STEAP2

2024年10月21日，德烽药业（“Adcentrx”）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了ADRX-0405的新药临床试验（IND）申请，用于治疗选择性晚期实体肿瘤。 ADRX-0405是一款靶向六跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1）的抗体偶联药物（ADC），具有同类首创药物的潜力。该试验预计在2024年第四季度招募首例受试者，并于2025年第四季度公布初步数据。 ADRX-0405由靶向STEAP1的人源化IgG1抗体组成，具有高度稳定的药物-抗体比（DAR8）。临床前研究显示，ADRX-0405具有良好的药代动力学和安全性特征，同时在多种肿瘤模型中展现出显著的疗效。 本次获批的1a/b期临床试验是一项开放标签，多中心，非随机性的剂量递增和剂量扩展研究，旨在包括转移性去势抵抗性前列腺癌受试者在内的晚期实体瘤患者中，评估ADRX-0405的安全性和耐受性，并确定其最佳剂量。 STEAP 家族成员蛋白分别为STEAP1、STEAP2、STEAP3 和STEAP4。STEAP1主要在前列腺细胞中表达，而在肝、肺、胃、脾和胰腺等组织细胞中低表达或几乎不表达；在前列腺中，STEAP1 主要表达在前列腺的上皮细胞，特别是细胞与细胞之间的连接处，该表达模式预示STEAP1与细胞之间的通讯有着密切的关系。 STEAP1 蛋白在细胞的表达十分复杂，在不同肿瘤类型，或同一肿瘤类型的不同细胞系中表达量均有明显差异。其中，PI3K/AKT 信号通路与多种癌症密切相关，其可以通过磷酸化下游的效应分子，促进肿瘤的发展，包括抑制其凋亡、促进增殖和EMT 进程等；在胃癌细胞的研究中发现磷酸化的真核细胞起始因子4E( eIF4E) 可以在STEAP1 mRNA 的翻译起始水平上特异性调控其表达，这可能是STEAP1 在肿瘤细胞过表达的一个原因。此外，相关研究发现STEAP1 受雄/雌性激素的影响，D-羟色胺和雌二醇可以下调LNCaP 细胞中STEAP 的表达，表明STEAP1 可能以雄激素和雌激素依赖的方式影响癌症的进展。 据不完全统计，目前在研的STEAP1约十余种，主要集中在疫苗、CAR-T、ADC等相关药物的研发上；在ADC领域，除德烽药业外，罗氏、艾伯维、复宏汉霖、多禧生物等均有布局。 Adcentrx是一家临床阶段的生物技术公司，专注于加速开发针对癌症和其他危及生命的疾病的蛋白偶联药物突破疗法。公司致力于开发下一代靶向疗法，通过将生物制剂的靶向精度与小分子有效载荷的抗病能力相结合，改善患者的治疗选择。 Part.1 技术平台 Adcentrx专有的i-Conjugation® 技术平台，不采用传统“一刀切”的平台方法来开发ADC，而是通过优化蛋白质共轭分子设计的关键成分来解决形成药物的挑战。 此外，公司开发的偶联工具箱（“Toolbox”），能够智能地解决前几代偶联物中出现的问题。Toolbox 的组件包括靶向基团、连接子、有效载荷和接合技术，显著提高循环中的共轭稳定性，从而改进有效载荷以便递送到靶标，具有更高的剂量和更好的肿瘤穿透。 Part.2 产品管线 除了ADRX-0405之外，公司还在开发一系列具有潜在首创和最佳候选药物的ADC产品管线，其中包括ADRX-0706，一种靶向Nectin-4的ADC，目前正处于1a/b期临床试验中。 Part.3 融资情况 据悉，Adcentrx成立以来已完成3次融资。 2021年，Adcentrx进行了5000万美元的A轮融资，投资方为康桥资本、万物资本。 2023年4月，公司获3800万美元A+轮融资；由斯道资本领投，F-Prime Capital Partners、三一创新投资、达泰资本、ABio-Xgen toy跟投。 2023年12月，公司新增1300万美元融资，扩展包括泉创资本和Partners Investment等新投资者参与。2023年两轮融资合计高达5100万美元（约超人民币3.6亿元）。 参考资料 1、刘嘉健,王晨璐,杨冬梅,等.前列腺六段跨膜上皮抗原1(STEAP1)相关研究进展[J].药物生物技术,2021,28(03):291-296.DOI:10.19526/j.cnki.1005-8915.20210314. 2、公司官网 3、张通社 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

AstraZeneca’s dealmaking in the cell and gene therapy space shows no signs of slowing. On Tuesday, the pharma agreed to spend up to $1.2 billion to acquire Chinese cell therapy company Gracell, its sixth such deal in the past year. The acquisition fills in some gaps in AstraZeneca’s cell therapy pipeline, adding a clinical-stage CAR-T therapy in development for haematologic cancers and autoimmune diseases. The pharma also gains Gracell’s FasTCAR platform, which is intended to significantly shorten manufacturing time, enhance T cell fitness, and improve efficacy.A bit of a latecomer to the CGT space, AstraZeneca began adding to its portfolio in earnest late last year with the $320-million takeout of Neogene and its T-cell receptor (TCR) candidates for solid tumours. The pharma has since signed a $2-billion deal with Quell Therapeutics to develop regulatory T (Treg) cell therapies for autoimmune diseases; acquired a slate of preclinical gene therapies from Pfizer for up to $1 billion; and last month, formed a broad strategic alliance with Cellectis to use its TALEN gene editing platform and manufacturing capabilities to develop cell and gene therapy products.AstraZeneca also partnered this month with AbelZeta Pharma to co-develop C-CAR031, an autologous, armoured GPC3-targeted CAR-T therapy for liver cancer that’s based on a novel construct designed by the pharma. AstraZeneca’s only wholly owned and internally developed cell therapy programme is AZD0754, a preclinical TGF-beta-armoured CAR-T targeting STEAP2, which is overexpressed in prostate cancer. Under the deal terms, AstraZeneca will acquire Gracell at $2.00 per share, plus a milestones-based non-tradable contingent value right of $0.30 per share, for a total deal value of $1.2 billion. The combined price is an 86% premium to Gracell's close on December 22.Early MM data, eyes on lupusThe most prominent asset AstraZeneca gains is Gracell’s lead candidate, GC012F, a BCMA/CD19 dual-targeted CAR-T in a Phase Ib/II multiple myeloma (MM) trial.At the December American Society of Hematology (ASH) meeting, Gracell presented data from an investigator-initiated trial of GC012F to treat newly diagnosed, high-risk MM. In 22 patients, GC012F demonstrated a 100 percent overall response rate, with 21 patients achieving stringent complete response with a median follow-up of 18.8 months. Although positive, KOLs told FirstWord Pharma they weren’t overwhelmed by the data. To displace the market-leading BCMA-targeted CAR-T for MM, Johnson & Johnson’s Carvytki (ciltacabtagene autoleucel), both high response rate and quick manufacturing are needed.AstraZeneca will also have an opportunity to explore GC012F’s potential in autoimmune diseases. Gracell was cleared by the FDA in November to start a trial of GC012F in systemic lupus erythematosus (SLE). This shift was validated by data presented by a German academic group at ASH, which found impressive responses treating SLE patients with a CD19-targeting CAR-T. Gracell’s pipeline also includes three preclinical dual-targeted CAR-Ts for haematological malignancies, and one CAR-T in development for solid tumours that targets Claudin-18.2, a protein expressed in gastrointestinal cancers.

2020年全球癌症数据统计中，前列腺癌（PCa）的发病率占比第四，仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌。根据去年国家癌症中心发布的中国和美国癌症统计数据，全人群男性前列腺癌的发病率在持续上升。2022中国前列腺癌发病人数约12.6万，死亡人数约5.6万；美国前列腺癌发病人数21.7万，死亡人数3.5万，以上均为男性。其中美国男性中最常见的就是前列腺癌。近年来，随着对细胞免疫治疗研究的不断深入，人们发现，前列腺癌中有多种相关抗原对前列腺癌的发生发展及预后产生影响，例如之前介绍过的前列腺特异性膜抗原（PSMA），以及今天要介绍的前列腺六跨膜上皮抗原1（STEAP1）。01STEAP1概述STEAP1属于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，该家族除STEAP1外，还有STEAP2、STEAP3、STEAP4，他们参与许多生物过程，包括细胞凋亡和增殖、氧化应激及胞内外分子运输。已有研究证明，STEAP1、STEAP2和STEAP4在PCa中过表达，而STEAP3在PCa中表达下降。STEAP1最早被发现，目前研究的最深入，其在许多组织中都有表达，但其在前列腺癌分泌性上皮细胞中的表达水平更高。STEAP1–4 在前列腺癌中的致癌作用（https://doi.org/10.3390/cancers14164034）STEAP1由6个跨膜螺旋组成，包含339个氨基酸，具有胞内N端和C端结构域，由三个细胞外环和两个细胞内环连接。与其他的STEAP不同的是，STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化还原酶（FNO）结构域，因此STEAP1不独立的表现出Fe3+或Cu2+还原酶活性，C端包含一个b型血红素辅助因子。 STEAP 基因组织、mRNA 转录本和蛋白质结构https://atlasgeneticsoncology.org/gene/44482/有数据显示，STEAP1在恶性前列腺组织中过表达，但在正常的前列腺组织中表达较低，因此STEAP1是一个理想的治疗靶点。此外，STEAP1可作为诊断和预后生物标志物。有研究发现，与健康男性相比，PCa患者的STEAP1阳性细胞外囊泡水平显著升高且STEAP1过表达与生化复发之间有显著关联。STEAP1在肿瘤和正常组织中的表达情况（http://gepia.cancer-pku.cn/detail.php?gene=STEAP1）吉满生物推出构建STEAP1过表达稳定细胞系/抗体的服务（详细数据见文末），充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。02在研进展目前STEAP1药物还处于临床开发阶段，其中89Zr-DFO-MSTP2109A和AMG 509已经进入临床。89Zr-DFO-MSTP2109A89Zr-DFO-MSTP2109A是由Genentech, Inc.和Memorial Sloan Kettering Cancer Center联合研制的靶向 STEAP1的放射性标记抗体。目前89Zr-DFO-MSTP2109A已完成临床1/2期试验，具有良好的耐受性，并在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者骨骼和软组织中显示出出色的可视化效果，因此可作为STEAP-1 定向治疗的潜在预测生物标志物。AMG 509AMG509由Amgen通过Xencor的Xmab 2+1非对称技术开发而成。AMG509包括两个相同的人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个抗CD3 scFv结构域，其中抗CD3 scFv结构域与一端的STEAP1 Fab结构域偶联。Fc结缺乏Fc效应功能以提高安全性，另一方面则提高与FcRn的结合并延长血清半衰期。在体内模型中，AMG 509在前列腺癌和尤文肉瘤异种移植模型中具有较强的抗肿瘤活性，并伴随肿瘤中CD8+T细胞的活化和扩增。0.01mg/kg AMG 509治疗可抑制80%及以上的肿瘤生长。AMG 509目前处于临床I期，同时今年3月份，安进和百济神州共同提交的国内临床申请也获CDE受理，是国内首款申报临床的CD3/STEAP1双抗。用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司，基于自有的国内最大报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台，目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品，覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点，其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法，更有国内独家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。STEAP1细胞系/抗体产品列表部分结果：GM-C21519：H_STEAP1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)（Genomeditech/GM-33026AB）流式验证结果GM-C21520：H_STEAP1 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)（Genomeditech/GM-33026AB）流式验证结果GM-C21521 ：Cynomolgus_STEAP1 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)（Genomeditech/GM-33026AB）流式验证结果吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇