A-CAR032

长久以来，CAR-T疗法在血液瘤领域光芒四射，而在实体瘤的广袤宇宙中却徘徊不前。但如今，这一局面正悄然生变。今年2月，国际顶级期刊《自然-医学》发表了一项具有里程碑意义的临床研究：一名神经母细胞瘤患儿在接受靶向GD2的CAR-T治疗后，实现长达18.2年的无癌生存，并成功孕育健康后代，刷新了实体瘤CAR-T长期缓解的纪录。神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，发病率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，恶性程度高、治疗难度大、生存率低，被称为“儿童癌症之王”。这一突破不仅验证了CAR-T在实体瘤中的持久疗效潜力，还弥补了既往CAR-T疗法治疗实体瘤的长期结果报告的空白。另外，5月20日，科济药业的实体瘤CAR-T产品舒瑞基奥仑赛注射液拟被国家药监局纳入优先审评，用于治疗Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌。5月23日，科济药业在ASCO网站公布了舒瑞基奥仑赛II期临床试验的摘要。目前，全球尚未有CAR-T获批治疗实体瘤。科济药业预计今年上半年向NMPA递交舒瑞基奥仑赛的上市申请，若顺利获批，有望拿下全球首款实体瘤CAR-T产品。这意味着，CAR-T疗法的天平开始向实体瘤倾斜。TONACEA01曙光初现舒瑞基奥仑赛即将申报上市，犹如在平静的湖面上投下一颗巨石。若成功上市，将打破实体瘤CAR-T“不可成药”的魔咒，破解行业困局。舒瑞基奥仑赛（CT041）是科济药业自主研发的一种全球潜在同类首创的、靶向Claudin18.2蛋白的自体CAR-T细胞产品，主要治疗胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）、胰腺癌（PC）。为了解决CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的挑战，科济药业针对舒瑞基奥仑赛开发了一种受专利保护的创新性清淋预处理方案，在包括环磷酰胺和氟达拉滨的传统清淋方案基础上加入低剂量的白蛋白结合型紫杉醇。凭借出色的疗效，舒瑞基奥仑赛获得了多项特殊资格认定：在美国，获得FDA授予“再生医学先进疗法”（RMAT）认定、孤儿药资格；在中国，获得CDE授予突破性治疗药物品种认定（GC/GEJ适应证）。5月23日，科济药业在ASCO网站公布了舒瑞基奥仑赛针对Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败晚期GC/GEJ患者的确证性II期临床试验结果的摘要：对比标准治疗（包括阿帕替尼、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或纳武利尤单抗）可显著改善PFS，并展现出有临床意义的OS获益，同时具有可控的安全性特征。上述结果支持舒瑞基奥仑赛成为晚期GC/GEJ患者新的标准治疗方案。值得注意的是，这是全球范围内实体瘤CAR-T领域首个开展的确证性随机对照试验。此外，舒瑞基奥仑赛用于早线治疗的相关试验正在进行中，包括在中国开展的针对PC辅助治疗的I期临床试验，以及用于GC/GEJ患者术后辅助治疗后巩固治疗的临床试验。科济药业管线研发情况/图源：2024年财报针对实体瘤，科济药业还布局了一款通用型CAR-T候选产品KJ-C2114（靶点未披露）。尽管KJ-C2114尚处于临床前阶段，但通用型CAR-T已经有足够的想象力。毕竟，治疗费用高昂与治疗可及性是横亘在CAR-T治疗领域的两座大山，未来若能实现通用型CAR-T技术的突破，将有望通过标准化生产显著降低成本，惠及更广泛的患者群体。这就是通用型BCMA CAR-T产品CT0596取得初步临床数据后，科济药业股价在8个交易日内累计上涨超36%的原因。这种技术演进获得资本市场积极响应，折射出了市场对通用型CAR-T产品的高度期待，也印证了其对提升疗法可及性、拓展商业空间的革命性意义。更重要的是，舒瑞基奥仑赛取得突破，只是实体瘤CAR-T曙光初现的一个缩影。TONACEA02穿越迷雾森林舒瑞基奥仑赛率先冲刺上市，就如同一枚深水炸弹，炸醒了沉寂多年的实体瘤CAR-T市场。回顾过去，CAR-T治疗领域冰火两重天，一边在血液瘤领域研发火热、日渐成熟；另一边却在实体瘤领域陷入迷雾森林，艰难摸索、进展缓慢，二者形成了鲜明对比。这究竟是什么原因？归根结底，就在于实体瘤CAR-T面临着诸多挑战，包括肿瘤特异性抗原（TSA）缺乏与靶点特异性不足、CAR-T细胞的运输与肿瘤浸润困难、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、CAR-T细胞功能耗竭与持久性不足、生产成本与标准化难题等。不过，GD2 CAR-T疗法用于治疗“儿童癌症之王”神经母细胞瘤实现18年无癌生存的研究结果，表明CAR-T技术可以用于治疗实体瘤，犹如一道曙光划破迷雾，点燃了全球药企的研发热情。此外，由斯坦福大学医学院开发的GD2 CAR-T疗法，在治疗致命性脑癌的临床试验中取得了里程碑进展，为患有弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的儿童带来了希望：参与试验的11例患者中，9例显示治疗获益，4例患者的肿瘤体积缩小了一半以上，而且参与者诊断后的中位生存时间为20.6个月，其中2人的生存时间超过30个月。DIPG是弥漫性中线胶质瘤（DMG）的一个亚型，会导致患者出现严重的残疾，美国和中国每年约有数百例儿童病患，5年生存率低于1%，传统治疗中位生存期仅9-11个月。针对致命脑瘤，BrainChild Bio开发的B7-H3靶向CAR-T细胞疗法BCB-276也展现出治疗潜力：21例可评估患者中，从确诊算起的中位生存期突破至19.8个月，相较传统疗法使患者生存期延长近1倍。其中，更有3例患儿在确诊后44、45、52个月仍存活，意味着生存突破3年。基于突出疗效，BCB-276被FDA授予“突破性疗法”认定和RMAT资格。BrainChild Bio计划于2025年第四季度启动BCB-276的关键性II期注册试验，若进展顺利，有望在2027年前后获FDA加速批准。值得注意的是，上述临床研究只是众多在研实体瘤CAR-T管线中的冰山一角。根据中信建投证券研报，目前已进入临床试验的CAR-T实体瘤靶点极其丰富，涉及肝癌、结直肠癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌等诸多常见实体肿瘤。不难预见，实体瘤领域是CAR-T疗法的星辰大海，将成为其长期突破的核心方向。毕竟，从患者基数看，实体瘤占所有癌症病例的90%以上，覆盖数十种癌种，直接决定其市场规模潜力显著高于血液瘤。尽管CAR-T实体瘤产品开发难度大，但实体瘤靶点的多样性为药物研发提供了更广阔的探索空间，叠加未满足的临床需求共同驱动市场扩张。TONACEA03开启拓荒之路尽管实体瘤CAR-T市场尚处于拓荒阶段，但随着CAR-T技术研发日渐成熟，发展前景逐渐明朗，吸引了MNC巨头和中国药企纷纷布局。例如，诺华在2023年以11.1亿美元潜在总交易额引进了传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102，看中的是DLL3作为小细胞肺癌（SCLC）大热靶点的市场潜力。传奇生物表示，将在2025ASCO会议上公布实体瘤领域的两项I期剂量递增研究，包括LB2102（用于治疗复发或难治性SCLC和大细胞神经内分泌癌），以及LB1908（治疗胃癌）的初步结果。罗氏在2024年11月宣布斥资15亿美元收购同种异体CAR-T领军企业Poseida Therapeutics，囊括了多个血液瘤CAR-T疗法管线，以及多个实体瘤项目（包括P-MUC1C-ALLO1、P-PSMA-ALLO1等）。其中，P-MUC1C-ALLO1靶向MUC1-C，正在开展针对耐药性乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和其他实体瘤患者的Ⅰ期试验；P-PSMA-ALLO1靶向PSMA，针对前列腺癌，处于临床前阶段。对细胞疗法情有独钟的阿斯利康，在2023年以3.2亿美元收购Neogene公司，拿下了多款实体瘤TCR-T疗法管线（NT-112、NT-125、NT-175），之后又斥资12亿美元收购亘喜生物，囊括CD19×BCMA双靶点CAR-T产品AZD0120（GC012F）等多款血液瘤细胞疗法管线，以及基于SMART CAR-T平台开发的实体瘤CAR-T产品GC506（靶向Claudin18.2，正在国内开展针对胃癌的Ⅰ期研究）。SMART CAR-T是亘喜生物第二代针对实体瘤的增强型CAR-T技术，相较于传统CAR-T细胞，可在体外和体内都实现更强劲且持久的特异性肿瘤细胞杀伤，在小鼠模型中显示出更优的肿瘤杀伤活性。除了传奇生物、亘喜生物，还有不少中国企业布局了实体瘤CAR-T疗法管线。例如，西比曼生物布局了全球首个靶向GPC3的自体CAR-T疗法C-CAR031（用于肝细胞癌、非小细胞肺癌）和治疗前列腺癌的A-CAR032。其中，C-CAR031针对GPC3阳性晚期肝细胞癌（HCC）已展现出初步疗效：截至2024年3月14日，在23例可评估疗效患者中，接受所有剂量水平治疗患者的疾病控制率为91.3%，客观缓解率为56.5%，其中接受最高剂量水平治疗的患者客观缓解率达75%；中位总生存期（mOS）为11.14个月，且所有安全性可逆。原启生物布局了Ori-C101、OriC613、OriC902、OriC901 4个实体瘤细胞药物管线，其中靶向GPC3的Ori-C101进度最快，正在开展用于治疗晚期原发性肝细胞癌成人患者的Ib/II期临床研究，此前初步临床研究显示疗效积极（客观缓解率、疾病控制率分别达60%、90%），安全性可控。另外，邦耀生物布局了用于治疗前列腺癌的BRL-501、用于治疗胃癌的BRL-502。— 结语 —持续涌现的临床突破，为实体瘤CAR-T疗法带来了春天。与此同时，我们也要清醒认识到，当前实体瘤CAR-T研发仍面临着众多亟待解决的难题，技术转化之路依然任重道远。但值得期待的是，实体瘤CAR-T曙光已现，技术每突破一个维度，都在重塑治疗范式。关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十一年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）深势科技 | 新天地药业 | 快舒尔医疗 | 华赛伯曼 | 艾里奥斯 | 药明合联 | 皓元医药 | 希格生科 | 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