A Phase 1b Open-Label Study Investigating the Tolerability, Safety, and Pharmacokinetic Properties of Oral OKN-007 in Patients with Recurrent High-Grade Glioma

This is a phase 1 open-label, multicenter study to investigate tolerability, safety and PK properties of oral OKN-007 in patients with recurrent high-grade glioma.

开始日期2023-04-17

申办/合作机构

Oblato, Inc.

NCT03649464

/ Withdrawn临床1/2期

A Phase Ib/2 Open-label Study Investigating the Tolerability, Safety, Pharmacokinetic Properties and Efficacy of Oral OKN-007 in Participants With Recurrent High-grade Glioma

The objective of this study is to investigate tolerability, safety, pharmacokinetics (PK) and efficacy of oral OKN-007 in participants with recurrent high-grade glioma.

开始日期2022-08-01

申办/合作机构

Oblato, Inc.

NCT04388475

/ Completed临床2期

A Phase II Open-label Study Investigating the Efficacy, Safety and Pharmacokinetic Properties of OKN-007 Combined With Temozolomide in Patients With Recurrent Glioblastoma

This is a phase II open-label study investigating the efficacy, safety and pharmacokinetic(PK) properties of OKN-007 combined with temozolomide(TMZ) in patients with recurrent glioblastoma(GBM). All patients will have been previously treated with the standard-of-care treatment which includes surgical resection, radiation and chemotherapy, and in some cases treatment for recurrent disease. Patients with unequivocal recurrence (first or greater) established by MRI and meeting inclusion and exclusion criteria, will be eligible for OKN-007 treatment on this protocol.

开始日期2020-06-12

申办/合作机构

Oblato, Inc.

100 项与地舒芬通钠相关的临床结果

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100 项与地舒芬通钠相关的转化医学

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100 项与地舒芬通钠相关的专利（医药）

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2025-12-31·CANCER BIOLOGY & THERAPY

Sulfatase 2 inhibition sensitizes triple-negative breast cancer cells to paclitaxel through augmentation of extracellular ATP

Article

作者: Schnell, Patrick M. ; Zhang, Xiaoli ; Datta, Jharna ; Rubinstein, Mark P. ; Manouchehri, Jasmine M. ; Marcho, Lynn M. ; Ganju, Ramesh K. ; Mittra, Arjun ; Yue, Yu ; Carson, William E. ; Stover, Daniel ; Cherian, Mathew A. ; Ramaswamy, Bhuvaneswari

The highest incidence and cancer-related mortality rate among women worldwide is due to breast cancer. Triple-negative breast cancers (TNBC) are associated with more inferior outcomes than other breast cancers because of their progressive nature and the deficit in available therapies. Therefore, there is a need for new therapeutic approaches. Our lab determined that chemotherapy induces the release of extracellular adenosine triphosphate (eATP), and, hence, augments TNBC cells' response to chemotherapy. Despite this, eATP concentrations are restricted by a variety of extracellular ATPases. We propose that, as an ATPase inhibitor, heparan sulfate (HS) would augment eATP concentrations and TNBC vulnerability induced by chemotherapy. Sulfatase 2 (SULF2) removes sulfate from HS, the functional group essential for ATPase inhibition. Consequently, we propose that TNBC cell death and eATP release induced by chemotherapy would be intensified by SULF2 inhibitors. We examined eATP and cell viability in paclitaxel-treated TNBC and nontumorigenic immortal mammary epithelial MCF-10A cells in the presence of OKN-007, a selective SULF2 inhibitor, and/or heparan sodium sulfate. Furthermore, sulfatase 1 (SULF1) and SULF2 protein expressions were ascertained. We found that the expression of SULF2 was greater in TNBC cell lines when compared to MCF-10A cells. The release of eATP and loss of TNBC cell viability induced by chemotherapy was enhanced by OKN-007. The co-treatment of chemotherapy and OKN-007 also attenuated cancer-initiating cells. This data implies that the combination of SULF2 inhibitors with chemotherapy augments eATP and decreases cell viability of TNBC greater than chemotherapy alone.

2025-09-12·ACS Pharmacology & Translational Science

Quinolylnitrone 23 Protects from Auditory Cell Oxidative Injury and Noise-Induced Hearing Loss

Article

作者: Méndez-Grande, Inés ; Contreras, Julio ; García-Montoya, Carmen ; Głowacka, Iwona E. ; Murillo-Cuesta, Silvia ; Marco-Contelles, José ; Piotrowska, Dorota G. ; Chioua, Mourad ; Varela-Nieto, Isabel ; Rodríguez-de la Rosa, Lourdes

Oxidative stress is a key pathogenic mechanism in noise-induced hearing loss, occurring when the production of free radicals in the cochlea overwhelms its antioxidant defenses. Thus, antioxidant molecules, including N-acetyl-l-cysteine, acetyl-L-carnitine, resveratrol, HPN-07, and 4-OHPBN nitrones, have been explored as otoprotective agents with limited success. A novel quinolylnitrone derivative QN23 has been shown to suppress oxidative stress in ischemic stroke. In this study, we show that QN23 was not ototoxic and protected from oxidative stress both in vitro in the cochlear HEI-OC1 cell line and in vivo in mice. QN23 increased HEI-OC1 cell survival after H₂O₂-induced oxidative stress, showing better effectiveness than N-acetyl-l-cysteine. Systemic administration of QN23 in mice was well-tolerated, and significantly reduced acute auditory threshold shifts 1 day postnoise exposure. The protective effects of QN23 were dose- and time-dependent, with optimal results observed when administered twice daily for 3 days, starting 1 h prior to noise exposure. This protection was associated with the duration of the treatment. QN23 normalized the expression of cochlear genes associated with oxidative stress and inflammation, such as Nrf2, Hmox1, Nqo1, Nlrp3, Tnfa, Il1b, Dusp1, and Kim1, among others, counteracting immediate noise-induced molecular alterations. These results suggest that QN23 effectively mitigates cochlear oxidative damage and that early intervention can block critical molecular changes induced by noise, thereby preserving hearing.

2025-01-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS

Oklahoma nitrone-007 is an effective anticancer therapeutic agent targeting inflammatory and immune metabolism pathways in endometrial cancer

Article

作者: Hladik, Cole ; Elayapillai, Sugantha Priya ; Towner, Rheal A ; Hannafon, Bethany N ; Smith, Nataliya ; Moxley, Katherine M ; Gandhi, Anjalika ; Saunders, Debra ; Dogra, Samrita

Advanced-stage endometrial cancer patients typically receive a combination of platinum and paclitaxel chemotherapy. However, limited treatment options are available for those with recurrent disease, and there is a need to identify alternative treatment options for the advanced setting. Our goal was to evaluate the preclinical efficacy and mechanism of action of the anticancer drug Oklahoma Nitrone-007 (OKN-007) alone and in combination with carboplatin and paclitaxel in endometrial cancer. The effect of OKN-007 on the metabolic viability of endometrial cancer cells in both two- and three-dimensional (2D and 3D) cultures, as well as on clonogenic growth, in vitro was assessed. We also evaluated OKN-007 in vivo using an intraperitoneal xenograft model and targeted gene expression profiling to determine the molecular mechanism and gene expression programs altered by OKN-007. Our results showed that endometrial cancer cells were generally sensitive to OKN-007 in both 2D and 3D cultures. OKN-007 displayed a reduction in 3D spheroid and clonogenic growth. Subsequent targeted gene expression profiling revealed that OKN-007 significantly downregulated the immunosuppressive immunometabolic regulatory enzyme indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) (-11.27-fold change) and modulated upstream inflammatory pathways that regulate IDO1 expression (interferon-gamma [IFN-γ], Janus kinase/signal transducer and activator of transcription [JAK-STAT], transforming growth factor beta [TGF-β], and nuclear factor-kappa B [NF-κB]), downstream IDO1 effector pathways (mammalian target of rapamycin [mTOR] and aryl hydrocarbon receptor [AhR]), and altered T cell signaling pathways. OKN-007 treatment reduced IDO1, sulfatase 2 (SULF2), and TGF-β protein expression in vivo and inhibited TGF-β, NF-κB, and AhR-mediated nuclear signaling in vitro. These findings indicate that OKN-007 surmounts proinflammatory, immunosuppressive, and protumorigenic pathways and is a promising approach for the effective treatment of endometrial cancer. SIGNIFICANCE STATEMENT: Women with advanced and recurrent endometrial cancer have limited therapeutic options. Oklahoma Nitrone-007 (OKN-007), which has minimal toxicity and is currently being evaluated in early-phase clinical trials for the treatment of cancer, is a potential new strategy for the treatment of endometrial cancer.

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2026-07-15

·新药共助

临床试验默示许可：劲方医药GFH375联合GFH276治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者

2026年07月14日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新一批临床试验默示许可公示，共涉及20个受理号、16款药物。其中生物制品5款、化药15款；国产16款、进口0款。治疗领域横跨肿瘤（2款）、自身免疫/代谢（6款）、感染（1款）——呈现典型的"肿瘤为主、多领域开花"格局。药物深度解读1. IBI3040 —— 化药申办方：信达生物制药（苏州）有限公司适应症：本品拟用于成人超重或肥胖患者的长期体重控制受理号：CXHL2600710 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：IBI3040是信达生物在2026 ADA年会上公布的新一代胰淀素类似物（amylin analog），同时高亲和力激动胰淀素受体(AMYR)和降钙素受体(CTR)。通过激活下丘脑食欲调控中枢的胰淀素信号通路，延缓胃排空、抑制餐后胰高血糖素分泌、增强饱腹感信号传导，实现独立于GLP-1通路的体重控制。与第一代胰淀素类似物cagrilintide相比，IBI3040溶解度高、在生理pH(7-8)下无纤维形成，可预混给药。临床进展：由信达生物制药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：ADA 2026临床前数据：DIO大鼠模型中，2 nmol/kg Q3D给药2周减重8.82%、10 nmol/kg减重11.11%；与司美格鲁肽联用减重-14.7%（vs IBI3040单药-10.12%、司美格鲁肽单药-3.01%），显示协同减重效应。PK特征显著优于cagrilintide和eloralintide。产业意义：由信达生物制药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：信达生物官方：2026 ADA年会壁报 #3077-LB（IBI3040临床前数据）信达生物官网 innoventbio.com — 代谢管线产品页 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHL2600710）2. GFH276片 —— 化药申办方：劲方医药科技（上海）股份有限公司适应症：GFH375联合GFH276治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者受理号：CXHL2600552 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：GFH276是劲方医药自主研发的分子胶类泛RAS抑制剂，可非降解性地抑制多数野生型和突变型RAS蛋白的活性构象(ON状态)。与传统小分子抑制剂不同，分子胶机制使其能在极低剂量下实现深度MAPK通路抑制，并可克服RAS突变肿瘤对单一突变选择性抑制剂的耐药。临床前研究中展示了与化疗、EGFR单抗等多种标准治疗的协同增效潜力。临床进展：由劲方医药科技研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：AACR 2026壁报：GFH276在多种RAS突变或RTK改变的细胞/动物模型中展示广谱抑瘤活性，有效剂量低于同类在研药物。2025年10月进入I/II期临床（GFH375联合GFH276及GFS202A），为劲方RAS疗法矩阵中第三款进入临床的药物。产业意义：由劲方医药科技研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：劲方医药官方：2026 AACR年会壁报（GFH276临床前数据）劲方医药官方新闻稿 genfleet.com — GFH276 I/II期临床启动公告（2025-10-19）劲方医药官方新闻稿 — RAS疗法矩阵管线发布（2026-04-08） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHL2600552）3. GFH375片 —— 化药申办方：劲方医药科技（上海）股份有限公司适应症：GFH375联合GFH276或GFS202A治疗KRAS G12D突变阳性的晚期实体瘤患者受理号：CXHL2600557 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：GFH375是口服小分子KRAS G12D抑制剂，可同时抑制KRAS G12D突变蛋白的活性(ON)和非活性(OFF)两种构象状态。这一ON/OFF双重抑制机制使其在KRAS G12D突变驱动的信号传导中实现更持久的通路阻断。KRAS G12D是胰腺癌（~45%）、结直肠癌（~12%）和NSCLC（~4%）中最常见的KRAS突变亚型，该靶点因蛋白表面平滑、缺乏可药物化口袋而长期被认为'不可成药'。临床进展：由劲方医药科技研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：ESMO 2025口头报告（LBA）：PDAC 59例后线患者（~70%为3线及以上）ORR 40.7%、DCR 96.7%、mPFS 5.52个月、4个月OS 92.2%。NSCLC（ASCO 2026）ORR 42%、DCR 83%。2026年获CDE突破性疗法（NSCLC）和FDA Fast Track。III期'麒麟-翼01'研究（N=数百例）正在全国40+中心开展。联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）1L PDAC、联合西妥昔单抗CRC已进入Ib/II期。产业意义：由劲方医药科技研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：劲方医药官方：2025 ESMO年会 LBA口头报告（GFH375 PDAC疗效数据）劲方医药官方：2026 ASCO年会口头报告（GFH375 NSCLC数据）劲方医药官方新闻稿 — GFH375获CDE突破性疗法认定（2026-03-09）劲方医药官方新闻稿 — GFH375获FDA Fast Track 劲方医药官方新闻稿 — 麒麟-翼01 III期研究启动（2026-03-02） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHL2600557）4. TH5910 —— 化药申办方：北京天衡药物研究院有限公司适应症：治疗急慢性呼吸道疾病（如急慢性支气管炎、肺炎等）。受理号：CXHL2600561 药物类型：化药（化药改良药） | 国产作用机制：通过口服或注射途径给药，经体内代谢后作用于特定靶点临床进展：由北京天衡药物研究院研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。产业意义：由北京天衡药物研究院研发申报，本次获CDE临床试验默示许可5. RC010吸入粉雾剂 —— 化药申办方：南京瑞初医药有限公司适应症：特发性肺纤维化受理号：CXHB2600140 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：RC010是南京瑞初医药自主研发的Bcl-XL选择性小分子抑制剂，通过吸入粉雾剂形式直接作用于肺部。Bcl-XL是Bcl-2家族的关键抗凋亡蛋白，在特发性肺纤维化(IPF)中，衰老和异常的成纤维细胞及肺泡上皮细胞通过上调Bcl-XL逃避凋亡、持续分泌细胞外基质，驱动肺纤维化进展。RC010通过抑制Bcl-XL恢复这些致病细胞的凋亡程序，有望从病理机制层面逆转纤维化。临床进展：由南京瑞初医药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：获美国FDA孤儿药认定（2026年1月）。中国Ia期（CTR20261112，NCT07528703）在中日友好医院开展，评估健康志愿者吸入给药的安全性、耐受性和PK。IPF现有药物（吡非尼酮、尼达尼布）仅能延缓FVC下降，无法逆转纤维化。产业意义：由南京瑞初医药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： FDA孤儿药认定数据库 — RC010 IPF orphan designation (2026-01-15) AdisInsight Springer — RC010 Drug Profile（Bcl-XL inhibitor, isoquinoline class） ClinicalTrials.gov NCT07528703 — RC010 Phase Ia 研究 CDE药物临床试验登记平台 CTR20261112 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHB2600140）6. 硝酮嗪肠溶片 —— 代谢申办方：广州喜鹊医药有限公司适应症：糖尿病肾病受理号：CXHB2600115 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：硝酮嗪(TBN)是喜鹊医药创始人王玉强教授团队将中药川芎活性成分川芎嗪与硝酮基团（NXY-059活性基团）有机结合设计合成的全新化学实体。其作用机制呈'一石多鸟'特征：①硝酮基团强力清除自由基、阻断氧化损伤链；②川芎嗪部分拮抗钙离子内流；③激活AMPK/PGC-1α/Nrf2/HO-1信号轴，上调内源性抗氧化防御、保护线粒体功能、增加ATP合成；④同时抑制mTOR、激活自噬，恢复细胞活力。多靶点协同产生肾/胰岛/神经多器官保护作用。临床进展：由广州喜鹊医药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：DKD IIb期（2023 BIO）：显著降低UACR、延缓eGFR下降、降低HbA1c和血糖、降低TNF-α和IL-6水平，安全性良好。非人灵长类自发性III期DKD模型中提高eGFR、降低氧化应激标志物（PubMed PMID: 34248629）。此外缺血性脑卒中III期、ALS II期均在进行中。产业意义：由广州喜鹊医药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：喜鹊医药官方：2023 BIO International Convention 口头报告（TBN DKD IIb期数据） PubMed PMID: 34248629 — TBN在DKD大鼠及非人灵长类模型中的肾保护作用研究广东省科技厅项目结题报告 — 硝酮嗪治疗DKD临床I期及作用机理研究新浪财经/格隆汇报道 — 国产心血管创新药管线最新进展（2026-03-24） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHB2600115）7. MY004567片 —— 自免申办方：武汉朗来科技发展有限公司适应症：本品拟用于类风湿关节炎（RA）、银屑病（PS）和免疫球蛋白A（IgA）肾病患者；本品拟用于类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PS）和免疫球蛋白A（IgA）肾病患者受理号：CXHB2600133、CXHB2600132、CXHB2600131、CXHB2600130（共4个）药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：MY004567是朗来科技全资子公司美悦生物基于LLIPDS平台自主研发的IRAK4选择性抑制剂。IRAK4在Toll样受体(TLR)和IL-1β受体信号转导中起关键枢纽作用——其激酶活性驱动NF-κB和MAPK炎症通路激活。MY004567通过高选择性抑制IRAK4激酶活性，阻断下游促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β等)的转录释放，从而抑制RA滑膜炎症和IgA肾病免疫复合物沉积导致的肾小球损伤。与辉瑞、拜耳曾折戟的同类药物相比，MY004567通过分子结构优化解决了IRAK4激酶抑制的效能瓶颈。临床进展：由武汉朗来科技发展研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：中国首个进入临床的同靶点同适应症药物。RA II期（CTR20251947，仁济医院牵头全国20家中心，N=100例甲氨蝶呤反应不佳的中重度RA患者）进行中。银屑病I期。IgA肾病为新增适应症。I期结果显示良好安全性和耐受性，食物不影响吸收，可空腹或餐后每日一次给药。产业意义：由武汉朗来科技发展研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：美悦生物/朗来科技官方：MY004567 II期临床首例入组公告（createrna.com, 2023-07-19）银塔健康 yintahealth.com — MY004567 IRAK4选择性抑制剂临床试验详情 CPHI制药在线 — IRAK4靶点药物行业分析（2025-10）恒生聚源/Insight数据库 — MY004567管线进度 CDE药物临床试验登记平台 CTR20251947（RA II期） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHB2600130-3）8. CZ004 —— 化药申办方：浙江萃泽医药科技有限公司适应症：拟主要用于哮喘的治疗受理号：CXHL2600562 药物类型：化药（化药改良药） | 国产作用机制：CZ004是萃泽医药（仙琚制药孵化）基于Crys-P纳米晶缓释技术和吸入粉体技术平台开发的2.2类改良型新药。Crys-P纳米晶技术可实现长效缓释效果，具有成本低、产能大、工程技术壁垒高的特点。吸入粉雾剂形式将药物直接递送至肺部，提高局部药物浓度。临床进展：由浙江萃泽研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：I期临床（ChiCTR2400083930）评估健康受试者和轻中度哮喘患者的安全性、耐受性和PK。此前相关品种CZ4D已获批用于肺曲霉菌病的临床试验。CXHL2600562获批后拟用于哮喘治疗。产业意义：由浙江萃泽研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：萃泽医药/仙琚制药官方：招商证券深度报告（萃泽医药缓释+吸入平台介绍）中国临床试验注册中心 ChiCTR2400083930 — CZ4D I期研究智慧芽Synapse — CZ4D/CZ004药物信息 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHL2600562）9. HX1408片 —— 化药申办方：福建海西新药创制股份有限公司适应症：本品拟用于胶质母细胞瘤的治疗。受理号：CXHL2600556 药物类型：化药（化药创新药） | 国产作用机制：HX1408（代号HXP089）是海西新药基于自主MultiSel-Opt平台开发的新一代选择性多靶点小分子创新药。设计理念为'以单一药物分子实现多重作用机制协同治疗'，通过精准优化分子结构实现对多条关键疾病通路的协同调控。研发阶段已针对血脑屏障(BBB)穿透能力进行定向优化，使其具备优异的脑组织暴露量，这是胶质母细胞瘤药物开发中最关键的技术瓶颈之一。临床进展：由福建海西新药创制股份研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：2026年7月14日获CDE批准IND。为海西新药第三个进入临床的创新药项目（继C019199肿瘤适应症和HXP056眼科适应症之后）。胶质母细胞瘤标准治疗（手术+放化疗）复发率极高，复发后全球尚无标准治疗药物。海西新药（02637.HK）港股上市，2026年3月纳入港股通。产业意义：由福建海西新药创制股份研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：海西新药官方公告 hxpharma.com — HXP089 IND获批公告（2026-07-14, HKEX公告）海西新药官方公告 — HXP089 IND受理公告（2026-06-08）海西新药官网 — MultiSel-Opt平台及管线介绍 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXHL2600556）10. KC-2201 —— 化药申办方：西安远大德天药业股份有限公司适应症：成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴有或不伴有继发全面性发作）的治疗受理号：CXHB2600136、CXHB2600135（共2个）药物类型：化药（化药改良药） | 国产作用机制：KC-2201是西安远大德天药业开发的化药2.2类改良型新药，用于成人和4岁及以上儿童癫痫部分性发作的治疗。2.2类注册分类表明该药是对已知活性成分进行剂型、给药途径或处方工艺优化。2024年4月首次IND获批（CXHL2400104），目前处于补充申请阶段。临床进展：由西安远大德天药业研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：靶点和具体作用机制尚未公开。部分性发作是癫痫最常见的发作类型，约1/3患者对现有抗癫痫药物耐药。西安远大德天是远大医药体系内的特色仿制药和改良型新药企业。产业意义：由西安远大德天药业研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： CDE药物临床试验默示许可公告 — KC-2201 IND批准（CXHL2400104, 2024-04-09） CDE补充申请公示 — KC-2201（CXHB2600135-6, 2026-05-11）智慧芽Synapse — KC-2201药物基本信息11. 阿普昔腾坦片 —— 化药申办方：齐鲁制药有限公司适应症：与其他抗高血压药联用治疗其他药物未充分控制的成人高血压。受理号：CYHL2600058 药物类型：化药（化药改良药） | 国产作用机制：阿普昔腾坦(Aprocitentan/Tryvio)是由Idorsia研发的口服双重内皮素受体拮抗剂(ERA)，同时竞争性阻断ETA和ETB两种受体亚型。内皮素-1(ET-1)是人体内最强的内源性血管收缩因子，同时介导血管纤维化、肾脏炎症和水钠潴留——这条通路此前从未被靶向用于系统性高血压治疗。阿普昔腾坦是马昔腾坦的活性代谢产物，半衰期长达48小时（vs 马昔腾坦14小时），支持每日一次给药。2024年3月获FDA批准，是近40年来首个全新机制的口服降压药。临床进展：由齐鲁制药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：FDA批准基于PRECISION III期研究：4周时12.5mg降低诊室收缩压约4mmHg、24h动态收缩压约4mmHg，48周降压效果持续。显著减少蛋白尿。不会引起高钾血症（区别于螺内酯）。最常见AE为轻中度水肿/液体潴留（9% vs 安慰剂2%），贫血（可逆）。黑框警告为胚胎-胎儿毒性（强致畸物）。齐鲁制药本次为仿制药申报（CYHL注册分类），原研药尚未在中国上市。产业意义：由齐鲁制药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： FDA官方 — Tryvio® (aprocitentan) 批准信息及说明书（2024-03-19） AHA 2022 Late-Breaking Science — PRECISION III期研究结果 Idorsia Pharmaceuticals — Aprocitentan产品信息及临床数据医学论坛报/梅斯医学 — 阿普昔腾坦药物机制及PRECISION研究解读 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CYHL2600058）12. Cizutamig注射液 —— 自免申办方：上海坦蒂生物医药科技有限公司适应症：系统性自身免疫风湿性疾病相关间质性肺病受理号：CXSL2600489 药物类型：生物制品（创新生物制品） | 国产作用机制：Cizutamig（CND919）是靶向BCMA(浆细胞/成熟B细胞表面标志)和CD3(T细胞)的双特异性抗体，通过同时结合BCMA+致病性B细胞和CD3+ T细胞，介导T细胞对表达BCMA的B细胞产生特异性细胞毒性杀伤。该药源自岸迈生物(EpimAb)，由Candid Therapeutics开发。分子经过工程化设计，在保留靶细胞杀伤活性的同时降低了细胞因子释放综合征(CRS)的发生率。临床进展：由上海坦蒂生物研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：已在80+例患者中完成给药（多发性骨髓瘤和多种自身免疫性疾病）。在利妥昔单抗、艾加莫德、补体抑制剂等标准疗法无效的难治性自免患者中观察到明确临床获益。2026年中启动重症肌无力(MG)和间质性肺病(ILD)全球Phase 2研究(SPLENDID Trial)。UCB于2026年以最高22亿美元收购Candid Therapeutics，验证了TCE在自免领域的商业价值。产业意义：由上海坦蒂生物研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： Candid Therapeutics官方 — Cizutamig/CND261双药临床数据公告（2026） UCB Pharma官方 — 22亿美元收购Candid Therapeutics交易公告（2026） EU Clinical Trials Register — SPLENDID Trial (2025-522857-20-00, Cizutamig Phase I/II) 科学网博客 — TCE自免治疗行业分析（2026-06） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXSL2600489）13. RGL-185注射液 —— 肿瘤申办方：上海瑞宏迪医药有限公司适应症：治疗头颈癌放疗诱导的中重度口干症患者受理号：CXSL2600435 药物类型：生物制品（创新生物制品） | 国产作用机制：RGL-185是瑞宏迪医药开发的基因治疗药物，依托其AAV基因治疗技术平台。瑞宏迪医药是恒瑞医药(600276.SH)布局细胞与基因治疗(CGT)领域的核心子公司（恒瑞持股38%），专注AAV基因治疗、mRNA药物、细胞治疗三大方向。2026年3月恒瑞联合多方向其增资7.5亿元。具体靶点和转基因未公开，从适应症（头颈癌放疗诱导的中重度口干症）推测可能涉及唾液腺功能修复相关基因的递送和表达。临床进展：由上海瑞宏迪医药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：2026年4月22日获CDE受理（CXSL2600435），2026年7月默示许可。这是瑞宏迪2026年首个获受理的创新药IND。此前RGL-2201（双靶点nAMD基因治疗）已获IND批准，RGL-193（帕金森病）、RGL-2102（下肢缺血）等多个管线同步推进。产业意义：由上海瑞宏迪医药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：恒瑞医药/瑞宏迪医药官方：RGL-185注射液IND获受理公告（CDE公示, 2026-04-22）恒瑞医药官方：对瑞宏迪增资7.5亿元公告（2026-03-25）雪球/腾讯自选股 — 瑞宏迪医药CGT管线分析 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXSL2600435）14. 重组带状疱疹疫苗（CHO细胞） —— 感染申办方：四川明瑞佳生物科技有限公司适应症：用于预防水痘-带状疱疹病毒引起的带状疱疹。不适用于原发性水痘。受理号：CXSL2600443 药物类型：生物制品（创新生物制品） | 国产作用机制：带状疱疹疫苗，用于预防水痘-带状疱疹病毒（VZV）再激活引起的带状疱疹。重组带状疱疹疫苗（含gE蛋白+AS01B佐剂系统）在50岁以上人群中保护效力超过90%，较减毒活疫苗具有年龄不递减和免疫功能低下者可用的优势临床进展：由四川明瑞佳研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：同类产品Shingrix®在III期研究中50岁以上人群保护效力97.2%、70岁以上91.3%，保护效果持续10年以上。明瑞佳的CHO细胞版本旨在提供国产替代方案，降低疫苗成本。中国50岁以上人群带状疱疹年发病率5-10/1000人，目前接种率极低(<1%)。产业意义：由四川明瑞佳研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： GSK官方 — Shingrix® III期ZOE-50/ZOE-70研究数据（NEJM 2015;372:2087-2096） GSK 2025年报 — Shingrix®全球销售额45亿美元 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXSL2600443）15. 注射用3SC001 —— 肿瘤申办方：沈阳三生制药有限责任公司适应症：拟用于CD30阳性血液肿瘤治疗。受理号：CXSL2600481 药物类型：生物制品（创新生物制品） | 国产作用机制：3SC001是三生制药（三生国健，688336.SH）研发的靶向CD30的治疗药物。CD30是肿瘤坏死因子受体超家族成员，在霍奇金淋巴瘤R-S细胞和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中高度特异性表达，正常组织表达极低。CD30与其配体CD30L结合后，通过激活NF-κB和MAPK通路调控细胞存活与增殖。CD30的快速内吞特性使其成为ADC和CAR-T的黄金靶点。3SC001具体分子形式（裸抗/ADC/双抗）尚未公开。临床进展：由三生制药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：以维布妥昔单抗(Adcetris, CD30-MMAE ADC)为代表的CD30靶向药已在HL和ALCL中验证了临床价值：一线联合化疗将晚期HL 6年OS从80%提升至93.9%。三生制药在抗体工程领域拥有丰富的技术积累（已上市多款抗体药物），3SC001是其血液肿瘤管线的重要布局。产业意义：由三生制药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源：三生国健（688336.SH）2024年度报告 — 研发管线披露医学百科 — CD30靶点综述及靶向治疗药物进展 CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXSL2600481）16. 注射用IMW-1001 —— 生物制品申办方：龙启生物制药（杭州）有限公司适应症：晚期实体瘤受理号：CXSL2600484 药物类型：生物制品（创新生物制品） | 国产作用机制：IMW-1001是Immunowake（龙启生物）基于TTCyto平台开发的IL-12免疫细胞因子。该分子工程化设计使其仅在肿瘤微环境中被特异性蛋白酶切割激活，释放活性IL-12选择性激活瘤内CD8+ T细胞和NK细胞，避免传统IL-12全身给药导致的严重剂量限制性毒性（炎症、血管渗漏综合征、器官损伤）。TTCyto平台通过将IL-12与两个肿瘤靶向结构域融合，实现三重选择性：①肿瘤抗原靶向结合；②肿瘤微环境特异性酶切激活；③局部免疫细胞激活，将'冷肿瘤'转化为'热肿瘤'。临床进展：由龙启生物制药研发申报，本次获得临床试验默示许可。目前尚无公开的临床研究数据。临床研究数据：临床前数据：小鼠肿瘤模型（>400mm³）治愈率65-75%。食蟹猴安全性优异，50 mg/kg剂量下无全身性IFN-γ释放。2026年5月获CDE受理（CXSL2600484）。Synapse数据库显示为IND Application阶段。IL-12是肿瘤免疫治疗领域公认的强效细胞因子，但历来受限于全身毒性，TTCyto的瘤内特异性激活设计是解决这一难题的独创性策略。产业意义：由龙启生物制药研发申报，本次获CDE临床试验默示许可 📎 信息溯源： Immunowake/龙启生物官方 immunowake.com — 研发管线及TTCyto平台介绍 Immunowake官方 — IMW-1001临床前数据（小鼠65-75%治愈率, 食蟹猴50mg/kg安全性）智慧芽Synapse — IMW-1001药物基本信息（IL-12 modulator, IND阶段）新浪财经/天眼查 — 龙启生物公司信息及海聚英才获奖（2025-11-25） CDE临床试验默示许可公示（受理号 CXSL2600484）2026年07月14日的这份默示许可名单，如果仅用'20个受理号、16款新药'来描述，难免低估了数据背后的结构性变化。从临床策略看，本期16款国产、0款进口药物的构成中，改良型新药与新分子实体并重。帕拉米韦吸入溶液、FCZR滴耳液等改良型新药提醒我们：'更好'本身就是重要的临床价值，不是每一款药都需要first-in-class。与此同时，LJR004和MC002代表了两家初创Biotech从0到1的突破——创新药产业链的活力，最终取决于每一个微小创新的持续涌现。当然，挑战同样真实。如何在'泛实体瘤'的宽泛适应症下通过生物标志物策略实现精准人群富集，如何将每一个IND许可转化为切实的临床获益——这些是需要整个行业持续回答的问题。本文基于国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）默示许可公示信息撰写，仅供专业参考，不构成投资建议。适应症信息和药物机制基于公开资料和命名规则推断。

2026-07-11

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中国证据·中篇｜徐安定教授：从单靶点到多靶点：中国脑细胞保护研究如何打破全球数十年僵局

*仅供医学专业人士阅读参考脑细胞保护治疗的突破，从多靶点证据链到国际认可持续推进。脑细胞保护研究已经走过了数十年的探索历程。早年间，大量在动物实验中显示出保护效应的候选药物，一旦进入临床试验阶段便纷纷折戟。2006年至2007年，备受关注的自由基清除剂NXY-059连续完成两项Ⅲ期试验，第一项显示阳性结果[1]，第二项结果为阴性[2]，给整个领域带来了较大冲击。此后，国际上多项研究持续受挫。经典的单一靶点干预策略，无论是针对兴奋性氨基酸、氧自由基还是血脑屏障，走向临床基本均以失败告终，全球脑细胞保护研究由此进入了较长一段时期的低谷[3]。对此，暨南大学附属第一医院徐安定教授分享了脑细胞保护治疗的相关研究进展。全球数十年的转化困境：单一靶点何以屡屡受挫缺血性卒中的病理生理机制较为复杂。脑缺血发生后，兴奋性毒性、氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏、细胞凋亡等多个损伤环节相继被激活，形成级联反应[4]。徐安定教授指出，缺血损伤涉及一系列不同的机制和通路，单一通路的干预难以应对这种复杂性。这也是过去数十年脑细胞保护研究面临挑战的核心原因。单一靶点药物仅能阻断缺血损伤瀑布中的某一个环节，而难以应对卒中后多维度、多时相的复杂病理损伤[3]。徐安定教授回顾道，早年的动物实验大多显示出保护效应，但进入临床试验后往往难以复现阳性结果。从NXY-059到后续多个候选药物[3,4]，这一转化困境促使学界开始反思脑细胞保护研究的范式。以美国Marc Fisher教授为代表的国际专家团队提出，缺血性卒中的脑细胞保护应具备两个核心要素：第一，需在再灌注基础上实现保护；第二，应采用多靶点联合干预策略[5]。美国STAIR委员会最早系统阐述了这一理念。中国学界和企业迅速响应这一方向，率先将理论付诸实践。从理论到证据：多靶点策略的中国实践在多靶点脑细胞保护领域，中国已取得了一系列重要进展。依达拉奉右莰醇是最具代表性的成果之一。作为一种双靶点药物，依达拉奉右莰醇兼具清除自由基与抗炎的双重作用机制[6]。徐安定教授介绍道，依达拉奉右莰醇在临床前研究和Ⅱ期研究中均取得了积极结果[7,8]。随后开展的系列Ⅲ期研究，包括静脉制剂和舌下含片两种剂型，针对非再通患者的TASTE及TASTE-SL研究[9-10]以及针对再通患者的TASTE-2研究[11]，均在国际卒中领域顶级期刊发表，结果均显示治疗组较对照组能进一步改善患者预后。TASTE系列研究构成了从非再通到联合再通的证据链。TASTE研究[9]验证了依达拉奉右莰醇注射剂在急性缺血性卒中患者中的有效性与安全性，发表于STROKE。TASTE-SL研究[10]进一步证实舌下片剂型的疗效，90天mRS≤1比例达64.4%，组间差值9.7%，发表于JAMA Neurology，该药物因此获得美国药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定。徐安定教授表示，这在卒中领域较为罕见。TASTE-2研究[11]发表于BMJ，纳入1360例接受血管内治疗的大血管闭塞性急性缺血性卒中患者，结果显示依达拉奉右莰醇组90天功能独立（mRS 0-2分）比例为55.0%（379/689），高于安慰剂组49.6%（333/671）（RR=1.11，95%CI：1.00-1.23，P=0.05）。在安全性方面，两组严重不良事件发生率无统计学差异（27.2% vs 25.7%；RR=1.06，95%CI：0.89-1.26，P=0.53）。TASTE-2的亚组结果也提供了机制层面的进一步启示。研究提示，入院时存在临床-影像不匹配（定义为NIHSS评分≥10且ASPECTS≥9，或NIHSS评分≥20且ASPECTS≥7）的患者获益更明显，依达拉奉右莰醇组90天功能独立率为55.5%（178/321），显著高于安慰剂组42.9%（134/312）（RR=1.29，95%CI：1.10-1.52，交互作用P=0.003）[10]，提示该药可能通过保护缺血半暗带发挥脑细胞保护作用。这一发现与“冻结半暗带”的理论相互呼应，换而言之，在再通治疗前，通过脑细胞保护延缓梗死核心扩大，尽可能保存可挽救脑组织，能为后续血管开通争取更充分的时间窗口，并最终转化为功能结局改善。这一观察与徐安定教授此前解读脑细胞保护科学声明时提出的观点一致，即脑细胞保护可能与维持缺血半暗带、延缓损伤进展密切相关。在非药物治疗领域，远隔缺血预适应和氧疗等也取得了积极成果。徐安定教授表示，远隔缺血预适应的相关研究均显示对缺血性卒中具有保护作用，相关成果在国际学术界产生了重要影响。从随机对照到真实世界：证据链的持续完善除TASTE系列研究之外，中国学者还通过真实世界研究进一步丰富了证据链。EXPAND研究[12]覆盖全国18个省市72家卒中中心，共纳入4684例患者，结果进一步验证了依达拉奉右莰醇在真实临床环境中的有效性与安全性。研究还发现依达拉奉右莰醇存在近线性的时间-效应关系，治疗启动越早，良好预后比例越高（总体患者早期使用组aOR 1.55，95%CI：1.15-2.09；再灌注治疗患者早期使用组aOR 1.61，95%CI：1.20-2.15）[12]。INSIST-ED研究[6]则聚焦血管良好开通后的人群，探索了依达拉奉右莰醇在成功再通患者中的价值。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，纳入200例急性前循环大血管闭塞卒中患者，在血管内治疗（EVT）成功再通后60分钟内静脉注射依达拉奉右莰醇，每日两次，共12天。结果显示，依达拉奉右莰醇组90天良好功能预后（mRS 0-2分）比例数值更高（58.7% vs 52.1%）。中位梗死体积较小（16.00 mL vs 23.49 mL，差异7.49 mL）。在安全性方面，48小时PH-1型出血发生率显著降低（P=0.03），提示依达拉奉右莰醇可能具有改善再灌注损伤的潜力。从TASTE系列的随机对照研究（RCT）证据，到EXPAND研究的真实世界验证，再到INSIST-ED对再通后人群的补充，依达拉奉右莰醇已形成覆盖不同人群、不同治疗场景的完整证据链。从科学声明到研究矩阵：体系化布局的形成在研究持续推进的同时，理论建构和组织建设也在同步发展。2024年，中国卒中学会在王拥军院士指导下成立缺血性卒中脑细胞保护（CARE）委员会，并正式发布《缺血性卒中脑细胞保护科学声明》[13]。徐安定教授指出，该科学声明旨在将国际上先进的理念介绍给国内同行，包括美国STAIR委员会和卒中临床前评估网络（SPAN）的方法学。《缺血性卒中脑细胞保护科学声明》[13]的核心观点包括：统一采用“脑细胞保护”替代“神经保护”的表述；强调从经典单一靶点向多靶点、新靶点拓展的研究策略；呼吁采用SPAN策略开展临床前研究；重视再通与非再通两类患者的脑细胞保护临床研究。徐安定教授强调，脑细胞保护应是多靶点的，同时也是多时相的，涵盖院前、院中、院后的全流程保护。这一理念与2025年美国STAIR委员会最新发布的脑细胞保护策略方向一致。中国在理念层面已与国际接轨，在临床研究层面也处于国际前列。此外，中国卒中学会CARE委员会旗下除了设置缺血性卒中方向工作组之外，还设立了脑出血、小血管病、血管性认知障碍方向的工作组，为脑细胞保护研究的持续深化搭建了系统化平台。总结脑细胞保护研究走过了数十年的曲折道路。从NXY-059的失败到全球研究的长期低迷，单一靶点策略的局限已被反复验证。中国学者以多靶点联合干预为切入点，通过依达拉奉右莰醇的TASTE系列研究，在非再通和再通人群中均积累了循证证据，为这一领域提供了新的研究思路。徐安定教授在总结中表示，中国在这一领域的研究进展值得关注，但从临床研究到更广泛的临床应用，仍有大量工作要做。脑细胞保护治疗的未来，仍需要在基础研究、临床验证和体系建设等多个层面持续投入。参考文献：[1]Lees K R, Zivin J A, Ashwood T, et al. NXY-059 for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2006, 354(6):588–600.[2]Shuaib A, Lees K R, Lyden P, et al. NXY-059 for the treatment of acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2007, 357(6):562–71.[3]Chamorro Á, Dirnagl U, Urra X, et al. Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation[J]. Lancet Neurol, 2016, 15(8):869–881.[4]Xu X, Chen M, Zhu D. Reperfusion and cytoprotective agents are a mutually beneficial pair in ischaemic stroke therapy: an overview of pathophysiology, pharmacological targets and candidate drugs focusing on excitotoxicity and free radical[J]. Stroke Vasc Neurol, 2024, 9(4):351–359.[5]Savitz S I, Baron J C, Fisher M. Stroke Treatment Academic Industry Roundtable X: Brain Cytoprotection Therapies in the Reperfusion Era[J]. Stroke, 2019, 50(4):1026–1031.[6]Chen H S, Zhao Z A, Shen X Y, et al. Edaravone dexborneol for ischemic stroke with sufficient recanalization after thrombectomy: a randomized phase II trial[J]. Nat Commun, 2025, 16(1):2393.[7]Hu R, Liang J, Ding L, et al. Edaravone dexborneol provides neuroprotective benefits by suppressing NLRP3 inflammasome-induced microglial pyroptosis in experimental ischemic stroke[J]. Int Immunopharmacol, 2022, 113(Pt A):109315.[8]Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Safety and efficacy of Edaravone Dexborneol versus edaravone for patients with acute ischaemic stroke: a phase II, multicentre, randomised, double-blind, multiple-dose, active-controlled clinical trial[J]. Stroke Vasc Neurol, 2019, 4(3):109–114.[9]Xu J, Wang A, Meng X, et al. Edaravone Dexborneol Versus Edaravone Alone for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: A Phase III, Randomized, Double-Blind, Comparative Trial[J]. Stroke, 2021, 52(3):772–780.[10]Fu Y, Wang A, Tang R, et al. Sublingual Edaravone Dexborneol for the Treatment of Acute Ischemic Stroke: The TASTE-SL Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Neurol, 2024, 81(4):319–26.[11]Wang C, Gu H, Huo X, et al. Edaravone dexborneol versus placebo on functional outcomes in patients with acute ischaemic stroke undergoing endovascular thrombectomy (TASTE-2): randomised controlled trial[J]. Bmj, 2026, 392:e086850.[12]Ma G, Mo R, Yao X, et al. Clinical and Safety Outcomes of Edaravone Dexborneol in Acute Ischemic Stroke: A Multicenter, Prospective, Cohort Study[J]. Neurology, 2025, 105(4):e213949.[13]逯丹，陈玮琪，王雅平，等. 缺血性卒中脑细胞保护科学声明—来自中国卒中学会的科学声明[J]. 中国卒中杂志, 2024,19(8):938–955.专家简介徐安定教授暨南大学附属第一医院二级教授/主任医师，博导，广东省医学领军人才暨南大学临床神经科学研究所所长，附属第一医院脑科医院院长广州市泛血管病基础及转化研究重点实验室主任历任暨南大学附属第一医院院长、副院长，神经内科主任等国家卫健委神经系统疾病质控委员会专家中国卒中学会第一届、第二届副会长；广东省卒中学会会长中国卒中学会脑血流与代谢分会主任委员中华医学会神经病学分会委员兼脑血管病学组副组长广东省医师协会副会长，神经内科医师分会荣誉主委/前主任委员Stroke & Vascular Neurology 副主编神经与肿瘤药物研发全国重点实验室神经科学委员会组长（2024-2028）发表论文近300篇，以通讯作者在JAMA内科, Cir Res，Blood, Brain, Adv Science，Mol Therapy，Bioact Mater, Stroke等发表20+篇Top期刊论著，参与发表NEJM等顶刊论著5篇主持数部并参与系列中国脑血管病指南、专家共识的制定；《中国脑血管病管理指南》2019版、2023第二版联合主编，撰写工作委员会主任获广东省科技进步二等奖（第一）、广西自治区科技进步一等奖（第二）、中国卒中学会“中国卒中奖”、广东省科教文卫工会“徐安定劳模和工匠人才创新工作室”、广东省医师协会首届“广东医师奖”；中国医院协会优秀医院院长等此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场

2026-06-11

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脑出血大鼠模型造模机构：百环生物助力脑血管疾病研究与神经保护药物开发

一、脑出血大鼠模型：脑血管疾病研究的核心临床前平台脑出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）是脑卒中中最凶险的类型之一，占全部脑卒中的10%-15%，但致死率和致残率却高达40%-50%，远高于缺血性脑卒中。全球每年新增脑出血患者超过300万，幸存者中约80%遗留严重神经功能障碍。脑出血后病理损伤机制复杂，涉及血肿占位效应、血液成分毒性（凝血酶、血红蛋白、铁离子）、炎症级联反应、氧化应激、血脑屏障破坏及继发性脑水肿等多个环节，目前临床缺乏有效的特异性治疗手段。在这一背景下，脑出血大鼠模型凭借其脑血管结构与人类的高度相似性、体型适中便于手术操作、神经功能评价成熟以及病理进程可控等独特优势，成为脑出血机制研究、神经保护药物筛选及治疗策略评估不可或缺的黄金标准临床前工具。通过胶原酶诱导、自体血注射或微球栓塞等手段，研究者可在短时间内成功复制出从急性血肿形成到慢性神经功能缺损的完整病理谱系，为脑出血大鼠模型的广泛应用奠定了坚实基础。二、为什么选择大鼠构建脑出血模型？1. 脑血管结构与人类高度相似大鼠脑内血管分布、基底节区解剖结构、血脑屏障组成及脑血流自动调节机制与人类具有高度同源性。在脑出血大鼠模型中，基底节区出血（最常见的人类脑出血部位）可精准定位，血肿周围水肿带、神经元凋亡、小胶质细胞活化及远期脑萎缩等病理改变，与临床脑出血患者的影像学及组织学特征高度一致。特别是大鼠的纹状体-内囊区域体积适中，便于进行立体定位注射和血肿体积精确控制。2. 体型适中与手术操作便捷相比小鼠，大鼠体型较大（成年SD大鼠250-350g），颅骨厚度适中，便于进行精确的立体定位手术操作。在脑出血大鼠模型中，可进行颅内压监测、脑微透析、局部给药及多次脑脊液/血液采样，满足复杂实验设计的需求。同时，大鼠对麻醉和开颅手术的耐受性优于小鼠，术后存活率较高。3. 神经功能评价技术成熟大鼠神经行为学评价方法成熟，包括Longa评分、Bederson评分、前肢放置试验、转角试验、Morris水迷宫及转棒试验等，能够系统评估感觉运动功能、平衡协调及认知记忆等神经功能域。在脑出血大鼠模型中，这些评价指标与人类脑出血后的神经功能缺损高度对应，数据外推性强。4. 成本与伦理优势相比猪、犬、猴等大型动物，大鼠饲养成本低、繁殖快、样本量充足，且符合3R原则。在脑出血大鼠模型中，单批次实验可完成多组药物浓度或干预时间窗的平行比较，兼顾科学严谨性与研发经济性。三、脑出血大鼠模型的核心构建技术1. 胶原酶诱导模型胶原酶诱导是脑出血大鼠模型中最常用且操作最简便的方法：造模原理：将细菌胶原酶（通常为VII型胶原酶，0.5-2.0 U溶于1-2 μL生理盐水）通过立体定位仪注射于大鼠基底节区（常用坐标：前囟后0.2-1.2 mm，旁开2.5-3.5 mm，深度5.5-6.0 mm）。胶原酶降解血管基底膜IV型胶原，导致局部血管破裂出血，形成血肿；模型特点：出血量可控（通过调整胶原酶剂量），血肿形成较均匀，重复性好，死亡率适中（10%-20%）。该模型是研究脑出血后炎症反应、脑水肿及神经保护药物筛选的经典脑出血大鼠模型；时间窗：血肿在注射后4-6小时达到最大体积，24-72小时脑水肿高峰期，7-14天血肿逐渐吸收，21-28天进入慢性恢复期。2. 自体血注射模型自体血注射模型是脑出血大鼠模型中最接近临床病理生理的方法：造模原理：从大鼠尾动脉或股动脉抽取新鲜自体血（通常为50-100 μL），通过立体定位仪分两次（首次20-30 μL，间隔5-10分钟后再注入剩余血量）缓慢注射于基底节区。分次注射可减少血液回流至脑室系统，提高血肿形成率；模型特点：使用自体血避免了外源性物质的免疫反应，血液成分（红细胞、白细胞、血小板、凝血酶、补体）完整，更真实模拟临床脑出血的病理过程。该模型是研究血液成分毒性、血肿清除及止血策略的理想脑出血大鼠模型；改良方法：肝素化自体血模型（防止早期凝血）、动脉血高压注射模型（模拟高血压性脑出血的喷射效应）。3. 微球栓塞出血模型造模原理：将微球（如硅胶微球、明胶海绵颗粒）与自体血混合后注射，或单独注射微球造成局部血管机械性阻塞后再出血。该模型可模拟脑出血合并局部缺血的双重损伤。4. 高血压性脑出血模型自发性高血压大鼠（SHR）出血模型：在SHR基础上通过肾性高血压叠加、冷刺激或情绪应激诱发基底节区自发性出血，模拟人类高血压性脑出血的自然发病过程；肾性高血压+胶原酶模型：在肾血管性高血压大鼠上进行胶原酶注射，模拟高血压背景下的脑出血，更符合临床病理背景。5. 创伤性脑出血模型控制性皮层撞击（CCI）+出血模型：在CCI基础上叠加局部血管损伤，模拟创伤性脑损伤合并脑出血的复合病理。四、脑出血大鼠模型的评价指标体系1. 神经功能缺损评估Longa评分（0-4分）：0分无神经功能缺损；1分前肢不能完全伸展；2分向对侧转圈；3分向对侧倾倒；4分不能自发行走或昏迷。该评分是脑出血大鼠模型最常用的急性期神经功能评价方法；Bederson评分（0-3分）：0分无缺损；1分前肢屈曲；2分侧推抵抗力下降+前肢屈曲；3分侧推抵抗力下降+前肢屈曲+转圈行为；前肢放置试验：检测感觉运动整合功能，记录前肢触须依赖的放置反应成功率；转角试验：检测不对称性运动功能，记录向出血侧和对侧转身的比例；前肢抓握力测试：评估前肢肌力；Morris水迷宫：评估空间学习与记忆功能（慢性期认知评价）；转棒试验：评估运动协调与平衡功能。2. 血肿与脑水肿评估脑组织含水量：干湿重法（湿重-干重/湿重×100%），是评估脑出血大鼠模型脑水肿程度的金标准；Evans蓝渗漏：评估血脑屏障通透性；MRI动态监测：T2WI/FLAIR显示血肿及周围水肿，DWI评估细胞毒性水肿，SWI显示微出血，可纵向追踪血肿吸收与水肿演变；CT扫描：快速评估血肿体积与颅内占位效应；血肿体积测量：取脑后用ImageJ软件分析冠状切片血肿面积，乘以层厚计算总体积。3. 组织病理学分析HE染色：观察血肿边界、神经元坏死、炎症细胞浸润及组织空泡变性；Nissl染色：评估神经元存活状态（尼氏体完整性）；TUNEL染色：检测血肿周围神经元及胶质细胞凋亡；Fluoro-Jade B/C染色：标记退变神经元；免疫组化/免疫荧光：NeuN（神经元）、GFAP（星形胶质细胞）、Iba1（小胶质细胞）、CD68（活化巨噬细胞/小胶质细胞）、MPO（中性粒细胞）、Albumin（血脑屏障渗漏）、Fibrinogen（纤维蛋白沉积）。4. 炎症与免疫反应血清/脑组织炎症因子：IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、TGF-β、MCP-1、HMGB1 ELISA或Luminex检测；炎症小体：NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β/IL-18 Western blot或免疫组化；补体系统：C3、C5b-9（MAC）、C1q检测；小胶质细胞极化：iNOS/CD16（M1型）、CD206/Arg-1（M2型）免疫荧光双标。5. 氧化应激与细胞死亡活性氧（ROS）：DHE荧光探针检测；抗氧化酶：SOD、CAT、GSH-Px、HO-1；氧化损伤标志物：MDA、4-HNE、8-OHdG、蛋白质羰基；铁代谢：血清铁、铁蛋白、转铁蛋白、非血红素铁（血肿周围铁沉积Perl's染色）；细胞死亡方式：坏死性凋亡（RIPK1/RIPK3/MLKL）、焦亡（GSDMD）、铁死亡（GPX4、ACSL4、FTH1）、自噬（LC3、p62、Beclin-1）。6. 血脑屏障与血管功能紧密连接蛋白：ZO-1、Occludin、Claudin-5 Western blot/免疫荧光；基质金属蛋白酶：MMP-2、MMP-9（降解紧密连接和基底膜）；血管内皮生长因子：VEGF、VEGFR2（血管通透性调节）；脑血流监测：激光散斑血流成像（LSCI）评估局部脑血流。7. 分子机制与多组学分析通过转录组测序、蛋白质组学、代谢组学及单细胞测序，在脑出血大鼠模型中解析：TLR4/NF-κB/MAPK炎症信号通路；Nrf2/ARE抗氧化防御通路；PI3K/Akt/mTOR细胞存活通路；HIF-1α缺氧应答通路；铁死亡调控网络（System Xc-/GPX4、NCOA4/FTH1）；表观遗传调控（DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA/lncRNA）。五、脑出血大鼠模型的主要应用领域1. 神经保护药物研发在脑出血大鼠模型中，可系统评估以下候选药物的神经保护效力：抗炎药物：米诺环素、依达拉奉、NXY-059、NLRP3抑制剂（MCC950）；铁螯合剂：去铁胺（DFO）、2,2'-联吡啶（减少铁离子介导的氧化损伤）；凝血酶抑制剂：阿加曲班、水蛭素（减少凝血酶神经毒性）；自由基清除剂：依达拉奉、N-乙酰半胱氨酸、维生素E；他汀类药物：辛伐他汀、阿托伐他汀（抗炎、保护血脑屏障）；中药成分：人参皂苷Rg1、丹参酮ⅡA、川芎嗪、三七总皂苷、黄芪甲苷。通过量化神经功能改善、脑水肿减轻、血肿吸收加速及神经元存活增加，在早期研发阶段即完成药效学评价。2. 血肿清除与手术策略微创血肿清除术、溶栓药物（尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂rt-PA）辅助引流、及内镜下血肿清除等治疗策略，可在脑出血大鼠模型中评估其对血肿清除效率、再出血风险及神经功能预后的影响。3. 干细胞与再生医学间充质干细胞（MSC）、神经干细胞（NSC）、iPSC来源细胞及外泌体治疗，可在脑出血大鼠模型中评估其减轻炎症、促进血肿吸收、保护神经元及促进神经功能恢复的综合效果。4. 低温与物理治疗亚低温治疗、经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）及康复训练，可在脑出血大鼠模型中评估其对神经功能恢复的促进作用及机制。5. 中药复方与天然产物现代化安宫牛黄丸、醒脑静、清开灵、补阳还五汤及单味药材（如三七、丹参、川芎、水蛭）等具有活血化瘀、开窍醒神功效的中药，可通过脑出血大鼠模型现代化验证其抗炎、抗氧化、保护血脑屏障及促进神经功能恢复的生物学效应。六、百环生物：脑出血大鼠模型的专业服务平台在脑血管疾病临床前研究领域，百环生物建立了完善的技术服务体系，为制药企业、科研院所、生物技术公司及医疗机构提供从模型构建到数据交付的一站式脑出血大鼠模型解决方案。标准化脑出血模型平台百环生物已成功建立多种成熟的脑出血大鼠模型，包括：胶原酶诱导基底节区出血模型（经典模型，血肿可控，重复性好）自体血分次注射基底节区出血模型（最接近临床病理生理）自体血+肝素化改良模型（防止早期凝血，研究血液成分毒性）高血压性脑出血复合模型（SHR+胶原酶，模拟高血压背景）肾性高血压大鼠脑出血模型控制性皮层撞击（CCI）+出血复合模型（创伤性脑出血）脑室出血（IVH）模型（胶原酶或自体血注射至脑室系统）所有模型均经过严格的病理表型验证与阳性药物对照测试（如依达拉奉、米诺环素、去铁胺），确保血肿体积稳定性、神经功能缺损一致性及药物反应的可靠性。返回搜狐，查看更多

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D03875	地舒芬通钠	-	-

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
短暂性脑缺血发作	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	保加利亚	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2003-05-01
短暂性脑缺血发作	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2003-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04388475 (AACR2024) 人工标引	临床2期	复发性恶性胶质瘤	57	OKN-007 + Temozolomide	淵築繭觸憲廠淵鹽繭艱(蓋蓋鏇觸築襯艱蓋餘鹽) = 網獵觸淵鏇網衊選鹽艱艱餘廠襯鑰膚網衊壓憲 (壓積壓餘鏇憲夢齋餘衊 ) 更多	积极	2024-04-05
				Lomustine	憲憲獵艱願憲獵願觸餘(選網選鹹壓蓋鹽膚構窪) = 廠構膚憲遞糧餘餘醖夢顧遞淵鹹鹽齋糧遞製蓋 (選鬱襯壓憲夢衊衊窪繭, 6.8 ~ 7.8) 更多
NCT01672463 (CTNI-39, SNO2020)	临床1期	复发性恶性胶质瘤	-	OKN-007 20 mg/kg	淵遞壓觸餘簾觸製構構(壓鬱鹽淵憲襯齋範製淵) = 1.6% 簾築衊窪鹹憲繭選願醖 (繭鬱獵淵鬱廠獵顧壓糧 ) 更多	积极	2020-11-09
				OKN-007 60 mg/kg
NCT01672463 (ASCO 12020 \| ASCO 22020) 人工标引	临床1期	脑恶性胶质瘤	15	OKN-007	齋蓋襯顧獵鏇獵繭繭憲(蓋餘鹽糧壓餘廠齋鬱鑰) = Grade 3 TEAE included headache, urinary tract infection, and increased prothrombin time (0.8% each). 願夢鏇鏇壓築鹹齋願鹽 (構窪憲餘鹽夢網鑰襯餘 )	积极	2020-05-29
				OKN-007
NCT00119626 (SAINT I, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	急性缺血性卒中	1,722	NXY-059	鬱壓網窪觸淵範鬱顧獵(膚繭艱壓鬱鹹製衊餘鬱): common odds ratio = 1.2 (95% CI, 1.01 ~ 1.42), P-Value = 0.038	积极	2006-02-09
				Placebo