P-BCMA-ALL01

After a series of false starts, the continued improvement of traditional CAR-T therapies and surging interest in next-gen in vivo approaches, allogeneic CAR-T has entered a prolonged nuclear winter.\n Ever since 6-year-old Emily Whitehead became the first pediatric patient to receive CAR-T cell therapy in 2012, when T cells were removed from her body and reprogrammed to attack her leukemia before being reinfused, drug developers have tried to make the procedure more accessible to a broader range of patients.One way to bring CAR-T to the masses is to use readily available, prepackaged, off-the-shelf donor T cells, a so-called allogeneic approach, instead of the autologous method of using a patient’s own cells. But last year, companies started shifting their CAR-T cards to a novel method: in vivo CAR-T, where gene editing is used to generate CAR-T cells within a patient’s body.Leading cell therapy company Kite Pharma, a subsidiary of Gilead Sciences, scrapped a $2.3 billion allogeneic deal with Shoreline Biosciences in 2025 and instead started pumping money into in vivo, purchasing Interius BioTherapeutics for $350 million and inking a deal with Pregene Biopharma worth as much as $1.64 billion.While Kite Executive Vice President Cindy Perettie is always keeping her eyes on the allo field, right now she’s all in on in vivo.“We haven\'t seen the depth of response, the durability of response and the breadth of response today with allo in oncology,” Perettie told Fierce. With in vivo, though, Kite is seeing \"autologous-like responses.”Perettie is instead watching allo CAR-T’s potential in autoimmune diseases, an area being pursued by several companies—including Fate Therapeutics, Allogene Therapeutics, Roche, AvenCell Therapeutics and others—but is not as far along as allo for cancer. And there’s competition from both autologous and in vivo CAR-T in the autoimmune space, as well. Kyverna Therapeutics, for example, recently shared phase 2 data, priming its lead stiff-person syndrome candidate to be the first autologous CAR-T approved for an autoimmune disease.AbbVie has invested into in vivo as well, buying autoimmune-focused Capstan Therapeutics for $2.1 billion, while BMS bagged Orbital Therapeutics for $1.5 billion and AstraZeneca engulfed EsoBiotec for $1 billion. Even the federal government, at the same time it defunded other cutting-edge science, pledged hundreds of millions of dollars to in vivo gene editing research, including CAR-T.The deals have continued into 2026, with Eli Lilly snapping up Orna Therapeutics for $2.4 billion on Feb. 9. Orna\'s technology uses circular RNA to fashion in vivo CAR-Ts, with a focus on autoimmune diseases.Of course, Big Pharma hasn’t walked away from allogeneic CAR-T entirely. In addition to its in vivo moves, AstraZeneca also has a long-standing partnership with—and stake in—French allogeneic company Cellectis. Roche, meanwhile, bought allo outfit Poseida Therapeutics for $1.5 billion in November 2024.“We are uniquely positioning ourselves in the field of donor-derived (allogeneic) cell therapies,” a Roche spokesperson said in an email to Fierce Biotech. “Unlike traditional methods, these \'off-the-shelf\' solutions offer the potential for increased potency, improved safety and the scalability required to reach a significantly broader patient population.” ‘Valley’ of doubt Roche notwithstanding, broader trends in cell therapy have not been kind to allogeneic approaches. Andrew Schiermeier, Ph.D., the CEO of allogeneic company AvenCell, told Fierce that allo is in an exceptionally cold \"nuclear winter.\" “We\'re already in the gully or the valley, where enthusiasm for allo has really dissipated. It would be hard for me to think that it could get worse,” he said.  Since its inception over a decade ago, allogeneic CAR-T has been a field of false starts. Schiermeier and everyone else interviewed for this story agreed that there’s only one thing that can prevent the modality from slipping into the footnotes of medical history.“The only thing that saves us is data,” he said. With interest in allo frozen, new autologous therapies continuing to emerge and cash flowing toward in vivo approaches, has the curtain closed on allogeneic CAR-T’s window of opportunity? Not so fast, say the leaders of multiple allogeneic biotechs. “2026 is our year,” André Choulika, Ph.D., CEO of Cellectis, told Fierce, adding that he expects “huge momentum” in the allogeneic CAR-T space by the end of the year.  Choulika’s belief is backed by several key data readouts coming this year from his own company and other allogeneic specialists. Cellectis expects interim data from a pivotal phase 2 trial of lasme-cel, the biotech’s lead candidate for acute lymphoblastic leukemia, to read out in the fourth quarter of this year, Choulika said.Meanwhile, Allogene is anticipating data from its own pivotal phase 2 trial for its lead lymphoma program, cema-cel, at the beginning of the second quarter, CEO David Chang, M.D., Ph.D., told Fierce at the recent J.P. Morgan Healthcare Conference in San Francisco.And Allogene’s Bay Area neighbor, Caribou Biosciences, also has a key readout expected this year from a phase 1 dose expansion study of the multiple myeloma prospect CB-011. The company is hoping to launch a pivotal study for lead asset vispa-cel in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma as soon as possible, CEO Rachel Haurwitz, Ph.D., told Fierce in a January interview. Cellectis, Allogene, Caribou and Roche’s Poseida represent a sort-of “old guard” of allogeneic CAR-T, largely attempting to improve upon an area where autologous approaches have already succeeded. That makes it hard for them to excite Daina Graybosch, Ph.D., an analyst at Leerink Partners who covers cell therapy.“They\'re still going after this hypothesis of ‘We\'re doing what auto does,’ but picking different settings or maybe going after a weaker product,” Graybosch told Fierce. “To me, the home run in allo is to do something that auto can\'t do.”“Allo still has a place where allo can do things that no other platform can do,” she added. But those areas are tough nuts to crack, “and that\'s why a lot of investors have given up on it.”Bob Valamehr, Ph.D., the CEO of Fate Therapeutics, agrees that 2026 will be a big year for allogeneic CAR-T, though he’s not optimistic for the future of traditional allo approaches. Fate is one company identified by Leerink Partners\' Graybosch as “taking allo to the next level,” though Valamehr told Fierce that the biotech prefers to call itself an off-the-shelf company. “In vivo has come to fruition, even though it seems [like a] ridiculous opportunity to pursue, because allo has not been worthwhile,” Valamehr said. Heated rivalryThough in vivo’s surge captured headlines last year, the stiffest competition that allogeneic CAR-T faces comes from established and emerging autologous approaches. Cellectis, Allogene and Caribou are all attempting to challenge approved autologous CAR-Ts head-on.The soonest readout from the three “old guard” companies is Allogene’s expected phase 2 data for CD19-targeting cema-cel in the second quarter. Allogene made a shocking move in January 2024, halting two trials of cema-cel in advanced lymphoma to instead launch a program using the CAR-T to eradicate residual disease in patients who have undergone six rounds of chemotherapy.The ability to use cema-cel after first-line chemo to prevent relapse would be “completely transformative,” Christine Cassiano, Allogene’s communications leader, told Fierce at JPM. Allogene also believes cema-cel could be “truly the first time in which CAR-T might be available in community cancer centers,” she added, where most patients receive care.At the time, analysts from William Blair called the move a “bold strategic pivot” that could help Allogene surpass rivals and “expand its total addressable market.”“I do think it was smart to go up for that frontline maintenance,” Leerink Partners’ Graybosch told Fierce. But Kite’s approved auto CAR-T Yescarta (axi-cel), which many on the Allogene team helped develop, is also being tested in first-line lymphoma, she noted.According to Graybosch, if Allogene succeeds, it will be due to its “clever trial strategy” and not because allo CAR-T has fully proven itself capable of fulfilling a unique role in medicine.  Autologous CAR-T is also rapidly moving towards accessibility. Kite hopes that it and Arcellx’s next-gen multiple myeloma CAR-T anito-cel, one of the most hotly anticipated drugs set to launch this year, will be available in community facilities. Anito-cel and other earlier-stage auto CAR-Ts in Kite’s pipeline are meant to become “outpatient community-ready,” one-and-done therapies, Kite\'s Perettie told Fierce at the American Society of Hematology conference in December.Anito-cel is set to challenge Johnson & Johnson and Legend Biotech’s auto CAR-T Carvykti (cilta-cel), and both are the primary opponents for Caribou’s CB-011. Caribou’s lead program vispa-cel, meanwhile, will have to compete with a full roster of approved auto products, including Kite’s Yescarta and Tecartus (brexu-cel), Novartis’ Kymriah (tisa-cel) and BMS’ Breyanzi (liso-cel).Cellectis’ leukemia candidate lasme-cel, too, is up against an approved medicine in Autolus’ Aucatzyl (obe-cel). And another candidate, eti-cel, faces the same rogue’s gallery as Caribou’s vispa-cel.Even with competition so fierce, these allogeneic upstarts think their candidates more than stack up against their autologous rivals. “Our data with lasme-cel and eti-cel for leukemia and lymphoma are better than autologous CAR-T,” Cellectis CEO Choulika told Fierce. “These products are going to be approved. They\'re lifesaving.”Choulika highlighted lasme-cel’s potential in particular for patients that have been failed by all current therapies, like auto CAR-T Kymriah as well as Amgen\'s antibody Blincyto and Pfizer\'s antibody-drug conjugate Besponsa (inotuzumab ozogamicin). Lasme-cel, he said, gives patients a 35% chance of their cancer completely disappearing, setting them up for a bone marrow transplant. Graybosch admits that lasme-cel “might be better than brexu-cel from Gilead, but that product is way inferior to obe-cel from Autolus.” Obe-cel and brexu-cel have similar efficacy, but obe-cel has far lower rates of severe side effects.  “So even if you\'re working post brexu-cel, do I care?” she asks.Meanwhile, Caribou’s strategy for vispa-cel is to try to skirt the autologous competition, CEO Haurwitz told Fierce.“Our clinical development has been focused on second-line, large B-cell lymphoma for several years now, and even within that population, you might imagine different strategies for how to ultimately run a pivotal study,” Haurwitz said. The FDA has encouraged Caribou to pursue the candidate\'s use in patients who aren’t eligible for autologous CAR-T or stem cell transplants, she said, which represents the majority of the second-line setting.The reason so many patients aren’t getting auto CAR-T comes back to the origin of why scientists started pursuing allogeneic approaches in the first place, Haurwitz said. The main benefits of allo are supposed to be that it is immediately available “off-the-shelf” when the patient needs it and that it doesn’t depend on a patient’s own T cells.  “Many patients have garbage T cells, either because of the nature of their disease or the impact of the therapies that they\'ve previously received,” Haurwitz said. “Those patients will always need something from somewhere else to drive the anti-cancer activity.”Leerink Partners\' Graybosch questioned if CAR-T really needs to be given immediately. Many doctors like to give a bridging therapy to prepare their patients for CAR-T, she said, which means taking the time to wait for an autologous therapy to be prepared is no problem.Even in lymphoma, where there’s “less extreme need for bridging,” Graybosch said, “it’s not necessary to have anything faster than Yescarta,” which has a turnaround time of about two weeks.AvenCell CEO Schiermeier disagrees that doctors don’t want off-the-shelf options. AvenCell is another one of Graybosch’s “next-level” allo biotechs.Physicians “are absolutely dying to have an allo that works as well or better than auto,” he told Fierce. From the high cost to the need for healthy patient cells and a specialized center to administer the treatment, “some lamentably low percentage of patients who qualify for CAR-T are actually getting it.”When it comes to trashy T cells, autologous manufacturers are continuously improving their ability to pluck out the cream of the crop, Kite’s Perettie told Fierce in January.“We talk about that a lot,” Perettie said. When a patient sample arrives, “you do have the ability to select for better cells. Not everyone’s doing this in their manufacturing process, but that’s something that we think is really important and a place that we’ve focused on.”Targeting small slices of patients who have failed other therapies and can’t receive autologous CAR-T may be a solid strategy to secure the first FDA approval for an allo CAR-T, which Caribou leader Haurwitz notes “there is no playbook for.” But it’s harder to gin up industry excitement when you’re just nipping at the edges of auto’s success.  When it comes to the initial dream of supplanting auto with donor-derived off-the-shelf alternatives, Graybosch sees little hope.“It’s not better in efficacy, and all the side things it was better at in the interim, autos improved on,” she said. “That’s the challenge for allo.” Long time comingBy Choulika’s account, Cellectis has been working on allogeneic CAR-T since before Emily Whitehead was ever treated with her ground-breaking autologous therapy. He co-founded Cellectis in 1999 on the back of his research on gene editing enzymes called meganucleases.“We finally dropped off meganucleases in 2010, 2011, when we licensed this technology from the University of Minnesota called TALEN,” Choulika recalled to Fierce. “We decided to go using gene editing and TALEN technology to engineer off-the-shelf CAR-T cells, because there was no business doing CAR-T cells at this time.”Whitehead’s treatment was later developed by Novartis and approved for acute lymphoblastic leukemia as Kymriah (tisa-cel) in 2017. Gilead’s then-recently acquired Kite wasn’t far behind, nabbing approval for Yescarta (axi-cel) in relapsed or refractory large B-cell lymphoma just a couple months later. Kite then secured the world’s first bona fide CAR-T franchise, with Tecartus (brexu-cel) approved for mantle cell lymphoma in 2020.In parallel with autologous CAR-T’s drumbeat of progress, new allogeneic ventures rose to try to innovate on the newborn modality.Allogene was launched in 2018 by former Kite CEO Arie Belldegrun, M.D., and Chief Medical Officer Chang, licensing 17 allo CAR-T assets from Cellectis through Pfizer. Caribou started as a CRISPR company spun out of the lab of gene editing pioneer Jennifer Doudna, Ph.D., in 2012 before pivoting to an allogeneic CAR-T pipeline around 2020. As of early 2026, there are seven FDA-approved CAR-T therapies, all for blood cancer indications and all autologous. Despite years of work, more than a decade in some cases, no allogeneic CAR-T has crossed the regulatory finish line.For Graybosch, this failure can be summed up with one word: pharmacokinetics.Because donor cells can be rejected by the patient’s body, “getting the right exposure remains a massive, challenging barrier,” Graybosch said. “Until you have an allo that gives you excellent, predictable, dose-responsive drug exposure, you haven’t solved that fundamental problem.”Schiermeier, the AvenCell CEO, compared allo to Elon Musk’s spaceflight startup SpaceX.“The first 50 times SpaceX tried to do a reusable rocket, they blew it up,” Schiermeier told Fierce. “CAR-T is very much an engineering problem, and we’re going to have to explode a few rockets.”But critically, Schiermeier pointed out, SpaceX didn’t keep trying the same kind of rocket over and over again. Instead, the company adjusted its approach until finally landing a reusable rocket in 2015. The AvenCell CEO thinks allogeneic CAR-T is the same, but has been dogged by companies persisting with outdated approaches.One of the first methods scientists used to try to protect donor CAR-T cells from being rejected by the recipient was eliminating a protein called beta2 microglobulin (B2M) from their surface, Schiermeier explained. B2M is a major component of a protein complex called MHC class I, which is found on all cells. T cells can recognize a foreign B2M and target the donor cell for destruction; without it, the allogeneic CAR-T cells should be able to slip past the patient’s immune system unseen and attack cancer cells.The problem, Schiermeier said, is that when another group of immune cells called natural killer (NK) cells encounter the CAR-T cell, the very same lack of B2M that wards off T cells triggers alarm bells.“If NK cells detect a cell that has no [MHC] class I showing up—it’s as smooth as a baby’s bottom—the NK cells will eliminate them,” he said. “Arguably, they do that even more aggressively than T cells.”Some companies then tried to fool the NK cells by engineering the CAR-T cells to express a “don’t eat me” signal, like CD47, Schiermeier said. But NK cells are diverse, “and they don\'t all recognize the same decoys.”Caribou is one company partially continuing down the B2M road. The biotech’s multiple myeloma candidate, CB-011, is engineered with B2M knocked out and decoy HLA-E added in.Roche’s two CAR-T candidates from Poseida also have B2M knocked out, a company spokesperson told Fierce. One candidate, RG6538, is being developed for multiple myeloma, while RG6540 is being tested in phase 1 trials for relapsed and refractory B-cell malignancies as well as autoimmune conditions.“We went down the B2M path for a very long time,” Schiermeier said of AvenCell, which was founded in 2021. “We ultimately decided that that was just not going to be a tractable idea.”AvenCell decided to only knock out a different part of the MHC class I molecule, while matching the remaining piece of it between the patient and the donor cells. This is enough to keep the NK cells off the CAR-T’s back, Schiermeier said.“We basically can match the entire U.S. population with about 20 unique donors,” he said. “That’s our special sauce.”AvenCell’s lead program is in acute myeloid leukemia (AML), a blood cancer where patients’ T cells are too exhausted for any autologous CAR-T to work effectively.“AML is still a place where I do really see the allo argument,” Leerink Partners’ Graybosch said. “Where the patients are just so sick and beat up.”No matter what genetic edits are used or which indication is pursued, all of these allo approaches need some level of preconditioning to make sure the engineered cells can survive long enough to replicate and destroy the cancer. For Fate’s Valamehr, this devastation of the patient’s immune system is a burden too big to ignore.“Majority of the traditional allo companies have leveraged conditioning chemotherapy to increase their efficacy,” Valamehr told Fierce. “It seems like traditional allo CAR-Ts are falling short and, to compensate and be comparable to auto CAR-T, need to boost up their chemotherapy use.”Fate’s phase 1 pipeline is built using CAR-Ts engineered from induced stem cells rather than donor cells, which can be stored in standardized batches. This approach allows Fate to make a high number of edits to the cells, as many as 13, Valamehr said, because once the edits are done, they don’t need to be made again in a different group of donor cells.“Once you do that initial engineering, and you have a master cell bank, your starting material is there for a very long time,” the CEO said. With all of those edits made to prevent the patient’s immune system and the CAR-T cells from coming into conflict, Fate sees no need for preconditioning.“Our clinical trials, when we have our edits, are actually without conditioning, or very low conditioning,” Valamehr explained. Fate, which originally launched in 2007, also went through a phase of attempting to knock out B2M in 2016, Valamehr said.Other allo leaders are concerned about the need for chemotherapy too. A patient in Allogene’s pivotal cema-cel trial died in August 2025 due to an antibody used for preconditioning. The biotech scrapped the antibody entirely afterward, and none of the company’s other trials are using it.Allogene and Fate both have CAR-Ts edited with an “offense is the best defense” approach. When the CAR-Ts are attacked by the patient’s immune system, they retaliate, killing the aggressing cell before they themselves are destroyed. While Allogene’s cema-cel doesn’t use the biotech’s version of this technique, called Dagger, an earlier-stage solid tumor candidate called ALLO-316 does.ALLO-316 “behaves almost like autologous CAR-T in terms of expanding and persisting in patients, and if anything, when you look at the numbers, it’s much better,” Allogene’s Chang told Fierce. “That’s why we believe that we can reduce the lymphodepletion.” Cold snapThe lack of a need for preconditioning is one of the theoretical benefits of in vivo CAR-T, along with the potential for easier administration and lower costs. But many of the allogeneic adherents interviewed by Fierce for this story spoke of dire concerns with their surging opponent.  One form of in vivo CAR-T involves infusing gene editors into a patient’s body that modify the genome itself, inserting instructions that the T cells need to make the disease-targeting CAR (which stands for chimeric antigen receptor). This so-called integrating approach, the allo leaders warn, could cause mass chaos.“We’re not talking about billions or hundreds of billions of DNA fragments that are going to be injected,” Cellectis’ Choulika told Fierce, “but hundreds of trillions.”  “Every oncogene in the human body will be hit one place or another,” he said. Resulting cases of cancer could cause a \"nuclear winter\" for in vivo technology, Choulika warned, using the same phrase AvenCell CEO Schiermeier employed to describe the current allo CAR-T landscape.Fate’s Valamehr, too, worries about the potential for in vivo viral vectors to stick parts of their DNA inside the patient’s genome, or for non-integrating lipid nanoparticle delivery systems to cause liver toxicity.The risk for genome tinkering to turn into tumors was brought into stark relief late last month, when the FDA placed two Regenxbio gene therapies on clinical hold. A patient in one of the trials developed a brain tumor four years after treatment; while the patient is doing fine now, a preliminary genetic analysis produced evidence that the viral vector used for the therapy, which isn’t a CAR-T, had integrated parts of its DNA into a known cancer gene.However, that patient is the only one to develop a tumor out of many thousands who have received the same kind of viral vector. And whether or not the vector integration actually caused the cancer to emerge remains an open question.Kite’s Perettie, for her part, isn’t concerned by a hypothetical in vivo nuclear winter. Like all new therapies, in vivo CAR-T is first going through smaller safety trials before being given to thousands of patients, she noted. And Kite hasn\'t noticed the vectors it acquired from Interius inserting DNA into the cell’s genome willy-nilly, she added. Because in vivo still needs to get through safety studies unscathed, allogeneic CAR-T has a big head start in the clinic, Allogene’s Chang said. This leaves him unworried about allo being leapfrogged by in vivo. But in reality, in vivo isn’t that far behind. EsoBiotec, the Belgian company AstraZeneca acquired early last year, shared data from a phase 1 multiple myeloma trial last summer, where four patients given a lentivirus-and-mRNA-based in vivo therapy responded to treatment, with the cancer of two patients resolving completely.And Kite plans to push its in vivo vectors from Interius into phase 1 trials this year, Perettie told Fierce. While the CAR-T pioneer will be careful with its in vivo advancement, just like in the early days of autologous, Kite so far doesn’t regret its choice to leave allo behind.\"We’re really excited about the early data we’ve seen,\" Perettie said. “We have made a conscious decision based on the data we saw to actually double down in in vivo.\"

【编者荐语】近日，BMT发表一篇综述文章，全面地回顾了CAR-T细胞治疗骨髓瘤的既往数据，并展望了 CAR-T细胞治疗骨髓瘤通向一线治疗的征程。现译介如下，原文PDF已上传文末小程序，点击免费下载。 多发性骨髓瘤的治疗格局正迅速演变，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和双特异性抗体通过T细胞介导的肿瘤应答推动了这一变革。自KarMMa试验和CARTITUDE-1试验证实idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在经多线治疗的患者中具有疗效以来，将其用于更早治疗线的研究力度不断加大，最终KarMMa-3试验和CARTITUDE-4试验表明，这两种疗法在更早治疗线中优于标准方案，并促成了适应症扩展。然而，仅随机试验数据无法反映真实世界的疗效。新出现的队列研究凸显了输注前损耗、感染相关非复发死亡率的产品特异性安全特征，以及高危生物学特征（如髓外疾病、不良细胞遗传学特征、早期复发）患者的异质性结局。可及性和给药相关限制（包括桥接治疗强度、静脉到静脉间隔时间、不合格放行率、门诊可行性）进一步决定了哪些患者能从中获益。本综述综合了ide-cel和cilta-cel的最新随机试验与真实世界证据，探讨了具有挑战性的患者群体和新出现的毒性反应，并阐述了影响大规模应用结局的操作因素。我们明确了CAR T细胞疗法应取代现有标准方案的场景、需谨慎使用的情况，以及在靶点、结构和制造方面最有可能推动治疗“起点”前移的创新方向。 引言     多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局正迅速演变。过去30年间，我们见证了大剂量美法仑（HDM）联合自体干细胞移植（ASCT）的兴起，蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节药物（IMiDs）（如硼替佐米、来那度胺）的问世，后续又出现了新一代药物（如卡非佐米、泊马度胺），以及抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗）。这些进展共同将5年总生存率（OS）从20世纪90年代初的25%提升至21世纪10年代末的58%。     如今，我们正见证一个新时代的到来：通过嵌合抗原受体（CAR）T细胞和双特异性T细胞衔接器（TCEs）实现T细胞介导的肿瘤控制。关键的KarMMa试验和CARTITUDE-1试验证实，idecabtagene vicleucel（ide-cel，Abecma）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，Carvykti）在经多线治疗的患者中具有高度活性，并于2021-2022年在美国和欧盟获得后线治疗批准。随后，随机3期试验（KarMMa-3、CARTITUDE-4）表明，这两种疗法在更早治疗线中优于标准方案，推动了适应症扩展（ide-cel适用于≥2线治疗后；cilta-cel适用于≥1线治疗后）。这一转变引发了临床和政策讨论中的核心实际问题：对于特定亚组患者，CAR T细胞疗法是否应成为首次复发后的默认治疗方案，甚至一线治疗方案？     回答这一问题需要的不仅仅是试验中位数据。真实世界数据（RWD）揭示了输注前损耗、产品特异性安全特征，以及高危生物学特征（如髓外疾病、不良细胞遗传学特征、早期复发）患者的异质性结局。可及性和给药相关因素也决定了哪些患者能获益；关键驱动因素包括桥接治疗强度、静脉到静脉（V2V）间隔时间、不合格（OOS）放行率和门诊可行性。本综述综合了ide-cel和cilta-cel的最新随机试验与真实世界证据，强调了影响疗效和毒性的患者层面及产品层面因素，探讨了具有挑战性的患者群体，并梳理了影响大规模应用效果的操作限制，最终明确了CAR T细胞疗法应取代现有标准方案的场景、需谨慎使用的情况，以及哪些创新可能推动“起点”前移。 结构与机制概述     初看之下，ide-cel和cilta-cel具有许多共同的结构特征。两者均为靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的慢病毒载体CAR T细胞产品。均采用CD8α铰链区和跨膜区、4-1BB共刺激域及CD3ζ激活域（图1）。关键差异在于结合域：ide-cel采用单链可变片段（scFv），由重链和轻链可变区通过柔性肽连接而成，模拟传统抗体的抗原结合位点；cilta-cel则串联了两个骆驼科动物VHH纳米抗体，每个纳米抗体识别BCMA的不同表位。这些仅含重链的结合域比scFv或完整IgG衍生域更小、结构更简单，串联结构可能提高功能亲和力并扩大表位覆盖范围。     在注册试验中，几乎所有入组患者在单采后均成功接受了输注；但试验未明确是否需要重复制造或额外单采。后续讨论的真实世界研究显示，首次制造成功率略低，且存在一定比例的不合格批次使用。ide-cel和cilta-cel的淋巴耗竭（LD）方案相似，均为氟达拉滨30mg/m²/天联合环磷酰胺300mg/m²/天，连续给药3天。     来自独立队列的单细胞转录组学和T细胞受体库分析揭示了两种产品在CAR T细胞动力学和组成上的差异。接受cilta-cel治疗的患者初始扩增较慢，但在第14天CD4阳性CAR T细胞水平更高，这一模式可能与更深层次、更持久的应答相关。对比生物监测一致证实，与ide-cel相比，cilta-cel达到更高的峰值扩增和更长的持续时间，尤其是在CD4阳性亚群中。这些动力学差异可能是cilta-cel毒性反应出现更晚且特征独特的原因。试验数据显示，ide-cel治疗患者中约84%出现细胞因子释放综合征（CRS），cilta-cel治疗患者中这一比例为95%，且多数为1-2级（分别为78%和90%）。然而，cilta-cel的CRS不仅略更常见，且出现时间更晚（中位7天，范围5-8天），而ide-cel的中位出现时间为1天（范围1-12天）；两者的持续时间相近，均为4-5天。一个合理的解释是，cilta-cel的输注剂量低于ide-cel，这可能改变体内峰值扩增时间（第7-14天），进而影响CRS的发生时间。相反，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在ide-cel治疗患者中的发生率为18%，在cilta-cel治疗患者中为21.6%；ide-cel的多数病例为1-2级（14%），而cilta-cel的所有ICANS病例均为≥3级（21.3%），且报告有1%的死亡率，这表明两种产品具有独特的安全特征，后续章节将进一步探讨。 关键临床试验：KarMMa试验与CARTITUDE试验 后线试验（KarMMa试验、CARTITUDE-1试验）     最初的KarMMa试验和CARTITUDE-1试验设计相似，但存在一些关键差异（表1）。两者均为非随机试验：KarMMa试验为2期试验，纳入128例患者；CARTITUDE-1试验为1b/2期试验，纳入97例患者（1b期29例，2期68例）。两项试验的中位患者年龄均为61岁，中位既往治疗线数均为6线（KarMMa试验范围3-16线，CARTITUDE-1试验范围4-8线）。三药难治（TCR）疾病发生率相近，分别为84%和88%；但CARTITUDE-1试验中五药难治疾病发生率更高（42% vs. 26%）。相反，KarMMa试验纳入了更多具有高危细胞遗传学特征（35% vs. 24%）和髓外疾病（EMD）（39% vs. 13%）的患者。此外，ide-cel先前已在1期试验中进行了探索，剂量范围为50-800×10⁶个细胞，KarMMa试验继续探索了多个剂量（150、300和450×10⁶个细胞），证实了明确的剂量-反应关系。相比之下，CARTITUDE-1试验基于先前LEGEND-2试验确立的疗效和安全性，评估了较窄的剂量范围（0.5-1.0×10⁶个细胞/kg）。     ide-cel的总缓解率（ORR）为73%（33%为完全缓解[CR]或严格完全缓解[sCR]），28%的患者达到微小残留病（MRD）阴性（下一代测序[NGS]灵敏度为10⁻⁵）。缓解具有剂量依赖性，150×10⁶个细胞剂量组的ORR为50%，300×10⁶个细胞剂量组为69%，450×10⁶个细胞剂量组为81%。这转化为中位无进展生存期（PFS）8.8个月（95%置信区间[CI]：5.6-11.6）和中位OS 19.4个月（95%CI：18.2-未达到[NE]）。PFS不仅与输注细胞数量相关，还与CAR T细胞暴露量的四分位数相关。KarMMa试验的5年随访数据见表1。     那么cilta-cel的表现如何？结合CARTITUDE-1试验的最终结果，考虑到其纳入的高危患者数量少于KarMMa试验，cilta-cel的ORR高达97.9%，sCR率为82.5%。这转化为更长的中位PFS（34.9个月，95%CI：25.2-NE），且随访28个月后中位OS仍未达到（NR），68%的患者仍在试验中。达到CR的患者结局尤为显著，而MRD阴性持续至少12个月的患者结局更优：30个月PFS率分别从54.2%（整体）提升至66.8%（CR患者）和74.9%（MRD阴性持续≥12个月患者）。值得注意的是，在一项事后探索性真实世界分析中，与ide-cel不同，cilta-cel的缓解似乎不具有剂量依赖性，但更高剂量似乎可延长中位PFS和12个月PFS。 表1 KarMMa试验与CARTITUDE-1试验的患者特征和结局 特征/结局 KarMMa试验（n=137） CARTITUDE-1试验（n=97） 中位年龄（岁） 61（33-78） 61（56-68） 中位既往治疗线数 6（3-16） 6（4-8） 三药难治 84% 88% 五药难治 26% 42% 髓外疾病 39% 13% 高危细胞遗传学特征 35% 24% 中位随访时间（月） 63.6（范围：48.4-70.5） 33.4（范围：1.5-45.2） 总缓解率（ORR） 76.6%（95%CI：69.6-83.7） 97.9% 完全缓解/严格完全缓解（CR/sCR） 34.3%（95%CI：26.4-42.3） 82.5% 中位无进展生存期（月） 10.8（95%CI：6.1-11.9） 34.9（95%CI：25.2-NE） 12个月无进展生存率 ~40% 77%（95%CI：66.0-84.3） 中位总生存期（月） 28.3（95%CI：20.2-38.1） NR 12个月总生存率 78% 89%（95%CI：80.2-93.5） 细胞因子释放综合征（所有级别；3-4级） 84%（5%） 95%（5%） 细胞因子释放综合征中位发生时间 1天 7天 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（所有级别；3-4级） 18%（3%） 17%（2%） 延迟神经毒性（所有级别；3-4级） 无 12%（9%） 感染（所有级别；3-4级） 69%（22%） 58%（20%） 3-4级中性粒细胞减少症（>1个月） 41% 10% 3-4级血小板减少症（>1个月） 48% 25% 早期治疗线试验（KarMMa-3试验、CARTITUDE-4试验）     ide-cel（2021年3月）和cilta-cel（2022年2月）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于≥4线治疗后的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），欧洲药品管理局（EMA）分别于2021年8月和2022年5月批准其用于≥3线治疗后；随后，两种产品均在随机3期KarMMa-3试验和CARTITUDE-4试验中用于更早治疗线的测试（表2）。 表2 KarMMa-3试验与CARTITUDE-4试验的患者特征和结局 特征/结局 KarMMa-3试验（ide-cel组，n=245） CARTITUDE-4试验（cilta-cel组，n=208） 中位年龄（岁） 63 61.5 中位确诊时间（年） 4.1 3 中位既往治疗线数 3 2 三药暴露 100% 26% 三药难治 65% 14% 抗CD38难治 95% 24% 髓外疾病 24% 21% 高危细胞遗传学特征 42% 59% 中位随访时间（月） 30.9（范围：12.7-47.8） 33.6（范围：0.1-45.0） 总缓解率（ORR） 71%（95%CI：66-77） 84.6% 完全缓解/严格完全缓解（CR/sCR） 44%（95%CI：38-50） 76.9% 中位无进展生存期（月） 13.8（95%CI：11.8-16.1） NR（95%CI：22.8-NE） 12个月无进展生存率 55% 75.9% 18个月无进展生存率 41% - 30个月无进展生存率 ~17.9% 59.4% 中位总生存期（月） 41.4（95%CI：30.9-NR） NR 30个月总生存率 ~58.6% 76.4% KarMMa-3试验设计     KarMMa-3试验纳入了体能状态良好（东部肿瘤协作组[ECOG]评分0-1）、经2-4线治疗后复发/难治的多发性骨髓瘤患者，既往治疗需包括一种IMiD、一种PI和达雷妥尤单抗，且对最后一线治疗难治。患者以2:1的比例随机分配至ide-cel组（n=254）或标准治疗（SOC）组（n=132）。单采后允许接受最多一个周期的SOC组标准方案作为桥接治疗，包括达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松（dex）、达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松、伊沙佐米-来那度胺-地塞米松、卡非佐米-地塞米松或埃罗妥珠单抗-泊马度胺-地塞米松。重要的是，确认疾病进展后允许交叉至ide-cel组，这一设计合理，因为ide-cel在后线治疗中已确立疗效。主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS、CR、缓解持续时间（DOR）、MRD和安全性。 CARTITUDE-4试验设计     CARTITUDE-4试验同样纳入了体能状态良好（ECOG评分0-1）的成年患者，但纳入的是经1-3线治疗后复发/难治的多发性骨髓瘤患者，仅要求对来那度胺难治。试验采用1:1随机分配，患者被分配至cilta-cel组（n=208）或SOC组（n=211）。所有患者单采后均接受至少一个周期的桥接治疗，方案为泊马度胺-硼替佐米-地塞米松或达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松（均为SOC组使用的方案）。终点与KarMMa-3试验相似，主要终点为PFS，次要终点包括ORR、OS、CR、MRD和安全性。重要的是，CARTITUDE-4试验不允许交叉治疗。两项试验的对照组均不允许使用达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松或伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松，这两种方案是来那度胺难治患者早期复发时最有效的方案之一。另一种有效方案卡非佐米-泊马度胺-地塞米松也未被允许，且对照组中先前推迟移植的患者不允许接受巩固性HDM-ASCT。 患者特征     两项试验的中位年龄相近，分别为63岁和61.5岁；中位确诊时间分别为4.1年和3年；中位既往治疗线数分别为3线和2线。根据设计，KarMMa-3试验的所有患者均接受过三药治疗，65%为三药难治；而CARTITUDE-4试验中仅26%的患者接受过三药治疗，14%为三药难治。此外，KarMMa-3试验中95%的患者对CD38单克隆抗体难治，而CARTITUDE-4试验中这一比例仅为24%。两项试验中具有高危细胞遗传学特征的患者比例分别为42%和59%，髓外疾病患者比例分别为24%和21%。中位随访时间分别为18.6个月和15.9个月。 疗效结局：无进展生存期与缓解深度     在中位随访30.9个月（范围：12.7-47.8）的最终计划PFS分析中，KarMMa-3试验报告ide-cel组的ORR为71%，CR率为44%，MRD阴性率为22%（NGS灵敏度10⁻⁵）；而SOC组的ORR为42%，CR率为5%，MRD阴性率为1%（可评估患者中分别为35% vs. 2%）。这转化为PFS的显著改善：ide-cel组中位PFS为13.8个月（95%CI：11.8-16.1），SOC组为4.4个月（95%CI：3.4-5.8），疾病进展或死亡风险降低51%（风险比[HR] 0.49；95%CI：0.38-0.63）。ide-cel组18个月PFS率为41%，SOC组为19%。这种获益扩展至所有高危亚组，包括具有高危细胞遗传学特征、修订的国际分期系统（R-ISS）III期、高肿瘤负荷、髓外疾病和三药难治的患者，最近的亚组分析已证实这一点。     CARTITUDE-4试验的首次中期分析显示，cilta-cel组结局显著改善，ORR为84.6%，CR率为73.1%。这转化为PFS的改善：cilta-cel组中位PFS未达到（95%CI：22.8-NE），SOC组为11.8个月（95%CI：9.7-13.8），HR为0.26（95%CI：0.18-0.38；p<0.0001）。cilta-cel组12个月PFS率为75.9%。值得注意的是，PFS曲线在3个月时交叉，初始时SOC组更具优势，而cilta-cel组患者在单采后接受了桥接治疗和淋巴耗竭治疗，且因单采和CAR T细胞输注前的洗脱期导致治疗频繁中断。在136例接受cilta-cel作为二线治疗的患者中，79例患有功能性高危疾病（一线治疗后18个月内进展）。总体而言，cilta-cel治疗患者的中位PFS更长，且该高危亚组的PFS也更长，表明cilta-cel可能克服高危疾病的不良预后。同样，65%的患者具有高危细胞遗传学特征，cilta-cel组中位PFS未达到，而SOC组为10.3个月（95%CI：7.6-12.5），12个月PFS率分别为76% vs. 43%。在具有标危细胞遗传学特征的患者中，cilta-cel组中位PFS也未达到，SOC组为20.6个月（95%CI：11.2-NE），12个月PFS率分别为77% vs. 59%。中位随访33.6个月的第二次中期分析新数据证实，与SOC相比，cilta-cel显著改善OS（HR 0.55；p=0.0009）。此外，更新结果显示MRD阴性率显著获益：意向治疗人群中，cilta-cel组10⁻⁵水平的MRD阴性率为62%，SOC组为18%（p<0.0001）；48%的cilta-cel治疗患者在输注后第56天达到MRD阴性，6个月时这一比例升至60%。cilta-cel组MRD阴性持续≥12个月的比例为40%，SOC组为6%（p<0.0001）。这些结果共同表明，cilta-cel不仅能带来更深层次的缓解，还可能克服高危细胞遗传学特征和早期复发相关的不良预后。 对照组的局限性     如前所述，两项试验的固有局限性在于对照组未纳入达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松或伊沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松。这两种方案目前是二线和三线治疗中最有效的组合之一，多数一线治疗采用四药方案的患者对来那度胺和硼替佐米均难治或为三药难治。这些组合分别在随机CANDOR试验（试验组n=312）和IKEMA试验（试验组n=179）中进行了评估，患者中位既往治疗线数均为2线。这两项试验中具有高危细胞遗传学特征的患者比例分别为15%和23.5%，且两项试验中约三分之一的患者对硼替佐米（分别为28%和31.3%）和来那度胺（分别为32%和31.8%）难治。CANDOR试验报告ORR为84%（CR/sCR率33%），中位PFS为15.2个月，12个月PFS率为73%；IKEMA试验报告ORR为86.6%（CR/sCR率44.1%），中位PFS为47.2个月，12个月PFS率约为86%。EMN11/HOVON114试验是一项非随机试验，评估了卡非佐米-泊马度胺-地塞米松（n=111）用于来那度胺维持治疗期间首次进展的患者，其中23%具有高危细胞遗传学特征。该试验报告ORR为81%-86%（sCR率15%-24%），中位PFS为26个月，12个月PFS率约为76%。这些结果与KarMMa-3试验和CARTITUDE-4试验报告的结果相当。由于缺乏CAR T细胞疗法与这些组合的直接比较，目前尚无法确定该场景下的最优方案。 总生存期与安全特征     评估KarMMa-3试验和CARTITUDE-4试验的OS数据更为复杂。人们对早期死亡率和毒性反应提出了担忧，尤其是在KarMMa-3试验中，这导致FDA在最终批准前于2024年3月15日召开了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议。在各自的试验中，ide-cel和cilta-cel的早期死亡率在数值上均高于SOC。     在KarMMa-3试验中，一个显著发现是ide-cel组的早期死亡（随机化后≤6个月）比例更高（12% vs. SOC组7%）。ide-cel组超过一半的早期死亡发生在未接受CAR T细胞输注的患者中，原因通常是等待产品制造或桥接治疗期间疾病进展。方案限制桥接治疗最多1个周期，且淋巴耗竭前需14天洗脱期，这可能导致这些快速进展患者的疾病控制不佳。相反，接受ide-cel输注的患者早期死亡率与SOC组相似。这些观察结果强调，在制造窗口期，有效的桥接治疗和尽量减少无活性抗骨髓瘤治疗的时间至关重要，尤其是对于疾病进展迅速的患者。ide-cel组治疗后90天内的不良事件（AE）相关死亡率也更高（2.7% vs. 1.6%），且疾病进展前死亡率为8% vs. 3%。事实上，评估SOC组交叉治疗前后的结局发现，致命性AE发生率从4%升至8%，表明这些事件可能与ide-cel相关。     在最终PFS分析时间点进行了中期OS分析。尽管ide-cel组的中位OS估计值为41.4个月（95%CI：30.9-NR），SOC组为37.9个月（95%CI：23.4-NR），但HR（1.01；95%CI：0.73-1.40）表明主要分析中未显示明确的生存获益。然而，SOC组56%的患者在确认疾病进展后交叉至ide-cel组，最早交叉时间为随机化后2.9个月（中位8.1个月），这混淆了OS的直接比较。两项预设的敏感性分析（两阶段加速失效时间模型和保序结构失效时间模型）调整了交叉因素后，显示ide-cel相比SOC有OS改善的趋势（HR分别为0.72和0.87）。此外，事后逆概率删失加权模型也显示ide-cel有获益趋势（HR 0.74；95%CI：0.51-1.22）。然而，这些分析存在根本性缺陷：它们假设两组患者具有可比性，但实际上无法交叉治疗的患者可能疾病进展迅速且健康状况较差，生存曲线的早期分离也证实了这一偏倚。     cilta-cel也观察到类似模式：前10个月的早期死亡率更高（14% vs. 12%），AE相关死亡率更高（11% vs. 8%，治疗后90天内分别为4% vs. 0%），且疾病进展前死亡率为8% vs. 2%。然而，CARTITUDE-4试验的第二次中期分析（数据截止日期2024年5月1日，中位随访33.6个月）显示，与SOC相比，cilta-cel显著改善OS（HR 0.55；p=0.0009）。     由于CARTITUDE-4试验不允许交叉治疗，目前尚无法确定在真实世界中，更早使用CAR T细胞疗法是否比延迟使用更能延长生存期。     两项试验报告的CRS和神经毒性特征与先前试验相似（≥3级CRS：ide-cel组5%，cilta-cel组3%；≥3级神经毒性：ide-cel组5%，cilta-cel组4%）。其他值得关注的毒性包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症/巨噬细胞活化综合征（ide-cel组2%，cilta-cel组0.5%），以及第二原发性恶性肿瘤（SPM）（ide-cel组6%，cilta-cel组4.3%）。     ODAC委员会投票支持两种产品，2024年4月5日，ide-cel获批用于三药暴露的复发/难治性多发性骨髓瘤的三线治疗，cilta-cel获批用于来那度胺难治的复发/难治性多发性骨髓瘤的二线治疗。 真实世界经验：试验未涵盖的内容 实际疗效     早期多中心经验证实，标准治疗ide-cel在经多线治疗且通常不符合试验入组条件的患者中仍保持显著活性。在一个纳入196例患者的队列中（159例接受输注；中位既往治疗线数7线[范围4-19]；83%为三药难治），四分之三的患者不符合KarMMa试验的入组条件。在接受输注的患者中，中位随访6.1个月后，最佳ORR为84%（CR/sCR率42%），中位PFS为8.5个月，中位OS为12.5个月。     注册数据进一步证实了这一结果。在CIBMTR报告的首批821例标准治疗ide-cel接受者中（中位既往治疗线数7线；27%具有高危细胞遗传学特征；60%为五药暴露），ORR为73%（CR率26%）。中位PFS为8.8个月，12个月PFS率和OS率分别为40%和67%，尽管真实世界纳入标准更广泛，但结果与KarMMa试验大致相似。这些数据还进一步明确了风险因素：髓外疾病和高危细胞遗传学特征与不良结局相关，而输注时疾病控制良好（≥非常好的部分缓解[VGPR]）与更长的PFS/OS相关。需要桥接治疗与更差的PFS相关，这可能反映了疾病生物学特征而非治疗效果。     真实世界cilta-cel报告虽较新，但在常规临床实践中也显示出类似的强活性。在美国16个中心的队列研究中（255例接受单采；236例接受输注；中位既往治疗线数6线[范围2-18]；40%具有高危细胞遗传学特征；26%为髓外疾病；29%为五药难治；54%不符合试验入组条件），ORR为89%（CR率70%）（意向治疗分析中分别为84%和66%）；中位PFS未达到，12个月PFS率估计为68%，非复发死亡率（NRM）为10%（主要为感染相关）。PFS/OS不佳的独立预测因素包括基线铁蛋白水平高、高危细胞遗传学特征和髓外疾病。先前接受BCMA靶向治疗对PFS有不利影响的趋势（P=0.08）。     头对头比较效果分析逐渐显示出一致的信号：cilta-cel在缓解深度和持久性方面更具优势。在19个美国中心的逆概率治疗加权（IPTW）分析中（641例接受单采；截至2022年12月586例接受输注），与ide-cel相比，cilta-cel达到更高的≥CR率，且PFS（输注后HR 0.48，95%CI：0.36-0.63）和OS（输注后HR 0.67，95%CI：0.46-0.97）更优。这些获益在各亚组（如髓外疾病、高危细胞遗传学特征、不同年龄组）中均稳健，但伴随更高的≥3级CRS（比值比[OR] 6.80）、感染（OR 2.03）和延迟神经毒性（OR 20.07）风险。一项国际多中心队列研究也发现，与ide-cel相比，cilta-cel的ORR更高（93% vs. 79%），10个月PFS率显著更优（82% vs. 47%）；CRS/ICANS总体发生率大致相似，但cilta-cel的3-4级事件比例在数值上更高，而NRM无差异。 桥接治疗     由于V2V时间仍以周为单位计算，大多数CAR T细胞治疗候选患者在单采和淋巴耗竭之间需要疾病控制。实际上，桥接治疗的目的包括：（i）防止临床恶化/器官受损；（ii）减少肿瘤负荷以降低CRS/ICANS风险；（iii）保持骨髓储备以最大限度减少CAR T细胞治疗后的细胞减少症。药物选择需个体化，包括类固醇、基于PI/IMiD/抗CD38的方案、含烷化剂的化疗、放疗，以及最近的现货型TCEs。专家指南强调，应根据疾病进展速度、肿瘤负荷、合并症、既往治疗暴露史、制造/治疗档期安排和洗脱期进行个体化调整。     美国一个大型多中心ide-cel队列（n=214）发现，79%的患者接受了桥接治疗；与未接受桥接治疗的患者相比，接受任何桥接治疗的患者住院时间更长，PFS更差（6.7个月 vs. 11.5个月），OS更差（13.9个月 vs. NR）。在不同桥接治疗类型中，含烷化剂的桥接治疗与更差的OS相关，含塞利尼索的方案与更多的≥2级ICANS相关。这些信号可能反映了疾病生物学特征（需要桥接治疗的患者病情更重），但提示在有更安全替代方案的情况下，应避免骨髓抑制性强化治疗。另一项国际观察性研究（n=158；ide-cel 136例；cilta-cel 22例）按细胞毒性强度对桥接治疗进行分层（非化疗vs. 中度化疗[1-2种药物] vs. 强化化疗[≥3种药物或ASCT]），结果显示化疗强度越高，中性粒细胞/血小板恢复越延迟，出现独特的“间歇性”再次下降表型，晚期细胞减少症更严重，且治疗后90天内感染更多。这些数据与早期单中心研究一致：与每周/低强度环磷酰胺相比，超分割环磷酰胺（HyperCy）并未改善PFS，但延长了血小板恢复时间（64天 vs. 42天 vs. 12天），且与更差的OS相关（15.3个月 vs. 30.0个月 vs. NR）。这些结果共同表明，应采用最低有效强度的桥接治疗，以保护骨髓功能和CAR T细胞治疗后的身体状态。     由于现货型TCEs可即时获取，其能快速控制疾病且无细胞毒性骨髓损伤。在一项纳入52例患者的多中心分析中，TCEs桥接治疗（靶向BCMA或G蛋白偶联受体C组5成员D[GPRC5D]）在CAR T细胞治疗前实现了100%的ORR，且输注前更深层次的缓解可预测CAR T细胞治疗后更长的PFS。重要的是，单采前暴露于TCEs会增加制造不合格的风险，因此需考虑单采后使用并确保充分洗脱。一项纳入134例患者的20中心队列研究聚焦于塔奎妥单抗作为桥接治疗，报告71%的患者对塔奎妥单抗有应答，119/134例患者继续接受CAR T细胞治疗（主要为cilta-cel），CAR T细胞治疗后ORR为88%（CR率54%），且≥3级CRS/ICANS发生率低。塔奎妥单抗的治疗持续时间较短（中位约3周），毒性主要为低级别且可逆，这支持靶向GPRC5D的桥接治疗作为BCMA CAR T细胞治疗的可行且耐受性良好的方案。 特殊人群 （1）髓外疾病     精准的术语定义至关重要：我们将与骨骼不相连的软组织/内脏浆细胞瘤定义为真正的骨外髓外疾病（EMD），将与骨骼相邻的肿块定义为骨旁/髓旁疾病（PSD/PMD）。多项队列研究现已表明，真正的EMD（而非PSD）是CAR T细胞治疗后结局不佳的独立预测因素，而PSD患者的结局与骨髓局限性疾病相似。大型多中心ide-cel数据明确显示，髓外疾病患者的结局更差：治疗后90天ORR为52% vs. 无髓外疾病患者82%，中位PFS为5.3个月 vs. 11.1个月，中位OS为14.8个月 vs. 26.9个月。多变量分析显示，髓外疾病仍是PFS不佳的独立预测因素。其他ide-cel和cilta-cel的真实世界数据也显示了类似结局：骨外髓外疾病患者的ORR显著低于无髓外疾病患者，PFS/OS更短；而PMD/PSD患者的结局通常与无髓外疾病患者相近。髓外疾病的肿瘤负荷和内脏/软组织部位也具有重要意义：髓外疾病总病灶面积越大，CR率越低；与其他髓外疾病部位相比，内脏/软组织疾病的CR率也更低。CAR T细胞治疗前有效的减瘤治疗与无效/无减瘤治疗相比，可带来更长的CAR T细胞治疗后缓解期，这进一步支持在可行情况下进行桥接治疗。     最近一项三中心分析直接比较了ide-cel、cilta-cel、特立妥单抗和塔奎妥单抗在非骨旁髓外疾病患者中的疗效。结果显示CAR T细胞疗法优于TCEs：cilta-cel的应答率为100%，ide-cel为82%，而特立妥单抗为36%，塔奎妥单抗为29%；CAR T细胞疗法实现完全髓外疾病缓解的比例更高，且中位PFS更优（cilta-cel未达到；ide-cel 7.3个月），而TCEs组的中位PFS分别为塔奎妥单抗4.0个月、特立妥单抗2.6个月。CARTITUDE-4试验的亚组分析也表明，即使在基线存在髓外疾病的患者中，cilta-cel仍保持优于SOC的PFS/OS，这支持髓外疾病本身并不消除CAR T细胞治疗获益的观点。为应对髓外疾病典型的抗原逃逸和异质性，双靶点CAR T细胞疗法正在探索中。一项针对髓外疾病的BCMA/GPRC5D双特异性CAR T细胞1期试验报告，≥部分缓解（PR）率为100%（CR率44%），仅出现1-2级CRS，无ICANS，且早期PFS/OS令人鼓舞。     除疗效外，髓外疾病似乎会加重BCMA CAR T细胞治疗后的毒性。在最近的一个队列中，髓外疾病与更高的ICANS发生率（任何级别和≥3级）、更早期的免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）（包括持续性严重中性粒细胞减少症）、更高的菌血症发生率、更低的CR率、更短的PFS/OS，以及显著更高的1年NRM（21% vs. 2.5%）相关。这些数据支持对髓外疾病患者采取预防性措施（感染预防/静脉注射免疫球蛋白[IVIG]、积极的CRS/ICANS治疗方案）和谨慎的桥接治疗选择。 （2）肾功能不全与透析     近半数多发性骨髓瘤患者在病程中会出现肾功能不全（RI）；但关键试验排除了中/重度肾功能不全患者，因此真实世界数据对于指导输注决策和调整淋巴耗竭方案至关重要。     在最大的多中心真实世界队列研究中（n=28例肌酐清除率[CrCl]<50 mL/min；其中11例为重度肾功能不全[<30 mL/min]或接受透析），ide-cel的可行性和疗效与无肾功能不全患者（n=186）相当：最佳ORR为93% vs. 82%，中位PFS为9个月 vs. 8个月（P=0.28），多变量模型未显示OS更差的信号。早期≥3级细胞减少症更常见，但3个月时趋于一致，且肾功能通常稳定或改善。氟达拉滨剂量降低较为常见（多数患者降低≥20%），且桥接治疗使用率更高（93% vs. 75%）。另一项多中心队列研究评估了cilta-cel在肾功能不全患者（包括血液透析患者）中的结局（n=21例CrCl<40 mL/min，n=8例接受透析），报告肾功能不全患者的应答率更低（≥PR率71% vs. 91%；CR率38% vs. 73%），1年PFS更差（46% vs. 70%），这一差异似乎由更高的NRM（19% vs. 8%）驱动，而疾病进展时间无差异（1年84% vs. 88%）。肾功能不全患者的毒性反应增加，≥3级CRS发生率更高（21% vs. 4%），任何级别ICANS发生率更高（37% vs. 12%），且重症监护病房（ICU）入院率更高。氟达拉滨剂量降低也较为常见。多变量分析显示，肾功能不全是PFS不佳的独立预测因素。另一项涵盖ide-cel和cilta-cel的分析（n=25例CrCl<45 mL/min，无终末期肾病或透析患者）发现，肾功能不全患者的PFS/OS与无肾功能不全患者相当，但≥3级ICANS发生率更高（12% vs. 2%），感染发生率更高（44% vs. 20%）；尽管CRS发生率较高（96% vs. 80%），但≥3级事件罕见（0% vs. 1%）。 （3）既往BCMA靶向治疗暴露     多项真实世界和前瞻性数据集现已表明，先前接受BCMA靶向治疗会减弱后续BCMA CAR T细胞治疗的结局。尽管cilta-cel在先前接受非细胞BCMA治疗的患者中仍保持临床意义的活性，但疗效低于未接受BCMA治疗的患者。在CARTITUDE-2试验C队列中（n=20例；经多线治疗，80%对先前BCMA靶向治疗难治），ORR为60%，中位缓解持续时间（DOR）为11.5个月，中位PFS为9.1个月（抗体药物偶联物[ADC]治疗后为9.5个月；TCEs治疗后为5.3个月）；整个队列的MRD阴性率为35%，MRD可评估患者中为70%。值得注意的是，在ADC暴露患者中，当ADC与cilta-cel之间至少间隔一个治疗线时，应答更常见（7/9例患者），而当ADC为紧接的前一线治疗时应答较少（1/4例患者），这表明BCMA靶向治疗之间的时间间隔/疾病控制具有重要意义。同样，真实世界中，先前接受BCMA治疗后使用ide-cel的患者（n=50）ORR为74%，低于BCMA初治患者（74% vs. 88%）。在另一项专门针对先前接受贝兰他单抗治疗的队列中，ORR为81.3%，中位PFS为6.2个月。值得注意的是，尽管疾病特征更差，但制造可行性和输注率与BCMA初治队列相当。     在部分患者中，序贯使用不同产品的BCMA CAR T细胞治疗也是可行的。在迄今为止最大的队列研究中（ide-cel治疗后使用cilta-cel；n=10），每次输注后的ORR均为100%，70%的患者达到≥CR；cilta-cel治疗后6个月PFS率为64.8%，所有可评估患者在最后一次随访时均为MRD阴性。然而，首次CAR T细胞治疗后PFS较短（<12个月）预示第二次治疗后早期复发，这强调了患者选择的重要性。     先前接受BCMA治疗后使用特立妥单抗的活性减弱但仍具有一定意义。在一项多中心真实世界队列研究中（总n=2385；193例先前接受BCMA治疗），先前接受BCMA治疗患者的总体ORR为48.7%（vs. 未接受BCMA治疗患者61.5%），中位PFS为4.6个月（vs. 8.2个月）；但重要的是，最后一次BCMA治疗后间隔>8.7个月与显著更长的PFS相关（8.1个月 vs. 2.5个月），这表明时间间隔可能恢复敏感性。早期汇总报告显示，其他TCEs在BCMA治疗后使用的ORR适中（40%-55%），而先前接受BCMA治疗后使用cilta-cel和ide-cel的ORR通常更高（60%-74%），这支持治疗模式转换的理念。     BCMA治疗后复发的机制包括TNFRSF17（BCMA）基因的局灶性双等位基因缺失、非截短错义突变，以及集中在胞外域的框内缺失，这些突变可保留表面BCMA表达但破坏表位识别，这一现象与TCEs尤为相关。另一个具有临床意义的决定因素是可溶性BCMA（sBCMA）。在特立妥单抗治疗队列中（n=163），基线sBCMA水平较高预示原发性难治。机制上，sBCMA与TCEs竞争性结合，降低其功能活性，当sBCMA水平超过约400 ng/mL阈值时风险增加。这些数据支持在启动或重新启动BCMA靶向治疗前采取细胞减灭策略并等待sBCMA水平下降。 常规临床中的可及性、制造与给药流程     真实世界数据现已量化了患者在单采和输注之间的损耗比例，以及不合格产品的使用频率。在美国一个多中心cilta-cel标准治疗队列中，首次制造失败（MF）率为6%（255例单采患者中15例）；15例均进行了重新制造，12例成功，总体MF率为1%。值得注意的是，19%的输注患者在扩大使用条款下接受了不合格产品，中位V2V间隔时间为70天（范围：36-275），显著长于CARTITUDE-1试验报告的29天。cilta-cel的商业放行标准也比临床试验放行标准更严格，这与观察到的18%-19%的不合格率一致。不合格产品的使用与先前接受自体移植、先前接受TCEs治疗以及侵袭性/炎症性疾病标志物相关，表明患者和疾病相关因素影响商业放行成功率。此外，欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）对17个国家62个中心的调查（1883例单采）发现，真实世界中ide-cel的MF率为6.8%（132例中9例），cilta-cel的MF率为8%（25例中2例）。中心层面的不合格报告也记录了不同产品的不合格事件（ide-cel 8.3%，cilta-cel 8%），但这些不合格数据反映的是中心是否报告某一产品的不合格事件，而非患者层面的计数，因此应谨慎解读。     除制造外，项目吞吐量还受到V2V时间和“脑到静脉”（B2V）时间（从提交保险申请到单采的间隔时间）的限制。在一项针对64例连续转诊患者的单中心分析中，与联邦医疗保险（Medicare）相比，私人保险与更长的B2V时间相关，原因是需要签订个案协议。私人保险与Medicare的中位B2V时间分别为39.5天 vs. 29.5天，而中位V2V时间相近（59-62天）。几乎所有输注前早期死亡均发生在B2V时间超过15天的患者中，这强调了单采前延迟是患者损耗的关键节点。这一观察结果与CARTITUDE-4试验一致，尽管该试验采用了试验级流程，但仍有6%的患者在接受cilta-cel治疗前死亡，这凸显了即使在受控环境中，输注前损耗仍持续存在。不同产品的实际V2V时间存在显著差异，可能影响患者分流决策：当代多中心数据显示，ide-cel的中位V2V时间为49天，cilta-cel为69天。     最后，随着中心寻求减少住院瓶颈和“时间毒性”，门诊给药的应用不断扩大。一项聚焦实施的综述得出结论，在经验丰富的中心，门诊CAR T细胞治疗（包括BCMA靶向产品）是可行且安全的，但强调了基础设施、认证（如国际细胞治疗认证基金会[FACT]）、快速升级方案和支付方流程的重要性。该综述还概述了财务杠杆（如门诊药物采购的340B计划；早期再入院时诊断相关分组[DRG]“三天规则”的影响）和实用路径（如社区中心在门诊完成淋巴耗竭/输注，并计划在第4天及以后入院）。 毒性反应：超越细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 细胞减少症、感染与免疫重建     CAR T细胞治疗后的血液毒性现在被归类为ICAHT，对早期（0-30天）和晚期（≥31天）中性粒细胞减少症有共识分级标准，并认可特征性恢复模式（如间歇性“再次下降”），这与典型的化疗诱导骨髓抑制不同。风险评估工具（如CARHEMATOTOX评分）可实现基线分层和预防性支持治疗，下文将详细讨论。BCMA CAR T细胞治疗后，≥3级早期中性粒细胞减少症/血小板减少症较为常见（>90%），且相当一部分患者会出现长期（30-90天）和晚期（>90天）细胞减少症，这会导致感染、输血依赖和医疗资源利用增加。真实世界cilta-cel队列研究证实，高级别早期细胞减少症常见，部分患者的细胞减少症持续超过60-90天，且与感染并发症密切相关。在先前讨论的多中心观察性研究中，更强细胞毒性的桥接治疗（≥3种药物或高剂量）与中性粒细胞/血小板恢复更慢、间歇性再次下降表型、更严重的晚期细胞减少症，以及治疗后90天内更高的感染负荷相关，且不受混杂因素影响。这支持采用最低有效强度的桥接治疗策略，以保护CAR T细胞治疗后的造血功能。转化研究表明，活化的BCMA CAR T细胞上清液可通过旁分泌细胞因子网络（GATA2/RUNX1/CEBPA表达增加；ID2/MAFB表达降低）抑制造血干祖细胞成熟，将炎症状态与持续性ICAHT相关联，并提示可测试的细胞因子轴干预措施。     在大型多中心队列中，感染较为常见，仍是NRM的主要原因之一，这强调了标准治疗中结构化预防和IVIG策略的必要性。在CIBMTR ide-cel分析中，45%的输注患者发生具有临床意义的感染。在早期单中心ide-cel标准治疗队列中（n=55），53%的患者在1年内发生≥1次感染（40%为细菌感染，53%为病毒感染，6%为真菌感染）；53%的感染发生在≤100天内，主要为呼吸道感染且严重程度为轻/中度。76%的患者在1年时仍存在低丙种球蛋白血症，这强调了30天后患者仍易发生感染。潜在原因包括既往治疗线数、桥接治疗使用和CAR T细胞治疗后淋巴细胞减少症。对于cilta-cel，在先前讨论的标准治疗队列中，报告的NRM为10%，最常见原因是感染。一项聚焦cilta-cel标准治疗后血液毒性和感染的多中心真实世界研究发现，49%的患者发生≥1次感染，14%的患者在100天内发生严重感染。值得注意的是，早期感染中细菌感染（42%）和病毒感染（42%）各占一半，而晚期感染主要为病毒感染（60%），这一模式与ide-cel早期以细菌感染为主不同。真实世界对比数据显示，与ide-cel相比，cilta-cel的任何感染发生风险更高（OR 2.03），但如前所述，其缓解更深且PFS/OS更长，NRM无差异。     患者还会出现B细胞耗竭（中位79天，177天恢复正常水平）、浆细胞耗竭（中位212天）和持续性低丙种球蛋白血症，免疫球蛋白类别恢复缓慢（IgG中位恢复时间12-13个月；IgA通常恢复更晚）。病毒特异性IgG滴度也会下降，导致保护力丧失。这些数据支持常规监测免疫球蛋白水平和采用选择性IVIG替代策略。 非免疫效应细胞相关神经毒性综合征神经毒性     除典型ICANS外，已报道延迟性运动和神经认知毒性（MNTs）——一种具有帕金森样特征的运动迟缓综合征（震颤、运动迟缓、肌强直、小字征、面具脸、找词困难、情感淡漠），以及颅神经麻痹和免疫介导的周围神经病变/吉兰-巴雷综合征（GBS）。这些事件通常在CRS/ICANS恢复后发生，发病时ICE评分通常正常，对类固醇反应有限，且可能持续存在。cilta-cel开发项目中的计划性缓解措施（强化桥接治疗以减少肿瘤负荷、早期/积极治疗CRS/ICANS、手写筛查、随访延长至100天后）将MNT发生率从CARTITUDE-1试验的5%降至后续研究的<1%。     两种产品的神经毒性特征存在差异：cilta-cel的颅神经麻痹、帕金森样症状和多发性神经病变发生率更高，而ide-cel的毒性更倾向于脑病/意识模糊、癫痫发作和震颤。不成比例分析（FDA不良事件报告系统[FAERS]，2021-2023）发现，cilta-cel的GBS、颅内出血/脑血管意外和特定感染报告存在信号，ide-cel的帕金森样症状也存在较小信号。     基线肿瘤负荷高、既往发生≥2级CRS和/或任何级别的ICANS，以及CAR T细胞高扩增/持续存在，均与cilta-cel相关MNTs反复相关。许多患者在症状出现时循环CAR T细胞水平极高，这强化了靶向生物学特征、扩增动力学与神经毒性之间的关联。事实上，尸检和转化研究表明，人类基底节区表达BCMA，受影响患者的这些区域存在CAR T细胞浸润，这与帕金森样症状的潜在靶向脱瘤机制一致。颅神经病变事件期间的脑脊液（CSF）研究发现，CSF中存在CAR T细胞（通常为中枢记忆表型）和趋化因子梯度（IP-10升高），支持T细胞募集至神经轴索是可能的驱动因素。已有报道称，全身和鞘内化疗可逆转cilta-cel相关MNTs，同时伴随CAR T细胞扩增和持续存在减少。 免疫效应细胞相关肠炎     免疫效应细胞相关肠炎（IEC相关肠炎）是一种新出现的延迟性毒性，约1%的治疗患者会发生，cilta-cel的发生率显著高于ide-cel。症状通常在输注后1-3个月出现，表现为严重的非血性腹泻，无感染病因。结肠镜活检一致显示隐窝缺失、凋亡和上皮内淋巴细胞增多，与移植物抗宿主病（GVHD）特征高度相似。多重免疫荧光已证实结肠黏膜中存在CAR+ T细胞浸润，表明CAR T细胞异常迁移和持续性免疫激活是病理驱动因素。     由于其发病较晚，治疗常被延迟，大多数患者最初接受抗感染治疗。皮质类固醇是一线治疗，但高达一半的患者对类固醇难治，需要英夫利昔单抗或维多珠单抗等生物制剂。由于肠道归巢CAR T细胞表达α4β7整合素，维多珠单抗在机制上具有吸引力。尽管进行了干预，死亡率仍约为三分之一，通常死于穿孔或败血症。     诊断评估必须排除感染、缺血或肿瘤性原因，因为在相同部位偶尔会观察到CAR+ T细胞淋巴增殖性疾病。与CRS和ICANS不同，IEC相关肠炎反映的是慢性局部免疫失调，而非全身性细胞因子风暴，这强调了在急性毒性窗口后仍需长期监测。 第二原发性恶性肿瘤     FDA不良事件报告系统的最新报告详细说明了所有商用CAR T细胞产品的SPM发生率。迄今为止，ide-cel报告了15例，cilta-cel报告了24例。SPM的总体风险约为4.3%，多数为血液系统恶性肿瘤，尤其是骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病。目前尚不清楚这些是CAR T细胞治疗本身的直接影响，还是疾病病程中烷化剂和免疫调节剂等治疗的暴露所致。也有罕见的继发性CAR+ T细胞淋巴瘤病例报告，可能由cilta-cel制造前已存在恶性潜能的克隆中的基因突变驱动。需要更多长期数据来更好地理解和量化这些风险。 非复发死亡率     在一项纳入多种疾病的大型荟萃分析中，1193例多发性骨髓瘤患者的合并NRM点估计值为8%（95%CI：5.8%-11.0%）。在疾病特异性荟萃回归中，即使调整了随访时间、研究环境、治疗线数和年代，cilta-cel的NRM仍独立高于ide-cel（15.2% vs. 6.3%），但需承认队列间可能存在混杂因素和异质性。如前所述，感染是NRM的主要原因（51%），其次是SPM（7.8%）和心血管/呼吸系统事件（7.3%）。典型CAR T细胞治疗毒性（CRS、ICANS、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症[HLH]）合计仅占NRM的11.5%。真实世界中感染相关NRM比试验中更为显著（65% vs. 59%），这与纳入标准更广泛和支持治疗存在差异一致。     在一个四中心真实世界队列中（n=129），早期NRM（≤30天）主要由IEC-HS/HLH和败血症引起；30-90天内，新增NRM事件主要由感染引起，而其他多数死亡由疾病进展导致。值得注意的是，14天后迟发性CRS发生率为0%，14天后新发ICANS罕见（1%-2%），这表明2周后主要风险为感染控制和造血功能恢复，而非迟发性CRS/ICANS。 毒性、感染和早期失败的预后评分     CAR T细胞治疗前的风险分层已发展为定量工具，可有效预测血液毒性、感染风险甚至早期疾病失败。应用最广泛的是CARHEMATOTOX（HT）评分，基于淋巴耗竭前的常规实验室检查（血红蛋白、中性粒细胞绝对计数[ANC]、血小板、C反应蛋白[CRP]和铁蛋白）计算。HT评分越高，患者发生持续性严重中性粒细胞减少症、输血需求增加、感染发病率升高、神经毒性加重、NRM和OS不佳的风险越大。一项国际随访研究在单采前更早阶段采用相同方法，发现转诊时HT评分已较高的患者更可能需要ICU治疗、发生早期和晚期细胞减少症、出现严重感染，且1年NRM更高，PFS和OS存在显著差异。重要的是，HT评分具有动态性：淋巴耗竭前从高危改善至低危的患者结局更接近有利组，而从低危恶化为高危的患者结局较差。这表明等待期间的管理（如桥接治疗强度）可显著影响CAR T细胞治疗后的结局。     另一项简单实用的评分仅使用淋巴耗竭前1周测量的白蛋白和CRP，可有效预测早期死亡率和毒性。白蛋白低且CRP高的患者≥3级CRS/ICANS发生率显著更高，100天和6个月生存率更差，多变量分析中死亡率仍具有统计学意义。尽管不如HT评分精细，但其实用性和易获得性使其适用于快速分流，尤其是在采用门诊治疗或实验室资源有限的中心。     由于许多死亡和再入院与感染相关，这些预测血液毒性和炎症的评分具有直接的预防价值。实际上，高危患者（根据HT评分或白蛋白-CRP评分）可能受益于更早、更长时间的抗菌药物预防、持续性低丙种球蛋白血症的IVIG替代治疗、30-100天内更密切的监测，以及如果细胞计数延迟恢复时积极使用生长因子、血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）或计划性干细胞强化治疗。单采前应用HT评分还可指导桥接治疗：如果中期治疗增加了细胞减少症风险，可降低桥接治疗强度或改用骨髓抑制作用较弱的方案。     最后，毒性模型应与捕捉疾病生物学特征的模型相结合。MyCARe模型对淋巴耗竭时存在髓外疾病或浆细胞白血病生物学特征、来那度胺难治、高危细胞遗传学特征和铁蛋白升高的患者各分配1分。该模型可可靠识别5个月内早期复发风险较高的患者。其外部验证和产品独立性使其适用于治疗安排（避免高危病例延迟治疗）、调整输注后监测，以及对可能进展的患者优先采用试验性巩固治疗或早期挽救治疗策略。 未来方向与创新 CAR T细胞制造的最新创新     自体CAR T细胞制造面临与多步骤放大、药品生产质量管理规范（CGMP）合规性和高成本相关的持续挑战。大规模生产需要专业设施和操作员密集型工作流程，这增加了污染风险、降低了一致性，并延长了V2V时间。反复的细胞转移、冷冻保存步骤和复杂的质量控制进一步威胁细胞活力，并增加了大量财务负担。     为解决这些限制，新出现的策略旨在简化和分散生产。自动化“床旁”系统在本地进行细胞分离、工程化和扩增，最大限度减少操作和运输。次日制造缩短了体外培养时间，减少了T细胞耗竭，同时提高了产量。非病毒基因递送方法（如CRISPR、mRNA和转座子）可绕过某些监管障碍和插入突变风险。人工智能（AI）工具也在探索中，用于实时优化培养参数。下文讨论的异基因“现货型”CAR T细胞产品可消除患者特异性单采的需求，而通用CAR和低免疫原性工程策略可能实现广泛可及、低成本的治疗。 新兴新型CAR T细胞疗法     下一代CAR T细胞开发（表3）针对当前BCMA产品的三个实际缺口：（i）抗原逃逸/异质性（尤其是在髓外疾病和先前接受BCMA治疗的患者中）；（ii）在更低炎症毒性下实现更深缓解；（iii）给药速度/规模。 非BCMA靶向：GPRC5D CAR T细胞     GPRC5D在恶性浆细胞上高表达，在非造血角化组织中表达有限，是一种正交靶点，在BCMA治疗后和抗原异质性疾病中可能仍保持活性。Arlocabtagene autoleucel（arlo-cel）是一种靶向GPRC5D的CAR T细胞，最初在37例未接受BCMA治疗的患者中显示出96.3%的ORR（CR/sCR率40.7%），在30例先前接受BCMA治疗的患者（多数先前接受过BCMA靶向CAR T细胞治疗）中ORR为76%（CR率36%）。随后，1期试验的更新数据（随访延长）显示，79例经多线治疗的患者ORR持续为87%，中位PFS为14.5个月，毒性可控（主要为低级别CRS）。在另一组仅接受1-3线既往治疗的患者中，arlo-cel仍保持96%的显著ORR，高级别事件有限。另一种靶向GPRC5D的结构OriCAR-017在10例经多线治疗的患者中报告了100%的ORR和60%的sCR率，无神经毒性，仅1例患者出现最严重为2级的CRS。 多抗原策略以抑制逃逸     双靶点和多价设计可解决克隆多样性和表位丢失问题。例如，BCMA/CD19 FasTCAR T细胞在一小队新诊断高危患者中，从治疗第1个月起实现100% ORR和100% MRD阴性，持续至12个月。另一项针对复发/难治性多发性骨髓瘤（包括髓外疾病）的BCMA/CD19双靶点CAR T细胞前瞻性试验也显示100% ORR和88.9% CR/sCR率，突显其克服侵袭性疾病特征的能力。为进一步应对抗原异质性和逃逸，同时靶向BCMA、GPRC5D和CD38的多价“装甲”CAR T细胞正在研究中，在临床前研究中已显示出增强的T细胞扩增和肿瘤清除能力。 优化BCMA CAR生物学特征     人源化BCMA CAR在临床前研究中旨在实现强效且降低细胞因子驱动的毒性。非整合型mRNA工程BCMA CAR T细胞在早期经验中显示出可行性，CRS轻微，可用于门诊治疗多发性骨髓瘤和自身免疫性疾病。另一种有前景的候选药物anitocabtagene autoleucel（anitocel）具有新型合成D结构域结合剂，在1期试验中（随访34个月），经多线治疗的患者ORR为100%，≥CR率为79%，2期iMMagine-1试验数据进一步证实了高应答率和可控的安全性，包括无延迟神经毒性。 异基因/现货型CAR T细胞     异基因产品有望缩短B2V和V2V时间，并标准化质量。CT0590是首个靶向BCMA和NKG2A的三敲除异基因产品的首次人体研究，显示出持久的严格CR，且无移植物抗宿主病（GVHD）报告。P-BCMA-ALLO1是另一种通过非病毒转座子整合制造的异基因BCMA靶向CAR T细胞，在先前接受BCMA治疗的患者中ORR为88%（75%），无≥3级CRS/ICANS、延迟神经毒性或GVHD。最后，一个令人兴奋且有前景的方向是“体内”CAR的出现。KLN-1010是一种抗BCMA CAR T细胞基因疗法，无需单采、体外制造或淋巴耗竭，首批3例经多线治疗的高危复发/难治性多发性骨髓瘤患者在治疗后1个月实现了早期MRD阴性应答，毒性可控，仅出现2级CRS，无ICANS，细胞减少症有限且无早期感染报告。 结论     BCMA靶向CAR T细胞已重塑复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗预期，且目前正逐步用于更早的治疗线。在随机试验和真实世界数据中，cilta-cel似乎是活性更强的产品，相比ide-cel能带来更深层次、更持久的应答，但伴随更多感染和独特的延迟神经毒性。这些疗效获益是否值得增加的风险仍有待观察，这将取决于患者选择、支持治疗和中心经验。     迈向一线治疗的征程仍在继续：cilta-cel已在新诊断疾病中进行测试，且两种产品均已显示出作为自体干细胞移植后早期复发挽救治疗的价值，但它们能否过渡至一线治疗仍不确定。在更早治疗线中，与标准方案相比，PFS显著改善，但改善程度不如在后线治疗中显著，且尚未出现治愈平台期。然而，长期持久缓解是可能的，正如迄今为止随访时间最长的LEGEND-2试验中，CR亚组的5年缓解率约为30%所表明的那样。 近期的障碍可能更多在于操作层面而非生物学层面，包括B2V和V2V时间、制造成功率、不合格产品管理以及公平可及性。目前，医疗中心已可通过最大限度减少骨髓抑制性桥接治疗/淋巴耗竭、应用淋巴耗竭前风险评估工具、标准化感染预防/IVIG使用以及扩展安全的门诊路径，来减轻部分CAR T细胞治疗后的并发症；下一步重点包括与现代三药/四药方案进行头对头比较、与TCEs的合理序贯治疗，以及次日/床旁制造。同时，双靶点、GPRC5D靶向和异基因结构如果能在实现深度缓解的同时降低毒性并提高可扩展性，可能会推动治疗前沿进一步前移。最终，终点线不断移动，而能可靠、大规模地实现深度缓解、安全性和给药速度的产品将赢得迈向一线治疗的征程。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Bazarbachi, A. H., Bhutani, D., Hughes, M. S., Lentzsch, S., Mapara, M., Muranski, P., Reshef, R., Wangjam, T., & Chakraborty, R. (2025). CAR T-cells in multiple myeloma: the race to the start line. Bone marrow transplantation, 10.1038/s41409-025-02787-9. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41409-025-02787-9 文献原文：CAR T-cells in multiple myeloma the race to the start line.pdf