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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 2020年12月31日 国家药监局药审中心关于发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》的通告（2020年第54号） 上述指导原则中明确：临床优势即患者未被满足的临床需求。在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效;或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应或用药的相关风险，或显著提高患者用药依从性。化药改良新药的临床优势也遵循上述原则。 而改变依从性，是目前不少改良新新药（国内和国外）的主要开发策略之一。其中，就是有不少改剂型的品种。对于改变剂型，但是未改变给药途径的改良品种，其临床的桥接研究策略该如何制定呢？ 法规依据：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 笔者通过吡仑帕奈口服混悬剂以及利鲁唑口服混悬液剂两个案例，进行深入的分析，PopPK如何替代确证性临床，为同仁提供相应的研究策略和思路，打开注册思路！ PopPK在改良新药临床桥接研究专题文章: 505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？ CDE：群体药代动力学PopPK是否可以替代确证性临床？ 在505b2大探究：与对照制剂PK不等效，为何被FDA认为可以互换？这一文章中提到：吡仑帕奈片剂（12mg）与吡仑帕奈口服混悬剂（12mg）在进食状态下的药代动力学中，AUC参数的BE标准（AUC（0-t），AUC（0-inf）和AUC（0-72h）都达到了，这表明与口服悬浮液相比，高脂肪膳食对片剂中perampanel的吸收没有影响。然而，与片剂制剂相比，单次口服12 mg悬浮液制剂的Cmax降低了约23%，Tmax中位延迟2小时。通过PopPK研究发现，单剂量评价中观察到的Cmax差异不被认为是临床差异有意义的。最终，FDA认为口服悬浮液制剂与片剂制剂相关比，具有可比性生物利用度，可互换使用。 本文将以利鲁唑口服混悬液为例，继续分析PopPK在改良型新药的临床桥接研究策略。 01 利鲁唑口服混悬液与对照片剂PK不等效 利鲁唑片（Rilutek®）是法国赛诺菲-安万特集团（Sanofi Aventis）开发的一种具有神经保护特性的谷氨酸拮抗剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），延长患者生存期和气管切开的时间。利鲁唑口服混悬液（50mg/10mL）是片剂的改良剂型，本品剂型已于2018年9月在FDA以505b（2）获批。由于许多患者吞咽困难和/或需要肠内喂养，口服混悬液治疗ALS具有优势。ALS患者无法吞咽Rilutek®薄膜包衣片，目前唯一的选择是将药片压碎成粉末并溶解成液体。 利鲁唑口服混悬液/利鲁唑片的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%CI都在80.00%-125.00%的规定范围内，表明单次给药50mg利鲁唑口服混悬液（受试制剂）和薄膜包衣片（参比制剂）后的利鲁唑吸收程度相似。受试制剂/参比制剂的Cmax的GMR的90%CI（103.28-144.88%）超出80.00-125.00%的上限，表明口服混悬液Cmax略高于片剂。 与对照片剂PK不等效，也可与原研互换使用？且看下文分解。 02 PK不等效，且看中国法规如何规定 法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。 解读：如果PK行为发生了变化，需要开展随机对照临床试验验证有效性和安全性。然而，这似乎与利鲁唑口服混悬液FDA上市路径以及国内获批上市路径不太相符？ 505b2大探究：利鲁唑口服混悬液临床试验设计思路。 03 PK不等效，PopPK桥接有效性 申请人共提交了三项生物等效临床研究报告和一个基于这三项研究数据的群体药代模型化分析报告。 研究1：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液与Rilutek®50mg片剂的药代动力学比较研究（研究编号：研究CRO-PK-11-251） 研究设计：单中心、单次给药、公开标签、随机、双向交叉研究。受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药的清洗期至少5天。 试验结果：主要利鲁唑PK参数和生物等效性试验结果如下表： 研究结论：受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。然而，口服混悬液的Cmax值高于片剂（GMR：122.32%），Cmax的90%CI超过现行指导原则规定的生物等效性可接受范围上限。受试制剂和参比制剂的Tmax值有显著性差异。 研究2：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究预试验（研究编号: 研究CRO-PK-08-213） 研究设计：单中心、单次给药、开放、随机、双向、交叉生物等效性研究预试验。根据随机分配序列，受试者在空腹状态下，单次经口给药50mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），两次给药间有7天的清洗期。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 研究结论：单次给药两种50mg利鲁唑制剂后的相对生物利用度相似，几何均值比的90%CI在现行指导原则规定的80-125%范围内。相较于片剂，混悬液的平均吸收速率更快，Tmax更早、Cmax更高。 研究3：在健康志愿者中单次给药利鲁唑50mg/10mL口服混悬液新剂型与Rilutek®50mg片剂的生物等效性研究（研究编号：研究CRO-PK-09-229） 研究设计：单中心、单剂量、开放、随机、2序列、4周期、重复两阶段、交叉设计、生物等效性研究。受试者在4个周期内，在空腹状态下，按随机分配的序列经口给药单剂量50 mg利鲁唑受试制剂（口服混悬液）或参比制剂（薄膜包衣片），每两次连续给药间的清洗期为7天。 试验结果：主要血浆利鲁唑PK参数和统计分析结果总结在下表中： 试验结论：本研究证实，受试制剂和参比制剂在利鲁唑吸收程度方面生物等效。AUC0-t和AUC0-∞几何均值比的95%CI落在80.00-125.00%的规定范围内。口服混悬液的Cmax高于片剂(GMR：116.34%)，该参数的95%CI（98.54-137.35%）超出现行指导原则规定的可接受标准上限，无法得出这两种制剂在利鲁唑吸收速率方面具有生物等效性。 研究4：利鲁唑50 mg/10 mL口服混悬液和Rilutek® 50 mg薄膜包衣片在健康志愿者中的群体药代动力学分析（研究编号：0487-2011） 研究方法：根据来自上述三项健康志愿者生物等效性研究的药代数据，建立利鲁唑混悬液和利鲁唑片剂的群体药代动力学模型，考察协变量（年龄、体重、身高、BMI、性别和种族）对药代动力学变异的影响。使用最终群体PK模型，假定每日给药两次后达到稳态，以50mg/10mL利鲁唑口服混悬液、50mg和100mg Rilutek®薄膜包衣片进行模拟。使用最终模型，对相同群体的各模拟场景生成1000条浓度曲线。此外，通过每12小时给药一次，共给药4次，来模拟各血药浓度-时间曲线，因此，计算最终模型中的CL/F和ka试验间变异性。然后，采用非房室模型计算各模拟场景下的个体PK参数。鉴于每名虚拟患者治疗4次，采用描述性统计（即，中位数、第一和第三四分位数、第5、第95和第99百分位数）计算并总结4000次Cmax和AUC0-12。 模拟情况： 所有患者给药50 mg/10 mL利鲁唑口服混悬液0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 所有患者给药50mg Rilutek®薄膜包衣片0、144、288和432小时的血浆浓度观测值（空心圆）。根据模型导出模拟得出的中值（实线）和90%预测区间（虚线）。起效：各给药期的个体峰浓度。 研究结论： 使用二房室模型与顺序零级/一级吸收同时拟合受试制剂和参比制剂（不同利鲁唑制剂）。协变量分析表明，体重是CL/F和中央室和周边室容积最重要的人口统计协变量。本研究结果与文献报告的既往数据一致。 模拟稳态下，在1000名虚拟患者中连续4次给药利鲁唑（50mg口服混悬液以及50和100mg Rilutek®薄膜包衣片），结果表明50mg口服混悬液以及50mg Rilutek®薄膜包衣片的Cmax和AUC分布重叠，尽管口服混悬液的Cmax中值略高。 04 安全性无法桥接，需上市后继续完善 利鲁唑混悬液给药后的Cmax高于利鲁唑片，因此混悬液无法完全桥接来自利鲁唑片的安全性信息，而根据利鲁唑的说明书，额外增加的浓度也不会带来额外的临床获益。另外，根据申请人所做的群体PK分析，体重是模型中表观清除率和两个周围室容积的重要协变量，这说明平均体重偏小的中国患者有可能会有更高的血浆暴露。鉴于利鲁唑对肝酶的不良作用，中国患者有可能面临相对较大的肝功能损害升高风险。另外，该剂型缺少我国人群的临床安全性数据。建议收集上市后中国人群使用本品的有效性和安全性信息，并于再注册时递交。同时制定并完善上市后风险控制计划。 05 总结 （1）本品的拟用适应症为肌萎缩侧索硬化，属于临床罕见病，目前此病在我国获批的治疗仅有利鲁唑片/胶囊和依达拉奉静脉注射液，在使用上均有一定的不便性，对需要长期肠内给药且吞咽困难的患者尤其如此。因此，开发易于服用的口服混悬液剂型可满足一部分患者的临床需求。 （2）按照《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》，本品适应症属于罕见病，本品为利鲁唑片的新剂型，对部分患者可改善服用的方便性。利鲁唑片国内外的安全性和有效性已经证实，本品如能桥接利鲁唑片临床数据，则可以豁免其境内临床试验； （3）本品递交欧盟的三项生物等效性研究（含两项预试验）结果均提示两种制剂吸收程度等效，但混悬液给药后的Cmax高于片剂的Cmax，第二个预试验和正式试验中Cmax的GMR点估计值均介于（80.00%，125.00%）之间，说明在样本量足够大的情况下，Cmax几何均值比的90%CI有可能落入预定的（80.00%，125.00%）范围内。另根据申请人提供的群体药代分析报告，预测片剂给药稳态下的Cmax范围完全包括混悬液给药的Cmax范围。 综合这些结果，基本可判断混悬液和片剂给药的药代等效，因此混悬液对ALS患者的疗效和安全性可以通过片剂的相关研究数据桥接。本品也是通过以上数据支持其在境外获得上市。 个人思考与解读 1、通过“改良型新药”吡仑帕奈口服混悬液和利鲁唑口服混液两个品种，发现口服混悬液在体内与片的PK行为有一定的差异，AUC可与对照制剂片剂等效，但是Cmax很难等效。 2、虽然国内法规要求：若改良后新药与原药品相比，PK行为发生了变化，需首先通过PK研究，探索合理的剂量与给药间隔，满足预设的临床用药要求，之后再开展随机对照临床试验验证化药改良新药至少在保持不劣于被改药品的有效性和安全性前提下，提高患者用药依从性。但是从上述案例也可以获得一些启示，PK不等效，PopPK也可桥接有效性，希望国内有越来越多的成功应用案例，提供更加多样化的临床研究策略和思路，通过PopPK豁免确证性临床。 3、当PK不等时，在使用PopPK桥接有效性和安全性时，需关注：Cmax相较于对照制剂是降低，可考虑桥接有效性和安全性，而当Cmax相较于对照制剂是偏高的，则很可能无法桥接安全性，需补充安全性相关研究。 文章信息源于公众号Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

2024 年医保目录现场谈判竞价已经于昨日（10月27日） 上午 8:30 在北京正式开始，本次谈判共持续4天，将于本周三结束，由全国各地遴选的25名医保部门的谈判专家分成5个小组进行，共有 162 个药品参加现场谈判和竞价，最终结果拟于11月公布。 今天是医保谈判的第二天，这两天有哪些品种参与了谈判，情况又如何呢？ 国谈首日现场直击：抗病毒药打头阵，多家药企亮相！ 据界面新闻报道，国谈首日上午有信达生物、人福医药、正大天晴、金赛药业、罗氏制药、默沙东等多家企业的代表出席。涉及的谈判药品以抗病毒、降压药为主。 早上8点半左右，第一批企业代表入场开谈。接近11点，信达生物的企业代表结束谈判，但并未透露更多信息。 据公众号赛柏蓝现场报道，今日上午率先启动谈判的是抗病毒相关产品，从出场企业的情况观察，大部分谈判结果比较理想。 9点左右就已有企业代表结束谈判，有代表对界面新闻记者表示：“（谈判）很简单很简单”。更一企业代表一出门，没等记者开口，就主动问记者：“我是第一个出来的吗？”上午9点半左右，已经陆陆续续有四五家企业代表谈判结束，但表情管理都做得很好，面色凝重，一言不发。10点左右，有一家从深圳来的企业代表表示，“基本在预期之内，专家态度挺好。”另一家企业代表表示他们谈的是创新药，下午还来。 综合媒体报道来看，下午的谈判较上午胶着，各家药企离场间隔时间明显被拉长。 据《科创板日报》记者现场报道，下午场首家被点名的企业是信立泰，随后被点名的企业包括恒瑞医药、百奥泰、宜昌人福、成都倍特、武汉远大、信达生物、云顶新曜、石家庄四药、北京韩美、广州兆科、上海琅钰健康等。与此同时，也有多家外企进场，包括拜耳、赛诺菲、欧加隆、诺华等。 《科创板日报》表示，下午场不论是第一家出来的企业，还是紧随其后离开的企业，在整体耗时方面明显多于上午场的企业。而且下午离场的企业，似乎都达成一种默契，在面对询问时都选择闭口不谈。 根据《科创板日报》记者现场获取的资料，参加下午场谈判的部分药品包括——信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片、北京韩美的氨氯地平氯沙坦钾片（II）、成都倍特的呋塞米口服溶液、武汉远大的依普利酮片、信达生物的托莱西单抗注射液，以及石家庄四药的司替戊醇干混悬剂、诺华制药的奥法妥木单抗注射液和英克司兰钠注射液、广州兆科的利鲁唑口服混悬液、欧加隆的依折麦布阿托伐他汀钙片（II）。 其中，司替戊醇干混悬剂、奥法妥木单抗注射液、利鲁唑口服混悬液和依折麦布阿托伐他汀钙片（II）等均属于罕见病用药，对应分别用于Dravet综合征、成人复发型多发性硬化（RMS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、高胆固醇血症。 据罕见病信息网整理，在此前医保局公布的初审名单罕见病药物方面，至少有40个药品通过初审。 如替度格鲁肽（短肠综合征）、醋酸氟氢可的松片（先天性肾上腺皮质增生症和Addison病）、氯苯唑酸葡胺软胶囊（转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）、卡谷氨酸分散片&苯丁酸甘油酯（尿素循环障碍）、注射用培妥罗凝血素α（血友病）等。 其中，值得关注的是，12个罕见病有超过两款以上的适应症内药物，包括进行性肌营养不良、肺动脉高压、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、神经母细胞瘤、婴儿痉挛症、地中海贫血、转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN)、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、原发免疫性血小板减少症(ITP)和肝豆状核变性。 此外，国谈首日下午场谈判药品中诺华制药的英克司兰钠注射液也值得特别关注，它是一款超长效降脂药物，目前市场价格为9988元/针，该注射液的给药方式是单次皮下注射，首次给药后，患者需要在3个月和每6个月时分别进行再次给药。因此，一般患者每年可能需要接受两到三针的治疗，每年的费用大约在2万到3万元人民币之间。 今年参加国谈的还有同样去年8月获批上市国内药企信达的创新药托莱西单抗，同样是一款长效降脂药，该药物的推荐剂量为150mg，每2周一次；450mg，每4周一次；或600mg，每6周一次。在不考虑慈善赠药的情况下，患者年用药费用大约为3.75万元至5.3万元。 而在此之前，两款进口PCSK9抑制剂类药，即安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗已经进入医保目录。通过医保谈判，这两个产品的年治疗费用降低到7000元，患者自付只需要一两千元。而信达生物的托莱西单抗和诺华英克司兰钠注射液均高于此价格，通过谈判后，他们是否能够纳入医保目录，又能降价多少值得关注。 更值得关注的是，君实生物、康方生物在2024年３季度各有一款降脂单抗上市，行业普遍认为他们参与明年的国谈基本是板上钉钉。前有追兵，后有来者，信达和诺华的本次的两款产品在此次谈判中将面临较大幅度的降价压力。 国谈第二日现场直击（10月28日） 据财联社报道，国谈第二日上午以糖尿病药物和肿瘤药物为主，阿斯利康、康方生物、罗氏制药、信立泰、海思科、江苏恒瑞、石药集团、武田、先声药业、南京百鑫愉医药、勃林格殷格翰等多家企业的代表出席。 今日上午，糖尿病药物密集谈判。据财联社记者现场报道，上午，首先进场的企业代表和谈判品种分别是信立泰的苯甲酸福格列汀片、海思科的考格列汀片和江苏恒瑞三款药物——脯氨酸加格列净片、恒格列净二甲双胍缓释片（I）/恒格列净二甲双胍缓释片（II）、武汉久安药物研究院的盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）。 石药集团（01093.HK）恩必普的丁苯酞氯化钠注射液、武田的马立巴韦片、先声药业（02096.HK）的依达拉奉右莰醇注射用浓溶液、南京百鑫愉医药的依达拉奉舌下片、勃林格殷格翰的注射用阿替普酶等也在上午谈判规划中。 上午完成谈判的第一家企业代表出现在9时10分左右，但谈判代表不苟言笑，一行三人排开围观的媒体记者，然后径直离开。 但完成谈判的第二家企业代表心情比较好，对在场记者感叹“心脏都要跳出来了！”不过，当问及医保局今年对企业态度等问题时，他赶紧表示：“都不让说，都不让说。” 10时30分左右，一位企业代表从会场出来，边走边对在场媒体表示“还行”，在问及是否是创新药时，对方则回应，“创新药，今年谈完了。” 此外，值得一提的是，公众号赛柏蓝捕捉到一个有趣的细节，9点半左右，有等候在外面的人通过大门给参与谈判的代表递上计算器，紧张的价格拉锯跃然纸上。 今日上午单抗、双抗为主的肿瘤药也开始了谈判。 阿斯利康上午的谈判品种包含两款，一是被称为“ADC神药”的DS-8201（注射用德曲妥珠单抗）和布地格福吸入气雾剂。 据相关资料显示，DS-8201是由第一三共和阿斯利康联合开发的ADC药物，在中国已获批用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 DS-8201并非首次参加国谈，去年，阿斯利康中国区副总裁黄彬就携该品种参加了国谈，但遗憾的是，DS-8201并未被纳入医保。此外，今年6月，有行业媒体消息称，经过企业主动申报降价，自2024年6月20日起，DS-8201规格为100mg/瓶的定价将从8860元降至6912元，降幅为22%。当时业内普遍认为，DS-8201此举就是为了被纳入医保目录而来。 降价需求进入医保不是只有阿斯利康，今天上午康方生物（09926.HK）的依沃西单抗注射液、卡度尼利单抗注射液也在谈判进程中，今年6月康方生物卡度尼利单抗价格下调，单支价格从原先的13220元降至6166元，降幅53.4%。 据悉，康方生物和阿斯利康企业代表离场时间远超昨日上午企业代表，且均匆匆离开未透露谈判结果。康方生物此次由董事长夏瑜亲自带队谈判，接近下午一点才离场而去；阿斯利康DS-8201（注射用德曲妥珠单抗）上午开始谈判，直到下午一点半左右，阿斯利康中国区副总裁黄彬等才走出会场。 今日上午谈判的肿瘤药物还有罗氏制药的帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）和法瑞西单抗注射液、先声药业的西妥昔单抗β注射液、石药集团（01093.HK）的恩朗苏拜单抗注射液、上海科州药物的妥拉美替尼胶囊等。 此外，据财联社最新消息，下午2点医保局点名诺和诺德、杨森、亿帆医药、三生制药、豪森药业、默克、京新药业等企业和相关药品进场谈判，其中京新药业的地达西尼胶囊是一款专门用于治疗失眠的一类创新药。据相关资料显示，地达西尼(EVT201)是由我国京新医药研发的一款治疗成人失眠症的新药，地达西尼上市，打破了国内16年无失眠药物获批的尴尬局面。 来源：趣学术 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 近期精华文章