Mufemilast

引言 白塞病（Behçet's Syndrome, BS）是一种病因未明的慢性复发性系统性血管炎，临床表现高度异质，从反复发作的皮肤黏膜溃疡到眼、胃肠道、大血管及中枢神经系统等严重脏器损伤。长期以来，对传统免疫抑制剂反应欠佳的难治性患者，治疗选择极为有限。 近日，北京大学人民医院栗占国教授及刘田教授团队在该领域取得两项重要进展。团队前期已发表了低剂量 IL-2 在活动性白塞病治疗中的应用研究（Nat Commun. 2026 Jan 7;17 (1):1344）。在此基础上，团队的两项最新研究分别聚焦黏膜病变优化和难治性脏器受累的破局，为白塞病治疗方案再添「新利器」！ 丁香园风湿时间特邀研究团队做客《叮！前沿来了》，带我们一起来深入解读这两项最新研究，并围绕白塞病的研究进展及临床诊疗实践展开深入探讨，精彩不容错过！ 莫米斯特（Mufemilast）治疗白塞综合征患者的疗效和安全性：一项 2 期随机临床试验 [1] 磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂通过升高胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度，广谱抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-17、IL-23 等）的合成与释放，同时上调抗炎介质水平，是 BS 黏膜病变治疗的经典靶点。阿普米斯特（Apremilast）已在美国、欧盟、日本获批用于 BS 相关的口腔溃疡，但相关胃肠道不良反应（恶心、腹泻）导致的早期停药率偏高，且其繁琐的 2 周逐步加量流程会带来依从性欠佳等问题。 Mufemilast（Hemay005）是新一代口服选择性 PDE4 抑制剂，其在银屑病研究中的有效性与安全性的综合表现良好，无需剂量爬坡即可直接给药，理论上具有克服上述短板的潜力。 研究（NCT04609397）覆盖中国 29 家中心，入组 90 例符合 ICBD 2013 标准且具有活动性口腔溃疡（随机化时至少 2 处）的 BS 患者，按 1:1:1 比例随机分配至 Mufemilast 45 mg BID、60 mg BID 及安慰剂组，治疗周期 12 周，随后进入 24 周延伸期。值得关注的是，本研究在完成 90 例入组后，预设有效性分析确认显著疗效，经研究委员会决定提前终止 II 期，以加速 III 期推进。最终主要终点方面，2 个剂量组均达到高度统计学显著性（图 1）：与安慰剂相比，45 mg 组溃疡负荷下降 104.8（P<0.001），60 mg 组下降 142.5（P<0.001），提示 Mufemilast 剂量越高、压制越深。 图 1. 2 个剂量组的口腔溃疡负荷下降 次要终点：12 周完全缓解率（口腔溃疡消失）方面，60 mg 组达 45.2%（P = 0.011），显著优于安慰剂组（16.7%）；45 mg 组为 37.9%，呈统计学趋势（P = 0.080）。分析显示，Mufemilast 组首次达到完全缓解的中位时间仅为 15～16 天，而安慰剂组中位愈合时间无法估算 —— 即大多数安慰剂患者在 12 周内未能自然达到完全缓解（图 2）。与安慰剂相比，45 mg 组和 60 mg 组达到完全缓解的速率分别是安慰剂的 4.00 倍和 5.22 倍（HR 4.00 和 5.22），差异均具有高度统计学显著性，提示其在加速溃疡愈合方面的临床价值。 图 2.  在安慰剂对照期内达到口腔溃疡完全缓解所需的时间 特别值得关注的是：Mufemilast 在给药第 3 天即观察到溃疡数量的明显下降，起效速度显著快于阿普米斯特（后者尚处于剂量爬坡阶段，难以在相同时间窗内进行系统评价）。 安全性方面，Mufemilast 表现出良好的耐受性：最常见的不良事件为恶心（45 mg 组 48.3%，60 mg 组 36.7%）、头痛、腹泻及呕吐，多为轻至中度且在首周内自行缓解，无需特殊处理。两个剂量组因不良事件导致的停药率均仅为 7%，与安慰剂组（3%）相近。全程无药物相关严重不良事件（SAE）报告，亦无抑郁、自杀意念或结核再激活病例。上述数据提示，Mufemilast 可在无需剂量爬坡的前提下直接给药，降低了临床使用门槛。 乌帕替尼治疗难治性白塞综合征：一项多中心、单臂试验 [2] BS 的免疫病理机制涉及 Th1、Th17 细胞过度激活，中性粒细胞功能异常，以及 IL-6、IFN-γ、IL-17 等多种细胞因子网络的持续驱动。JAK/STAT 信号通路作为上述众多细胞因子（包括 IL-2、IL-4、IL-6 及 IFN-γ）的共同下游介质，具有 「 一点调控、多靶覆盖 」 的独特优势。研究证实，JAK/STAT 通路在 BS 患者中存在异常激活，为 JAK 抑制剂介入提供了坚实的病理生理学基础。 乌帕替尼（Upadacitinib）是高选择性 JAK1 抑制剂，与同类药物托法替布（JAK1/3）及巴瑞替尼（JAK1/2）相比，其高度选择性理论上可降低 JAK2 / JAK3 相关的不良反应风险。研究（NCT07080346）历时约两年半（2023 年 2 月至 2025 年 8 月），覆盖北京大学人民医院、石家庄市人民医院及青岛市妇女儿童医院三个中心，共入组 27 例符合 ICBD 2014 标准的难治性 BS 患者。其中难治性定义为：须在至少两种国际公认免疫抑制剂（其中至少一种为环磷酰胺或霉酚酸酯）或至少一种靶向药物（至少为 TNF-α 抑制剂或 JAK 抑制剂）治疗至少 6 个月后仍持续活动（BDCAF ≥2）。最终入组人群中 20 例（74%）此前曾接受至少一种生物制剂或靶向药物（阿达木单抗使用率达 51.9%），基线中位 BDCAF 评分 4 分（范围 2-7 分），受累系统涵盖黏膜皮肤、关节、胃肠道、心血管及眼部。入组患者先洗脱既往靶向药物，再叠加乌帕替尼 15 mg/日用满 48 周，原有免疫抑制剂可以减、不能加量。 24 周主要终点方面，乌帕替尼总体有效率（ORR = CR + PR）达 85.2%（23/27），其中完全缓解（CR）16 例（59.3%），部分缓解（PR）7 例（25.9%）。患者的炎症标志物（C 反应蛋白、红细胞沉降率）及 BDCAF 评分均实现高度显著的统计学下降（均 P<0.001）。不同脏器系统的分层疗效揭示了乌帕替尼差异化的器官特异性表现： 48 周随访进一步验证了疗效的持续深化：在 24 周达到缓解的 23 例患者中，CRP（P<0.001）及 ESR（P = 0.041）在 48 周时较 24 周进一步显著下降，提示在维持期炎症持续被抑制。随访期内仅 3 例发生复发，且均发生于激素减量过程中，并有明确诱因。 此外，乌帕替尼的激素节省效应是重要发现：在基线使用激素的所有患者在 24 周时均实现激素减量，中位泼尼松剂量由基线 10.0 mg/ 日显著降至 24 周 2.5 mg/ 日（P = 0.001）。JAK1 抑制通过阻断促炎细胞因子信号，可增强糖皮质激素受体敏感性，从机制层面为积极减激素策略提供了药理学理论支撑。 48 周随访期内，主要不良事件为上呼吸道感染（2 例）及尿路感染（2 例），另有零散的带状疱疹、单纯疱疹感染各 1 例。至关重要的是，全程无主要不良心血管事件（MACE）、血栓栓塞、需住院的严重感染或严重过敏反应报告，亦无 SAE 发生。 对话专家 这两项重磅研究，未来有望改变 BS 靶向治疗的格局。我们特邀第一作者刘田教授，深度拆解研究精髓。 Q1：研究中提到，Mufemilast 在给药第 3 天即可观察到溃疡减少，且无需剂量爬坡。请问从药理机制上，Mufemilast 是如何实现这种「快速达标」 的？这是否意味着它在临床实践中具备「按需治疗」用于预防口腔溃疡的急性加重的潜力？ 刘田教授 莫米司特（Mufemilast）的药代动力学研究结果显示，该药口服后快速吸收，血药浓度可在 1.5～5 小时内达峰，在 10～125 mg 的剂量范围内 0～24 小时的血药浓度均高于体外 PDE4 抑制试验中的 IC50 浓度。该药可在体内迅速达到稳定的血药浓度，这可一定程度解释药物为什么快速达标。 对于部分口腔溃疡发作不频繁的白塞患者，确实可以考虑「按需治疗」策略，即仅在溃疡发作时短期使用治疗药物控制症状。而莫米斯特快速起效特点，的确有潜力作为溃疡急性加重的「按需治疗」用药。但我们需要强调，在大部分白塞患者中，莫米斯特这类药物需要长期按医嘱使用，病情持续缓解再考虑减停药物。 Q2：乌帕替尼关节受累亚组呈现「高 PR、低 CR（16.7%）」 的分离模式，研究团队如何解读这一现象 —— 是关节滑膜炎慢性化后组织重塑难以完全逆转的结构性因素所致，还是 15 mg/ 日剂量在滑液中难以达到充分的 JAK1 靶点占有率呢？ 刘田教授 关节受累亚组人群相对较少，出现的 CR 率低并不能说明高选择性 JAK1 抑制剂对关节型白塞疗效欠佳。 既往本团队的聚类分析研究提示关节型白塞患者高表达 TNFα、IFNγ、IL2、IL4 和 IL17 CD4+T 细胞，对 JAK 抑制剂反应良好。同时既往关于银屑病关节炎的研究显示，对于部分关节症状改善欠佳患者，乌帕替尼可以从 15 mg/日加量至 30 mg/日。考虑到乌帕替尼剂量与疗效呈线性关系，临床使用剂量范围是 15～45 mg/日，因此对于部分使用 15 mg/日的乌帕替尼应答不佳的关节白塞患者，也可以考虑将乌帕替尼加量至 30 mg/日，但需监测安全性风险。 未来还需要进一步的大样本 RCT 研究明确该药对于各种白塞亚型的确切疗效及剂量范围。 Q3：3 例在减激素过程中复发的患者（分别于第 25、41、44 周）提示维持缓解对激素可能存在一定依赖。从药理机制层面，JAK1 抑制增强糖皮质激素受体敏感性的效应是否存在剂量阈值效应，即当泼尼松减至某一剂量以下时，乌帕替尼的协同抗炎效能是否会随之下降？这对临床制定减激素时间表有何指导意义？ 刘田教授 从理论上来说，JAK1 抑制剂通过阻断细胞因子信号传导，在某些情况下确实能增强糖皮质激素受体敏感性，从而发挥协同抗炎作用。但目前在自身免疫病领域，尚无直接证据。 激素减量过程中病情复发，并不意味着乌帕替尼的抗炎作用下降，只是激素本身的抗炎作用随着剂量减少而相应下降。对于这种情况，应该考虑积极联合免疫抑制剂或其他靶向药物帮助激素减量。对于白塞患者激素减量方案和时间表目前尚无指南或统一标准，对于有重要器官损害的白塞病患者，临床上可以参考其他自身免疫病如系统性红斑狼疮和 ANCA 相关血管炎的激素减量方案。 Q4：从黏膜病变到脏器受累是白塞病进展的典型轨迹。结合您的两项研究，是否可以构建一个「Mufemilast → 乌帕替尼」的「分层升级」的序贯策略：即对早期 / 轻型患者，  使用 Mufemilast，快速控制黏膜症状，减少激素暴露。一旦出现内脏器官受累，及时转换为乌帕替尼，实现深度免疫抑制以挽救器官功能。这一「阶梯式靶向升级」策略在临床逻辑上是否成立？是否存在交叉耐药的风险？ 刘田教授 从临床上来说这样的升阶梯式靶向治疗在逻辑上完全没问题，也是自身免疫病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等病的常规治疗模式。JAK-STAT 信号通路和 PDE4 通路是两条独立的信号传导通路，所以 JAK 抑制剂和 PDE4 抑制剂直接从理论上不会出现交叉耐药情况，临床实践中我们也有 JAK 抑制剂和现有的 PDE4 抑制剂如阿普米斯特联合治疗的情况。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 编辑：黄海花      题图来源：站酷海洛 投稿邮箱：huanghaihua@dxy.cn 参考文献： [1] Liu T, Li C, Zheng W, et al. Efficacy and safety of mufemilast in patients with Behçet’s syndrome: a phase 2 randomised clinical trial[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2026. [2] Li J, Xia W, Ji H, et al. Upadacitinib for refractory Behcet's syndrome: a multi-centre, single-arm trial. Arthritis Res Ther. Published online March 3, 2026.