柏西普也显示出了一定的疗效。PCV 是一种以脉络膜血管异常分支和息肉样扩张为特征的眼底疾病，常见于亚洲人群。阿柏西普通过抑制 VEGF，能够减少 PCV 病变的活动性，改善视力预后。 此外，阿柏西普在其他一些眼科疾病的治疗中也在进行探索性研究，包括视网膜血管瘤、视网膜母细胞瘤等。虽然这些适应症尚未获得正式批准，但初步研究结果显示了阿柏西普的治疗潜力。2.5 与其他抗 VEGF 药物的疗效比较 在抗 VEGF 药物的比较研究中，阿柏西普展现出了独特的优势。与其他主要的抗 VEGF 药物（雷珠单抗和贝伐单抗）相比，阿柏西普在多个方面表现出了优越性，特别是在结合亲和力、作用靶点和治疗持久性方面。 从分子结构和作用机制来看，阿柏西普作为 VEGF 受体 - Fc 融合蛋白，能够与 VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子（PlGF）等多种配体结合，而第一代抗 VEGF 药物雷珠单抗主要靶向 VEGF-A。在结合亲和力方面，阿柏西普与 VEGF-A 的结合亲和力（Kd 约为 0.5pM）显著高于雷珠单抗（Kd 约为 19pM）和贝伐单抗（Kd 约为 58pM），这种高亲和力使阿柏西普具有更强的 VEGF 抑制作用。 在临床疗效的直接比较中，多项研究显示了阿柏西普的优势。Protocol T 研究是一项由美国国立卫生研究院发起的头对头比较研究，该研究显示，对于基线视力≤0.4（20/50）的 DME 患者，阿柏西普对视力和视网膜解剖结构的改善结果都显著优于雷珠单抗（p=0.003）及贝伐单抗（p<0.001）。在具体的视力改善数据方面，从基线到 1 年，阿柏西普组的平均视力字母评分提高了 13.3 分，显著高于贝伐单抗组的 9.7 分和雷珠单抗组的 11.2 分。 在 wAMD 的治疗中，虽然三种药物在实现显著视力增益方面效果相当，但阿柏西普在某些方面仍显示出优势。一项网络荟萃分析显示，雷珠单抗、贝伐单抗、布罗鲁单抗和阿柏西普在不同治疗方案下的视力改善均优于标准 PDT 和安慰剂，但在具体比较中，贝伐单抗的 SUCRA 值最高（0.69），但三种药物的比值比（OR）均无显著差异。 在真实世界研究中，阿柏西普同样展现出了良好的疗效。一项多中心回顾性研究显示，与贝伐单抗相比，阿柏西普能够延长最终治疗间隔 2.14 周（p<0.001），并减少总注射次数 2.35 次（p=0.001），而雷珠单抗显示出延长治疗间隔的非显著趋势。 在 RVO 的治疗中，LEAVO 研究是一项比较雷珠单抗、阿柏西普和贝伐单抗治疗视网膜中央静脉阻塞继发黄斑水肿的非劣效性三臂随机对照试验。研究显示，阿柏西普非劣效于雷珠单抗，但不能排除贝伐单抗比雷珠单抗和阿柏西普差 5 个视力字母的可能性。 从治疗方案的灵活性来看，阿柏西普 8mg 的出现为患者提供了更长的治疗间隔选择。与传统的每 4 周给药相比，阿柏西普 8mg 能够实现每 8-16 周给药一次，大大减少了患者的注射负担。这种延长的治疗间隔不仅提高了患者的依从性，还降低了医疗成本和注射相关并发症的风险。 在安全性方面，三种抗 VEGF 药物总体上具有相似的安全性特征，但也存在一些差异。阿柏西普由于其全人源化结构，免疫原性反应发生率较低（1%-3%），而其他药物可能具有更高的免疫原性风险。在全身安全性方面，三种药物的动脉血栓栓塞事件发生率相似，但阿柏西普由于其更长的半衰期，理论上可能具有更高的全身 VEGF 抑制作用。3. 安全性评估3.1 眼部不良反应 阿柏西普眼内注射溶液在临床应用中展现出了良好的安全性特征，但作为一种侵入性治疗方法，仍存在一些眼部不良反应的风险。根据临床试验和上市后监测数据，阿柏西普最常见的眼部不良反应（发生率≥5%）包括结膜出血（25%）、视力下降（11%）、眼痛（10%）、白内障（8%）、眼内压升高（8%）、玻璃体脱离（7%）和玻璃体飞蚊症（7%）。 结膜出血是阿柏西普治疗中最常见的不良反应，通常表现为注射后球结膜下片状出血，这种出血一般会在数天至数周内自行吸收，不影响视力和治疗效果。视力下降是另一个常见的不良反应，可能与注射操作、药物扩散或疾病本身的进展有关。大多数视力下降是暂时性的，会在数天内恢复，但也有少数患者可能出现持续性视力下降。 眼痛是阿柏西普治疗后的常见症状，通常在注射后数小时内出现，持续时间较短，可以通过局部使用麻醉剂或止痛药缓解。白内障的发生与反复玻璃体内注射有关，特别是对于年轻患者，长期治疗可能增加白内障形成的风险。眼内压升高是阿柏西普治疗的重要安全性考虑，玻璃体内注射后的 60 分钟内可能观察到眼内压升高，对于青光眼控制不佳的患者，需要采取特殊预防措施，当眼内压大于等于 30mmHg 时不得注射本品。 除了常见不良反应外，阿柏西普还可能引起一些严重但发生率较低的眼部并发症。这些严重不良反应包括眼内炎、视网膜脱离、外伤性白内障、玻璃体出血、玻璃体脱离等。玻璃体内注射相关的反应包括眼内炎、眼内炎症、孔源性视网膜脱离、视网膜破裂以及医源性外伤性白内障等，这些并发症虽然发生率较低（<0.1%），但可能导致严重的视力损害。 眼内炎是最严重的眼部并发症之一，虽然发生率较低，但后果严重。研究报告的注射后感染性眼内炎发生率范围为 0.007% 至 1.6% 每次注射。延迟性眼内炎是一种特殊类型的眼内炎，可能在注射后数天至数周出现，临床医生需要提高警惕。为了降低眼内炎的风险，使用本品时必须始终使用合格的无菌注射技术，注射后一周内应对患者进行监测，以便在出现感染时能够及早给予治疗。 视网膜脱离是另一个需要关注的严重并发症，可能与玻璃体牵拉、视网膜裂孔等因素有关。玻璃体内注射可能引起孔源性视网膜脱离、视网膜破裂等，特别是对于有视网膜格子样变性、玻璃体视网膜牵拉等危险因素的患者。因此，在治疗前需要进行详细的眼底检查，对于存在高危因素的患者需要谨慎治疗。 在特殊人群的安全性方面，75 岁以上糖尿病性黄斑水肿老年患者使用本品的经验有限，需要密切监测不良反应的发生。儿童与青少年（18 岁以下）尚未在儿童和青少年中确立本品的安全性和有效性，尚未在患有 DME 的儿科人群中使用过本品。3.2 全身性不良反应 阿柏西普虽然主要通过玻璃体内注射给药，全身暴露量极低，但仍可能引起一些全身性不良反应。根据临床试验和上市后监测数据，阿柏西普可能引起的全身性不良反应主要包括非眼部出血和动脉血栓栓塞事件，这些事件在理论上可能与 VEGF 抑制有关。 动脉血栓栓塞事件是阿柏西普治疗中需要重点关注的全身性不良反应，包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡（包括不明原因的死亡）。在 DME 研究中，从基线至 52 周，阿柏西普联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为 3.3%（578 例中有 19 例），对照组为 2.8%（287 例中有 8 例）；从基线至 100 周，阿柏西普联合治疗组患者的动脉血栓栓塞事件发生率为 6.4%（578 例中有 37 例），对照组为 4.2%（287 例中有 12 例）。 在 wAMD 的研究中，阿柏西普组和雷珠单抗组之间严重不良健康影响（如内出血、中风和高血压）的发生率相当，但此类事件很少报告。这表明阿柏西普的全身安全性总体上是良好的，但仍需要对高风险患者进行密切监测。 高血压是阿柏西普治疗中另一个可能出现的全身性不良反应。研究显示，阿柏西普治疗可能导致高血压和其他心血管问题的发生，长期使用阿柏西普的患者可能会出现血压升高的现象，这在某些情况下可能需要进行相应的监测和管理。在 DME 研究中，全身性不良反应包括高血压（9.7%）、脑血管意外（1.1%）等。 在使用阿柏西普时需要特别注意的是，在过去 6 个月有中风或短暂脑缺血发作或心肌梗死的 DME 患者中使用本品的安全性数据有限，因此对这些患者的治疗应谨慎。对于存在心血管疾病危险因素的患者，需要在治疗前进行充分评估，并在治疗期间密切监测心血管事件的发生。 在特殊人群的安全性方面，肝功能和 / 或肾功能损伤患者使用阿柏西普时，现有数据表明无需在这些患者中调整本品剂量。在 VIVID DME 的药代动力学分析研究中，约 51% 的患者存在肾功能损伤（38% 为轻度，11% 为中度，2% 为重度），药代结果表明，每 4 周或每 8 周进行玻璃体内给药之后，活性药物的血浆浓度无差异。3.3 与玻璃体内注射相关的并发症 玻璃体内注射是一种侵入性操作，除了药物本身可能引起的不良反应外，注射操作本身也可能导致一些并发症。阿柏西普的使用必须由具备丰富玻璃体内注射经验的医生按照医学标准和相关指南执行，这是确保治疗安全性的重要前提。 注射操作相关的并发症主要包括眼内炎、眼内炎症、孔源性视网膜脱离、视网膜破裂以及医源性外伤性白内障等。这些并发症虽然发生率较低，但可能导致严重的视力损害，因此需要严格遵守操作规程，采取预防措施。 眼内炎是最严重的注射相关并发症，可能由细菌、真菌或其他病原体引起。为了预防眼内炎的发生，必须确保充分麻醉和无菌操作，包括使用局部广谱抗生素（如在眼周皮肤、眼睑和眼表面使用聚维酮碘），推荐使用外科手术的手部消毒、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器等。注射后应立即监测患者的眼内压是否升高，适宜的监测措施可包括视神经乳头灌注检查或眼压测量。 视网膜脱离是另一个重要的注射相关并发症，可能与注射时针头损伤视网膜、玻璃体牵拉等因素有关。为了降低视网膜脱离的风险，应从角巩膜缘后 3.5-4.0mm 处对准眼球中心进针，避免水平进针伤及晶状体，后续注射应在不同的巩膜部位进行。注射后应告知患者及时报告提示眼内炎的任何症状（如眼痛、眼睛红肿、畏光、视物模糊）或视网膜脱离的任何症状。 外伤性白内障是注射操作可能导致的另一种并发症，主要由于针头损伤晶状体引起。为了避免这种并发症，注射时应注意避免水平进针伤及晶状体，对于年轻患者，由于晶状体相对较大，需要特别注意进针角度和深度。 在注射技术方面，阿柏西普的给药有严格的要求。应使用 30G×1/2 英寸的针头进行玻璃体内注射，注射前必须目检溶液是否存在任何异物和 / 或变色或物理外观是否存在任何改变，如果观察到任何改变则弃用本药品。每瓶注射液仅供单眼单次使用，由于瓶中所含注射液（100 微升）超过了推荐剂量（50 微升），因此在给药前必须将多余的液体排掉。3.4 药物安全性比较与风险管理 在抗 VEGF 药物的安全性比较中，阿柏西普展现出了良好的安全性特征。与其他主要的抗 VEGF 药物相比，阿柏西普在多个方面表现出了安全性优势，特别是在免疫原性和全身安全性方面。 从免疫原性角度来看，阿柏西普具有独特的优势。作为一种全人源化融合蛋白，阿柏西普的免疫原性反应发生率仅为 1%-3%，且无论有无免疫反应对药物的疗效或安全性均无影响。这与其他一些抗 VEGF 药物相比具有明显优势，特别是对于需要长期治疗的患者，低免疫原性意味着更好的治疗依从性和更少的治疗中断。 在全身安全性方面，阿柏西普的低全身暴露量是其重要的安全优势。药代动力学研究显示，玻璃体内注射阿柏西普后，游离药物的最大血浆浓度平均值约为 0.03mg/mL，在一周内几乎所有患者的游离药物浓度都下降至无法检测出的水平。这种极低的全身暴露量大大降低了全身不良反应的风险。 在与其他抗 VEGF 药物的直接比较中，研究显示阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗在严重不良事件发生率方面无显著差异（P=0.40），住院率（P=0.51）、死亡率（P=0.72）或主要心血管事件（P=0.56）方面也无显著差异。这表明三种药物在总体安全性方面是相似的。 然而，在某些特定的不良反应方面，不同药物可能存在差异。例如，阿柏西普由于其更长的半衰期和更强的 VEGF 抑制作用，理论上可能具有更高的动脉血栓栓塞事件风险，但大规模临床试验显示这种差异并不显著。在眼部安全性方面，不同药物可能引起不同类型的眼部不良反应，如贝伐单抗可能具有更高的眼内压升高风险，而阿柏西普可能具有更高的结膜出血风险。 为了确保阿柏西普治疗的安全性，需要建立完善的风险管理体系。首先，在治疗前需要进行详细的患者评估，包括眼底检查、眼压测量、心血管风险评估等，对于存在高危因素的患者需要谨慎治疗。其次，在治疗过程中需要严格遵守无菌操作规范，确保注射技术的规范性。第三，在治疗后需要进行密切监测，包括视力、眼压、眼底等指标的定期检查。 在特殊情况下的用药管理方面，阿柏西普有明确的限制条件。当眼内压大于等于 30mmHg 时不得注射本品；对于活动性或疑似眼部或眼周感染、严重的活动性眼内炎症患者禁用；对活性成份阿柏西普或本品中任一辅料过敏者禁用。在以下情况下应暂停给药：与视力末次评估相比，最佳矫正视力（BCVA）的下降≥30 个字母；累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占总病变面积的 50% 及以上；如果已执行或计划执行眼内手术，则应在手术前后的 28 天内暂停给药。4. 适应症范围4.1 已获批的适应症 阿柏西普眼内注射溶液在全球范围内已获得多个重要适应症的批准，涵盖了多种严重威胁视力的眼底疾病。根据最新的监管信息，阿柏西普已在全球 100 多个国家获准上市，拥有多个适应症，主要用于治疗视网膜病变引起的视力损害。 湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是阿柏西普最早获批的适应症。2011 年 11 月，阿柏西普首次获得美国 FDA 批准用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性。wAMD 是一种严重的致盲性眼病，其特征是视网膜下异常新生血管形成，导致出血、渗出和黄斑区结构破坏。阿柏西普通过抑制 VEGF，能够有效减少异常血管的形成，减轻黄斑区的出血和渗出，从而保护和改善视力。 糖尿病性黄斑水肿（DME）是阿柏西普的第二个重要适应症。阿柏西普于 2014 年获得 FDA 批准用于治疗 DME，2018 年 2 月在中国获批用于治疗成人糖尿病性黄斑水肿。DME 是糖尿病视网膜病变的严重并发症，是工作年龄人群视力丧失的重要原因。阿柏西普在 DME 治疗中不仅能够改善视力，还能够改善糖尿病性视网膜病变的严重程度，延缓疾病进展。 视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿是阿柏西普的第三个主要适应症。2012 年，FDA 批准阿柏西普用于治疗视网膜中央静脉阻塞（CRVO）引起的黄斑水肿；2015 年，欧盟批准其用于视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（RVO-ME）的治疗，包括视网膜分支静脉阻塞继发黄斑水肿（BRVO-ME）。RVO 是一种常见的视网膜血管疾病，可导致黄斑水肿、视网膜出血和视力下降，阿柏西普通过抑制 VEGF 能够有效减轻黄斑水肿，改善视力。 糖尿病性视网膜病变（DR）是阿柏西普的第四个重要适应症。2019 年 5 月，FDA 批准阿柏西普用于治疗糖尿病性视网膜病变。这一批准标志着阿柏西普在糖尿病眼病治疗领域的重要扩展，不仅能够治疗已经出现的黄斑水肿，还能够用于预防和治疗糖尿病性视网膜病变的进展。 除了上述四大主要适应症外，阿柏西普在全球范围内还获得了其他一些适应症的批准。近视性脉络膜新生血管（mCNV）是阿柏西普的另一个重要适应症，主要用于治疗病理性近视引起的脉络膜新生血管。早产儿视网膜病变（ROP）是阿柏西普最新获批的适应症之一，2022 年在日本获批，同年获得欧洲药品管理局人用药品委员会的认可。 在中国市场，阿柏西普的适应症批准情况与全球基本一致。根据最新的药品批准信息，阿柏西普在中国获批用于治疗新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病性黄斑水肿（DME）。值得注意的是，阿柏西普 8mg 长效剂型于 2025 年 5 月获得中国 NMPA 批准用于治疗 nAMD，这是中国眼科治疗领域的重要进展。4.2 各地区适应症差异 尽管阿柏西普在全球范围内获得了广泛的适应症批准，但不同地区在具体的适应症范围、批准时间和使用限制方面仍存在一些差异。这些差异主要源于不同地区的监管要求、临床试验数据要求以及医疗政策的不同。 在美国市场，阿柏西普的适应症最为全面，包括湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿以及早产儿视网膜病变。美国 FDA 对阿柏西普的批准历程体现了其在眼科治疗领域的重要地位：2011 年批准用于 wAMD，2012 年批准用于 CRVO，2014 年批准用于 DME，2019 年批准用于 DR，2022 年批准用于 ROP。 在欧洲市场，阿柏西普的适应症相对有限，主要包括成人的新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性和视网膜静脉阻塞引起的视力损害（包括分支 RVO 或中央 RVO）。欧洲药品管理局（EMA）对阿柏西普的批准时间略晚于美国，2012 年批准用于 wAMD，2015 年批准用于 RVO-ME。值得注意的是，欧洲市场尚未批准阿柏西普用于糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变的治疗。 在中国市场，阿柏西普的适应症批准呈现出逐步扩展的趋势。2017 年，阿柏西普获得 NMPA 批准，并于 2018 年正式上市，最初的适应症为新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性。2018 年 2 月，NMPA 批准阿柏西普用于治疗成人糖尿病性黄斑水肿，使中国成为亚洲地区较早批准该适应症的国家之一。截至目前，中国市场批准的阿柏西普适应症包括 nAMD 和 DME，尚未批准用于 RVO 和 DR 的治疗。 在日本市场，阿柏西普的适应症批准情况较为特殊。日本不仅批准了阿柏西普用于 wAMD、DME 和 RVO 的治疗，还于 2022 年批准其用于早产儿视网膜病变的治疗，这是全球范围内较早批准该适应症的国家之一。此外，日本还批准了阿柏西普 8mg 用于治疗 RVO 后黄斑水肿，显示了其在新剂型应用方面的积极态度。 在其他地区，如加拿大、澳大利亚等国家，阿柏西普的适应症批准情况与美国相似，但在具体的使用限制方面可能存在差异。例如，加拿大的 CADTH（加拿大药品和技术健康局）对阿柏西普 8mg 的报销建议提出了特定的条件，要求必须由有经验的眼科医生处方，不得与其他抗 VEGF 药物联合使用，且价格不得超过公共药品计划覆盖的最低成本抗 VEGF 药物。 这些地区差异的存在主要与以下因素有关：首先是不同地区的疾病流行病学特征不同，如 ROP 在早产儿较多的国家可能获得更早的批准；其次是监管要求的不同，不同国家对临床试验数据的要求、审批流程等存在差异；第三是医疗政策和医保覆盖的不同，这直接影响了药物在不同地区的可及性。4.3 新适应症研发进展 阿柏西普的研发并未止步于现有的适应症，多个新的适应症正在积极的研发和审批过程中。这些新适应症的开发不仅扩展了阿柏西普的应用范围，也为更多患者带来了治疗希望。 阿柏西普 8mg 新剂型的开发是近年来的重要进展。2023 年 8 月，FDA 批准了阿柏西普 8mg（Eylea HD）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变患者。这一高剂量版本能够提供更长的治疗间隔，在减少注射次数的同时维持良好的治疗效果。2025 年 11 月，FDA 进一步批准阿柏西普 8mg 用于治疗视网膜静脉阻塞后黄斑水肿，使其成为唯一获批两种给药方案（每 8 周或每 4 周）的抗 VEGF 疗法。 在早产儿视网膜病变（ROP）的治疗方面，阿柏西普展现出了良好的应用前景。2022 年，阿柏西普在日本获批用于 ROP 治疗，并获得欧洲药品管理局人用药品委员会的认可。目前，阿柏西普在 ROP 治疗领域的临床试验仍在进行中，包括评估其在不同严重程度 ROP 患者中的疗效和安全性。 在其他眼科疾病的探索方面，阿柏西普在近视性脉络膜新生血管（mCNV）治疗中已获得多个国家的批准，但仍在进行更多的临床研究以进一步明确其疗效和最佳治疗方案。此外，阿柏西普在视网膜血管瘤、视网膜母细胞瘤等罕见眼科疾病的治疗中也在进行探索性研究。 在联合治疗策略方面，研究人员正在探索阿柏西普与其他治疗方法的联合应用。例如，阿柏西普与光动力疗法（PDT）的联合应用在息肉状脉络膜血管病变（PCV）治疗中显示出了良好的前景；与激光光凝的联合应用在糖尿病性视网膜病变治疗中可能具有协同作用。 在给药方式的创新方面，除了传统的玻璃体内注射外，研究人员还在探索阿柏西普的缓释制剂和植入剂等新剂型，这些新剂型可能能够进一步延长给药间隔，提高患者的依从性。 在特殊人群的应用方面，阿柏西普在儿童患者中的应用研究正在进行中。虽然目前阿柏西普在 18 岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确立，但在 ROP 等儿童常见眼病的治疗中，阿柏西普可能具有重要价值。 值得注意的是，阿柏西普在某些适应症的研发中也面临一些挑战。例如，在与新一代抗 VEGF 药物的竞争中，如何证明阿柏西普的优势；在罕见病治疗中，如何获得足够的临床试验数据支持；在联合治疗中，如何确保安全性和有效性的平衡等。这些挑战需要通过更多的临床研究和科学证据来解决。5. 市场表现分析5.1 全球销售额与增长趋势 阿柏西普作为全球眼科治疗领域的重磅药物，其市场表现一直备受关注。根据最新的财务数据，阿柏西普在 2025 年的全球销售额达到了约 78.91 亿美元，虽然同比下降了 17.33%，但仍保持在全球畅销药物的前列。这一下降主要受到生物类似药上市冲击和市场竞争加剧的影响。 从历史发展轨迹来看，阿柏西普的销售增长经历了快速上升和逐步放缓的过程。该药物于 2011 年在美国获批上市，用于 wAMD、DME 等治疗，在较长的时间内无强力竞品，因此销售额持续增长。2022 年，阿柏西普达到了销售峰值 96.47 亿美元。然而，随着专利到期临近和生物类似药的陆续上市，阿柏西普的销售额开始出现下滑。 在地区销售分布方面，美国市场是阿柏西普最重要的销售市场。2024 年，阿柏西普在美国的销售额为 47.7 亿美元，占全球销售额的近 60%。然而，美国市场的销售也面临着严峻挑战。根据再生元公司的财报数据，2025 年全年 EYLEA HD 美国净销售额 16 亿美元，同比增长 36%；但 EYLEA HD 与 EYLEA 合计美国净销售额 44 亿美元，同比下降 27%。 欧洲和其他国际市场的销售情况同样不容乐观。根据拜耳公司的财报，2025 年 Eylea（阿柏西普）销售额为 31.10 亿欧元（约 35.25 亿美元），同比下降 5.9%，主要受到价格下降的影响以及仿制药的竞争压力。在第三季度，Eylea 销售额下降 13.8% 至 7.31 亿欧元，主要受日本、加拿大定价压力、仿制药竞争和一次性因素影响。 阿柏西普 8mg 高剂量版本的推出为销售增长带来了新的动力。2025 年，Eylea 8mg 的推出提供了延长的治疗间隔，增长势头强劲，约占 Eylea 总销售额的 26%。前三季度，Eylea 8mg 贡献 5.51 亿欧元的收入（约 6.16 亿美元），同比增长 302%。这一增长表明，高剂量版本在市场中获得了良好的接受度。 从全球市场的整体趋势来看，阿柏西普面临着多重挑战。首先是生物类似药的竞争，2024 年 5 月美国监管独占权的丧失为生物类似药竞争打开了市场，FDA 批准了 Yesafili（阿柏西普 jbvf）和 Opuviz（阿柏西普 ysz y）作为可互换的生物类似药。其次是新一代抗 VEGF 药物的竞争，特别是法瑞西单抗（Faricimab）的出现，其在药物持久性方面对阿柏西普构成了直接挑战。 尽管面临挑战，阿柏西普在某些市场仍显示出增长潜力。根据 GlobalData 的预测，虽然阿柏西普销售额预计到 2030 年将下降至 2024 年峰值 35.7 亿美元的一半以下，但在某些新兴市场，特别是中国、印度等人口大国，随着医疗水平的提高和医保覆盖的扩大，阿柏西普的市场需求可能继续增长。5.2 主要市场表现对比 阿柏西普在不同主要市场的表现呈现出显著差异，这种差异主要源于各市场的医疗体系、医保政策、竞争格局以及患者人群特征的不同。 美国市场作为阿柏西普最大的单一市场，其表现直接影响全球销售趋势。2025 年，美国市场的阿柏西普销售呈现出明显的结构性变化。根据再生元公司的财报，EYLEA HD（高剂量版本）在美国市场表现强劲，2025 年全年净销售额 16 亿美元，同比增长 36%，显示出高剂量版本在市场中的竞争优势。然而，传统的 2mg 版本销售大幅下滑，导致总体销售额下降 27%。这种变化反映了市场对更长治疗间隔产品的需求。 欧洲市场的表现相对稳定但增长乏力。根据拜耳公司的数据，2025 年欧洲市场 Eylea 销售额为 31.10 亿欧元，同比下降 5.9%。欧洲市场面临的主要挑战包括价格压力、生物类似药竞争以及医疗预算限制。特别是在一些欧洲国家，由于医疗资源有限，患者获得阿柏西普治疗可能面临更多限制。 中国市场是阿柏西普增长潜力最大的市场之一。中国有超过 1 亿的糖尿病患者，随着糖尿病患病率的逐年增加，DME 的患者数量也在快速增长。2018 年，阿柏西普在中国获批用于治疗 DME，成为中国目前唯一获准用于治疗糖尿病性黄斑水肿的抗 VEGF 类药物。然而，由于中国市场引入较晚（2017 年获批，2018 年上市），其市场份额一度远远低于雷珠单抗和康柏西普。 日本市场展现出了对新技术的积极接受态度。日本不仅较早批准了阿柏西普 8mg 用于治疗 RVO 后黄斑水肿，还批准了其用于早产儿视网膜病变的治疗。这种积极的监管态度为阿柏西普在日本市场的发展提供了良好环境。 在其他重要市场，如加拿大、澳大利亚等，阿柏西普的表现主要受到医保政策的影响。例如，加拿大的 CADTH 对阿柏西普 8mg 的报销提出了严格的条件，要求必须由有经验的眼科医生处方，不得与其他抗 VEGF 药物联合使用，且价格不得超过最低成本的抗 VEGF 药物。这些限制条件可能影响药物的市场准入。 从市场份额的角度来看，阿柏西普在不同地区面临着不同的竞争格局。在美国市场，主要竞争对手是法瑞西单抗和生物类似药；在欧洲市场，除了法瑞西单抗外，还面临着来自其他抗 VEGF 药物的竞争；在中国市场，主要竞争对手是雷珠单抗和康柏西普。5.3 竞争格局与市场份额 阿柏西普在抗 VEGF 眼科药物市场的竞争格局正在发生深刻变化，从过去的相对垄断地位转向激烈的多方竞争。这种变化主要源于专利到期、生物类似药上市以及新一代药物的出现。 在传统的抗 VEGF 药物竞争中，阿柏西普、雷珠单抗和贝伐单抗形成了三强鼎立的格局。然而，随着时间的推移，这种格局正在被打破。根据最新的市场数据，法瑞西单抗（Faricimab）作为新一代抗 VEGF 药物，2024 年销售额超过 40 亿美元，显示出强劲的增长势头。法瑞西单抗的独特之处在于其能够同时抑制 VEGF-A 和血管生成素 - 2（Ang-2），理论上具有更强的血管稳定性。 生物类似药的大量上市是改变竞争格局的重要因素。2024 年 5 月，美国 FDA 批准了首个阿柏西普生物类似药 Opteyas™（阿柏西普 - aibp），由三星 Bioepis 和百健联合开发。随后，又批准了 Yesafili（阿柏西普 jbvf）和 Opuviz（阿柏西普 ysz y）作为可互换的生物类似药。这些生物类似药的上市预计将对原研药的市场份额产生重大影响。 在中国市场，生物类似药的竞争更为激烈。2023 年 12 月，齐鲁制药的阿柏西普眼内注射溶液获批上市，成为国内首个获批的阿柏西普生物类似药。2025 年 11 月，博安生物的博优景 ®（阿柏西普眼内注射溶液）也获得批准。这些国产生物类似药的上市不仅增加了市场竞争，也为患者提供了更多选择。 从市场份额的变化趋势来看，阿柏西普的市场主导地位正在动摇。根据 GlobalData 的预测，阿柏西普销售额预计到 2030 年将下降至 2024 年峰值 35.7 亿美元的一半以下。这种下降主要由以下因素驱动：生物类似药的价格竞争、新一代药物的技术优势以及医疗系统对成本控制的要求。 在具体的市场份额数据方面，根据 2024 年的销售数据，阿柏西普全球销售额为 78.91 亿美元，同比下降 17.33%；而其主要竞争对手法瑞西单抗销售额为 49.59 亿美元，同比增长 13.25%，仍在快速放量中。这种此消彼长的趋势表明，市场正在重新洗牌。 值得注意的是，阿柏西普在某些细分市场仍保持优势。例如，在基线视力较差的 DME 患者中，阿柏西普仍显示出优于其他药物的疗效。此外，阿柏西普 8mg 的推出为其在市场竞争中提供了新的武器，通过延长治疗间隔来提高患者依从性和降低医疗成本。5.4 价格策略与医保覆盖 价格策略和医保覆盖是影响阿柏西普市场表现的关键因素，不同地区在这方面的政策差异直接影响了药物的可及性和市场需求。 在美国市场，阿柏西普的价格策略面临着巨大挑战。根据 DrugPatentWatch 的数据，阿柏西普的美国标价约为每次注射 2000 美元，而生物类似药预计将提供 20-30% 的折扣。面对生物类似药的价格压力，原研药厂商不得不采取降价策略，但这直接影响了销售额。2025 年美国市场销售额的大幅下降部分原因就是价格下降和销量减少的双重影响。 在中国市场，阿柏西普的价格策略经历了显著变化。根据最新的医保谈判结果，2025 年阿柏西普 2mg 的医保支付价格为 4100 元 / 支，属于医保乙类用药。在药品价格 315 网上，其最低销售价格为 3559 元 / 支。更重要的是，阿柏西普 8mg 长效剂型于 2025 年新入医保，价格约为 8000 元 / 支。 医保覆盖的范围和条件对阿柏西普的市场需求具有决定性影响。在中国，阿柏西普的医保支付范围包括：50 岁以上的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）；糖尿病性黄斑水肿（DME）引起的视力损害。医保支付的限制条件包括：需要三级医院或二级眼科专科医院处方；基线矫正视力 0.05-0.5；每眼累计最多支付 9 支，首年最多 5 支（与雷珠单抗、康柏西普、法瑞西单抗合并计算）。 在欧洲市场，阿柏西普的医保覆盖情况因国家而异。例如，在法国，阿柏西普被列为特殊药物（médicament d'exception），因为其价格昂贵且适应症明确。患者需要使用特殊处方笺，并由处方医生承诺仅在药品信息中提及的适应症范围内使用，这些适应症可能比上市许可更严格。 在日本市场，阿柏西普的医保覆盖相对较好，这也是其在日本市场表现良好的重要原因之一。日本不仅批准了多个适应症，还积极纳入新的剂型，为患者提供了更多治疗选择。 从全球趋势来看，医保覆盖政策正在向更加严格的方向发展。许多国家都在加强对高价药物的使用管理，要求更严格的适应症限制、更完善的疗效监测以及更合理的成本效益分析。例如，加拿大 CADTH 建议，只有在满足特定条件时才由公共药品计划报销阿柏西普 8mg，包括必须由有经验的眼科医生处方、不得与其他抗 VEGF 药物联合使用、价格不得超过最低成本的抗 VEGF 药物等。 价格策略方面，原研药厂商正在采取多种措施应对竞争。除了直接降价外，还包括推出高价值剂型（如 8mg 版本）、提供患者援助项目、与医保部门进行价格谈判等。例如，在美国市场，厂商提供了多种患者援助项目，包括共付额援助、报销支持等，以帮助患者承担治疗费用。6. 总结与展望 阿柏西普眼内注射溶液作为一种重要的抗 VEGF 药物，在眼科治疗领域已经确立了其不可替代的地位。通过对其作用机制、临床疗效、安全性、适应症范围和市场表现的全面分析，我们可以看到这一药物的独特价值和面临的挑战。 在作用机制方面，阿柏西普作为一种全人源化的 VEGF 受体 - Fc 融合蛋白，通过与 VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子（PlGF）的高亲和力结合，形成了强大而持久的 VEGF 抑制作用。其与 VEGF-A 的结合亲和力（Kd 约为 0.5pM）显著高于其他抗 VEGF 药物，这种分子优势为其临床疗效奠定了基础。 在临床疗效方面，阿柏西普在湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞等主要适应症中均展现出了卓越的疗效。特别是在基线视力较差的患者中，阿柏西普显示出了优于其他抗 VEGF 药物的视力改善效果。阿柏西普 8mg 高剂量版本的推出进一步提升了治疗效果，能够在减少注射次数的同时维持良好的疗效，为患者提供了更好的治疗体验。 在安全性方面，阿柏西普总体上具有良好的安全性特征。虽然可能引起一些眼部和全身性不良反应，但其发生率相对较低，且通过严格的操作规范和监测措施可以有效管理。特别是其全人源化结构带来的低免疫原性，为长期治疗提供了安全保障。 在适应症范围方面，阿柏西普已经获得了多个重要适应症的批准，涵盖了多种严重威胁视力的眼底疾病。随着新剂型的开发和临床试验的推进，其适应症有望进一步扩展，为更多患者带来治疗希望。 在市场表现方面，尽管面临生物类似药和新一代药物的竞争压力，阿柏西普仍保持着较高的销售额和市场份额。特别是阿柏西普 8mg 的成功推出，为其在激烈的市场竞争中提供了新的增长点。 展望未来，阿柏西普的发展将面临以下几个重要方向： 首先，在技术创新方面，需要继续探索新的给药方式和剂型，如缓释制剂、植入剂等，以进一步延长给药间隔，提高患者依从性。同时，在联合治疗策略方面，需要探索阿柏西普与其他治疗方法的协同作用，以提高治疗效果。 其次，在适应症扩展方面，需要继续开展临床试验，探索阿柏西普在更多眼科疾病中的应用，特别是在罕见病治疗领域的潜力。同时，需要关注特殊人群（如儿童患者）的应用研究。 第三，在市场策略方面，需要积极应对生物类似药和新一代药物的竞争，通过技术创新、价格优化和服务提升来保持竞争优势。特别是在中国等新兴市场，需要加强市场教育，提高医生和患者对阿柏西普价值的认识。 第四，在医保政策方面，需要与各国医保部门积极沟通，通过提供更多的临床证据和成本效益分析，争取更合理的医保政策，提高药物的可及性。 最后，在可持续发展方面，需要关注药物的长期安全性和成本效益，为医疗系统的可持续发展做出贡献。 总的来说，阿柏西普作为一种成熟而有效的抗 VEGF 药物，在未来仍将在眼科治疗领域发挥重要作用。通过持续的创新和优化，相信阿柏西普将能够更好地满足患者的治疗需求，为更多患者带来光明和希望。同时，我们也期待看到更多创新药物的出现，共同推动眼科治疗水平的不断提升。 点击 告诉TA吧

**摘要****目的** 评估生物类似药雷珠单抗和专利期内法瑞昔单抗进入市场后对价格和用药趋势的影响，并描述欧洲各国贝伐单抗超说明书使用的差异。**方法** 通过对11个欧洲国家2018年第一季度至2024年第二季度的季度销售数据（Q1 2018–Q2 2024）进行中断时间序列分析，评估了生物类似药上市后雷珠单抗的用药情况和价格变化，以及法瑞昔单抗上市后阿柏西普的用药情况。同时，通过跨国调查了解了贝伐单抗的超说明书使用情况。**结果** 尽管生物类似药上市并导致价格下降，但在11个国家中有7个国家的雷珠单抗用药量仍出现下降（下降幅度为1.0%至29.8%）。法国（-0.449；p<0.001）、德国（-3.935；p=0.021）和西班牙（-8.648；p=0.002）的雷珠单抗用药量显著减少，而匈牙利（+33.7；p<0.001）和英国（+3.4；p=0.005）的用药量则有所增加。四个国家的雷珠单抗每治疗日的加权平均价格出现下降趋势，降幅从德国的-0.083欧元（p<0.001）到匈牙利的-1.309欧元（p<0.001）不等。在研究期间，所有国家的阿柏西普用药量均有所增加（增加幅度为23.6%至243.3%），但在法瑞昔单抗上市后，多个国家的用药量出现下降趋势，这可能表明市场动态发生了变化，原因可能是给药间隔延长。调查结果揭示了贝伐单抗超说明书使用的巨大差异、报销状况、责任归属和配药实践的多样性，这些因素影响了患者的治疗可及性。**结论** 研究发现，欧洲各国抗VEGF药物的用药情况存在显著差异。需要协调政策行动，以支持这一不断变化市场中的生物类似药持续应用。---**1. 引言** 生物类抗血管内皮生长因子（抗VEGF）药物，如雷珠单抗、阿柏西普和法瑞昔单抗，十多年来一直是治疗视网膜疾病（包括新生血管性老年黄斑变性（nAMD）、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞）的核心药物（Kim & D'Amore, 2012）。这些疾病是导致老年人视力丧失的主要原因之一，抗VEGF药物在减少视力损害方面显示出显著临床疗效，并重新定义了标准治疗方案（Freund et al., 2015; Sloan & Hanrahan, 2014）。此外，来自挪威等欧洲国家的纵向数据显示，抗VEGF药物的需求持续增长，其中nAMD占多数适应症，且许多患者需要多年重复注射（Husum et al., 2024; J?rstad et al., 2020）。尽管这些药物疗效已被证实，但由于价格高昂，其在不同地区的可及性存在很大差异，给欧洲医疗系统和患者带来了巨大经济压力（Jaki Mekjavi et al., 2019; Marques et al., 2022）。这种经济负担可能限制了生物制剂的可及性，尤其是在资源有限的国家，对可负担性和医疗服务的影响更为显著。贝伐单抗（Avastin?）是最早上市的抗VEGF药物，最初被批准用于治疗多种癌症。后来其眼科用途成为超说明书使用，重新包装的玻璃体内制剂成为一种广泛采用的成本效益较高的替代方案（Martin et al., 2012; Schauwvlieghe et al., 2016; Ziemssen et al., 2009）。然而，由于监管、法律和制度障碍，一些欧洲国家限制了贝伐单抗的超说明书使用，导致治疗实践和治疗成本存在显著跨国差异（Bro et al., 2020）。为了解决原研生物制剂的经济影响，生物类似药作为更便宜但治疗效果相当的替代品被引入（Kaló et al., 2017; Kvien et al., 2022）。生物类似药被定义为与已批准生物制剂高度相似的药品，在质量、安全性和疗效方面没有临床意义上的差异（《类似生物制剂指南》，2005）。随着2022年Lucentis?（雷珠单抗）和2025年Eylea?（阿柏西普）专利到期，眼科生物制剂市场正进入一个转型阶段。截至2025年8月，欧洲药品管理局（EMA）已批准五种雷珠单抗生物类似药和七种阿柏西普生物类似药，另有超过20种生物类似药正在研发中（Lim, 2023）。同时，随着Lytenava?（贝伐单抗-γ）的上市和Eylea? 8 mg高剂量制剂的推出，市场竞争日益激烈（Kaiser et al., 2022; Kapur et al., 2022; Manaktala et al., 2021）。欧洲其他治疗领域（如风湿病学、肿瘤学和糖尿病学）的经验表明，生物类似药的应用情况在不同国家甚至同一国家内部也存在很大差异（Troein et al., 2022）。在不同治疗领域，竞争动态受到市场成熟度、分销渠道（医院 vs 零售）、处方医生行为和原研公司策略的影响（Bocquet et al., 2016; Vandenplas et al., 2022）。眼科生物类似药市场仍处于早期阶段，这为借鉴其他治疗领域的生物类似药竞争经验提供了独特机会。然而，其应用可能受到多种特定背景因素的影响，包括低成本贝伐单抗（Avastin?）的持续超说明书使用和竞争产品的推出。理解这些因素对于确保生物类似药在眼科的可持续应用和最大化其益处至关重要。---**2. 方法论** 本研究采用了混合方法设计，包括两部分。第一部分通过对市场数据进行定量分析，以评估抗VEGF疗法的用药趋势和价格变化。为了补充定量分析，还进行了专家调查，以收集有关眼科贝伐单抗超说明书使用的国家级实践和用药率的结构化信息。**2.1 第一部分：定量市场分析** 2.1.1 数据来源和药物 季度药品销售数据来自IQVIA MIDAS数据库，涵盖2018年第一季度至2024年第二季度（Q；日历季度），包括治疗量（以治疗日为单位，TDs）和销售额（以欧元计，未考虑保密折扣、回扣或其他采购相关价格调整）。分析重点关注ATC代码S01LA分类的抗VEGF疗法。研究的药物包括雷珠单抗、阿柏西普、布罗卢西单抗和法瑞昔单抗（表1）。共有11个欧洲国家参与研究：比利时、芬兰、法国、德国、匈牙利、意大利、挪威、波兰、西班牙、瑞典和英国（UK）。国家选择基于地理多样性以及不同医疗系统和政策环境的代表性。 **2.1.2 结果变量** 主要结果指标包括：（i）生物类似药上市后雷珠单抗的每治疗日加权平均价格（WAP）；（ii）雷珠单抗的用药量；（iii）阿柏西普的用药量；（iv）市场份额。为考虑各国人口规模的差异，用药数据经过标准化处理，转换为每1000居民的治疗日数（TDs/1000），数据来源于EuroStat的全国人口估计（“人口与人口统计数据库”，2025）。英国的人口数据来自国家统计局网站（“英国年中人口估计”，2024）。**2.1.3 数据分析** **描述性分析** 首先进行了市场份额的描述性分析，以识别各国之间的药物趋势，并为后续的中断时间序列（ITS）分析提供指导。阿柏西普、雷珠单抗（原研和生物类似药）、布罗卢西单抗和法瑞昔单抗的市场份额分别计算为每1000居民的治疗日数占抗VEGF市场（不包括超说明书使用的贝伐单抗）的比例。同时，还评估了雷珠单抗和阿柏西普的绝对变化情况，因为根据研究时期和市场数据，这两种药物是使用量最大的抗VEGF药物。此外，绘制了从Q0（首次上市）到Q7（最后一次随访）的雷珠单抗生物类似药应用情况，并根据生物类似药上市时间将国家分为早期采用者（Q0–Q4）和晚期采用者（Q5–Q7）。**2.2 第二部分：关于贝伐单抗超说明书使用的调查** 由于IQVIA MIDAS数据无法按临床适应症区分（例如眼科用途与肿瘤用途），因此进行了补充的专家调查，以收集有关眼科贝伐单抗超说明书使用的国家级信息。**2.2.1 调查设计** 调查通过LimeSurvey在线问卷形式进行，时间跨度为2025年2月至7月。调查分为两个主要部分：（i）受访者的人口统计信息和临床背景；（ii）关于贝伐单抗超说明书使用的市场数据（包括用药率、报销状况、配药和严重不良事件责任等）的估计。**2.2.2 数据收集** 参与者通过目的性抽样选出，主要针对有视网膜疾病管理经验的眼科医生，特别是nAMD患者。专家通过国家眼科协会、作者的专业网络和先前联系的医生推荐确定。共有来自25个欧洲国家的36位专家参与了调查。有多个回复的国家包括丹麦（N=3）、匈牙利（N=3）、德国（N=2）、意大利（N=2）、荷兰（N=2）、波兰（N=2）、西班牙（N=2）和英国（N=2）。2.2.3 数据分析调查回复进行了描述性分析，所有数据都被系统地组织并制表在Microsoft Excel中，以便进行跨国比较。如果同一国家有矛盾的回复，则应用平均值或基于共识的解释来得出国家层面的估计。2.3 伦理批准本研究已获得鲁汶大学医学中心（UZ/KU Leuven）伦理委员会的批准（S70050）。3 结果3.1 对阿柏西普和雷珠单抗使用情况以及生物类似物采纳情况的描述性分析在整个欧洲，抗VEGF疗法的使用模式在2018年第一季度到2024年第二季度之间发生了显著变化。总体而言，所有纳入国家的阿柏西普使用量持续增加，而雷珠单抗的使用量在失去独家权后下降或趋于稳定。图2显示了11个欧洲国家中阿柏西普和雷珠单抗使用量的变化情况。在研究期间，所有纳入国家的阿柏西普使用量都有所增加，从匈牙利的+23.6%到比利时的+243.3%不等。其他使用量显著增加的国家包括西班牙（+203.8%）、德国（+171.1%）、瑞典（+138.2%）和芬兰（+103.4%）。相比之下，11个国家中有7个国家的雷珠单抗使用量下降，从波兰的?1.0%到意大利的?29.8%不等。芬兰的雷珠单抗使用量保持稳定（+0.1%），只有3个国家的使用量有所增加：西班牙（+23.4%）、法国（+22.8%）和匈牙利（+11.4%）。图S1和表S1提供了本研究中包含的抗VEGF分子市场份额季度变化的详细和可视化概览。3.2 雷珠单抗使用变化的ITSA分析在分析的七个国家中，生物类似物的上市并未改变3.1节中观察到的雷珠单抗使用量下降的趋势。表2总结了在观察到生物类似物上市的七个国家中，雷珠单抗使用量的干预前趋势（β1）、水平变化（β2）和趋势变化（β3）的估计系数。在七个国家中的六个国家，观察到生物类似物上市后雷珠单抗使用量下降，尽管水平和趋势变化的统计显著性有所不同。在匈牙利观察到显著的正水平变化，表明使用量立即增加（图4f：+33.668 TDs/1000；p<0.001），而在挪威观察到显著的负水平变化（图4e：?1.914 TDs/1000；p=0.002）。关于趋势变化，仅在英国观察到显著的正变化（图4a：+3.372 TDs/1000；p=0.005）。趋势变化系数反映了上市前后的斜率差异，而不是上市后使用的绝对方向。相反，在七个国家中有三个国家观察到显著的负趋势变化：法国（图4c：?0.449 TDs/1000；p<0.001）、德国（图4b：?3.935 TDs/1000；p=0.021）和西班牙（图4d：?8.648 TDs/1000；p=0.002）。表S2和表S3分别提供了各国具体的季度雷珠单抗使用数据以及完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息。3.3 雷珠单抗加权平均价格（WAP）变化的ITSA分析在所有研究的国家中，生物类似物的上市通常对雷珠单抗的列表价格产生了下行压力，尽管价格下降的程度和时间因国家而异。表3展示了生物类似物上市后雷珠单抗每治疗日的加权平均价格（WAP）的估计水平和趋势变化。这些结果在图5中进行了可视化，图5显示了2018年第一季度到2024年第二季度WAP的ITS分析。在英国观察到WAP的显著负水平变化，表明生物类似物上市后立即降价（β2=?0.636；p<0.001）。相比之下，在匈牙利（β2=+0.856；p<0.001）和西班牙（β2=+1.151；p=0.002）观察到显著的正水平变化。在所有选定的国家中，上市后的趋势变化显示WAP下降，德国（β3=?0.083；p<0.001）、匈牙利（β3=?1.309；p<0.001）、西班牙（β3=?1.150；p<0.001）和挪威（β3=?0.093；p=0.027）的统计显著性显著。法国也观察到负趋势变化（?0.125；p=0.098），尽管没有达到统计显著性。表S4报告了完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息。3.4 阿柏西普使用变化的ITSA分析在研究的国家中，法利西单抗上市后，阿柏西普的使用量普遍下降，水平和趋势变化因国家而异。表4展示了在法利西单抗上市后的九个国家中，阿柏西普使用量的干预前趋势（β1）、水平变化（β2）和趋势变化（β3）的估计系数。在八个选定的国家中观察到阿柏西普使用量下降，尽管这些变化的统计显著性因国家而异。在英国观察到显著的水平变化，表明使用量立即下降（图6a：?20.456 TDs/1000；p<0.001）。在七个国家中观察到阿柏西普使用量下降的趋势，芬兰（图6e：?5.170 TDs/1000/季度；p=0.043）、法国（图6c：?0.678；p=0.002）和瑞典（图6b：?22.382；p=0.001）的趋势变化显著。相比之下，只有德国显示出阿柏西普使用量的显著正趋势变化（图6d：+10.959；p=0.003）。各国具体的季度使用数据和完整的ARIMA模型规格，包括参数估计和诊断统计信息，分别在表S5和表S6中提供。3.4 关于欧洲范围内贝伐单抗超适应症使用的专家调查报告的贝伐单抗用于nAMD的使用率在25个调查的欧洲国家中差异很大（图7）。根据国家不同，接受贝伐单抗治疗的患者比例从0%到100%不等。中欧和东欧的国家，如波兰、罗马尼亚、芬兰和克罗地亚，通常报告了较高的贝伐单抗超适应症使用率。相比之下，许多西欧国家，包括比利时、法国、英国、西班牙和瑞士，使用率较低或没有使用。只有在匈牙利，贝伐单抗不是用于nAMD，而是用于其他视网膜疾病，如糖尿病性黄斑水肿。重要的是，一些专家还提到了国内贝伐单抗使用情况的差异（例如，在瑞典和奥地利），不同医疗机构（如地区医院与学术医院或私人诊所）或不同地区之间接受治疗的患者比例有所不同。3.5 关于欧洲范围内贝伐单抗超适应症使用的专家调查报告的贝伐单抗用于nAMD的使用率在25个调查的欧洲国家中差异很大（图7）。根据国家不同，接受贝伐单抗治疗的患者比例从0%到100%不等。在中欧和东欧的国家，如波兰、罗马尼亚、芬兰和克罗地亚，通常报告了较高的贝伐单抗超适应症使用率。相比之下，许多西欧国家，包括比利时、法国、英国、西班牙和瑞士，使用率较低或没有使用。只有匈牙利报告了贝伐单抗用于其他视网膜疾病的情况。只有在两个国家，芬兰和瑞典，受访者表示国家卫生当局将承担法律责任。然而，总体而言，专家们对于在这种情况下谁应该负责表示出不确定性。在大多数国家（64%，16/25），贝伐单抗是由医院药剂师以预填充注射器的形式配制的。这种模式在中等到高程度的超说明书使用国家中最常见。在16%的国家（4/25），配制工作是由外部配制机构进行的，例如在比利时、爱尔兰和罗马尼亚。荷兰采用了一种混合模式：医院药房配制和外部机构配制（例如针对专门的眼科诊所）。在12%的国家（3/25），贝伐单抗是由治疗医生在诊所内直接制备的。在一个国家（立陶宛），据报道是由护士负责配制，在匈牙利，配制工作由治疗医生或其他工作人员（例如护士）完成。4 讨论据作者所知，这是欧洲首次进行多国ITS分析的研究，评估了生物类似物雷珠单抗和专利期内法利昔单抗的引入对抗VEGF市场动态的影响，并辅以一项关于贝伐单抗超说明书使用的跨欧洲调查。该研究发现了11个欧洲国家之间抗VEGF使用模式的异质性，雷珠单抗和阿利昔单抗的使用存在显著的绝对和相对差异。阿利昔单抗的使用在所有国家中持续增加，而雷珠单抗的使用在大多数国家中下降。一个关键发现是，生物类似物的进入并没有一致地导致雷珠单抗使用的增加。相反，法利昔单抗的进入与几个国家阿利昔单抗使用趋势的下降有关。这些发现突显了眼科生物制剂市场的复杂性，这种复杂性受到多种相互关联因素的影响，如护理环境、配制贝伐单抗的可用性和报销情况，以及新原研产品的存在。所有这些因素中的许多都不容易解释或量化，它们对市场动态有影响，并决定了生物类似物能够渗透市场的程度。我们的研究结果显示，尽管每治疗次数的平均花费（WAP）有所减少，但生物类似物雷珠单抗的接受度仍然存在差异。这一结果应在更广泛的市场动态背景下进行解读，包括雷珠单抗相对于其他专利期内抗VEGF疗法（如阿利昔单抗和法利昔单抗）的竞争力下降，后者提供了更长的给药间隔（Aitken等人，2018年）。生物类似物雷珠单抗即用型注射器的商业不可用性可能进一步限制了其临床应用。此外，在几个欧洲国家，贝伐单抗的广泛超说明书使用可能会减少雷珠单抗在常规护理中的作用。匈牙利是唯一一个实现100%生物类似物雷珠单抗接受度的国家，尽管它是后来进入市场的。这可能是因为匈牙利的眼科药品招标通常采用单一赢家合同制，即中标者获得全部报销的市场份额，而在合同期间非中标产品实际上被排除在外（Market Review—Biosimilar Medicines Markets. Policy Overview 2025，2025年）。这种设计对医疗系统产生了强烈的即时价格压力，并带来了显著的短期节省（Barbier等人，2021年）。然而，单一赢家招标也可能减少供应商的多样性，并增加产品短缺的风险。在如nAMD等慢性疾病中，减少注射频率和门诊就诊次数是临床医生和患者的关键优先事项，特别是在面临高治疗负担的老年人群中（Holekamp等人，2024年；Ozdemir等人，2022年；Vinge & Bro，2024年）。来自常规临床实践的证据表明，玻璃体内治疗需要大量的时间，并依赖于护理人员的支持，这突显了减少就诊频率和程序强度的治疗方法的价值（Vinge & Bro，2024年）。研究期间观察到的阿利昔单抗使用增加可能反映了其较长的给药间隔，通常每8周一次，三期试验已经证明其视觉效果与每月一次的雷珠单抗玻璃体内注射相当（Heier等人，2012年）。来自瑞典和法国的实际数据进一步表明，抗VEGF治疗经常与注射频率的减少和治疗中断有关，这可能反映了产能限制、治疗负担或临床决策的变异性（Billioti de Gage等人，2022年；Schroeder等人，2022年；Westborg等人，2017年）。这可能解释了在常规临床实践中观察到的抗VEGF药物使用增加的现象。然而，大型观察性研究的证据表明，在实际治疗方案下，雷珠单抗和阿利昔单抗可能产生相似的视觉效果（Lotery等人，2017年；Mehta等人，2018年；Providência等人，2018年）。此外，产品形式（小瓶和/或预填充注射器）的差异也可能影响生物类似物的接受度（表1）。本研究中包含的雷珠单抗生物类似物仅以小瓶形式提供，而原研药（Lucentis?）和替代品如Eylea?（阿利昔单抗）通常以预填充注射器形式提供。这种差异可能会阻碍转换并限制生物类似物的接受度，特别是在高容量的眼科诊所或医院部门（Sharma等人，2024年）。需要注意的是，PFS（预填充注射器）要求内部和外部表面具有严格的无菌性，需要特殊材料来防止硅胶滴落或气泡，并需要额外的验证。这些因素增加了开发成本并延迟了产品的可用性。与眼科原研生物制剂一样，生物类似物的PFS格式可能在解决这些问题后才会出现（Sharma等人，2024年）。这些不断发展的临床创新的综合效应进一步说明了在日益竞争激烈和动态变化的治疗环境中生物类似物雷珠单抗市场接受度的有限性。在欧洲的其他治疗领域也观察到了类似的模式；例如，在免疫介导的炎症性疾病中，高价Janus激酶抑制剂的进入被证明限制了低成本抗TNF药物如英夫利昔单抗、依那西普和阿达利姆单抗的生物类似物的接受度（Maksabedian Hernandez等人，2022年；Vandenplas等人，2021年）。ITS分析显示，法利昔单抗市场进入后阿利昔单抗使用的下降可能与法利昔单抗的双靶机制（同时抑制VEGF-A和Ang-2）及其潜在的更长给药间隔（长达16周）有关，这在临床试验中得到了证明（Watkins等人，2023年）。这些特性可能有助于减少注射频率和门诊就诊次数，从而降低患者和医疗提供者的整体治疗负担（Holekamp等人，2024年；Ozdemir等人，2022年）。此外，在德国等国家观察到的阿利昔单抗使用增加也可能与Eylea HD?的市场进入有关，这是为了应对生物类似物的竞争。这是一种高剂量的配方，旨在可能延长nAMD和DME的治疗间隔。文献强调，原研公司如何战略性地部署生命周期管理策略来保护市场份额并可能减弱生物类似物的竞争影响（Car等人，2022年；van der Erf & van der Kooij，2023年）。这些做法通常涉及产品重新配方、设备改进或优化制造过程，通常在专利到期前不久引入，以通过额外的专利保护延长产品生命周期（欧盟出版办公室，2024年）。这些策略可能将原研产品重新定位为更方便使用的替代品，减少了生物类似物竞争者的适用患者群体，并限制了医疗系统的节省。作为对此类反竞争行为的回应，国家竞争机构越来越多地采取行动调查生物类似物市场中的潜在反竞争行为。例如，2024年，意大利竞争管理局对包括Samsung Bioepis、Biogen、Genentech和Novartis在内的几家公司启动了正式程序，怀疑它们协调行动以延迟Byooviz?（雷珠单抗生物类似物）的市场进入（“意大利竞争管理局调查Novartis、Samsung Bioepis等公司延迟雷珠单抗生物类似物上市的所谓努力”，2024年）。眼科市场的一个独特特征是，与大多数其他治疗领域不同，贝伐单抗的广泛超说明书使用作为一种事实上的低成本治疗替代品，这引入了额外的竞争层，使生物类似物的预期市场动态变得更加复杂。我们的专家调查确认，欧洲范围内用于治疗视网膜疾病（如nAMD）的贝伐单抗超说明书使用仍然高度分散，报告的使用率在国家之间和国家内部从0%到100%不等，这与之前的文献一致（Bro等人，2020年）。这种变异性与贝伐单抗的购买成本是否得到公共卫生系统的报销、医院级别的（或外部机构）配制基础设施以及关于责任的法律清晰度等因素有关。Bro等人的研究还强调了国家眼科协会之间缺乏共识，对于超说明书使用的立场从支持到反对或完全反对不等（Bro等人，2020年），这导致了临床上的不确定性，并可能限制了医生的信心。此外，在贝伐单抗使用量高的国家（如波兰和芬兰），生物类似物进入后雷珠单抗的使用通常没有增加。相反，在贝伐单抗使用量低或没有报告的国家，如匈牙利和英国，观察到雷珠单抗使用的增加。这些发现应谨慎解读，因为专家报告的国家内部超说明书使用的变异性很大，调查得出的估计可能无法完全反映实际的临床实践模式。最近EMA批准了贝伐单抗-gamma（2024年5月），这是首个批准用于nAMD的贝伐单抗眼科制剂，值得进一步关注。其市场进入可能会减少对配制贝伐单抗的依赖，特别是在监管更严格或医疗法律框架更完善的国家，并可能促使国家或机构治疗指南的修订，对其他抗VEGF药物及其生物类似物的定位产生影响。然而，这种转变也可能导致医疗系统和患者的治疗成本增加。4.1 局限性应承认几个局限性。首先，使用的销售数据反映了制造商建议的价格，没有考虑保密折扣、回扣或管理进入协议。因此，报告的每治疗次数的价格并不代表实际价格，也没有捕捉到医疗支付方的净财务节省。由于不同国家的折扣实践和回扣水平不同，观察到的价格差异的相对幅度应谨慎解读。已发表的证据表明，欧洲生物制剂和生物类似物的保密回扣和商业折扣可能在建议价格的10%到90%之间，具体取决于市场成熟度和采购结构（Troein等人，2020年）。其次，ITS分析仅关注每种分子的首次生物类似物市场进入。然而，先前的研究表明，后续的生物类似物进入可能会对价格产生额外的下行压力。第三，观察到的雷珠单抗价格和使用变化也可能反映了国家（供应和需求方面）政策和更广泛的竞争动态的影响，包括其他EMA批准的抗VEGF药物（如brolucizumab和/或法利昔单抗）的进入。此外，ITS分析无法确定不同分子使用之间的因果关系。例如，尚不清楚雷珠单抗使用的下降是否归因于阿利昔单抗使用的增加、法利昔单抗的进入或更广泛的市场互动。由于数据限制，这些因素无法在ITS分析中明确考虑，这可能解释了观察到的一些变化。最后，关于贝伐单抗超说明书使用的调查也有局限性。该调查依赖于通过国家协会和专业网络确定的骨科医生的目的性抽样，这可能会引入选择偏差并限制响应的代表性。尽管来自25个欧洲国家的参与提供了广泛的地理覆盖，但样本反映了专家的观点，而不是统计上具有代表性的估计。此外，鉴于系统收集的国家级超说明书使用数据的稀缺性，国家级响应应被视为最佳信息估计，而不是确定的国家级数据。4.2 未来研究基于本研究的发现，有几个领域值得进一步研究。首先，未来的研究应探讨Eylea HD?（8毫克阿利昔单抗）对阿利昔单抗生物类似物使用和抗VEGF市场整体动态的潜在影响。其次，在生物类似物雷珠单抗刚刚进入市场的国家，后续分析应包括更长的进入后时间点。第三，由于本研究的最后一个时间点是2024年第二季度，在此期间所包括的国家中尚未对阿利昔单抗生物类似物进行报销，因此无法评估它们对市场动态的影响。一旦有足够的报销后数据在各种环境中可用，未来的研究应重新审视这个问题。第四，需要调查如果将贝伐单抗的非标签用途转变为标签用途的Lytenava?使用，其成本上升的影响是什么，以及这将对市场动态产生更广泛的影响。5 结论本研究首次将多国ITS分析与专家调查数据相结合，以研究雷尼珠单抗生物类似物和专利期内Faricimab对欧洲眼科市场动态的影响。研究结果表明，虽然雷尼珠单抗生物类似物的引入与每次治疗费用（WAP）的降低有关，但这并未始终转化为使用量的增加。这表明其竞争优势有限，可能是因为缺乏即用型注射剂规格，以及来自其他专利期内替代品的持续竞争，这些替代品提供了更方便的剂型和非标签用途的贝伐单抗使用。Faricimab上市后aflibercept使用量的显著下降进一步说明了治疗偏好向给药间隔更长的抗VEGF药物转变的趋势。调查结果还显示，贝伐单抗的非标签用途仍然非常分散，各国之间和内部存在很大差异，主要受报销政策、法律责任和制剂基础设施差异的影响。综上所述，这些发现强调了在更广泛的治疗和政策环境中解读生物类似物采用情况的重要性。在像眼科这样复杂的市场中，没有单一的方法来促进生物类似物的使用。随着市场的不断发展，积极主动和协调的政策行动对于防止采用分散并促进生物类似物在常规临床实践中的可持续整合至关重要。作者贡献E.C.起草了手稿，I.H.、A.G.V.和S.S.对稿件进行了审阅和修改。所有作者共同设计了这项研究，E.C.负责数据分析和解释。致谢作者衷心感谢IQVIA提供本研究ITS分析所需的数据。特别感谢Max Newton、Per Troein和Kelsey Stoddart在数据获取方面提供的宝贵支持。作者还要感谢L-BioStat（鲁汶大学）在研究方法早期开发阶段提供的统计指导。我们还要感谢乌得勒支大学医学中心的Redmer van Leeuwen博士、阿姆斯特丹大学医学中心的Reinier Schlingemann教授和鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心的Hans Vingerling教授的宝贵意见。我们感谢参与25个欧洲国家调查的所有眼科专家。特别感谢比利时? J. Jacobs博士、克罗地亚的D. Mrazovac Zimak博士、丹麦的T. L. S?rensen博士、A. Ivarsen博士和M. Schneider博士、爱沙尼亚的K. Kaljurand博士、法国的J-F Girmens博士、德国的P. Wolfrum博士、希腊的N. Dervenis博士、匈牙利的A. Papp博士、意大利的G. Querques博士、立陶宛的A. Varoniukait?博士、荷兰的MV van Hecke博士和Y. de Jong-Hesse博士、挪威的R. Bragadottir博士、波兰的A. Wyl?ga?a博士和A. Grzybowski教授、葡萄牙的A. Marta博士、匈牙利的M. Fodor博士、斯洛伐克的J. Stefanickova博士、斯洛文尼亚的A.U. Gavric博士、西班牙的F. March de Ribot博士、瑞典的I. Westborg博士、瑞士的M.R. Munk博士以及英国的A. Foss博士和J. Baker博士。资助信息本研究得到了鲁汶大学和“生物制品及专利到期后生物类似物市场分析”（MABEL基金）的支持。利益冲突声明SS、IH和AV是“生物制品及专利到期后生物类似物市场分析”（MABEL基金）的创始人。AV为 beberapa 公司提供咨询、顾问服务和演讲服务，包括Accord、Amgen、Biogen、Effik、Medicines for Europe、Pfizer/Hospira、Novartis和Sandoz。SS曾参与由Amgen、Pfizer和MSD赞助的生物制品和生物类似物利益相关者圆桌会议；他曾参加Pfizer、Organon和Amgen的顾问委员会会议；并为Hospira、Celltrion、Mundipharma、Pfizer和Biogen的生物制品和生物类似物研究做出了贡献；他还为Abbott、Amgen、Biogen、Celltrion和Sandoz进行了演讲。EC没有需要声明的利益冲突。所有作者声明，在进行研究过程中不存在任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系。