1
BCMA的基本生物学特性
B细胞成熟抗原(BCMA，又称TNFRSF17/CD269)是MM免疫治疗的核心靶点，其生物学特征决定了靶向治疗的可行性与局限性，核心特性如下：
No.1
基因与蛋白结构
● 基因基础
①编码基因：由位于16号染色体短臂(16p13.13)的TNFRSF17基因编码，全长2.92kb，包含3个外显子和2个内含子，基因结构决定了蛋白的功能分区。
②剪接变异体：存在4种天然剪接变异体，不同变异体在配体结合亲和力、膜锚定能力及胞内信号传导效率上存在差异，但其核心功能均围绕浆细胞存活调控。
● 蛋白结构：BCMA是由184个氨基酸组成的20.2kDa-III型跨膜糖蛋白，整体分为三个功能域，各结构域分工明确。
①胞外域(N端)：1-54AA，含6个半胱氨酸组成的保守基序，是配体(APRIL、BAFF)结合的关键区域，决定了与配体的特异性相互作用；
②跨膜域：55-77AA，为疏水性氨基酸序列，负责将蛋白锚定在细胞膜上，保障膜结合型BCMA的稳定表达；
③胞内域(C端)：78-184AA，含肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)结合基序，可招募TRAF5、TRAF6等分子，介导下游信号通路激活，是功能传导的核心区域。
图1 BCMA基因和蛋白质的示意图
● 氨基酸序列：MLQMAGQCSQ-NEYFDSLLHA-CIPCQLRCSS-NTPPLTCQRY-CNASVTNSVK-GTNAILWTCL-GLSLIISLAV-FVLMFLLRKI-NSEPLKDEFK-NTGSGLLGMA-NIDLEKSRTG-DEIILPRGLE-YTVEECTCED-CIKSKPKVDS-DHCFPLPAME-EGATILVTTK-TNDYCKSLPA-ALSATEIEKS-ISAR
No.2
表达分布规律
● 组织/细胞特异性
①主要表达：集中于浆母细胞、正常浆细胞、恶性浆细胞(MM细胞)，少量表达于定向分化为浆细胞的记忆B细胞、浆细胞样树突状细胞；
②不表达/低表达：初始B细胞、造血干细胞、非造血组织(仅睾丸、气管、胃肠道部分区域因含少量浆细胞可能有微弱表达)，这种高度特异性表达最大程度降低了靶向治疗的脱靶毒性。
● 恶性表达特点
①高表达特性：80%-100%的MM细胞系均表达BCMA，且恶性浆细胞的BCMA表达水平显著高于正常浆细胞；
②动态变化：随MM疾病进展(从意义未明的单克隆丙种球蛋白病MGUS→冒烟型MMSMM→活动性MM)，BCMA表达逐渐上调；
③预后关联：BCMA高表达与MM患者不良预后正相关，是疾病活动度的重要生物标志物。
图2 B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞（PCs）中的生物学意义
No.3
配体结合与信号通路
● 天然配体及结合特性
①天然配体：增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞、巨噬细胞旁分泌产生；
②结合差异：APRIL与BCMA的结合亲和力远高于BAFF(约1000倍)，且APRIL还可结合TACI受体，而BAFF更倾向于结合BAFF-R，因此APRIL在BCMA介导的MM病理过程中作用更关键。
● 下游信号通路及功能
配体与BCMA结合后，通过胞内TRAF结合基序激活三条核心信号通路，共同调控MM细胞的生存与增殖：
①NF-κβ通路：最主要的下游通路，激活后上调抗凋亡蛋白(Mcl-1、BCL-2、BCL-XL)表达，抑制MM细胞凋亡；
②RAS/MAPK通路：促进MM细胞周期进展，增强细胞增殖能力；
③PI3K-PKB/Akt通路：进一步强化抗凋亡信号，同时诱导细胞黏附分子(ICAM-I)、血管生成因子(VEGF、IL-8)和免疫抑制分子(IL-10、PD-L1、TGF-β)产生，构建有利于MM细胞存活的骨髓微环境。
图3 BCMA信号通路
No.4
生理与病理功能
● 生理功能：生理状态下BCMA的天然配体为增殖诱导配体(APRIL)和B细胞激活因子(BAFF)，其中APRIL结合亲和力更高。配体结合后，BCMA激活NF-κB、JNK、MAPK、PI3K/AKT等下游通路，维持长寿命浆细胞存活、调控B细胞成熟分化与体液免疫。
● 病理功能：在MM病理进程中，BCMA过表达持续激活肿瘤细胞生存通路，促进MM细胞增殖、抗凋亡与化疗耐药，同时通过旁分泌信号构建骨髓免疫抑制微环境，是MM发生发展的关键驱动因子。
图4 不同疾病状态下BCMA的差异表达
No.5
可溶性BCMA（sBCMA）的特性与意义
● 产生机制：膜结合BCMA可被γ-分泌酶切割胞外域，释放可溶性BCMA(sBCMA)进入外周血，可降低肿瘤细胞膜BCMA密度。
● 核心生物学功能
①生物标志物价值：MM患者血清sBCMA水平显著高于健康人群，且与肿瘤负荷、疾病进展程度正相关，是评估预后的重要指标。
②治疗干扰作用：sBCMA可作为“诱饵受体”，中和血液中的APRIL/BAFF配体，同时结合抗BCMA治疗药物(抗体、CAR-T)，削弱靶向治疗的效果。
③疗效监测作用：sBCMA血清半衰期仅24-36小时(远短于M蛋白的3-4周)，可快速反映疾病变化。BCMA靶向治疗后，患者血清sBCMA水平会快速、显著下降，若治疗有效则持续维持低水平，复发时会再次反弹，可作为实时疗效监测的核心指标。sBCMA水平变化与治疗类别无关，可普遍用于不同方案的疗效监测。
No.6
多发性骨髓瘤(MM)的现有研究背景
MM是全球第二常见的血液系统恶性肿瘤，以骨髓内克隆性浆细胞异常增殖为核心特征，目前仍为不可治愈性疾病，其临床诊疗与研究背景如下：
● 传统治疗格局与未满足需求
MM的传统一线治疗以三大类药物为核心：蛋白酶体抑制剂（PIs，硼替佐米、卡非佐米）、免疫调节药物（IMiDs，来那度胺、泊马度胺）、抗CD38单克隆抗体（达雷妥尤单抗、isatuximab）。尽管一线治疗可使多数患者达到缓解，但几乎所有患者最终都会进展为复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），尤其是三药暴露/三药难治（TCE）患者，治疗选择极其有限，预后极差。
● 疾病核心临床难点
①肿瘤异质性与克隆进化：MM固有的基因组不稳定性导致治疗过程中耐药克隆持续筛选出现，是复发的核心根源；约25%的新诊断患者为高危MM，会出现早期复发、一线治疗即耐药，约15%的患者总生存期不足2年。
②免疫抑制骨髓微环境：骨髓微环境中大量免疫抑制细胞、抑制性细胞因子富集，既促进肿瘤细胞存活，又介导免疫逃逸，削弱免疫治疗效果。
③多药耐药普遍化：经多线治疗的RRMM患者，对传统化疗、靶向药物普遍耐药，亟需全新作用机制的治疗策略。
● BCMA靶向治疗的临床地位
基于BCMA在MM细胞上的高特异性表达与关键病理作用，BCMA靶向免疫治疗已彻底改变RRMM的治疗格局，多款疗法获FDA批准上市，成为TCERRMM的标准治疗方案，同时正在向一线治疗、高危MM人群快速推进，是MM治疗领域近十年最重大的突破。
图5 BCMA靶向免疫疗法
表1 多种BCMA靶向疗法在多发性骨髓瘤中的主要区别
2
BCMA靶向CAR-T细胞治疗
No.1
核心机制
基因工程改造患者自体T细胞，表达BCMA特异性CAR，回输后识别并杀伤BCMA阳性MM细胞，杀伤效率高、缓解持久。CAR-T是BCMA靶向治疗中疗效最持久、深度缓解率最高的疗法。
● 治疗过程：采集患者自体T细胞，经基因工程修饰表达BCMA特异性CAR(含scFv、铰链区、跨膜域、共刺激域、CD3ζ信号域)，体外扩增后回输；输注前需进行淋巴耗竭化疗(环磷酰胺+氟达拉滨)，为CAR-T细胞扩增创造环境。
● 关键结构差异：共刺激域(CD28/4-1BB/OX40)、scFv来源(鼠源/人源/羊驼源)、转导方式(逆转录病毒/慢病毒/非病毒载体)、安全开关(截断型EGFR等)。
图6 迄今为止用于多发性骨髓瘤患者的BCMA CAR-T细胞疗法概述
No.2
临床在研创新产品与技术突破
● 新型抗原识别域设计：包括全人源VHH结构的FHVH33、Centyrin支架的P-BCMA-101(非病毒piggyBac转座系统，带iCasp9安全开关)、D结构域的CART-ddBCMA(ORR100%，CR/sCR76%)、三聚体APRIL配体的TriPRILCAR(双靶向BCMA/TACI，克服抗原逃逸)。
图7 BCMA CAR中多样的细胞外识别结构域
● 双靶点CAR-T：BCMA/CD19双靶点的GC012F，新诊断高危MM患者ORR100%，sCR95.5%，100%实现MRD阴性；BCMA/CD38、BCMA/GPRC5D双靶点产品也进入临床阶段，可显著降低抗原逃逸风险。
图8 双重CAR设计，同时靶向两种多发性骨髓瘤相关抗原
● 技术平台创新：快速制造平台(PHE885，T-Charge平台2天内完成生产，ORR98%)、异体通用型CAR-T(ALLO-715、P-BCMA-ALLO1，基因编辑敲除TCR/MHC，实现“现货型”供应，解决自体CAR-T制备周期长的痛点)。
表2 嵌合抗原受体（CAR）T细胞用于多发性骨髓瘤
表3 FDA批准的BCMA靶向CAR T细胞产品及正在进行临床试验的产品
No.3
核心优势(相较于ADC/BsAb)
①杀伤效率强：单次输注后可体内扩增，形成持久抗肿瘤免疫，深度缓解率(CR/sCR、MRD阴性率)更高。
②缓解更持久：CAR-T细胞可长期存活并形成免疫记忆，降低复发风险，中位缓解持续时间(mDoR)更优。
③受sBCMA干扰小：扩增后的CAR-T细胞对可溶性BCMA的“诱饵效应”耐受性更强，疗效受靶点干扰程度低。
④给药便捷：多数为单次输注，无需持续静脉输注(BiTE)或频繁给药(部分ADC)，患者依从性更高。
⑤适应范围广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，部分产品可用于高危/难治性MM。
No.4
核心挑战
● 毒性相关挑战
①细胞因子释放综合征(CRS)：Meta分析显示发生率80.3%，≥3级发生率14.1%，MM患者中严重程度低于ALL/NHL，与预处理后T细胞功能受损相关。
②免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)：发生率10.5%，罕见严重病例，但需警惕迟发性神经毒性(如帕金森样运动障碍)，可能与中枢神经系统中少量BCMA表达相关。
③继发恶性肿瘤：FDA已要求CAR-T产品添加黑框警告，需长期监测患者继发T细胞淋巴瘤/白血病风险。
● 疗效相关挑战
①抗原逃逸：BCMA表达下调/缺失、基因突变或sBCMA干扰，双特异性CAR-T可部分克服，但仍需优化多靶点组合。
②肿瘤微环境(TME)抑制：骨髓微环境中MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等分泌抑制性细胞因子，导致CAR-T细胞耗竭、增殖能力下降。
③制造与可及性：传统自体CAR-T制备周期长(数天至数周)，难以满足疾病快速进展患者需求；异体CAR-T面临移植物抗宿主病(GVHD)、宿主排斥等问题。
No.5
技术优化与未来方向
● 制造工艺革新
①缩短制备时间：PHE885(T-Charge平台)2天内完成制备，Ⅰ期试验ORR98%，CR率42%，3级CRS发生率10%；GC012F(FasTCAR平台)24小时制备，保留T细胞干性，提升增殖与持久性。
②标准化与规模化：非病毒转染技术(如piggyBac)降低成本，异体CAR-T(如P-BCMA-ALLO1、ALLO-715)实现“现货供应”，扩大可及性。
● 下一代CAR-T设计
①多靶点拓展：除BCMA/CD38/CD19/GPRC5D外，探索BCMA与SLAMF7、NKG2DL等组合，进一步降低逃逸风险。
②功能增强改造：联合γ-分泌酶抑制剂(提升膜BCMA表达)、免疫检查点抑制剂(改善T细胞耗竭)，增强CAR-T细胞浸润与存活。
③安全开关优化：iCasp9、截断型EGFR等可快速终止CAR-T细胞活性，降低严重毒性风险。
● 适应症与联合策略拓展
①向新诊断高危MM推进(如GC012F一线治疗试验)，探索CAR-T作为诱导/巩固治疗替代自体干细胞移植(ASCT)。
②联合传统药物(PI、IMiD)或其他免疫疗法(双特异性抗体、ADC)，提升深度缓解率与持续时间。
● 基础研究与转化
①深入解析BCMA抗原逃逸机制(如胞啃作用、内吞下调)，指导CAR结构优化；
②开发iPSC来源CAR-NK细胞(如FT576，双靶向BCMA/CD38)，避免GVHD，实现规模化生产。
3
BCMA靶向ADC
No.1
核心机制
由“抗BCMA抗体+连接子+细胞毒性载荷”组成，抗体特异性结合MM细胞表面BCMA后内吞，通过可切割/非可切割连接子释放载荷(如微管抑制剂、DNA毒性药物)，诱导肿瘤细胞凋亡；部分ADC通过去岩藻糖基化Fc段增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)。
图9 抗BCMA-ADC在多发性骨髓瘤细胞中的一般机制作用
No.2
核心优势(相较于CAR-T/BsAb)
①无需依赖患者免疫系统功能，适用人群更广；
②制备周期短、成本较低，为“现成药物”，可快速给药；
③免疫过度激活风险低，细胞因子释放综合征(CRS)等严重不良反应发生率低于CAR-T/BiTE；
④给药频率低(多为每3周1次输注)，患者依从性优于需持续输注的BiTE。
表4 带有B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体–药物偶联物（ADC）
No.3
BCMA靶向ADC的耐药机制
● 靶点相关耐药
①BCMA表达下调/缺失：MM克隆异质性导致BCMA低表达/阴性亚克隆增殖，或治疗诱导BCMA表达降低；
②sBCMA干扰：高浓度sBCMA与ADC抗体结合，阻碍其与膜BCMA结合，降低细胞内吞效率。
● 内吞与载荷释放缺陷
①内吞途径异常(如网格蛋白介导的内吞功能障碍)，导致ADC无法进入细胞；
②溶酶体pH改变或蛋白酶活性不足，影响连接子切割或抗体降解，导致载荷释放受阻(如T-DM1耐药模型中溶酶体pH异常)。
● 药物外排增强：ATP结合盒(ABC)转运体(如多药耐药蛋白MDR)主动将细胞内载荷排出，降低胞内药物浓度。
● 细胞存活通路激活
①DNA修复通路(尤其是同源重组通路HR)上调，RAD51蛋白表达增加，修复载荷介导的DNA损伤；
②抗凋亡通路激活(如BCL-2家族蛋白上调)，抵抗凋亡信号。
● 载荷靶点突变：极少数情况下，载荷作用靶点(如微管蛋白、RNA聚合酶Ⅱ)突变，降低载荷结合亲和力，但目前尚未在ADC耐药模型中明确证实。
图10 抗BCMA-ADC治疗多发性骨髓瘤的一般耐药机制
No.4
克服耐药的策略
● 靶点结合与结构改良
①双表位/双特异性设计：开发双表位ADC(同时结合BCMA两个不同胞外域)或双特异性ADC(BCMA+CD38/CD19/GPRC5D)，提升对低表达BCMA细胞的识别能力，减少抗原逃逸。
②抗体亲和力优化：通过定向进化技术增强抗体对膜BCMA的结合特异性，降低对可溶性BCMA(sBCMA)的亲和力(如MEDI2228设计)，减少“诱饵受体”干扰。
③γ-分泌酶抑制剂(GSIs)联合：联用nirogacestat等GSIs，减少BCMA膜切割，降低sBCMA生成，提升膜BCMA密度，增强ADC结合效率。
● 连接子与载荷升级
①连接子优化：采用pH敏感型或蛋白酶敏感型可切割连接子，提升肿瘤微环境特异性释放效率；增强连接子稳定性，减少循环中载荷脱落导致的脱靶毒性。
②新型载荷开发：替换传统微管抑制剂(如MMAF)，采用DNA交联剂(PBD二聚体)、RNA聚合酶抑制剂(α-鹅膏蕈碱)等新型载荷，增强对静止期MM细胞及耐药克隆的杀伤作用。
③载荷耐药规避：选择ABC转运体低亲和力载荷(如PBD)，或通过亲水连接子降低载荷疏水性，减少多药耐药蛋白(MDR)介导的药物外排。
● 药效增强与毒性控制
①抗体功能强化：通过去岩藻糖基化修饰Fc段，增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和吞噬作用(ADCP)，协同载荷杀伤肿瘤细胞。
②特异性毒性缓解：优化载荷结构(如降低角膜上皮细胞摄取效率)，或开发眼部保护策略(如预防性使用人工泪液、糖皮质激素滴眼液)，减轻Belantamab-mafodotin相关角膜病变。
③给药方案调整：探索低剂量高频次、联合用药减量等方案，在维持疗效的同时降低单药毒性。
● 联合治疗策略深耕
①与标准疗法联用：ADC+IMiD(来那度胺)/PI(硼替佐米)，协同激活免疫与抑制肿瘤信号(如Belantamab-mafodotin+Pd方案ORR达88.9%)；
②与免疫疗法联用：ADC+PD-1/PD-L1抑制剂，逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC介导的免疫原性细胞死亡；
③与DNA修复抑制剂联用：ADC+ATMi/ATRi/WEE1i，抑制RAD51介导的DNA修复，增强PBD类载荷的细胞毒性。
4
BCMA靶向BsAb(含BiTE)
No.1
核心机制
工程化设计具有双抗原特异性，一端结合MM细胞BCMA，另一端结合T细胞CD3ε，可桥接内源性T细胞与肿瘤细胞，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接形成细胞毒性突触，激活多克隆T细胞杀伤肿瘤细胞，无需个体化制备，可快速给药，是无法接受CAR-T治疗患者的核心选择。核心风险为细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
图11 双特异性抗体构造通过双抗原特异性促进细胞间相互作用
No.2
主要类型
● 按分子结构设计分类
①单链可变片段(scFv)融合型(BiTE®分子)：无Fc段，由两个串联的scFv组成(N端BCMAscFv+C端CD3scFv)，分子质量小，组织穿透性强，但半衰期短(如早期AMG420半衰期仅数小时)。
②全长抗体异二聚体型(IgG样结构)：采用Fab臂交换(DuoBody®技术)或工程化Fc段设计，形成异二聚体全长抗体，含完整Fc段，半衰期长(4-18天)，可介导ADCC/ADCP协同杀伤。
③不对称结构型(2+1结构)：双价结合BCMA(增强亲和力)、单价结合CD3(降低T细胞过度激活风险)，平衡疗效与安全性，减少CRS等严重不良反应。
● BCMA×CD3双特异性抗体(主流类型)
①核心机制：一端特异性结合MM细胞表面BCMA，另一端结合T细胞CD3ε链，无需抗原呈递细胞及MHC匹配，直接桥接T细胞与MM细胞，激活T细胞释放穿孔素、颗粒酶杀伤肿瘤细胞。
②代表药物：Teclistamab(JNJ-64007957)、Elranatamab(PF-06863135)、AMG701、CC-93269。
● BCMA×CD38双特异性抗体
①核心机制：同时靶向MM细胞高表达的BCMA和CD38，双重识别提升肿瘤特异性，减少抗原逃逸；CD38靶点可增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC)，与BCMA靶向形成协同杀伤。
②代表药物：BM38
● BCMA×CD19双特异性抗体
①核心机制：BCMA靶向成熟MM细胞，CD19靶向骨髓瘤干细胞样克隆(少量表达CD19)，覆盖肿瘤异质性，降低单一抗原缺失导致的耐药风险。
②代表药物：GC012F
● BCMA×GPRC5D双特异性抗体
①核心机制：GPRC5D是MM细胞另一高特异性抗原，与BCMA无表达重叠，双靶点设计可有效规避BCMA抗原逃逸，尤其适用于BCMA低表达或耐药的MM患者。
②代表药物：JNJ-79635322(BCMA×GPRC5D×CD3三特异性抗体同源设计)
● BCMA×其他MM相关抗原双特异性抗体
①BCMA×TACI：TACI与BCMA共享配体APRIL，部分MM细胞高表达TACI，双靶点设计可扩大肿瘤覆盖范围，代表药物为基于APRIL配体的双特异性CAR-T同源构建体，预临床显示可杀伤BCMA敲除MM细胞。
②BCMA×SLAMF7：SLAMF7在MM细胞广泛表达，与BCMA协同增强免疫杀伤，目前处于临床前开发阶段，可增强抗体依赖的细胞毒性和吞噬作用。
表5 用于多发性骨髓瘤的临床试验中的双特异性T细胞接合剂
No.3
核心优势(相较于ADC/CAR-T)
● 抗原结合与逃逸抵抗更优：多采用双价结合BCMA设计(如2:1结构)，亲和力更强，对低表达BCMA的MM细胞仍有高效识别能力；部分产品可靶向BCMA+CD38/CD19/GPRC5D等双靶点，直接规避单一抗原逃逸风险，优于单靶点ADC及多数BiTE。
● 免疫激活更精准高效：同时桥接MM细胞BCMA与T细胞CD3，无需抗原呈递，直接形成免疫突触激活T细胞；部分产品可通过Fc段或共刺激域增强T细胞增殖与细胞毒性，激活效率优于依赖载荷杀伤的ADC，且无BiTE持续输注的免疫过度激活风险。
● 受sBCMA干扰更小：优化的抗原结合域设计(如优先结合膜BCMA)，对可溶性BCMA(sBCMA)的“诱饵效应”耐受性更强，高sBCMA环境下仍能保持活性，而ADC易被sBCMA竞争性结合，BiTE的桥接作用也易受干扰。
● 给药便捷性与依从性更高：半衰期长(多为4-18天)，支持每周/每2周皮下注射或静脉输注，无需ADC的每3周输注或BiTE的持续静脉输注，患者治疗负担更低，门诊即可完成给药。
● 安全性更可控：CRS发生率虽高于ADC，但多为1-2级，且无ADC特有的靶点相关毒性(如角膜病变)；通过阶梯式给药、预处理等策略可进一步降低严重毒性风险，安全性优于部分BiTE的高感染率及ADC的器官特异性毒性。
● 适用人群更广：对多线治疗后T细胞功能未严重耗竭的患者仍有效，且无需依赖患者骨髓功能(ADC对骨髓功能受损者疗效下降)，也不受BiTE对T细胞数量/功能的严格限制，适用范围覆盖更多RRMM患者。
● 耐药后治疗价值更高：与ADC、CAR-T的交叉耐药机制不完全重叠，对既往BCMAADC或CAR-T治疗失败的患者仍有一定响应率(如Elranatamab对既往BCMA靶向治疗患者ORR达70%)，而BiTE耐药后缺乏明确的序贯治疗优势。
5
BCMA靶向其他新型疗法
No.1
T细胞抗原偶联物(TAC)疗法
● 核心机制：融合BCMA抗原结合域、CD3ζ结合域及CD4/CD8共受体结构，无需改造T细胞内源性信号通路，而是通过“劫持”TCR-CD3复合物定向激活T细胞，实现MHC非依赖的MM细胞杀伤；相较于传统CAR-T，TAC-T细胞毒性更低，无明显细胞因子释放综合征(CRS)，且不易诱导T细胞耗竭。
● 核心优势：抗瘤活性强，可快速清除MM细胞；能形成长期免疫记忆，对后续肿瘤再挑战具有抵抗能力；脱靶效应低，对正常组织损伤小。
● 发展进展：预临床模型中已证实可有效杀伤BCMA阳性MM细胞，目前处于临床前研发后期，尚未进入人体临床试验。
No.2
抗体偶联T细胞受体(ACTR)疗法
● 核心机制：通过基因工程改造自体T细胞，使其表达胞外CD16Fc受体及胞内T细胞信号/共刺激域；需与抗BCMA单克隆抗体(如SEA-BCMA)联合使用，CD16受体结合抗体Fc段后激活T细胞，介导抗体依赖的T细胞cytotoxicity(ADTC)杀伤MM细胞。
● 发展现状：曾开展Ⅰ期临床试验(NCT03266692)评估在RRMM中的疗效，但因出现未预期的安全性问题(具体毒性未公开披露)，已终止临床开发，目前无后续推进进展。
No.3
BCMA靶向癌症疫苗
● 核心机制：以BCMA抗原肽(或修饰后高亲和力肽)为免疫原，联合佐剂(如Poly-ICLC)接种，激活机体自身特异性细胞毒性T细胞(CTL)和辅助性T细胞，诱导长期抗肿瘤免疫；可与CAR-T、ADC等疗法联合，增强免疫应答持久性，降低复发风险。
● 适用场景：主要用于高危冒烟型MM(SMM)的疾病进展预防，或自体干细胞移植(ASCT)后的巩固治疗，辅助清除微小残留病(MRD)。
● 发展进展：处于早期临床探索阶段，临床前研究显示可显著增强BCMA靶向疗法的抗瘤活性，尚无成熟人体临床试验数据披露。
No.4
APRIL通路抑制剂
● 核心机制：APRIL是BCMA的高亲和力配体，主要由骨髓基质细胞、破骨细胞分泌，通过结合BCMA激活下游促瘤信号；抑制剂(如BION-1301，抗APRIL单克隆抗体)可阻断APRIL与BCMA结合，抑制MM细胞增殖与免疫抑制微环境形成，同时可减少sBCMA产生，增强其他BCMA靶向疗法的疗效。
● 临床数据：Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，BION-1301单药治疗RRMM具有良好安全性，可显著降低患者血清APRIL水平；目前正在探索与BCMACAR-T、ADC的联合治疗方案，以提升深度缓解率。
No.5
RNA生成抗BCMA×CD8CAR-T疗法
● 核心机制：通过RNA转染技术制备抗BCMACAR-T细胞，仅短暂表达CAR分子(有限生存期)，可精准控制T细胞激活时长，降低CRS、神经毒性等严重不良反应风险；同时支持多剂量给药，灵活调整治疗强度。
● 核心优势：制备流程更便捷，成本低于病毒转导CAR-T；毒性可控，适合肿瘤负荷较高或不耐受传统CAR-T的患者。
● 发展进展：Ⅰ期临床试验(NCT03448978)正在招募RRMM患者，预临床模型中已证实可有效抑制MM细胞增殖，无严重毒性事件。
No.6
BCMA靶向三特异性T细胞激活构建体
● 核心机制：同时结合MM细胞BCMA、T细胞CD3及人血清白蛋白，白蛋白结合域可延长药物半衰期(达3周)，无需持续输注；双靶点桥接设计增强T细胞激活效率，提升对低表达BCMAMM细胞的杀伤能力。
● 代表药物：HPN217，目前处于Ⅰ期临床试验(NCT04184050)，主要评估在RRMM中的安全性与初步疗效，预临床显示抗瘤活性优于传统BiTE分子。
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◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制
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参考文献
Chan CH, Yang X, Lyu M, Chen Z, Liu Y, Zhang G, Yu Y. Targeting BCMA in multiple myeloma: A comprehensive review of immunotherapeutic strategies and clinical outcomes. Mol Ther Oncol. 2025 Aug 30;33(4):201044.
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