AffaMed Therapeutics Co., Ltd.

关注并星标CPHI制药在线 近日，clinicaltrials网站显示，Bionomics启动了BNC210治疗社交恐惧症（简称社恐）的III期研究（AFFIRM-1）。 该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=332），旨在评估BNC210（225mg）对比安慰剂急性治疗社恐成人患者的疗效和安全性。研究的主要终点为主观焦虑量表（SUDS）评分。 BNC210是Bionomics开发的一款靶向α7烟碱乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负向变构调节剂，正在被开发用于治疗社恐和创伤后应激障碍（PTSD）。2021年12月，BNC210获FDA授予快速通道资格，用于治疗PTSD、其他创伤和压力源相关疾病、急性治疗社恐和其他焦虑相关疾病。 与临床目前使用的安定和其他苯二氮卓类药物以及氟西汀和其他择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)相比，BNC210的优势包括：快速起效、不会出现过度镇静、无戒断症状、不会损伤记忆、无药物相互作用。BNC210这一新型口服片剂可迅速吸收并在大约1小时内达到最大血药浓度。        BNC210作用机制        图片来源：Bionomics公司官网 2023年3月，BNC210（225mg或675mg）治疗社恐的II期PREVAIL研究顺利完成。数据显示，相比于安慰剂组，BNC210组患者的SUDS评分未显著改善（评分差异为5.69分，P=0.165），但结果具有临床意义且显示出了BNC210有益于改善社恐患者焦虑症状的趋势。对入组患者进行年龄分层并重新分析后，Bionomics发现BNC210在改善年轻（≤30岁）社恐患者人群的焦虑症状上的有益趋势更明显（评分差异为10.57分，P=0.069）。 社交焦虑障碍（SAD） “社恐”这一词汇，在被广泛的传播、诠释和使用的同时，已然成为一个网络热词。作为“社交恐惧症患者”的简称，它最初来源于一种疾病名称——社交焦虑障碍（Social anxiety disorder），也被称为社交恐惧症，是一种焦虑症，其特征是在一个或多个社会情境中有大量的恐惧，在日常生活的至少某些部分造成相当大的痛苦和能力受损。可能包含一定的身体症状通常包括脸红、出汗过多、 颤抖、心悸和恶心，口吃和语速快可能同时存在，严重时可以构成惊恐发作。 在医学上，日常生活中的害羞和社交恐惧症的不同之处在于：前者在每个人身上都有，但一定时间后会逐渐消失；而后者则是需要治疗的病症。和害羞不同，社交恐惧症是一种对难堪和出丑的极其强烈的或令人身心疲惫的恐惧感。 SAD 发病机制复杂，目前研究认为，疾病的发生发展涉及生物和环境等多因素相互作用。有研究发现，在 SAD 患者边缘系统中，参与形成情绪反应（尤其是恐惧反应）的杏仁核过度活跃。而其中与焦虑相关的神经递质如 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺和氨基丁酸（GABA）也存在异常。        SAD 的病因分析        图片来源：丁香园 目前，对 SAD 的一线疗法包括广泛应用于焦虑症治疗的认知行为疗法（CBT）和药物治疗。药物通常包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、和苯二氮卓类（GABA-A 受体激动剂）药物。 不过，SSRIs 和 SNRIs 起效缓慢，需连续服用数周，且治疗效果有限，而苯二氮卓类药物目前还是一种未经 FDA 批准的超说明书用药。截至目前，还没有针对 SAD 的急性治疗药物获批上市。 全球仅三款在研，PH94B临床3期结果积极 Fasedinol(PH94B)是一款GABAA受体调节剂，其以微克剂量通过鼻腔喷雾给药，无味、起效快（15min内）且使用便利。根据Vistagen公司的官方介绍，区别于当前所有的抗焦虑药物，PH94B的独特性在于激活外周鼻化学感应神经元，触发大脑中抑制恐惧和焦虑的神经回路，而不是直接激活GABA-A受体或者直接作用于大脑的中枢神经系统，因此不需要全身摄取，安全性相对更高。2019年12月，美国FDA授予PH94B快速通道资格，用于按需治疗社交焦虑症。蔼睦医疗拥有该产品在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。2022年1月，PH94B获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，拟开发用于成人社交焦虑障碍的焦虑症状，这也是社恐鼻喷剂首次在国内获批临床。        PH94B的作用机制        图片来源：Vistagen官网 去年8月，PH94B鼻喷剂在治疗社交焦虑症（SAD）成人患者的临床3期PALISADE-2试验中达到主要终点。与安慰剂相比，fasedienol组患者主观痛苦单位量表（SUDS）评分显著快速下降。Vistagen在新闻稿中表示，这是美国15年来首个社交焦虑障碍在研疗法在3期试验中获得积极结果。 Vistagen公布的是名为PALISADE-2的多中心、随机双盲、安慰剂对照3期研究，共纳入141例成人患者，旨在评估PH94B治疗社交恐惧症的有效性和安全性。结果显示，试验达到主要疗效终点，与安慰剂相比，PH94B组患者的平均SUDS评分对比安慰剂组显著下降（-13.8分 vs. -8.0分）；此外PH94B组患者的应答率也显著高于安慰剂组（40.6% vs. 18.6%），应答率通过临床整体印象-改善（CGI-I）量表评估，定义为焦虑程度大大降低或焦虑程度低得多的患者比例。安全性方面，试验中PH94B鼻喷剂耐受性良好，未发现重度或严重不良事件。 今年4月，Vistagen宣布启动PALISADE-3临床3期试验，该试验评估其在研fasedienol（PH94B）鼻喷剂用于急性治疗社交焦虑症（SAD）成人患者的疗效与安全性。Vistagen计划在2024年下半年启动另一项相同的3期临床试验PALISADE-4，以推动fasedienol成为首个SAD疗法。 除Fasedinol(PH94B)和BNC210处于临床3期外，目前全球还有两款用于治疗社交焦虑的大麻二酚类药物处于临床阶段。 近日，北美处方药服务提供商EmpowerPharm®公布大麻二酚（CBD）药物治疗社交焦虑障碍的2期临床试验结果。该试验评估了大麻二酚药物的剂量，疗效，安全性和耐受性，结果表明，对于患有中度至重度SAD的一部分患者有效。这些结果将指导进一步的临床研究和3期临床的设计。 EmpowerPharm®基于自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）技术的正在申请专利的药物制剂开发此产品。这是一种处方大麻二酚药丸，有望成为世界上第一种被批准用于治疗社交焦虑症的CBD处方药。 另一款RLS103是一种干粉吸入式大麻二酚（CBD），是一种用于急性治疗社交焦虑症的第一类药物/设备组合产品，使用吸入制剂技术与呼吸动力装置相结合。RLS103有可能在三分钟或更短的时间内为患有社交焦虑症的患者提供即时缓解。 2022年3月30日，开发创新疗法以解决中枢神经系统疾病的制药公司Receptor Life Sciences宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了RLS103的新药研究（IND）申请。目前RLS103（吸入、干性） Powder CBD）在患有社交焦虑症 （SAD） 的成年患者中的急性焦虑症的 1b/2a 期临床研究正在进行中。 结语 目前，SAD仍然属于小众的新药开发领域，在国内还是一片空白。目前，焦虑症在国内的患病率已高达4.98%，约有8000万患者。但SAD作为焦虑症中的一个类别，在国内的市场现在很难预估，原因在于，疾病识别率低、治疗率低。目前进展最快的SAD新药fasedienol最终结果还没有出来，更不提真正上市、商业化是在何时，未来仍有很长的路要走。目前已有多款新机制药物在此领域取得了积极进展，春天或许已经到来。 参考来源        1.Vistagen Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 PALISADE-2 Trial of Fasedienol(PH94B) Nasal Spray in Social Anxiety Disorder.        2.Tillfors M, Furmark T, Marteinsdottir I, et al. Cerebral blood flow in subjects with social phobia during stressful speaking tasks: a PET study[J]. American journal of psychiatry, 2001, 158(8): 1220-1226.        3.Martin E I, Ressler K J, Binder E, et al. The neurobiology of anxiety disorders: brain imaging, genetics, and psychoneuroendocrinology[J]. Psychiatric Clinics, 2009, 32(3): 549-575. END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

帕金森病（Parkinson's disease，简称PD）帕金森病是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经退行性疾病，于1817年由James Parkinson医生最早描述其症状，并以他的名字命名。作为常见的中老年神经系统退行性疾病，临床表现为震颤、肌强直、姿势平衡障碍等运动症状和睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状，中晚期阶段常伴有运动并发症，严重影响患者的生活质量。变，万物随阳气上升而萌芽生长。 “ 据统计，全球范围内约有1000多万名患者饱受帕金森病的困扰。而我国的帕金森病患者人数预计将从2005年的199万人上升到2030年的近500万人，几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。”发病机制帕金森的主要病理变化发生在中脑黑质腹侧的致密部，该区含有大量多巴胺神经元，患者致密部神经元大量死亡，有的甚至丧失高达70%的神经元，导致多巴胺的缺乏以及动作、边缘系统等神经回路的故障。二十世纪60年代研究发现，多巴胺前体化合物左旋多巴对帕金森症有治疗效果，直到今天仍是治疗帕金森的主力药物。然而，多巴胺制剂只能缓解帕金森症状，治标不治本，且副作用较大。后续研究发现，大脑黑质的病变与α-突触核蛋白有关，这种蛋白异常积聚，形成纤维蛋白沉淀并最终导致神经细胞死亡。α-突触核蛋白是可溶性蛋白，导致其异常聚集通常伴随着免疫激活、神经炎症、线粒体功能障碍以及溶酶体和内体功能的改变。研究者发现，这些病理过程与基因密切相关。比如，具有PRKN基因突变和主要线粒体功能障碍的患者表现出一种受限的细胞丧失模式，主要局限在黑质纹状体系统中，没有典型散发性帕金森病中所见的广泛病理和非运动特征。相反，具有SNCA或GBA突变，且α-突触核蛋白病理明显的患者在早期表现出非运动特征，包括自主神经功能障碍和痴呆，可能反映了全身和大脑中的广泛病理。这些风险基因不一定与α-突触核蛋白的病理直接相关。目前已经确定七个基因作为单基因病因，其中四个导致晚发性、常染色体显性遗传疾病（即LRRK2、CHCHD2、VPS35和SNCA），三个导致早发性、常染色体隐性遗传疾病（即PARKIN、DJ1和PINK1）。第八个基因GBA的变异是帕金森病的最常见遗传风险因素。未来有望开发出针对专门靶点的治疗药物。主要治疗思路流程除多巴胺制剂之外，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂以及单胺氧化酶B型抑制剂也是帕金森的常用药物。根据《2020年中国帕金森病治疗指南》，对早发型、晚发型帕金森病，根据主要症状的不同选择不同的治疗方案（图1）。图1.患者用药选择流程图参考来源：《2020年中国帕金森病治疗指南》；DAs：多巴胺受体激动剂；MAO-BI：单胺氧化酶B型抑制剂；COMTI：儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂2020年指南继续强调了多学科治疗： ①坚持综合治疗，应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗；②强调多学科治疗模式，药物治疗仍为首选，并结合手术、运动与康复、心理干预等多种治疗手段；同时，提倡在临床条件允许的情况下，组建神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科的医生团队；③明确全程管理，目前的治疗仍以改善症状为主，不能阻止病情的发展，治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益。常见药物与在研新药根据传统治疗分类和在中国获批的药品，帕金森治疗药物主要有以下几种。复方左旋多巴：恩他卡朋双多巴、多巴丝肼多巴胺受体激动剂（DAs）：溴隐亭、培高利特（已撤市）、吡贝地尔、甲磺酸-a-二氢麦角隐亭、普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀儿茶酚-O-甲级转移酶抑制剂（COMTI）：托卡朋和恩他卡朋单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：雷沙吉兰和司来吉兰抗胆碱药：苯甲托品、苯海索以及苯海拉明去甲肾上腺素前体：屈昔多巴神经保护剂：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠此外，还有左旋多巴和卡比多巴，其中卡比多巴需与左旋多巴联用。帕金森领域进展较慢，从2010年至今，美国FDA批准的能用于缓解帕金森症状的新分子实体仅4款：Acadia Pharma 的5-羟色胺2A受体反向激动剂酒石酸匹莫范色林、US WorldMeds的沙非酰胺、协和发酵麒麟的A2A受体拮抗剂伊曲茶碱以及第三代强效COMTI奥匹卡朋。奥匹卡朋已有复星医药引进中国，目前正在进行临床试验。在国内进行开发的帕金森药品见下表。来源：GBI SOURCE新兴技术干细胞衍生药物治疗帕金森成为一条新的探索帕金森治疗的路径。继拜耳BlueRock之后，睿健医药成为国际第二家、国内首家提交帕金森领域多能干细胞衍生药物临床申请的公司。2022年4月28日，国家药监局受理了睿健医药自主研发的帕金森管线人源多巴胺能前体细胞注射液NouvNeu001的IND申请。临床前数据显示，通过睿健医药自研的高效化学小分子诱导功能细胞再生技术，NouvNeu001 移植入体内后可高效转化为成熟多巴胺能神经元，分泌多巴胺递质，并与体内原有神经元形成神经连接，产生综合性的治疗功能，改善帕金森症状。这类前体细胞除了能够分泌多巴胺这类递质之外，还可进一步分泌多种蛋白及小核酸来改善帕金森病灶，为移植到脑部的细胞发挥作用提供良好的“土壤”环境。企业交易活动国内对帕金森病的研究对比国际略显落后，因此一些企业开始引进海外的产品和技术。2018年1月，万邦生化（母公司复星医药）与葡萄牙公司BIAL达成合作，在中国大陆独家销售代理其帕金森病治疗药物奥吡卡朋；2020年10月，日本药企Kissei Pharmaceutical宣布已与中国生物医药公司AffaMed Therapeutics就其帕金森在研新药KDT-3594达成许可协议，Affamed Therapeutics将获得在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）和东南亚六国（包括新加坡，马来西亚，泰国，印尼，越南和菲律宾）开发和商业化KDT-3594（DAs）的独家权利;2021年4月，赛神医药与礼来达合作，获得在大中华区开发和商业化针对帕金森病α-突触核蛋白靶向疗法的权利；2022年3月，上海中泽医药与美国公司 Digestome Therapeutics达成合作，获得后者DGX-001在大中华市场的独家权利。DGX-001是一种全球首创口服治疗药物，可用于治疗精神分裂症的阴性症状和认知障碍，以及帕金森病的非运动症状；2022年3月，翼思生物与德国史达德大药厂（STADA Arzneimittel AG）子公司Brtiannia Pharmaceuticals Ltd签署了一项许可协议，获得在中国大陆、香港和澳门开发和商业其皮下注射阿扑吗啡用于帕金森病的独家权利；2023年5月，畅溪制药与美国公司Acorda Therapeutics达成合作，引进后者INBRIJA（左旋多巴吸入粉雾剂）在大中华地区（中国大陆及港澳台地区）的权利。INBRIJA已在美国和欧盟获批上市，用于正在接受左旋多巴-多巴脱羧酶抑制剂治疗的成年帕金森病患者，其在关闭期（OFF episodes） 的间歇性治疗；2024年1月，斯坦福大学与先声药业达成合作研究协议，将共同推动一项神经系统领域的探索性研究，为帕金森患者研发创新疗法。帕金森发现至今，目前虽有多种可以缓解症状的疗法，但还没有一种能够延缓疾病进展或治愈疾病。未来，开发这一疾病更理想的治疗方法依然是医学领域的重要目标之一。\ | /★联 系 我 们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击 阅读原文 立即订阅相关报告

4月1日，Vistagen宣布PH94B（fasedienol）治疗社交恐惧症（简称社恐）的III期PALISADE-3研究已顺利启动并已入组首例患者。该研究是Vistagen启动的第5项针对社恐的III期临床试验。PH94B是一种基于pherine设计的作用机制新颖、快速起效的first in class鼻喷雾剂，可调节控制恐惧和焦虑的嗅觉-杏仁体神经回路以及减弱交感自主神经系统的张力。不同于现有的抗抑郁药和苯二氮卓类药物，该药物不直接激活GABA-A受体，也不直接作用于大脑的中枢神经系统。蔼睦医疗拥有该产品在中国、韩国和东南亚地区的开发和商业化权益。PALISADE-3研究是一项在美国进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，拟纳入236例18-65岁的社恐患者，旨在评估PH94B急性治疗社恐患者的焦虑症状的有效性、安全性和耐受性。研究的主要终点为患者报告的主观焦虑量表（SUDS）评分变化。SUDS侧重患者当下的主观感受，焦虑的痛苦程度几乎完全由患者自评。这项研究将作为III期PALISADE-2研究的补充，以完善PH94B的上市申请材料。SUDS的部分分项（来源：Indiana University School of Medicine）2023年8月，Vistagen公布了PALISADE-2研究（n=141）的数据。结果显示，PH94B组患者的SUDS评分变化相比安慰剂组显著降低（-13.8分 vs. -8.0分；P=0.015）。此外，PH94B组患者的应答率也显著高于安慰剂组（40.6% vs. 18.6%；P=0.003），应答率通过临床整体印象-改善（CGI-I）量表评估，定义为焦虑程度大大降低或焦虑程度低得多的患者比例。该研究也达到了探索性终点，即PH94B组35.7%的患者的SUDS评分在统计学意义和临床意义上改善，而安慰剂组这一比例为18.6%。基于以上积极数据，Vistagen的股价大涨676%。不过，PALISADE-2研究其实早已因PALISADE-1研究结果不佳而在2022年8月暂停患者入组。Vistagen也表示，这项研究的中期分析结果虽然是积极的，但主要终点的评估依据不合理，并向FDA申请重新调整其设计方案（主要是将SUDS量表替换为更客观的Liebowitz社交焦虑量表）以便日后重启。但在与FDA沟通过后，Vistagen还是决定彻底终止PALISADE-2研究。LSAS量表部分内容（来源：国家社交焦虑中心）Vistagen首席执行官Shawn Singh表示：“启动PALISADE-3研究是我们推进fasedienol作为社恐的首个治疗方法的开发和商业化计划中的另一个重要里程碑。我们期待在今年下半年启动PALISADE-4研究，并推进基于pherine的创新产品管线，为受精神健康障碍影响且对当前疗法不满意的患者提供开创性的神经科学。”社恐是一种严重的焦虑症，其特征是对社交或与表现相关的情况持续、强烈的恐惧。仅在美国就有大约2370万成年人患有社会焦虑障碍。目前尚无FDA批准的、速效、按需治疗社恐的疗法。当前的护理标准为抗抑郁药和苯二氮卓类药物的超说明书使用，具有显著的潜在副作用和安全性问题。以下文章供大家回顾PH94B这款产品的部分研发故事：推荐阅读社恐新药III期研究失败，VistaGen股价大跌86%，蔼睦医疗拥有中国权益峰回路转？社恐新药III期失败后，按原计划启动第2项III期研究社恐新药一项III期研究结果积极疗效终点指标改变，社恐药重启III期计划，冲击NDA焦虑程度大大降低！First in class社恐新药III期研究公布积极结果Vistagen：2024年将启动社恐新药的两项III期研究Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。