Central Nervous System Neoplasms

引言 胶质瘤是中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤，预后极差，其转化机制涉及多种基因突变。PRC2是一个组蛋白甲基化酶复合物，其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起关键作用。PRC2通过在组蛋白H3的第27个赖氨酸上添加甲基标记（H3K27Me3）来沉默基因【1】。EZH2可以与多种RNA结合，包括富含鸟嘌呤的序列和RNA四重氢键 (rG4)【2】。尽管 EZH2-RNA结合的选择性存在争议，但一些lncRNA的功能与其PRC2结合能力相关。HOXDeRNA是一种增强子相关的lncRNA，在正常脑组织中沉默，但在胶质瘤中普遍激活【3】。高水平的HOXDeRNA与胶质瘤进展和GBM患者生存期缩短相关。之前的研究表明，在胶质瘤细胞中靶向激活HOXDeRNA会促进其转化为胶质瘤样细胞。但是，HOXDeRNA是如何通过其RNA四重氢键结构与EZH2相互作用，从而在整体范围内激活癌症转录程序和超级增强子的，目前尚不清楚。 近日，来自美国波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky研究团队在在Molecular Cell杂志上发表题为HOXDeRNA activates a cancerous transcription program and super enhancers via genome-wide binding的研究论文，该研究发现了lncRNA HOXDeRNA通过与EZH2结合并消除其抑制作用，在胶质瘤中激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子，从而将星形胶质细胞转化为类似于胶质瘤干细胞的细胞。 研究人员通过CRISPR系统激活HOXDeRNA后，观察到星形胶质细胞从贴壁生长转变为形成球形，形态发生显著变化。转录组分析揭示了HOXDeRNA激活后，大量基因表达发生改变，包括细胞粘附、生长因子和酪氨酸激酶相关基因，以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs)。这些TFs不仅包括SOX2和OLIG2等干细胞相关TFs，还包括EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT 等已知的癌症驱动基因。这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组和胶质瘤样身份，表明HOXDeRNA在驱动星形胶质细胞向胶质瘤转化中发挥重要作用。 研究人员利用ChIRP-seq和iMARGI技术揭示了HOXDeRNA在星形胶质细胞和胶质瘤干细胞中与基因组广泛的结合，主要位于基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA结合的基因在正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默，但在转化后失去PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2结合并去除其抑制作用来激活这些基因，从而在胶质瘤发生发展中发挥关键作用。 iMARGI和ChIRP-seq分析发现，HOXDeRNA主要与表达上调的基因的CpG岛结合，而CpG 岛通常位于基因启动子区域。这些超级增强子（super enhancers，SEs）与SOX2和OLIG2等TFs的结合位点高度富集，表明这些TFs可能调节这些SEs。通过敲低SOX2和OLIG2，可以显著降低胶质瘤SEs的活性，并减少球形形成，表明这些TFs对SEs的激活和星形胶质细胞的转化至关重要。此外，SOX2和OLIG2敲低还导致SEs相关基因表达下调，表明SEs激活可能介导了HOXDeRNA对基因表达的影响。 研究人员通过CLIP实验发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合，而不是成熟型HOXDeRNA。通过CRISPR基因编辑，敲除HOXDeRNA中的rG4结构会降低其与EZH2的结合并减少PRC2 标记的基因的激活。这些结果表明，EZH2可能招募核内的HOXDeRNA到染色质上，而rG4 结构介导了这种结合。此外，敲除 rG4-1 结构会降低星形胶质细胞的转化能力，表明rG4-1 结构在HOXDeRNA的转化功能中发挥重要作用。 图1 HOXDeRNA 通过与基因组广泛结合激活癌症转录程序和超级增强子（Credit: Molecular Cell） 总之，该研究揭示了长链非编码RNA HOXDeRNA在胶质瘤发生发展中的关键作用机制。发现了HOXDeRNA通过rG4结构结合EZH2并招募到PRC2标记的基因组区域，从而去除PRC2对关键胶质瘤转录因子和超级增强子的抑制，最终激活多个癌症驱动基因，驱动星形胶质细胞向胶质瘤转化。这项研究为胶质瘤的发病机制提供了新的见解，并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。 参考文献 1. Cao, R., and Zhang, Y. (2004). The functions of E(Z)/EZH2-mediated methylation of lysine 27 in histone H3. Curr. Opin. Genet. Dev. 14, 155-164. 2. Wang, X., Goodrich, K.J., Gooding, A.R., Naeem, H., Archer, S., Paucek, R.D., Youmans, D.T., Cech, T.R., and Davidovich, C. (2017). Targeting of polycomb repressive complex 2 to RNA by short repeats of consecutive guanines. Mol. Cell 65, 1056-1067.e5. 3. Deforzh, E., Uhlmann, E.J., Das, E., Galitsyna, A., Arora, R., Saravanan, H., Rabinovsky, R., Wirawan, A.D., Teplyuk, N.M., El Fatimy, R., et al. (2022). Promoter and enhancer RNAs regulate chromatin reorganization and activation of miR-10b/HOXD locus, and neoplastic transformation in glioma. Mol. Cell 82, 1894–1908.e5. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.018 责编|探索君 排版|探索君 来源|BioArt End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

2023年，美国芝加哥大学教授何川因其在“RNA表观遗传学领域”的开创性贡献，与来自日本东京大学的Hiroaki Suga以及来自美国斯克利普斯研究所的Jeffery W. Kelly分享了该年度沃尔夫化学奖。由此，他也成为第9位获得沃尔夫奖的华人。 据何川讲，他进入遗传学领域是“半路出家”，并在突然之间对科研“开窍”了，在38岁那年，他提出了“RNA表观遗传学”，这也是生命科学前沿领域中为数不多的由华人科学家发现并引领的研究方向。 如今，何川团队在“RNA表观遗传学”研究基础上，首次从分子层面上解释了一个长期存在的谜题，即为什么很多癌症和其他疾病涉及TET2相关突变，并提出了一组新的治疗靶点。 撰文 | 路飞 2024年10月2日，芝加哥大学何川团队与得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心徐明江团队合作，在Nature期刊发表了重磅研究论文，首次从分子层面上解释了一个长期存在的谜题，即为什么很多癌症和其他疾病涉及TET2相关突变，并提出了一组新的治疗靶点。 民间有一句谚语，“龙生九子，个个不同”。众所周知，个体差异是由基因携带的遗传信息决定的。人体就像是一台精妙的机器，体内的细胞在不断分裂，遗传信息也在不断复制。1958年，DNA双螺旋的发现者之一——弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提出了著名的“中心法则”，为遗传信息的传递构建了一个基本流程：DNA→RNA→蛋白质。根据这一法则，DNA作为基因模板，转录生成RNA，RNA再翻译为蛋白质。 1970年，美国遗传学家、病毒学家Howard Temin和生物学家David Baltimore在一些病毒中发现了逆转录酶，并因此与意大利裔美国病毒学家Renato Dulbecco分享了1975年诺贝尔生理学或医学奖。这种酶可以将RNA逆转录成DNA，这为中心法则做出了重要补充，揭示了遗传信息并不只是单向流动，也可以从RNA→DNA进行逆向流动。细胞核内的DNA、组蛋白、非组蛋白及少量RNA再经过包装、折叠打包成染色质，这一繁杂的工程中，勤恳的细胞就像流水线上的工人一样井然有序，倘若稍有差池，便会使得机体出现异常，某些异常就是我们口中的癌症。 目前，临床上并无针对大多数癌症的特异性治疗方法，也无法给出很多癌症患者明确的病因。化疗药物如顺铂、紫杉醇，能够通过抑制肿瘤细胞正常分裂和增殖，最终使得肿瘤细胞凋亡，从而在临床一线得到广泛使用，但是从分子层面来说，很多化疗药物具体作用通路并不清晰。 何川团队的这项最新研究，在分子层面找到了一类白血病的“闸门”，并明确了药物靶点，这有可能深刻改变临床上血液病肿瘤和其它相关疾病的治疗。 提出RNA表观遗传学 何川的研究涵盖了化学生物学、核酸化学、表观遗传学和RNA生物学，可谓是一个不折不扣的“跨界高手”。 他先是1994年毕业于有着“千人一院士，百人一杰青”美誉的中国科学技术大学化学专业，接着前往麻省理工学院，师从Stephen J. Lippard从事无机化学研究。在无机化学领域待了一段时间后，何川觉得并不适合自己，于是便“浅尝辄止”。然后他转头到哈佛大学从事生物化学领域的相关研究，横冲直撞一番后，“一直没有找到真正有意义的研究方向”，最后在遗传学领域“半路出家”，成为提出“RNA表观遗传学”第一人。 何川在遗传学领域“半路出家”，成为提出“RNA表观遗传学”第一人。 丨来源：Jason Smith/University of Chicago “我刚转到生物化学领域的时候什么也不会，生物相关实验不会做，需要虚心请教他人。20世纪末当时跨专业的人比较少，现在跨领域的科研工作者很多。我觉得研究者的独立思考能力比研究者精通某一个领域的专业知识有时候更重要，你需要成为一个independent thinker。”何川向《返朴》表达了自己对“跨专业”的看法，“我是学化学出身，对分子层面的理解比较深刻，所以在生物领域里面研究化学修饰，还是比较有优势的。” 在何川提出“RNA表观遗传学”概念之前，根据中心法则，许多科学家认为mRNA只不过是一个传递者，将细胞核中编码的遗传信息送往细胞质中的蛋白质工厂。学界普遍认为，DNA和组蛋白上的化学修饰可以调控细胞的基因表达。虽然RNA上有各种各样的化学修饰，但是囿于当时的技术条件，研究工具和思维定势，大家并不确定这些化学修饰可以起什么重要作用。 2011年，何川团队发现，除了DNA和蛋白质的修饰，RNA的修饰也可能控制基因的表达。从那时起，何川团队意识到RNA甲基化修饰在打开和关闭基因的过程中起着根本性作用。紧接着，团队证实了这种新机制，即在一种酶的作用下，RNA甲基化是可逆的，这表明，基于RNA的基因调控系统确实存在。这一结论，开启了对基因表达的新认知。 发现TET2与RNA的作用靶点 明确RNA的修饰可以调控基因表达之后，何川团队将注意力转向了一个叫做TET2的基因。因为学界以往已经证实，15%-60%的不同白血病中能发现TET2或TET2相关基因IDH （突变抑制TET2）发生突变，但问题是没有人知道其中的机制——这极大地阻碍了寻找治疗方法。 TET（ten-eleven-translocation protein，TET）家族，包括TET1、TET2、TET3，是调节DNA甲基化和去甲基化的重要酶类。多年来，研究人员一直在研究TET2对DNA的影响。2018年哥伦比亚大学王建龙团队的研究表明，染色质相关调控RNA（carRNA）上的N6-甲基腺苷（m6A）修饰作为RNA标记，在小鼠胚胎干细胞中调控逆转座子RNA稳定性和表达。 何川意识到，原来大家一直找错了地方：TET2实际上可能通过影响RNA产生关键调控作用。已知TET2能够与RNA结合，并介导RNA的5-甲基胞嘧啶（m5C）的氧化。因此，研究团队推测，TET2可能通过影响car RNA上的m5C，通过与此前何川实验室发现的m6A类似的方式影响染色质开放性和基因表达。 通过一系列实验，何川团队发现，TET2控制car RNA上的m5C的修饰，这种修饰会吸引一种叫做MBD6的蛋白质，而MBD6又会控制染色质的包装。当机体处于婴幼儿状态时，这个“闸门”是打开的，以便细胞内染色质更容易表达生长需要的基因，干细胞可以分化成其他类别的细胞。机体成年之后，TET2的作用部分关闭“闸门”。但如果这种约束力量消失，MBD6就会无约束促进基因表达，最终灾难会接踵而至。“如果TET2突变，就意味着这条通往癌症的通路被打开——尤其是在血液和脑细胞中，因为这条通路看起来与血液和大脑中的肿瘤关系非常密切”，何川说。 研究团队进一步构建了TET2 KO（Knockout，敲除TET2基因）的K-562（慢性髓性白血病）和THP-1（急性单核细胞白血病）模型，并且在体外和小鼠模型中分别验证了MBD6敲低能够对TET2 KO细胞造成更明显的生长抑制。同样的，在白血病细胞系中，TET2缺失会导致carRNA中逆转座子表达变高，此效果同样会被MBD6敲低逆转。作为最终确认，该团队在培养皿中测试了人类白血病细胞。当研究小组去除细胞产生MBD6的能力时，仿佛拉动了约束的缰绳，TET2突变的白血病细胞生长被抑制。 对于癌症研究人员来说，这一发现最令人兴奋的部分是它提供了一套全新的药物靶点。“我们希望能够从中研制出一个靶向的药物，选择性地摆脱癌细胞，”何川表示，他正在与芝加哥大学的波尔斯基创业与创新中心（Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation）合作，成立一家初创公司来创造这种药物。 继续“有意思”的研究 基于TET2的调控作用，何川团队未来要推进三个方面的工作： 第一，根据白血病中由TET2调控的这条通路，接下来要协助工业界尽快把药物研发出来。 药物研发有两个思路。TET2突变的后果分为早期和晚期，机体在早期并没有发生癌变，但是心脏病、中风、糖尿病和其他炎症性疾病的风险增加，70岁以上的成年人尤其高发，这种情况称为CHIP。此时患者没有表现出癌症，就无法也不需要用针对肿瘤的化疗，这时的思路是想办法消除这些突变细胞，防止继续发展成癌症。晚期已明确癌变之后，这时的思路是对这些决堤而出的癌细胞进行大面积消杀和抑制。 第二，这一发现使科学家对染色质的理解发生了根本性的变化。以前我们只知道m6A的RNA甲基化形式会通过调控染色质构象影响基因表达，但是现在如果m5C的工作机制也是这样，则表明这是控制染色质和基因表达的一般机制，有第二个，就可以能有第三个、第四个、第五个RNA修饰。对此研究方向，何川充满信心。 第三，一些实体肿瘤比如脑瘤，和TET2也脱不了干系，但是它可能是通过抑制TET2表达或TET2活性起作用的。“无论怎么样，就是把这道闸门搞坏了，这一块实体瘤的研究是比较有意思的，在医学上的意义也非常大。” 对于青年人如何做好科研，何川结合自身经历现身说法，“无论是学生还是博后，做科研一是要讲求专注，只有专注才能把一件事做下来。欲速则不达，科研从来不是一蹴而就的事情。我花了很多年才找到自己适合的研究方向，你要做适合自己的研究，而不是做别人交代给你的研究。二是专注不等于埋头苦干，你也要保持思想开放，有很多其他挺有意思的东西，不是说你一定得去做，但是你得去了解。现代社会瞬息万变，一些新理念新技术不断涌现，我们需要保持开放的心态，去大胆尝试，学科与学科之间有很多奇妙的交叉点。” 参考资料 [1] https://mp.weixin.qq.com/s/nrGJCFuAqKFT7HUBt2NCLg [2] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07969-x [3] https://news.uchicago.edu/story/uchicago-scientists-decode-key-mutation-many-cancers 封面图来源：网络 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 礼来公布「重磅自免药物」长期数据，对战强生、艾伯维！ 诺华向你发送一条新消息：聚梦成就非凡，一起启程创想！ 保二冲一，ROCK2抑制剂为何能连续冲击cGVHD治疗前线？ 点击查看更多精彩！

今日，港股迎来医药合成生物学第一股。 由合成生物学技术驱动、致力于肿瘤创新药研发的生物医药公司华昊中天，在港交所敲钟上市。 华昊中天发行价为每股16港元，全球发售净筹约1.96亿港元，开盘价21.5港元，涨幅34.38%，市值75.29亿港元。截至发稿，华昊中天股价为23.3港元，涨幅超40%。 华昊中天创立于2002年，专注利用合成生物学技术开发抗肿瘤创新药。自成立以来，华昊中天成功开发了专注于微生物代谢产物新药研发的三大核心技术平台，并拥有一款核心商业化产品优替德隆注射液和19款在研项目。 优替德隆注射液于2021年获得国家药监局批准上市，用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌，于2023年3月被纳入国家医保药品目录。作为一款创新的微管抑制剂类药物，优替德隆作用机制与紫杉类药物相似，也是当前唯一通过合成生物学技术开发并获批上市的化疗创新药。 2024年，继港股“国内自免第一股”、“AI制药第一股”、“抗体细胞因子第一股”后，华昊中天以“医药合成生物学第一股”上市，直指当下热门的合成生物学赛道，并以此为基石进行抗癌药物创新。这意味着合成生物学在医药领域的商业化迈出了重要一步，不仅是公司发展的里程碑，也是合成生物学医药领域的重要时刻。 01 基于合成生物学，构建三大核心技术平台 当下，合成生物学正在医药领域掀起一场变革。在有望带来新疗法的同时，合成生物学技术还在加速药物研发进程，帮助药物生产过程降本增效，促进其绿色化和可持续性。 早在华昊中天成立之初，公司便致力于通过合成生物学技术进行药物研发与开发。从创始团队背景来看，华昊中天兼具合成生物学和创新药研发领域的双重基因。 公司创始人、董事长兼首席科学家、首席营销官唐莉博士，长期从事天然微生物小分子药物的开发，突破了天然小分子药物生物合成及特殊资源微生物的发酵生产等关键技术，建立了先进的组合生物合成技术平台，参与和领导了多个抗肿瘤创新药的成功开发。 华昊中天共同创始人、副董事长兼总经理邱荣国博士，长期从事细胞癌变机理的研究、抗肿瘤药物新靶点发现及新药的研发，参与和领导了多个抗肿瘤创新药的成功开发，曾任中美多家生物技术和制药公司科学家和负责人。 同时，华昊中天研发团队由55 名成员组成，大多数关键研发人员拥有深厚的教育背景，并具有10年以上的医药行业经验及丰富的创新药物项目管理经验。 22年发展过程中，华昊中天也受到了经纬创投、建银国际等不少知名投资机构的青睐。从成立至今，公司共进行了5轮融资，分别是2013年A轮融资0.6亿元，2015年B轮0.95亿元，2017年C轮1亿元，2019年D轮2亿元，2020年E轮7亿元。E轮融资后，华昊中天估值达45亿元。 为了推进通过合成生物学进行新药研发的目标，华昊中天建立并不断完善基于合成生物学的三大关键技术平台： ● 组合生物合成技术平台：通过定向改造生物合成基因簇或改变微生物代谢途径，设计与制造“非天然的天然产物”。该技术平台能帮助寻找生物活性更好、毒性更低的优效药物，助推公司持续发明具有更高成药性及产业化潜力的创新化合物、开发创新疗法，为持续开发微生物小分子药物奠定基础。 ● 微生物发酵生产技术平台：有效帮助公司实现从工艺开发及小规模生产到中试及工业生产的跨越，为其管线产品从中试阶段顺利过渡到产业化生产提供可靠保障。兼具成本和环保优势。 ● 微生物药物制剂开发平台：采用差异化的配方设计、制备方法、生产工艺及CQA控制，开发各类微生物小分子专有配方；通过制剂手段提升药物便利性、安全性和疗效，提升微生物小分子化合物的成药性，实现产品的更新迭代。 可以看出，三大平台在产品或候选产品的开发中扮演着截然不同的角色，经融合后成为强大的“设计+生产+开发”三位一体的发展模式，给予了华昊中天可持续的新药发现、快速实现产业化，以及不断延长新药生命周期等竞争优势。 在其支持下，华昊中天成功开发了公司首个商业化产品——优替德隆注射液。 合成生物学在规模化和产业化生产方面存在巨大挑战，许多合成生物学项目仍停留在实验阶段或中试阶段。但是华昊中天突破了从实验室到中试规模、再到产业化的瓶颈。据悉，早在2007年，公司就利用合成生物学技术平台成功开发了优替德隆原料药。华昊中天通过绿色制造、微生物工厂实现了化学药物难以通过传统化学合成方法实现的创新，这是优替德隆成功开发及其技术平台核心竞争力的体现。 02 首款商业化产品已获批上市，管线进入收获期 2021年3月，华昊中天首款核心产品优替德隆注射液获得国家药品监督管理局批准上市，用于治疗接受过至少一种蒽环类或紫杉类药物化疗方案并与卡培他滨联用治疗的复发性或转移性乳腺癌患者。该药还在2023年被列入国家医保药品目录（2022版），用于治疗既往接受过至少一种化疗方案的复发性或转移性乳腺癌，但不限制其应用于治疗特定亚型晚期乳腺癌。 优替德隆注射液是一款通过微生物发酵工艺生产的新一代微管抑制剂。微管抑制剂化疗药物可通过抑制细胞有丝分裂发挥抑制肿瘤增殖的作用。主要原理为通过抑制微管蛋白的聚合（微管解聚剂）或诱导微管蛋白一直处于聚合稳定状态（微管稳定剂），从而有效抑制细胞有丝分裂，最终使细胞周期停滞，导致细胞凋亡。 根据临床前及临床研究，优替德隆展示出多项优势。在疗效上，优替德隆注射液联合卡培他滨，相较于卡培他滨单药，在晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究中，治疗效果更显著，尤其是能够将其他的疗效转化为总生存时间（OS）的获益和延长。在安全性上，临床研究显示，无论是单药还是联合治疗，优替德隆的药物不良反应可控，没有明显的血液性毒性。另外，优替德隆可以穿透血脑屏障，在大部分的药物分子很难透过血脑屏障而无法治疗肿瘤脑转移的困境下，优替德隆能够产生良好的疗效，并具有防御脑转移的潜力。同时，该药具有广谱抗肿瘤活性，可以解决临床耐药性问题，也具有良好的生物利用度，可用于开发多种剂型。 在当今国内竞争激烈的创新药赛道中，华昊中天聚焦广阔的化疗药市场，通过首款创新化疗药物的上市走上了商业化道路，有望为公司提供一定的造血能力。 根据智研瞻产业研究院的报告，2019年中国化疗药物行业市场规模1614.57亿元，2023年中国化疗药物行业市场规模2698.84亿元。由于肿瘤患者越来越多且癌症日渐被视为治疗期长的慢性疾病，化疗作为癌症治疗基石的地位得到巩固。随着创新化疗药物及制剂（尤其是口服剂型）的出现，加上化疗联合其他医药使用，化疗药物市场仍在扩大。 但从事实来看，化疗药物的创新具有很大挑战性。由于没有针对性的靶点，为了确保其能够有效杀伤癌细胞，同时最大限度地减少对正常细胞的损害，化疗药物的分子结构设计尤为复杂和困难，开发周期长，鲜有新分子结构的化疗药物获批上市。单从微管抑制剂来看，从2010年到2021年优替德隆上市，其中十余年全球都未有新分子微管抑制剂获批上市。 中国已获批上市的微管抑制剂药物，来源：华昊中天招股书 美国已获批上市的微管抑制剂药物，来源：华昊中天招股书 而优替德隆注射液的获批上市，可谓实现了多个创新突破，该药不仅是全球唯一利用合成生物学技术开发上市的化疗新药，也是10余年唯一获批上市的新分子微管抑制剂。面对紫衫类药物占据化疗药市场主导的现状下，优替德隆是由国内企业自主研发的微管抑制剂新药，结束了中国近二十年来缺乏自主研发的国产一类化疗创新药的局面。 优替德隆作为核心产品上市3年，目前并未帮助公司摆脱亏损，究其原因，与医保价格谈判紧密相关。据了解，公司的核心产品优替德隆注射液于2021年获批上市时，销售均价为2388.71元/瓶，2022年被纳入国家医保药品目录，2023年3月1日谈判价格正式生效，该产品价格下降超过60%。 得益于医保放量，该产品销量相应有所增长。根据招股书披露，2021-2023年及2024年1-5月，优替德隆注射液的销量分别为29750瓶、18483瓶、90021瓶、38577瓶。优替德隆注射液的销售峰值尚未到来，但已展现了发展潜力。 不过，华昊中天仍然选择主动出击，从开发新制剂、扩展适应症、建立新管线等途径入手，目前手握19条在研管线，寻找公司的下一增长点。 03 未来增长点何在？ 随着优替德隆上市并进入医保，其销售情况与应用前景备受关注。为拓展优替德隆的市场，华昊中天在成都高新区建立了优替德隆的产业化生产中心，产能达到年产50万瓶。自从进入医保目录以后，该药已经实现了在500多个医院的销售，进入了31个省市的双通道，实现了一定规模的销售收入。 但从招股书来看，虽然已有一款商业化产品，华昊中天作为一家生物医药企业至今尚未盈利。招股书显示，华昊中天2022年、2023年营收分别为3282万元、6664万元人民币，期内亏损分别为1.61亿元、1.9亿元。2024年前5个月，公司营收为2856万元，较上年同期增长5.58%，经营亏损为5743万元，较上年同期缩窄31.14%。 如上文所提，优替德隆具有良好的生物利用度。基于此，华昊中天也致力于开发一系列新剂型，尤其是优替德隆胶囊，以提高疗效、安全性、依从性、可及性以及与其他肿瘤药物更广泛的联合使用，促进长期用药，使患者长期受益。 华昊中天在研管线，来源：华昊中天招股书 目前，优替德隆胶囊正在中国进行关键临床试验。据介绍，相较于难以开发成口服剂型的紫杉类产品，优替德隆不易被P -糖蛋白介导泵出，进而取得较高的生物利用度。华昊中天计划在2024年第四季度向国家药监局提交优替德隆胶囊联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的pre-NDA申请。亦计划于2024年下半年向国家药监局及FDA提交优替德隆胶囊联合PD - 1治疗晚期胃癌II -III期MRCT的pre-IND申请。在美国，华昊中天已从FDA取得优替德隆胶囊治疗晚期胃癌的ODD批准。此外，也计划在中国递交优替德隆胶囊治疗肝癌的IND申请，以进一步扩展其应用范围。 除了胶囊剂型外，华昊中天也在积极研发优替德隆纳米剂型，并希望入局抗体偶联药物（ADC）赛道，优替德隆抗体偶联药物已在研发计划之中，预计于2025年提交IND申请。 在适应症拓展方面，华昊中天核心产品及候选产品的现有临床试验及项目覆盖多种癌症，涵盖晚期乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌新辅助治疗、胃癌、食管癌、乳腺癌脑转移、肺癌脑转移、胶质母细胞瘤及其他实体瘤的适应症。 除从制剂创新入手，为优替德隆的市场扩张建立组合拳。华昊中天也兼顾了创新管线的研发，凭借合成生物学技术平台，华昊中天自主开发了三种具有不同标靶和作用机制的候选产品以及其他活性药物成分的BG22、BG18及BG44。 其中，BG22是一种具有良好的抗肿瘤活性的非核糖体多肽类化合物，可通过抑制DNA的复制和转录、抑制缺氧诱导因子1α信号、抑制癌症干细胞而具有抗肿瘤活性。BG18是天然化合物的新型衍生物，是一种具有高度特异性抑制活性的蛋白磷酸酶抑制剂。BG44 则是通过基因工程菌生产的优替德隆的衍生物 。 随着华昊中天在合成生物学领域的不断深耕和创新，公司在化疗创新药物市场上取得了显著的成就。未来也将继续依托其强大的技术平台和研发实力，推动更多创新药物的上市，为全球癌症患者带来新的治疗选择。 * 参考资料： 1 华昊中天招股书 2 一图看懂华昊中天IPO 3 公开招股遇冷，华昊中天医药-B(02563)缘何不受市场青睐？ 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台