In this study, researchers will learn more about the safety of tofersen, also known as Qalsody®. This is a drug available for doctors to prescribe for participant with a certain type of amyotrophic lateral sclerosis, also known as ALS. This type is in participant who have a mutation in the superoxide dismutase 1 gene, also known as SOD-1.
This is known as an "observational" study, which collects health information about study participants without changing their medical care. Participants for this study will be found using 2 different groups of study research centers that help provide clinical care for participant with ALS. These groups are in Europe and the United States and are called:
* the Precision-ALS programme
* the ALS/Motor Neuron Disease (MND) Natural History Consortium (NHC)
The main goal of this study is to collect safety information in participants with SOD-1 ALS who were in either of the groups.
The main question researchers want to answer in this study is:
* What are the characteristics of the participants in this study?
* How many participants had serious adverse events (SAEs), including ones that affect the brain, spinal cord, or nerves?
An adverse event is a health problem that may or may not be caused by a drug during the study. An adverse event is considered serious when it results in death, is life-threatening, causes lasting problems, or requires hospital care.
Researchers will also learn more about:
* How many participants develop other health conditions or become pregnant, including how the pregnancy turned out
* Why and when participants stopped treatment
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study.
* Data from the participants' regular visits to their clinic will be collected based on which study research center they are in.
* Each participant will be in the study until they decide to leave or until death. Currently, the study is planned to last at least 7 years.

开始日期2026-01-02

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT07294144

/ Recruiting临床2期IIT

A Study to Evaluate the Biological Effect of Tofersen in Adults With Amyotrophic Lateral Sclerosis Without Mutations in SOD1

The goal of this clinical trial is to evaluate whether tofersen is safe and effective in adults with non-SOD1 ALS. Tofersen is currently approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat SOD1-ALS. The main questions it aims to answer are:
* Does tofersen lower the levels of neurofilament light chain (NfL) in the blood and CSF of adult participants with non-SOD1 ALS?
* Is tofersen safe and tolerable for adult participants with non-SOD1 ALS?
* Does tofersen affect other measurements such as clinical outcomes and quality-of-life measures in participants with non-SOD1 ALS?
Participants will :
* Receive 100mg tofersen via lumbar puncture for 24 weeks. The doses are at the following time points: Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20, and 24.
* Complete 2 follow-up visits following the end of the dosing period at Weeks 28 and 32.
* Complete a variety of questionnaires and outcome measurements such as strength and breathing testing.

开始日期2025-12-29

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

NCT07223723

/ Recruiting临床4期

A Multicenter, Open-Label, Postmarketing Surveillance Study of Tofersen (BIIB067) in Adults With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Associated With a Mutation in the Superoxide Dismutase 1 (SOD1) Gene in China

In this study, researchers will learn more about the safety of tofersen, also known as Qalsody®. This is a drug available for doctors to prescribe for people with a certain type of amyotrophic lateral sclerosis, also known as ALS. This type is in people who have a mutation in the superoxide dismutase 1 gene, also known as SOD-1.
This is known as a "postmarketing" study. In this kind of the study, the goal is to learn more about how a drug works after it has been approved for use in the general public. Tofersen was approved in China in September 2024. The main goal of this study is to collect long-term safety information in Chinese participants with SOD-1 ALS.
The main question researchers want to answer in this study is:
• How many participants have adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)?
An AE is a health problem that may or may not be caused by a drug during the study. An AE is considered serious when it results in death, is life-threatening, causes lasting problems, or requires hospital care.
Researchers will also learn more about :
* How the body processes tofersen.
* How much tofersen is found in the cerebrospinal fluid (CSF), or the fluid that surrounds the brain and the spinal cord.
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study. The screening period will be up to 4 weeks.
* After joining the study, participants will receive the first 3 doses of 100 milligrams (mg) of tofersen about 14 days apart. This will be given through an intrathecal (IT) injection. This means it will be given into the fluid surrounding the spine.
* After that, participants will receive 10 more doses every 28 days through IT injections. Participants will have up to 13 total doses of tofersen in this study.
* Participants will have up to 15 visits to their study research center. Each participant will be in the study for up to 52 weeks (1 year).

开始日期2025-12-11

申办/合作机构

Biogen, Inc.

100 项与托夫生相关的临床结果

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100 项与托夫生相关的转化医学

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100 项与托夫生相关的专利（医药）

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105

项与托夫生相关的文献（医药）

2026-08-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES

Tofersen in SOD1-associated amyotrophic lateral sclerosis: From molecular mechanisms to regulatory milestones

Review

作者: Viñas-Bastart, Montserrat ; Braza, Antonio J ; Modamio, Pilar ; Sureda-Rosich, Maria ; Guiu-Segura, Josep M ; García-Parra, Beliu

BACKGROUND:

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a progressive and ultimately fatal neurodegenerative disorder characterized by degeneration of upper and lower motor neurons. Mutations in the superoxide dismutase 1 (SOD1) gene account for approximately 2% of ALS cases and are associated with toxic protein misfolding and aggregation. Tofersen is an antisense oligonucleotide therapy designed to reduce the synthesis of mutant SOD1 protein through targeted mRNA degradation. While this strategy represents a gene-specific therapeutic approach for a subset of ALS patients, evidence regarding its efficacy, effectiveness and long-term outcomes continues to be evaluated in clinical trials and post-marketing studies.

OBJECTIVE:

First, to describe the molecular mechanisms underlying SOD1-associated ALS and second, to analyze the therapeutic development, clinical outcomes, and regulatory evolution of tofersen.

METHODS:

A narrative review was conducted in PubMed on preclinical and clinical studies published from 2016 through late 2025, complemented by an analysis of public registries and regulatory documentation. Clinical trials were identified through ClinicalTrials.gov and the Clinical Trials Information System (CTIS), and official reports from the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) were reviewed to contextualize their development and regulatory evaluation.

RESULTS:

Fifty-three publications were identified, of which 20 met predefined inclusion criteria after screening and full-text review. Preclinical studies showed reduced mutant SOD1 expression and prolonged survival in transgenic models. Phase I-II trials demonstrated safety, favorable pharmacokinetics, and dose-dependent reductions in SOD1 in the cerebrospinal fluid and plasma neurofilament light chain (NfL) levels. Although the phase III VALOR trial did not meet the primary ALSFRS-R endpoint (a validated questionnaire-based functional rating scale-revised for determining ALS disease progression) at 28 weeks, significant reductions in the surrogate biomarker NfL indicated target engagement and supported accelerated regulatory approval. Extension data suggested potential clinical benefit with early treatment. Ongoing studies, including ATLAS in presymptomatic carriers, and real-world European data support continued evaluation, alongside accelerated regulatory approvals by FDA and EMA.

CONCLUSION:

Tofersen marks a paradigm shift in ALS management, establishing the foundation for precision medicine in neurodegenerative diseases. Its ongoing evaluation in the ATLAS trial will determine whether early intervention can prevent or delay disease onset in presymptomatic SOD1 mutation carriers.

2026-06-01·Neurology-Clinical Practice

Bridging the Funding Gap in Drug Development for Amyotrophic Lateral Sclerosis

Review

作者: Bareamichael, Pineal Iyassu ; Hoang, Trang ; Socal, Mariana P. ; Babu, Suma

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with few effective treatments and high clinical trial failure rates. Since 1995, only 3 drugs riluzole, edaravone, and tofersen have gained approval from the Food and Drug Administration, all offering modest benefits. Challenges in ALS drug development include poor translational preclinical models, underpowered early-phase trials, and the high cost of late-stage development. Despite federal initiatives such as the Accelerating Access to Critical Therapies for ALS Act and the ALL ALS Consortium, critical gaps remain in funding large multisite trials and sustaining research networks. Accelerating progress requires strengthening national registries, expanding adaptive trial platforms, integrating existing networks, and adopting innovative funding models such as milestone-based public-private partnerships and reinvestment of licensing revenues. A coordinated, sustainable research and funding ecosystem could transform ALS therapy development and serve as a model for advancing treatments for other rare neurodegenerative and neurogenetic disorders.

2026-06-01·NEUROBIOLOGY OF DISEASE

Elucidation of the influence of the CaV2.2 calcium channel on ALS disease progression in the SOD1*G93A mouse model

Article

作者: Schemmert, Sarah ; Wintz, Katharina ; Kutzsche, Janine ; Lechtape, Paul Luca ; Klenzendorf, Jannes ; Willuweit, Antje ; Dingley, Andrew J

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late-onset, fatal neurodegenerative disease affecting upper and lower motor neurons in the central nervous system. Drugs like riluzole, edaravone, and tofersen treat disease symptoms or are designed for a specific pathological mutation (e.g., SOD1), but they cannot prevent or halt the disease. For this reason, the search for new therapeutic strategies continues. The voltage-gated calcium channel Ca_V2.2 might be a novel target in ALS treatment as the channel was shown to be overexpressed in murine SOD1*G93A cortical neurons, resulting in higher mortality. Further, murine SOD1*G93A motor neurons showed increased calcium currents mainly by an increased expression of the Ca_V2.2 channel. In addition, inhibition of the channel was hypothesized as mode of action for the all-d-enantiomeric peptide RD2RD2, a novel drug candidate for the treatment of ALS, which already demonstrated its efficacy in SOD1*G93A mice. To investigate the influence of the Ca_V2.2 channel on the progression of disease symptoms in the SOD1*G93A mouse model, a new double-transgenic line was created, combining the ALS phenotype with a knockout of the Ca_V2.2 channel. The study showed that the Ca_V2.2 knockout on the SOD1*G93A background led to reduced SHIRPA and splay scores, and a delayed disease onset. Additionally, differences were detected between wildtype and single-transgenic Ca_V2.2 knockout mice. However, survival was not affected. Post mortem analysis of human tissue found more Ca_V2.2 in ALS cases in comparison to healthy control subjects confirming involvement of the channel in human ALS. These results indicate that the Ca_V2.2 calcium channel may play an influential role in early disease progression of ALS.

889

项与托夫生相关的新闻（医药）

2026-06-26

·BioMed科技

马萨诸塞大学《自然·通讯》：工程化AAV9基因沉默载体单次静脉注射，实现ALS模型小鼠空前生存期延长

背景介绍肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，患者通常在症状出现后2-5年内因呼吸衰竭而死亡。约10%的ALS为家族性，其中10-20%由人超氧化物歧化酶1（hSOD1）基因的常染色体显性突变引起。突变型hSOD1蛋白构象不稳定、易聚集，通过氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、轴突运输障碍和自噬紊乱等多重途径导致运动神经元退行性变。更为复杂的是，突变hSOD1在星形胶质细胞、小胶质细胞等非神经元细胞以及骨骼肌等外周组织中的表达同样加速疾病进展。目前，SOD1-ALS领域已有反义寡核苷酸药物Tofersen获FDA批准，但其需反复鞘内注射，且临床试验未达到改善疾病进展的主要终点，患者依从性和安全性均面临挑战。因此，开发一种单次给药、持久有效、兼具中枢和外周沉默效果的新型疗法具有迫切的临床需求。研究思路针对上述挑战，马萨诸塞大学谢君教授、高光坪教授、Xu Zuoshang教授团队开发了一种工程化AAV9基因沉默载体。该载体携带由人SMN1基因启动子驱动的双人工微RNA（amiR），靶向人SOD1基因。研究团队在载体设计中引入了多项创新：（1）采用双amiR设计——两个amiR共享相同的向导链，但分别嵌入小鼠和人miR-33支架中，以最大化单载体基因沉默效率，同时降低载体生产过程中发夹结构和直接重复序列引起的基因组截短风险；（2）采用人SMN1内源性启动子，其在CNS中高效驱动转基因表达，且已在SMA基因治疗中被验证安全有效；（3）包装为AAV9血清型，可通过静脉注射实现中枢神经系统和外周组织的广泛转导。在SOD1G93A ALS小鼠模型中，团队在疾病不同阶段（无症状期第60天、近发病期第90天、症状期中第105-125天）单次尾静脉注射该载体，评估其沉默效率、呼吸功能、运动功能、神经病理改变及生存期。相关内容以Intravenous administration of an engineered AAV9-gene-silencing vector suppresses human SOD1 and extends survival in an ALS mouse model发表在Nature Communications！图片解析图1. AAV9-amiR-SOD1载体设计及生存期分析：（A）AAV9-amiR-SOD1基因组结构示意图（双amiR由hSMN1启动子驱动）及动物实验方案。（B）第60天给药后Kaplan-Meier生存曲线，AAV组中位生存期较PBS组延长100.5天（n=15 vs n=18）。（C）疾病 onset（体重峰值）分析，AAV组 onset 延迟66天。（D）体重变化曲线显示AAV组体重下降速率较PBS组减缓39%。（E）第90天及第105-125天给药后生存曲线，分别延长生存期29天和15.5天。（F）第90天给药组疾病 onset 延迟18天。（G,H）第90天及第105-125天给药组体重变化曲线，显示治疗后体重下降速率分别减缓20%和30%。图2. AAV9-amiR-SOD1在中枢和外周组织的广泛持久沉默：（A）第60天给药、第105天检测，CNS和外周组织（脑干、颈胸腰骶脊髓、膈肌、肋间肌、腹肌、舌肌、股四头肌、腓肠肌）中hSOD1 mRNA显著降低。（B）终点（AAV组216-277天，PBS组118-132天）检测，CNS及呼吸肌中hSOD1沉默持续维持，肝脏因肝细胞更新而沉默消失，膀胱和肠道未见沉默。图3. AAV9-amiR-SOD1改善呼吸功能：（A）全身体积描记法检测第105天（左）和第200天（右）的分钟通气量、呼气峰流量和吸气峰流量。第105天AAV组在所有三个呼吸阶段（基线、CO₂激发、恢复）均与野生型小鼠表现相当，而PBS组在CO₂激发和恢复期显著受损。第200天AAV组虽有所下降，但所有PBS组已死亡。（B）膈肌和舌肌H&E染色，AAV组肌纤维形态正常，PBS组可见萎缩纤维。（C）脑干VRG区神经元计数，AAV组显著多于PBS组。（D）膈肌NMJ免疫荧光染色及定量，AAV组NMJ完整率接近野生型，PBS组严重失神经支配。图4. AAV9-amiR-SOD1改善运动功能和肌力：（A）第60天给药组的转棒实验和四肢握力测试，AAV组表现显著优于PBS组。（B）第90天给药组，箭头显示治疗后转棒和握力出现“反弹”式改善。（C）第105-125天给药组，红色区域为个体治疗时间窗。（D,E）股四头肌H&E染色（第105天和终点），AAV组肌纤维形态正常，PBS组可见萎缩纤维、中央核和内膜纤维化。（F）腓肠肌NMJ免疫荧光染色及定量，AAV组NMJ完整率接近野生型水平。图5. AAV9-amiR-SOD1在疾病早期保护运动神经元并减轻神经炎症：（A）第60天给药、第105天检测的腰椎脊髓免疫荧光染色（hSOD1、ChAT、Iba1、GFAP）。（B）定量分析显示AAV组hSOD1在运动神经元中几乎完全沉默，ChAT信号保留，Iba1和GFAP炎症信号显著降低。（C）H&E染色显示PBS组出现空泡、玻璃样轴索球和萎缩神经元，AAV组与野生型相当。（D）α-运动神经元计数，AAV组（44个/切片）与野生型（48个）相当，PBS组仅16个。图6. AAV9-amiR-SOD1在疾病终点保护运动神经元：（A）终点（PBS组约130天，AAV组约240天）腰椎脊髓免疫荧光染色。（B）定量分析显示AAV组hSOD1持续沉默，ChAT表达保留，Iba1和GFAP炎症信号维持低水平。（C）Nissl染色显示AAV组神经元形态完整。（D）α-运动神经元计数，AAV组（33个/切片）显著多于PBS组（12个），接近野生型水平。图7. amiR精准加工、转录组正常化及NF-L生物标志物降低：（A）amiR-SOD1向导链丰度远高于过客链，提示精准加工。（B）向导链5'端测序显示无脱靶加工。（C）内源性miRNA谱散点图，AAV处理对整体miRNA表达影响极小。（D）全脊髓转录组差异表达基因分析，PBS组有2057个基因失调，AAV组仅406个。（E）GO分析显示AAV组炎症相关通路富集显著减弱，表达谱趋于野生型。（F）主成分分析证实AAV组转录组向野生型方向回归。（G）血清NF-L水平，AAV组较PBS组降低70%（第105天）至90%（终点），且无ALT/AST肝毒性升高。结论本研究开发的AAV9-amiR-SOD1载体通过双miR-33支架设计、人SMN1内源性启动子和AAV9静脉递送的组合策略，实现了对SOD1-ALS小鼠模型中突变hSOD1的高效、持久和全身性沉默。在无症状期单次静脉给药后，CNS和外周关键组织（脑干、脊髓各节段、膈肌、肋间肌、舌肌、四肢肌肉）中hSOD1 mRNA持续沉默，α-运动神经元数量从16个/切片恢复至44个/切片（接近野生型48个），膈肌和腓肠肌NMJ完整率从严重失神经支配恢复至接近野生型水平。呼吸功能（分钟通气量、呼气峰流量、吸气峰流量）在CO₂激发和恢复期均与野生型小鼠表现相当。中位生存期较PBS组延长100.5天，疾病 onset 延迟66天，体重下降速率减缓39%。即使在症状期中（第105-125天）给药，仍延长生存期15.5天。血清NF-L生物标志物降低70-90%，全脊髓转录组从2057个基因失调恢复至仅406个，炎症和免疫相关通路富集显著减弱，内源性miRNA谱未受扰动，ALT/AST无异常升高。该研究首次实现单次静脉注射AAV基因沉默载体在SOD1-ALS模型中的空前疗效，为SOD1-ALS及其他显性毒性获得型基因突变疾病的临床转化提供了强有力的基础。「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！

2026-06-26

·华大基因

新华社｜渐冻症专家：精准医学有望攻克堡垒，改写患者命运

新华社近日刊发了一篇关于渐冻症精准诊疗的深度报道，由南方医科大学南方医院神经内科主任医师蒋海山撰写。文章讲述了渐冻症诊疗从“一药治百病”向“精准分型与治疗”的范式转变，也与华大基因长期关注和的基因组学助力罕见病诊疗深度契合，也愿更多人关注渐冻症群体，见证科学带来的希望。现全文转载，以飨读者。新华社客户端原文如下： (*点击文末“阅读原文”，查看报道原文) 6月21日是世界渐冻人日，今天我想介绍一位患者的故事。去年初，这位中年患者走进我的诊室。彼时，她的身体已经发出预警信号：右手莫名无力，连拧开一瓶普通的矿泉水都格外吃力。经基因检测，她确诊为肌萎缩侧索硬化症，即渐冻症 (ALS)。她问我：蒋医生，我还能活多久？那一刻，我很难给出比“两到五年”更乐观的回答。得益于新闻媒介和名人效应，近年来，作为罕见病的渐冻症被更多人看见。目前我国渐冻症患者约6万至10万人，年均新增2.3万例，伴随人口老龄化加深，这一趋势还会上升。这种病的发病年龄平均为46至50岁，刚好盯上了上有老、下有小的“顶梁柱”。渐冻症患者身上究竟会发生什么？渐冻症为什么会致残、致命？理解这个问题，要到细胞层面微观观察病理。在渐冻症患者的大脑和脊髓中，运动神经元将一个接一个死亡，肌肉随之萎缩、无力，最终丧失行动、吞咽、呼吸能力。就像电线一旦断掉，电器就不能运转，而这根电线又无法更换修复。整个过程中，患者意识始终明晰。他们眼睁睁看着自己被“冻住”，无比清醒。也正是因为这份清醒，每一位与疾病博弈的患者，都怀着对命运的不屈、对病魔的抵抗，他们更值得被称作“渐冻症抗争者”。很多人认为渐冻症是遗传性疾病，其实不然。绝大多数渐冻症并非遗传获得，理论上人人可能发病。临床上只有约10%患者有家族史，其余90%都是散发型。目前认为与基因突变、环境毒素、衰老等多个因素共同作用有关。远离重金属等有毒环境风险、保持规律生活习惯避免过劳、有家族史的朋友检测基因确认是否携带致病突变，是科学的防控手段。但在临床诊疗中，我们始终面临一个棘手难题：绝大多数的散发型渐冻症，确诊难度极大、滞后性极强。我们往往在“敌人”已占领“大半城池”之后，才能看清它的面目——一位患者从出现症状到最终确诊，平均需要9到15个月。造成确诊滞后的核心原因，是渐冻症至今没有像肿瘤那样有能早筛、早查的特异性生物标志物。肌肉无力、肉跳、言语含糊等早期症状，极易被误认为颈椎病、脑血管病甚至“太累了”。等到肌电图显示出广泛的神经源性损害时，患者的运动神经元往往已经凋亡过半。客观来讲，当前临床医学依旧没有能够彻底逆转渐冻症病程的药物。目前全球广泛获批使用的利鲁唑、依达拉奉两种药物，只能延缓疾病进展数月，效果有限。随着基因检测技术不断突破，我们认识到：渐冻症其实不是一种病，而是一组病。医学界已发现，渐冻症是基因和环境因素共同作用的结果，并已发现超40个相关基因。不同患者的致病通路可能不同，相应的病理损伤、病情进展速度、症状表现也不相同。在今年5月一场渐冻症诊疗国际研讨会上，有专家说：“渐冻症有多个机制参与神经元死亡，用单一药物治疗所有患者很难成功。”这正是过去几十年渐冻症药物研发屡屡碰壁的根本原因：我们面对的不是“一个敌人”，而是一群“不同的敌人”。带着这样的全新认知，科学家和临床医生近年转变诊疗思路：不再试图用统一方案覆盖所有患者，而是精准分型、精准给药，争取为每个亚型患者撕开一道战胜病魔的“口子”。还记得开头那位中年患者吗？经检测，她的SOD1基因发生突变，导致产生的蛋白错误折叠、互相粘连，覆盖在细胞的“能量工厂”线粒体上，让运动神经元功能受损、逐个“断电”。但好在这个突变不影响其他基因功能。因此，抑制它的表达，代价很小、收益很大。 2025年，反义寡核苷酸药物托夫生在国内正式临床应用。药物通过鞘内注射，能够与SOD1基因的信使RNA精准结合，从源头停止毒性蛋白合成，遏制病程发展。这位患者成为国内首批使用托夫生的患者之一。确诊后的第312天，她在社交平台写下：“我等到了光。”第448天时，她连续站立一个多小时，给家人做了4道菜，说自己“就是奇迹”。国际研究者也首次用“慢性非进展性”描述部分渐冻症病例。这是一项重要突破：曾被视为“不可阻挡的衰退”的渐冻症，第一次有了“可以被按下的暂停键”。尽管SOD1突变只覆盖约2%的渐冻症患者，但足以启示我们：对渐冻症精准分型、靶向治疗，可以改变亚型患者的命运。研究发现，一些特定致病基因也可以被中止表达，但还有一些承担着重要功能的基因 (如TDP-43、FUS等)，中止表达会带来新的致命问题。为此，创新药需要在不完全消除基因功能的前提下，采取基因沉默疗法，纠正其致病性突变或异常活性。国内许多进展值得关注：尝试另一条技术路线的国产创新药RAG-17同样瞄准SOD1靶点，多数患者可以稳定病情，个别甚至出现病情逆转；细胞膜蛋白CCR5拮抗剂塞拉维诺获批进入临床试验；多组学技术正打开新局面，从基因、蛋白质、代谢物等多个层面检视渐冻症，让早期诊断和精准分型成为可能。目前，国内有超30项渐冻症临床试验正在开展或筹备，覆盖基因治疗、干细胞治疗、小分子药物、脑机接口等多个方向；依托规模优势，国内多领域合作落地全球首个渐冻症知识智能体“知渐”(*点击了解更多)，从患者贡献的案例中提炼认识，总结应对渐冻症的更多“中国经验”“中国方案”，造福世界患者。 6月18日，蒋海山 (左) 与同事会诊渐冻症患者的神经系统影像。 (受访者供图) 5月那次国际研讨会上，专家说得明白：“未来方向是个体化精准医疗，针对特定患者的特定突变开发治疗方案。”这不是愿景，而是正在发生的转变——从“一药治百病”到“精准分型精准治疗”。渐冻症药物研发的范式正在被重塑，经历从“有没有药”到“对谁有效”的深刻转向。从孤军奋战到并肩同行，精准医学攻克堡垒、改写患者命运的战场上，有了更多专业多元、优势互补的同行者。说到这里，我又想起开头那位患者。448天时间，从拧不开矿泉水瓶到持续站立下厨给家人做菜，她确实用坚韧活出了属于自己和所有渐冻症抗争者的奇迹。我们要做的，就是让这样的“口子”越撕越多、越撕越大。与此同时，也需要更多医院提高罕见病收治权重、组建多学科诊疗团队、完善渐冻症专病建设，直到光亮照进每一个被“冻住”的生命，让每一位抗争者看到重生的希望。（作者系南方医科大学南方医院神经内科主任医师蒋海山） *本文转载自：“新华社客户端” 关注我们！获取公司最新资讯！

2026-06-26

·Neurology Department-初见

肌萎缩侧索硬化规范化诊疗

一、概述（Overview）肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），俗称“渐冻症”，是一种累及上、下运动神经元的进行性神经退行性疾病。它是运动神经元病（Motor Neuron Disease, MND）中最常见、最典型的一种类型。 ALS的核心特征在于选择性地攻击大脑皮质运动神经元（上运动神经元，UMN）和脊髓及脑干运动神经元（下运动神经元，LMN）。随着病程进展，患者的肌肉逐渐无力、萎缩，直至瘫痪，如同身体被逐渐“冻”住。值得注意的是，该病通常不影响眼球运动神经（动眼神经核）、括约肌功能以及患者的认知、感觉和自主神经系统（早期阶段），因此患者在意识完全清醒的状态下，眼睁睁看着自己的身体机能丧失，这种“清醒的瘫痪”是其最为残酷的特点。二、流行病学（Epidemiology）ALS在全球范围内散发，其流行病学特征具有明显的地域和人群差异：* 发病率与患病率：全球年发病率约为1.5~2.5/10万，患病率约为4~6/10万。中国目前的估算患病率与此相近，约有数万名ALS患者。* 发病年龄：通常呈单峰分布，高峰年龄为55~75岁，但近年来临床发现年轻化趋势明显，青少年型ALS（JALS）和青年型ALS（20-40岁发病）虽罕见，但临床并不少见。* 性别差异：男性略多于女性，男女比例约为1.2~1.5 : 1。但这种差异在老年组中逐渐缩小。* 生存周期：未经治疗的患者平均生存期约为3~5年，主要死因多为呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭或肺部感染。约10%~20%的患者生存期可超过10年（著名的物理学家霍金即为特例）。* 遗传倾向：约5%~10%的ALS为家族性（fALS），绝大多数（90%~95%）为散发性（sALS）。目前已发现超过40个基因突变与ALS相关，其中SOD1、C9orf72、TARDBP（编码TDP-43）和FUS是最常见的致病基因。三、病理机制（Pathology）ALS的病理改变主要集中在中枢神经系统内的运动神经元系统，表现为进行性的神经元变性、丢失及继发性的胶质增生。1. 大体病理（肉眼观）* 大脑：大脑皮层轻度萎缩，以中央前回（初级运动区）最为明显。部分病例可见额叶或颞叶萎缩（提示合并额颞叶痴呆）。* 脑干：延髓腹侧的下橄榄核变平、萎缩。* 脊髓：前根变细，颈膨大和腰膨大萎缩明显。切面可见前角颜色变浅。* 锥体束：皮质脊髓束（CST）和皮质核束出现明显的脱髓鞘和轴索变性，在脑和脊髓的大体标本上，可见这些传导束呈现灰白色或半透明的色泽改变（华勒变性）。2. 组织病理学（镜下观）* 运动神经元缺失：大脑运动皮层第V层的巨锥体细胞（Betz细胞）数量显著减少；脑干运动神经核（如舌下神经核、疑核）和脊髓前角细胞大量丢失。* 胶质增生：神经元丢失的区域常伴有星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性增生。* 特征性包涵体： * ubiquitin阳性包涵体：这是ALS最具特征性的病理标志。在残存的神经元胞浆内可见嗜酸性包涵体。 * TDP-43蛋白异常聚集：约97%的散发性ALS患者及部分家族性ALS患者中，可见TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）从细胞核转移至细胞质中形成泛素化的包涵体。这是目前公认的ALS分子病理核心。 * SOD1包涵体：见于SOD1基因突变的患者。 * FUS包涵体：见于FUS基因突变的患者。* 继发性Waller变性：由于神经元胞体死亡，其发出的轴突发生顺行性变性，导致白质纤维束（如CST）出现脱髓鞘和轴索消失，这也是影像上观察到CST高信号的病理基础。3. 发病机制假说ALS的发病机制极为复杂，目前尚未完全阐明，主流假说包括：* 蛋白质稳态失衡：错误折叠的蛋白质（如TDP-43、SOD1、FUS）异常聚集，不能被蛋白酶体有效清除，产生神经毒性。* 谷氨酸兴奋毒性：突触间隙谷氨酸再摄取障碍导致过度激活NMDA受体，引起钙离子内流，触发神经元凋亡。* 氧化应激损伤：线粒体功能障碍导致活性氧（ROS）堆积，损伤DNA、蛋白质和脂质。* 神经炎症：小胶质细胞和星形胶质细胞的异常活化释放炎性因子，加剧神经元损伤。* 轴突运输障碍：微管相关蛋白功能异常，影响营养物质和信号分子在长轴突内的运输。四、临床表现（Clinical Manifestations）ALS起病隐匿，进展缓慢但不可逆。症状通常始于局部，逐渐扩散至全身，主要表现为上、下运动神经元受损的混合征象。1. 典型运动症状* 下运动神经元（LMN）受损表现（由脊髓前角和脑干运动核损害引起）： * 肌肉萎缩：通常是不对称性的，首发部位常为手部小肌肉（大鱼际、小鱼际、骨间肌），表现为“爪形手”；随后累及前臂、上臂、肩胛带肌；晚期波及下肢和躯干。 * 肌无力：与萎缩部位一致，如持物不稳、系纽扣困难、行走拖步。 * 肌束颤动（肉跳）：特征性表现，肉眼可见肌肉群不自主的蠕动样颤动，在静息或睡眠时明显，活动后减轻。 * 腱反射减弱或消失：受累肢体早期反射降低（但随UMN受累加重，可出现反射亢进的矛盾现象）。* 上运动神经元（UMN）受损表现（由皮质脊髓束和皮质核束损害引起）： * 肌张力增高（痉挛）：肢体僵硬，被动活动时阻力增加（折刀样或铅管样强直）。 * 腱反射亢进：膝反射、踝反射活跃，甚至出现髌阵挛、踝阵挛。 * 病理征阳性：Babinski征（巴宾斯基征）阳性是最具诊断价值的体征。 * 强哭强笑：皮质核束受损导致的情绪控制障碍。2. 延髓麻痹（球麻痹）症状约25%的患者以延髓症状为首发表现，多数患者在病程中会出现：* 构音障碍：说话含糊不清、鼻音重（因软腭麻痹）或爆破样言语（因舌肌无力）。* 吞咽困难：饮水呛咳、进食缓慢，易导致吸入性肺炎。* 舌肌萎缩与纤颤：伸舌时可见舌肌变薄、皱褶，并有明显的肌束颤动（“青蛙腹”样改变）。* 流涎：由于吞咽动作减少或面部肌肉无力导致唾液外溢。3. 呼吸肌受累这是ALS患者最主要的致死原因。* 呼吸困难：早期表现为劳力性呼吸困难（上楼、活动后气短），夜间阵发性呼吸困难（卧位时膈肌负荷增加）。* 咳嗽无力：由于肋间肌和膈肌无力，排痰困难，极易并发肺部感染。* 呼吸衰竭：晚期需依赖无创通气或有创呼吸机维持生命。4. 非运动症状虽然传统认为ALS不累及认知，但近年研究发现：* 认知与行为障碍：约50%的患者存在不同程度的额颞叶功能障碍，表现为执行功能下降、注意力不集中、淡漠或冲动。约10%~15%的患者符合额颞叶痴呆（FTD）的诊断标准（ALS-FTD重叠综合征）。* 精神心理：由于疾病折磨和对预后的绝望，患者常伴有焦虑、抑郁甚至自杀倾向。* 睡眠障碍：因肢体不适、呼吸困难或焦虑导致入睡困难、早醒。* 疼痛：肌肉痉挛痛、关节挛缩痛或长期卧床导致的压疮痛。* 体重下降：由于吞咽困难、能量消耗增加及代谢异常，患者常出现显著的恶病质。5. 临床分型根据起病部位和进展特点，临床上常分为：* 肢体起病型：最常见（约70%），首发于上肢或下肢。* 延髓起病型：约25%，首发于构音或吞咽困难。* 呼吸起病型：罕见，首发即为呼吸衰竭。* 连枷臂/腿综合征：仅表现为双侧对称的近端肢体无力萎缩，UMN体征不明显，预后相对较好。五、治疗策略（Treatment Strategies）目前ALS尚无法治愈，治疗的核心目标是：延缓疾病进展、延长生存期、提高生活质量。采取多学科协作（MDT）的综合管理模式是国际公认的最佳方案。1. 药物治疗（对因与对症）* 疾病修饰治疗（抗谷氨酸毒性/抗凋亡）： * 利鲁唑（Riluzole）：目前全球首个且循证医学证据最充分的抗ALS药物。它通过抑制突触前膜谷氨酸释放，减少兴奋性神经毒性。临床研究显示，利鲁唑可平均延长患者生存期约2~3个月，并能延缓气管切开或终身依赖呼吸机的时间。用法：口服，50mg，每日两次。 * 依达拉奉（Edaravone）：一种自由基清除剂（抗氧化剂）。多项临床试验表明，依达拉奉可减缓早期ALS患者的功能衰退速率（约33%）。用法：静脉滴注，通常按周期给药（如连续用药10-14天，停药14天为一周期）。 * 其他新药：如Tofersen（针对SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物）已在部分国家和地区获批，针对C9orf72等的基因疗法正在临床试验中。* 对症支持药物： * 肌肉痉挛/痛性痉挛：首选巴氯芬（口服或鞘内注射）、替扎尼定或加巴喷丁。 * 流涎过多：使用抗胆碱能药物（如阿米替林、格隆溴铵），严重者可行超声引导下腮腺及颌下腺肉毒毒素注射。 * 痰多粘稠：雾化吸入乙酰半胱氨酸或氨溴索，必要时使用吸痰器。 * 情绪障碍：针对抑郁焦虑，选用SSRI类（如舍曲林）或SNRI类药物。 * 失眠：短期使用非苯二氮卓类镇静催眠药。 * 假性球麻痹（强哭强笑）：使用右美沙芬/奎尼丁复方制剂（Nuedexta）。2. 呼吸支持（延长生存的关键）* 无创正压通气（NIV）：当患者出现夜间低氧血症、晨起头痛或肺功能检测用力肺活量（FVC）<50%时，应开始使用双水平气道正压通气（BiPAP）。NIV是目前证实除药物外最能延长生存期（平均延长7个月以上）的干预措施，同时能显著改善睡眠质量和白天嗜睡。* 有创机械通气：对于拒绝气管切开或病情极度危重的患者，可作为临终关怀的选择。一旦建立有创通气，患者生存期可大幅延长，但生活质量和社会回归度极低，需充分尊重患者及家属意愿。* 咳嗽辅助：使用机械吸-呼辅助咳嗽仪（MI-E），帮助排痰，预防肺部感染。3. 营养管理（维持体能的基础）* 经皮内镜胃造瘘术（PEG）：当患者出现吞咽困难导致体重下降超过10%，或FVC<50%，或存在明显的误吸风险时，推荐尽早行PEG（优于鼻胃管，减少鼻窦不适和反流）。充足的营养摄入（高蛋白、高热量饮食）有助于维持肌肉量和免疫功能。* 吞咽康复：由言语治疗师指导改变食物性状（糊状、增稠液体）和进食体位（低头吞咽）。4. 康复治疗与护理* 物理治疗：适度的关节被动活动、牵伸训练，防止关节挛缩和畸形；水疗有助于放松肌肉。* 作业治疗：使用踝足矫形器（AFO）矫正足下垂，使用特制的餐具、写字板、语音合成器等辅助器具，代偿丧失的功能。* 言语治疗：针对构音障碍进行发音训练，晚期教会患者使用眼控仪或脑机接口（BCI）进行交流。* 心理支持：建立心理干预团队，定期评估患者心理状态，提供心理疏导和支持小组。六、预后（Prognosis）ALS的预后个体差异极大，受多种因素影响。1. 总体生存预期* 中位生存期：从症状出现起计算，未经治疗的患者中位生存期约为3~5年。* 生存率：确诊后1年生存率约80%，3年约50%，5年约20%，10年约10%。* 死因：绝大多数死于呼吸衰竭（约90%）或肺部感染。2. 影响预后的因素* 不利因素（预后较差）： * 高龄发病（>75岁）。 * 延髓起病（首发症状为说话不清、吞咽困难）。 * 呼吸功能不全出现早（确诊时FVC已明显降低）。 * 体重指数（BMI）低、恶病质明显。 * 认知功能障碍（合并FTD者生存期显著缩短）。 * 诊断延迟时间长（从首发症状到确诊间隔>18个月）。* 有利因素（预后较好）： * 肢体起病（尤其是下肢起病）。 * 年轻发病（<40岁）。 * 女性（略优于男性）。 * 坚持规范治疗（使用利鲁唑/依达拉奉+NIV+PEG）。 * 特定的基因型：如FUS突变型虽然进展快，但C9orf72突变型有时进展较慢；SOD1-A4V突变预后极差，而SOD1-H46R预后相对较好。3. 特殊亚型预后* 经典ALS：生存期3-5年。* 进行性肌萎缩（PMA）：仅下运动神经元受累，进展相对缓慢，生存期较长（可达10年以上）。* 原发性侧索硬化（PLS）：仅上运动神经元受累，病程良性，生存期接近常人，但生活质量受痉挛影响大。* 连枷臂/腿综合征：预后相对较好，病程迁延数年甚至十余年。七、小结（Summary）肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致死性的神经系统退行性疾病，其病理特征为上下运动神经元的特异性丢失，临床表现为进行性加重的肌无力、萎缩、痉挛及延髓麻痹，最终导致呼吸衰竭。尽管目前尚无根治手段，但随着医学的进步，以利鲁唑和依达拉奉为代表的疾病修饰药物，结合无创通气（NIV）和经皮胃造瘘（PEG）等多学科综合管理，已能有效延缓病情恶化、延长患者生存期并显著提升生活质量。影像学的核心价值在于排除颈椎病、肿瘤等“模仿者”，并通过识别皮质脊髓束（CST）的特征性改变（如T2/PD高信号、DTI显示FA值降低）为临床诊断提供强有力的客观支持。面对这一严峻的疾病，早期诊断、全程管理以及给予患者充分的心理与社会支持，是医者与家属共同的责任。未来的基因治疗和新型靶向药物研发，有望打破ALS“不治之症”的魔咒。总结：ALS是一种复杂的异质性疾病，其病理本质是运动神经元的慢性凋亡，临床表现则是上、下运动神经元受损的叠加效应。了解这些基础背景，有助于我们更好地理解为何影像学（如MRI观察CST）在辅助诊断和鉴别诊断中扮演着至关重要的角色。神经内科，初见编辑以上内容仅供科普用

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适应症	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	澳大利亚	Biogen Australia Pty Ltd.	2026-04-17
1型肌萎缩侧索硬化	美国	Biogen MA, Inc.	2023-04-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


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NCT03070119 (CTgov)	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化	139	233AS101 (233AS101: Part C (Prior Placebo))	選齋鹽繭憲繭遞醖網淵 = 觸鹹觸鑰鹹構膚製鹽顧構窪鏇淵憲窪襯獵鑰窪 (膚製膚製鹹鹽夢鏇願壓, 鹽選構壓憲膚窪鹽憲壓 ~ 範蓋憲鬱網憲遞鏇獵蓋) 更多	-	2025-08-29
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				Riluzole formulations (specialist centers)	壓窪蓋醖醖壓選餘膚鏇(繭壓壓膚遞構餘觸觸簾) = 膚淵鹹齋鏇觸鑰構簾願製選獵獵遞淵獵鑰鏇淵 (簾衊簾憲築顧衊築製醖 ) 更多
NCT03070119 \| NCT02623699 (VALOR, Company_Website) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 mutation	-	Qalsody Intrathecal Injection 100mg	憲範觸廠壓鬱醖醖艱鹽(構憲齋鑰餘齋構網構憲) = 夢醖鬱襯觸餘構齋遞選淵簾鏇糧簾淵衊觸壓憲 (獵範醖鹹淵選顧廠餘壓 )	积极	2024-12-27
NCT02623699 (FDA) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	108	QALSODY 100 mg (ITT population)	糧壓簾夢觸膚衊顧鏇遞(願遞窪鏇壓鏇襯襯網觸) = 觸築選製膚鏇襯簾醖廠製網鏇蓋鬱醖鑰憲蓋範 (鑰願廠糧艱鏇鹹築簾襯 ) 更多	积极	2023-04-25
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NCT02623699 (VALOR, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 mutation	108	tofersen	範繭襯積艱衊艱繭繭膚(構夢鹹構淵憲襯積艱齋) = 餘鹽網廠齋窪衊膚蓋遞鏇網鑰夢願選蓋遞壓糧 (獵網製夢鹹願繭網襯網 ) 更多	积极	2021-10-17
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NCT02623699 (VALOR, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1/2期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	50	Tofersen	醖顧鑰齋壓繭範網鬱鑰(製廠積襯簾積獵積襯鑰) = 築夢蓋網襯餘廠餘蓋鹹餘簾憲積淵鬱蓋網願網 (簾繭齋鏇積鏇齋衊齋蓋 ) 更多	积极	2020-07-09
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NCT01041222 (Pubmed) 人工标引	临床1期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	32	ISIS 333611	衊餘鏇製醖網鬱鏇襯窪(遞觸遞衊糧願膚淵築鑰) = 鹹構遞繭膚膚積網糧鏇選選糧積壓築觸艱憲鑰 (積網網鑰糧製蓋製齋艱 ) 更多	积极	2013-05-01
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