IMC-C103C

关注并星标CPHI制药在线黑色素相关抗原A4（MAGE-A4）是一种肿瘤/睾丸组织中抗原，属于MAGE-As蛋白家族亚型。MAGE-As是一种肿瘤特异性抗原，家族成员包括MAGE-A1、MAGE-A2……等15个成员，研究发现人类许多其它组织来源的肿瘤都至少表达一种MAGE-A基因。MAGE-A在细胞内可被加工成抗原肽，与HLA-I类分子相结合形成复合物，通过MHC I类分子提呈给CD8+T细胞，在肿瘤患者体内诱发肿瘤特异性免疫应答。       关于MAGE-A4       MAGE-A4是MAGE-A亚家族的重要成员，具有很好的组织学特异性，广泛表达于滑膜肉瘤 (SS)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤 (MRCLS)、非小细胞肺癌 (NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等多种实体瘤组织，但在正常组织(睾丸、胎盘除外)中低表达。       MAGE-A4与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。研究发现，MAGE-A4与抑癌基因P53（p53可促使癌细胞凋亡并控制细胞周期）呈正相关，其C端107个氨基酸片段通过与Miz-1部分结合可诱导P53-依赖和P53-非依赖的独立机制，增强P53的转录活性，减少p21（Cip1）转录子和蛋白水平。       而且，研究发现MAGE-A4还可活化跨损伤DNA合成（TLS）途径的活化，抑制对正常细胞的损伤修复，选择性活化化疗细胞DNA损伤修复，造成肿瘤细胞损伤的修复，从而引起肿瘤细胞对化疗药的耐药。       MAGE-A4靶向药进展       MAGE-A4被认为是肿瘤治疗的潜力靶点，目前全球药企针对该靶点已开发出几款在研药物，详见下表。其中Adaptimmune Therapeutics的Afamitresgene Autoleucel (Afami-cel)进展最快，其治疗晚期滑膜肉瘤的BLA正在美国接受优先审查，PDUFA日期为2024年8月4日。       资料来源：公开资料       Adaptimmune Therapeutics领跑，Afami-cel即将出线       Afami-cel是一款针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T疗法，其从患者体内提取T细胞并使用慢病毒载体进行基因工程改造，表达靶向HLA-A*02呈递的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高亲和力和特异性T细胞受体（TCR），该TCR引导T细胞靶向表达MAGE-A4的癌细胞并清除这些癌细胞。       滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）是两种极其罕见的恶性肿瘤，占所有软组织肉瘤的5%-10%，常规治疗后一旦发生复发转移，预后极差，临床上迫切需要有效的治疗方案。已公布的Afami-cel在晚期滑膜肉瘤或粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者中开展的关键2期临床试验SPEARHEAD-1队列1数据显示：截至2022年8月29日，共52例（44例滑膜肉瘤，8例MRCLS）患者接受Afami-cel治疗，客观缓解率（ORR）为36.5%，疾病控制率（DCR）为88.4%。中位随访27.8个月时，中位持续反应时间（DOR）为11.6个月。       其中，Afami-cel在经过大量预先治疗的晚期滑膜肉瘤患者中的ORR为39%，中位生存期约为17个月。而且，接受Afami-cel治疗有缓解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治疗两年后仍然存活。       安全性方面，与先前的研究结果一致，Afami-cel安全性可接受，最常见的副作用包括红细胞和白细胞计数低。       值得一提的是，若顺利，Afami-cel或成为首 个获批治疗实体瘤的TCR-T细胞疗法，也是十多年来首 个获批治疗滑膜肉瘤的新疗法。       此外，Adaptimmune Therapeutics还开了另外一款MAGE-A4靶向TCR-T细胞疗法ADP-A2M4CD8。该疗法经CD8α辅助受体修饰，用于治疗符合条件的患有不可切除/转移性实体瘤的人类白细胞抗原A*02患者。已公布的1期临床试验SURPASS结果显示：ADP-A2M4CD8单一疗法在晚期/转移性实体瘤患者中表现出可接受的获益风险比，以及令人鼓舞的抗肿瘤活性。因抑制免疫抑制途径可能会改善抗肿瘤反应，因此新的SURPASS队列包括ADP-A2M4CD8联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗。             罗氏进军MAGE-A4靶点，但进展不顺       IMC-C103C是基于Immunocore公司专有的ImmTAC®技术平台开发的一种新型双特异性蛋白，由亲和增强的TCR和一种靶向CD3的抗体片段组成，一端可以识别MAGE-A4，另一端可以激活T细胞表面的CD3受体，从而使T细胞重新定位以杀伤表达MAGE-A4的肿瘤细胞。       已公布的IMC-C103C治疗卵巢癌的1期临床试验扩展数据显示：在17例可评估的MAGE-A4阳性患者中，1例患者获得持久的PR，持续时间为12.7个月，6例患者为SD，其中1例在数据截止后转变为未确认的PR。而且，在超过一半（12/22）的ctDNA可评估的患者中观察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。       2018年11月，罗氏与Immunocore签署新的研发合作协议，共同开发IMC-C103C（RG6290）。遗憾的是，RG6290于2023年从罗氏的研发管线中剔除。       不过，罗氏并没有放弃在MAGE-A4靶点布局，在推进RG6290的过程中开发了RG6129。RG6129是一款治疗实体肿瘤的双特异性抗体，靶向HLA-A2-MAGE-A4和CD3。该疗法的临床试验在2021年启动后，并未公布任何结果，随后在2023年被终止。       此外，目前罗氏手里还有一款MAGE-A4/CD3 TCR双抗药物RO7617991。今年4月，罗氏在clinical trails网站上，登记了一项RO7617991在MAGE-A4阳性(HLA)-A*02型患者中开展1期临床试验NCT06372574，计划总入组人数为210例。       我国药企布局MAGE-A4靶点，KSH01获批临床       我国药企科士华也积极布局MAGE-A4靶点，其开发的KSH01是我国首 个靶向MAGE-A4抗原的TCR-T疗法。KSH01的核心序列是依托科士华生物的核心技术平台TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T细胞数据库，从患者体内快速筛选出的具有强效抗肿瘤活性的天然来源TCR序列。       KSH01也是我国首个针对消化道和泌尿系大癌种的TCR-T疗法，2023年3月被FDA授予孤儿药资格。今年4月该疗法在国内获批临床，治疗晚期实体瘤。       总结作为肿瘤药研发的潜力靶点，MAGE-A4靶点布局企业相对较少，而且进展并不顺利，罗氏的两款药物先后终止。Adaptimmune Therapeutics是MAGE-A4领域的领头羊，其开发的Afami-cel针对滑膜肉瘤的BLA正在美国接受优先审查。我国药企科士华在MAGE-A4领域也有布局，但相关产品进展较慢，近期才在国内获批临床。整体来看，MAGE-A4靶点还处于早期阶段，未来前景还充满不确定性，企业在布局的时候切忌盲目跟进。【企业推荐】【智药研习社近期线下课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

给TCR-T加装开关，德国生物技术企业Medigene可能走在了前列。这家曾经将程书钧院士的准中药Veregen（茶多酚等构成）在2006年推动上市的德国药企，最初是慕尼黑基因中心在1994年成立的副产物，通过兼并和出售，历经多年的战略转型，如今向着TCR-T的领军Biotech前行，如今已经成为BioNTech合作的座上宾，在2022年达成了与其的多项靶点开发合作。近期，这家公司在波士顿举行的第八届CAR-TCR峰会上由该公司首席科学官Dolores Schendel教授阐述了该公司的TCR-T具体技术路线。其中，这家公司EtoE（端到端）TCR技术平台中，Allo-HLA TCR和其TCR的开关蛋白增强技术是其重要组成部分。TCR的开关蛋白技术：以子之矛攻子之盾Medigene的TCR开关蛋白技术共有两种，分别为PD1-41BB和CD40L-CD28共刺激开关蛋白，该技术是由其合作伙伴Helmholtz Munich开发，并独家授权给Medigene的。第一种技术的目标PD-1/PD-L1和41BB/41BBL是肿瘤免疫中经典的轴，前者是免疫检查点抑制剂而后者是共刺激信号通路。现在已有不少PD-1/41BB双抗进入了临床，一般而言，这些双抗采用的是抑制PD-1/PD-L1轴，并激动41BB的方式产生效果。而在TCR-T中Medigene采用相当巧妙的手法。（如下图所示）Medigene的PD1-41BB开关蛋白受体通过将PD-1的抑制性信号结构域替换为4-1BB的激活性信号结构域，来改变肿瘤自我防御机制。因此，开关受体向TCR-T细胞传递激活信号，而不是使T细胞失活信号。PD1-41BB修饰的TCR-T细胞反而能够在PD-L1阳性肿瘤细胞存在下强烈增殖，并在重复暴露后杀死更多的肿瘤细胞。肿瘤PD-L1表达得越多，对肿瘤的杀伤效果就可能越强。此外，这些开关受体信号能够使TCR-T细胞能够在低水平葡萄糖或高水平TGFβ下更好地发挥作用，这两种情况都是强烈不利于TCR-T细胞的肿瘤微环境的特征。从这家公司披露的信息来看，目前这种PD1-41BB修饰的TCR-T已经在体外试验中证明了比单单TCR-T展现出了更优的疗效。另外一种CD40L-CD28共刺激开关蛋白则瞄准了CD40L/CD40途径和共刺激信号CD28。CD40L/CD40途径在免疫调节和体内平衡中起主要作用。CD40L(配体)是肿瘤坏死家族的成员，主要在两种活化的T细胞上表达:CD4+ T细胞，CD40L主要功能是T细胞介导的树突细胞(DCs)和单核细胞的激活。CD8+ T细胞，CD40L主要通过树突状细胞促进其扩增和分化。CD40也存在于B细胞上，并在树突细胞(DCs)、单核细胞和巨噬细胞以及非造血细胞如上皮细胞和内皮细胞上表达。除此之外，CD40的表达已被证实存在于多种实体瘤中，如黑色素瘤、前列腺癌和肺癌，以及鼻咽癌、膀胱癌、宫颈癌和卵巢癌。CD28则主要在T细胞上表达，能够提供T细胞活化和存活所需的共刺激信号，CD28表达减少被认为是T细胞衰老的标志因此，CD40L/CD40途径在T细胞活化中起着至关重要的作用。Medigene的CD40L-CD28共刺激开关蛋白可能以几种方式促进细胞免疫反应的增强:①活化T细胞上表达的CD40L和DC上表达的CD40向抗原呈递细胞传递信号，导致共刺激分子的上调和最佳T细胞反应的进一步刺激。②表达CD40的肿瘤细胞可以通过与CD40L-CD28工程T细胞的直接相互作用而不依赖于MHC/肽特异性靶向而发生凋亡。③CD40存在于肿瘤内皮的TME中，在那里与经过CD40L-CD28工程化改造的T细胞结合能够上调粘附分子，从而改善T细胞对肿瘤的浸润。因此，CD40L-CD28共刺激开关蛋白通过树突状细胞和其他非肿瘤细胞发挥作用，并可为主要通过表达PD-1的T细胞发挥作用的其他开关受体提供补充作用。其实如果按照该公司研究人员发表的论文，这一团队还有PD-1/CD28的组合，不过在其新闻稿中并未采用，由于PD-1/41BB是其替代方案，可能最终没能采用CD28方案是因为PD-1/41BB开关更好。Allo-HLA TCR技术TCR-T本身对于筛选这一门槛存在高要求，其中TCR-T的阳性选择（Positive selection）要求消除缺乏T细胞受体(TCR)与人类白细胞抗原(HLA)适当结合的T细胞。而阴性选择（Negative selection）需要确保能够引发强烈自身免疫反应的T细胞被清除，同时去保留能够识别外来抗原的能力。然而，由于这一过程，只有针对自身抗原如癌睾丸抗原（CTA）的低亲和力TCR才自然在体内循环。这些TCR的功能活性不足以靶向和杀死任何表达这些CTA的新生肿瘤。这一问题导致的中枢耐受性，使得分离具有改善的敏感性和安全性的高亲和力天然TCR以产生有效的抗肿瘤反应性方面困难重重。而Medigene专有的同种异体HLA T细胞预处理通过使用来自HLA阴性供体的不可耐受化、非选择性T细胞库绕过了中枢耐受。Medigene团队在患者抗原呈递细胞(APCs)中添加和表达同种异体(Allo) HLA用于让T细胞致敏，有可能获得天然高亲和力的TCRs，天生就能识别一类HLA，以获得更好的安全性和肿瘤反应性。(如下图所示)出于这个原因，Medigene不需要对TCR进行突变来提高灵敏度、特异性或亲和力。Medigene依靠自然来提供最佳亲和力的TCRs。与自体致敏的TCR-T细胞相比，同种异体致敏的TCR-T细胞以更高的灵敏度识别表达不同水平MAGE-A4 mRNA的肿瘤细胞(如下图所示)。与自体致敏的TCR-T细胞相比，截止第37天，同种异体致敏的TCR-T细胞显示出快速抗肿瘤活性，且无复发迹象。Medigene的团队有信心通过这种方式制造出最优的3S TCR-T（3S指的是最佳的特异性Specific、敏感性Sensitive和潜在的安全性Safe）总结这些技术相当新奇，可能为TCR-T领域的发展带来特别的模式和见解，不过从其进度来看，完成临床验证仍然有一定距离，当然从技术实现难度来看，这家公司的挑战也是很大的，可以期待这家公司带来的更多见地，。参考来源：https://medigene.com/