Immunocore Ltd.

继 ADC、核药后，CD3 TCE 类药物也迎来了高光时刻，正在自免领域掀起一场热潮。 昨天，恩沐生物以 3 亿美元预付款将 CD3/CD19/CD20 三抗授权给 GSK，GSK 将重点关注该药在 B 细胞驱动的自身免疫性疾病的潜力，如系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮肾炎（LN），并有可能扩展到相关的自身免疫性疾病。 除恩沐生物外，过去几个月，还有 3 款与自免疾病相关的国产 CD3 双抗/三抗成功达成了出海合作： 默沙东以 13 亿美元引进同润生物的 CD3/CD19 双抗 CN201； Vignette Bio 以超 6 亿美元引进岸迈生物的 CD3/BCMA 双抗 EMB-06； 以及通过 NewCo 模式出海的嘉和生物 CD3/CD20 双抗 GB261。 不难预见，CD3 TCE 类药物将以破竹之势席卷自免领域，激发市场探索新型治疗方案的热情。 横跨三大疾病市场 双抗/三抗/多抗的靶点组合类型丰富，其中尤以 CD3 双抗研发最为火热。 目前全球在研的双抗/三抗/多抗靶点分布和药物类型分布 截图来源：Insight 数据库 这是由于，CD3 与 T 细胞的激活密切相关，通过结合 CD3 和肿瘤相关抗原，能够引导并激活 T 细胞接近并杀伤肿瘤细胞，从而增强治疗效果，而且 CD3 双抗针对适应症广泛，已在血液瘤和实体瘤中验证成药性，如今正在拓展至自身免疫疾病领域。 截至目前，全球已获批上市的基于 CD3 靶点的 TCE 有 11 款，均为双抗（包括 Catumaxomab），靶点组合类型包括 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA 等。 全球已获批基于 CD3 靶点的双抗产品 数据来源：Insight 数据库 具体来看，这 11 种 CD3 双抗主要获批血液瘤，包括多发性骨髓瘤、复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤、R/R 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤等。不过，也有少部分针对实体瘤，包括 Immunocore 的 CD3/gp100 双抗 Tebentafusp、安进的 CD3/DLL3 双抗 Tarlatamab，分别获批用于治疗黑色素瘤、广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。 一款双抗药物能否获得更高的市场价值，不仅要具备显著的疗效和安全性，还得获批广泛的适应症。 市场潜力巨大的自免市场，便是新的突破口。当前，药企正在探索靶向 B 细胞 CD3 TCE 在自免领域的治疗潜力。 这是由于，B 细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，在血液瘤和自免疾病中共同起到关键作用，而且 CD3 亚基的缺陷通常与系统性红斑狼疮等自免疾病相关，CD19 也可作为各种自免疾病的潜在靶点。 今年 4 月，Nature Medicine 发表的一篇论文显示，安进的 CD3/CD19 双抗 Blinatumomab（贝林妥欧单抗）在 6 名难治性类风湿关节炎患者的初步数据中显示出积极疗效，为 B 细胞介导的自免疾病的治疗提供了新的策略。 9 月初，《新英格兰医学杂志》发表了两项研究结果：多名难治性自免患者接受强生 CD3/BCMA 双抗 Teclistamab 治疗后病情显著缓解，其中，一名系统性红斑狼疮患者实现了症状完全缓解；4 例自免患者（系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病、类风湿性关节炎）接受 Teclistamab 治疗后疾病活动度皆获得改善。 值得一提的是，这些研究还只是 CD3 TCE 在自免领域开辟新战场的「冰山一角」。 自免：CD3 TCE 的新战场 随着 CD3 双抗在自身免疫疾病中展现出治疗潜力，外资药企开启了「扫货模式」。 最近几个月，已有 4 款与自免疾病相关的国产 CD3 TCE 获得了外资药企的青睐： 8 月 5 日，嘉和生物将 CD3/CD20 双抗 GB261 的大中华区外全球权益授权给 TRC 2004，将获得 TRC 2004 数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43 亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成，双方的合作将主要集中探索 GB261 在自免疾病方面的潜力； 8 月 9 日，默沙东宣布将通过子公司收购同润生物用于治疗 B 细胞相关疾病的新型 CD3/CD19 双抗 CN201，并将预付 7 亿美元现金获得 CN201 的全部全球权利，以及后续将支付高达 6 亿美元的里程碑付款； 9 月 4 日，Vignette Bio 引进岸迈生物 CD3/BCMA 双抗 EMB-06 在大中华区以外的全球权益，岸迈生物将以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款对价，并将有权收取最多 5.75 亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。 10 月 29 日，葛兰素史克以 3 亿美元预付获得恩沐生物靶向 CD3/CD19/CD20 三抗 CMG1A46 的全部全球权利。此外，恩沐生物将有资格获得总额 5.5 亿美元的开发和商业里程碑付款。 值得一提的是，日前，TRC 2004 公司和 Vignette Bio 公司都已被 Candid Therapeutics 收购。Candid 公司旨在开发能够清除特定 B 淋巴细胞群的 T 细胞连接器（TCE）抗体，拟用于治疗自身免疫疾病。通过本次收购，Candid 获得了上述两款中国公司开发的（ GB261 和 EMB-06）双抗权益。 可见，自免疾病领域已成为 CD3 TCE 必须拿下的新战场。  2024 年至今 CD3 TCE 领域发生的相关交易（截至 2024.10.29） 图片来源：Insight 数据库 目前，嘉和生物已在中国和澳洲完成 GB261 针对 B-NHL（DLBCL 和 FL）进行的 1/2 期多中心研究，结果显示出富有前景的疗效和非常优越的安全性和有效性。GB261 的特性使其成为一种非常有前景的 B 细胞耗竭剂，其适应症潜力超出肿瘤学范围，也适用于患者中有大量未满足医疗需求的各种免疫学和自体免疫适应症。 CN201 正在开展 1 期和 1b/2 期临床试验，分别用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤和复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。默沙东后续计划评估 CN201 在 B 细胞恶性肿瘤的治疗潜力，并有望用于治疗自免疾病。 EMB-06 是在岸迈生物的 T 细胞接合平台下开发的首个 TCE 分子，目前正在复发或难治的多发性骨髓瘤中进行 1 项 I/II 期研究。岸迈生物的 CEO 和创始人吴辰冰博士表示，「EMB-06 在多发性骨髓瘤病人上的评估中，已经展现出了前景可期的临床药效。我们期待进一步评估 EMB-06 在自身免疾病中的潜力。」 CMG1A46 是一款靶向 CD3/CD19/CD20 三抗，目前正在美国和中国开展针对白血病和淋巴瘤的 I 期临床试验。GSK 计划于 2025 年开始针对狼疮的 I 期临床试验。 这意味着，未来若能在自免领域成功验证成药性，CD3 双抗将成为横跨血液瘤、实体瘤和自免三大疾病市场的大药。 其他「拓荒者」 CD3 TCE 的火热，不仅体现在 BD 交易频发，还在资本市场掀起了一场狂欢行情。 今年 4 月，美股药企 Cullinan 在宣布扩展 CD3/CD19 双抗 CLN-978 在自免疾病中的应用后，当月股价大涨近 60%。可见，市场对该产品在自免疾病中的治疗潜力寄予了厚望。 在 2024 年中期业绩报告中，Cullinan 表示仍有望在今年第三季度向 FDA 提交 CLN-978 用于系统性红斑狼疮的 IND 申请，并计划将类风湿性关节炎作为第二个自免适应症。 另外，在嘉和生物宣布 CD3/CD20 双抗 GB261 成功出海后，公司股价自 8 月 5 日以来累计大涨超过 50%。 CD3 TCE 展现出的大药潜质，吸引了安进、强生、默沙东等跨国制药巨头抢滩布局。更重要的是，「拓荒者」远不止于此。 根据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款左右处于活跃状态的 CD3 双抗开展了针对自免疾病的临床研究，靶点组合类型主要集中在 CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA。  全球在研的针对自免疾病的 CD3 双抗 图片来源：Insight 数据库 而处于活跃状态的 CD3 的三抗/多抗目前只有 5 款开展了针对自免疾病的研究。 全球在研的针对自免疾病的 CD3 三抗/多抗 图片来源：Insight 数据库 国内药企方面，除了已经达成出海合作的 4 家药企外，布局者还有神州细胞、德琪医药、恒瑞医药、和铂医药等。不过从临床进度看，大多数针对自免疾病的国产 CD3 TCE 仍处于早期临床前阶段。 9 月 10 日，神州细胞的 CD3/CD20 双抗 SCTB35 获 NMPA 批准开展临床，适应症为 B 细胞介导的自身免疫性疾病；德琪医药 CD3/CD19 双抗 ATG-201 主要针对 B 细胞相关的自免疾病，目前正处于临床前阶段。 8 月 8 日，惠和生物靶向 CD19/CD28/CD3 的三抗 CC312 获批临床，用于系统性红斑狼疮； 4 月 29 日，天劢源和靶向 CD19/CD3 的双抗 A-319 在中国启动 I 期临床（NCT06400537），用于系统性红斑狼疮。 结语 当下，自免双抗/三抗/多抗正日益成为新药研发的焦点，尤其在能够跨越血液瘤、实体瘤和自免疾病这三大广阔版图的 CD3 TCE 身上，我们看到了其作为潜力大药的无限可能。 展望未来，CD3 TCE 的故事无疑将更加精彩纷呈。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

日前，吉利德科学（Gilead Sciences）和默沙东（MSD）公司公布其长效HIV口服组合疗法islatravir（ISL）和lenacapavir（LEN）的2期临床试验最新结果。分析显示，在48周时，这一创新组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。研究详细数据公布于2024年感染性疾病周（IDWeek）会议上。目前该HIV口服组合疗法正在临床3期试验当中接受检视。新闻稿指出，这一创新组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。 数据显示，在2023年，全球共有近4000万艾滋病患者，其中有约130万新确诊患者，63万人因艾滋病相关疾病死亡。艾滋病是由于HIV病毒感染造成的传染性疾病。现代抗病毒药物的发展和抗病毒“鸡尾酒疗法”的兴起，已经让HIV感染患者能够长期控制病情，并且达到与正常人相当的预期寿命，这被认为是医学领域在过去25年中取得的最重要进展之一。目前已经有多种有效控制HIV病毒增殖的单片复方治疗方案，只要患者坚持每日服药，他们的寿命与健康人没有显著区别。然而，如果患者因为某些原因无法每日服药，体内的病毒不但可能卷土重来，产生耐药性的风险也会增加。在治愈性疗法诞生之前，每日服药对于很多HIV感染者来说仍然是一个负担。 这次所公布的是一项开放标签、含活性对照的2期研究。正在接受每日口服抗病毒方案Biktarvy治疗并且病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者，被以1：1的比例随机分配接受每周一次口服islatravir（2毫克）和lenacapavir（300毫克）组合疗法（n=52），或继续接受活性对照药物（n=52）治疗。 两家公司在今年3月公布该试验主要终点的结果。主要终点是在第24周时测量HIV-1 RNA ≥50拷贝/毫升的患者人数，数据显示1位接受ISL+LEN治疗的受试者（1.9%）在第24周时病毒水平超过50拷贝/毫升；该受试者在第30周时病毒水平得到抑制。在活性对照药物组中，没有受试者在第24周时病毒水平超过50拷贝/毫升。试验的其中一项次要终点为第24周HIV-1 RNA <50拷贝/毫升的个体比例，结果显示转换至每周一次ISL+LEN组合疗法或继续活性对照药物治疗的受试者，在第24周均保持了相当高的HIV抑制率（94.2% vs. 94.2%）。 试验的另一项次要终点是在第48周时HIV-1 RNA <50拷贝/毫升的个体比例。这次公布的结果显示，改用每周一次ISL+LEN组合疗法或继续使用活性对照药物治疗的受试者在第48周保持了相当高的HIV抑制率（分别为94.2%和92.3%）。此外，接受ISL+LEN或活性对照药物治疗的受试者在第48周时病毒载量均未达≥50拷贝/毫升，这是试验的另一个次要终点。 安全性方面，ISL+LEN组中19.2%的受试者（n=10/52）出现了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是口干（n=2/52；3.8%）和恶心（n=2/52；3.8%）。活性对照药物组中5.8%的受试者（n=3/52）报告了TRAE。两个治疗组均未报告与研究药物相关的3级或4级TRAE。两名受试者（n=2/52；3.8%）因与药物无关的不良事件停止使用ISL+LEN。在第48周，治疗组之间的CD4+ T细胞计数或绝对淋巴细胞计数与基线相比的平均变化没有显著差异。没有受试者因CD4+ T细胞或淋巴细胞计数减少而停止治疗。 这项每周口服ISL+LEN组合疗法正在两项3期研究中作为固定剂量联合方案接受评估，用于治疗病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者。 Islatravir（MK-8591）是默沙东开发的创新核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），临床前研究表明它能够通过多种机制抑制HIV逆转录酶的功能，它的作用机制有别于目前获批的抗HIV疗法和传统的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）。目前，默沙东已经开展多项临床试验，检验它作为单药暴露前预防疗法（PrEP）疗法，和与其它抗病毒疗法联用治疗HIV感染的效果。 Lenacapavir是一种“first-in-class”长效HIV衣壳抑制剂，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗多药耐药HIV感染的成人患者，该疗法可以干扰HIV病毒衣壳蛋白的组装和拆卸，在HIV-1生命周期的多个阶段发挥作用。它已经在多个国家和地区获得监管批准。Lenacapavir曾在2019年获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药的重度经治HIV-1感染者。Lenacapavir注射液和片剂在2022年12月获得FDA的上市许可（商品名Sunlenca），用于联合其他抗逆转录病毒药物治疗多重耐药HIV感染的成人患者。根据新闻稿，该疗法是首个基于衣壳抑制剂的HIV治疗选项，此“first-in-class”药物向HIV患者提供了一种新的、一年两次的治疗选择。 延长给药间隔、提高服药依从性是艾滋病疗法的开发趋势。除了ISL+LEN组合疗法外，近年所开发的长效艾滋病疗法还包含由ViiV Healthcare开发的长效注射型抗逆转录病毒疗法Cabenuva。Cabenuva是FDA批准的首款用于HIV感染成人患者的完整注射方案，批准方案为每个月给药一次。该药由利匹韦林和卡博特韦组成。今年2月所公布的临床3期结果显示，对于过去药物依从性较差的患者，Cabenuva与每日口服治疗相比，能更好地维持病毒载量的抑制。此外，Immunocore公司也在去年12月公布其双特异性的在研可溶性TCR疗法IMC-M113V用于治疗HIV病毒感染者的临床数据。结果显示，所有的剂量都有良好的耐受性，没有严重的不良事件，没有血液学或化学方面的明显变化，也没有出现细胞因子释放综合征或神经毒性。新闻稿指出，这种疗法旨在消灭被HIV病毒感染的细胞“储库”，以实现功能性治愈。 参考资料： [1] GILEAD AND MERCK ANNOUNCE PHASE 2 DATA SHOWING A TREATMENT SWITCH TO AN INVESTIGATIONAL ORAL ONCE-WEEKLY COMBINATION REGIMEN OF ISLATRAVIR AND LENACAPAVIR MAINTAINED VIRAL SUPPRESSION IN ADULTS AT WEEK 48. Retrieved October 21, 2024 from https://www.merck.com/news/gilead-and-merck-announce-phase-2-data-showing-a-treatment-switch-to-an-investigational-oral-once-weekly-combination-regimen-of-islatravir-and-lenacapavir-maintained-viral-suppression-in-adults-at-wee/ [2] slatravir Clinical Program Overview. Retrieved July 20, 2021, from https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2021/07/ISL-Pipeline-Document-7-7-21.pdf 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

摘要：文章历史 双特异性抗体（bsAbs）是一类与单特异性单克隆抗体（mAbs）相比可以介导新颖作用机制的抗体。自从20世纪80年代和90年代发现mAbs并将它们作为治疗剂以来，bsAbs的开发一直具有相当的吸引力。尽管如此，截至2020年底，只有三种bsAbs（卡妥珠单抗、贝林妥单抗、艾美珠单抗）获得了批准。然而，自那时以来，已有11种bsAbs获得了监管机构的批准，其中九种（阿米万他单抗、特宾他单抗、莫苏尼单抗、卡多尼利单抗、特利珠单抗、格洛菲他单抗、依匹他单抗、塔尔奎他单抗、艾兰他单抗）被批准用于癌症治疗，另外两种（法利珠单抗、奥扎利珠单抗）用于非肿瘤学适应症。值得注意的是，在目前批准的13种bsAbs中，有两种，艾美珠单抗和法利珠单抗，已经达到了重磅炸弹药物的地位，显示出这类小说类治疗药物的潜力。在2020年代，可以预期在血液恶性肿瘤、实体瘤和非肿瘤学适应症中批准更多的bsAbs，确立bsAbs作为治疗武器库中的重要组成部分。 介绍 自单克隆抗体被发现以来，可以作为治疗药物使用的双特异性版本就引起了极大的兴趣。然而，由于在临床试验中生成和生产双特异性抗体(bsAbs)以及对更复杂的机制（MOAs）的生物学理解方面的挑战，开发进程被放缓了。第一个bsAb，即EpCAM/CD3ε T细胞引导剂卡妥珠单抗，最终在2009年被批准用于治疗恶性腹水患者（图1）。这种bsAb随后在2013年从市场上撤回，可能与其只能腹腔内给药有关，因为当通过静脉给药时，患者会出现严重的输注反应，以及由于其大鼠-小鼠嵌合四价设计的完全功能性Fc部分导致的高免疫原性。从2009年到2020年，只有另外两种bsAbs被批准：(1) 2014年，无Fc串联单链可变片段(scFv)基础的CD19/CD3ε双特异性T细胞引导剂(BiTE)贝林妥单抗(Amgen)用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)，和(2) 2017年，人源化异二聚体凝血因子IXa/X双特异性ART-Ig艾美珠单抗(Roche group)，作为凝血因子VIII模拟物用于治疗血友病A（图1）。 图1. 双特异性抗体监管批准的时间线及其相应的作用机制（MOA）。Linvoseltamab、odronextamab和tarlatamab目前正在进行监管审查，预计2024年将有决定。使用Biorender.com创建。 由于对这些分子的极大兴趣以及在过去二十年中用于开发它们的技术的进展，已经描述、设计并临床前开发了数百种bsAbs。其中，超过100种bsAbs已经进入临床试验。基于在开发新型bsAb格式、新颖的靶标组合和双特异性领先分子方面的重大努力，最近的情况已经发生了实质性的变化，自2021年以来bsAb的批准变得频繁。仅在过去三年（2021-2023年），就有11种新的bsAb被美国、欧洲、日本和/或中国的卫生当局批准用于患者（图1，表1）。在这些11种bsAbs中，有九种被批准用于治疗癌症：(1) EGFR/c-MET bsAb amivantamab（强生公司(J&J)）用于治疗带有EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)，(2) gp100-pMHC/CD3ε bsAb tebentafusp（Immunocore）用于治疗无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤，(3) CD20/CD3ε T细胞引导剂(TCE) mosunetuzumab（Roche group）用于治疗复发/难治性(R/R)滤泡性淋巴瘤，(4) PD-1/CTLA-4 bsAb cadonilimab（Akeso）用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，(5) BCMA/CD3ε TCE teclistamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤，(6) CD20/CD3ε TCE glofitamab（Roche group）用于治疗R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，(7) CD20/CD3ε TCE epcoritamab（AbbVie/Genmab）用于治疗R/R DLBCL，(8) GPRC5D/CD3ε TCE talquetamab（J&J）用于治疗R/R多发性骨髓瘤和(9) BCMA/CD3ε TCE elranatamab（辉瑞）用于治疗R/R多发性骨髓瘤。 两种额外的双特异性抗体（bsAbs）被批准用于非肿瘤适应症，针对VEGF-A/Ang-2的双特异性抗体faricimab（罗氏集团）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿，这是首个被批准用于眼科的双特异性抗体，以及针对TNF/人血清白蛋白（HSA）的双特异性抗体ozoralizumab（大正制药）用于治疗难以控制的类风湿性关节炎。罗氏集团与中外制药目前以四种获批的双特异性抗体领先该领域，紧随其后的是强生公司，拥有三种获批的双特异性抗体。值得注意的是，在目前获批的13种双特异性抗体中，有两种，emicizumab和faricimab，已经实现了重磅炸弹的地位，年销售额分别超过四十亿和二十亿美元，突显了这种新型治疗类药物的商业前景。 双特异性抗体格式 开发的双特异性抗体格式的多样性反映了在这些获批的双特异性抗体中应用的技术多样性（图2）。各自的双特异性抗体格式涵盖了非IgG样的双特异性抗体，包括1）安进公司的短半衰期串联scFv基础的BiTE格式，应用于blinatumomab，2）Immunocore公司的T细胞受体（TCR）-scFv融合基础的ImmTac格式，应用于tebentafusp，以及3）Ablynx公司的三价双特异性串联纳米抗体格式，通过HSA结合延长半衰期，应用于ozoralizumab。然而，大多数双特异性抗体是IgG样分子，其药代动力学与抗体相似，因为存在Fc。五种非对称1+1 IgG样双特异性抗体源自于控制的Fab臂交换，基于Duobody技术，应用于amivantamab、talquetamab、辉瑞公司的teclistamab、epcoritamab，或者相关链交换技术，应用于elranatamab。或者，通过中外制药的ART-Ig技术强制正确的链关联，应用于非对称1+1 IgG样双特异性抗体emicizumab以及常见的轻链。正确的重链关联也可以通过应用在mosunetuzumab中的knobs-into-holes技术来确保，或者与CrossMab技术一起应用，以强制正确的轻链关联在1+1 IgG样双特异性抗体faricimab中。最后，Akeso的cadonilimab包含一个对称的四价2+2 C末端IgG-scFv融合。在获批的双特异性抗体中，有四种应用了Genmab的Duobody技术，三种应用了基因泰克的knobs-into-holes技术，以及两种应用了罗氏pRED的CrossMab技术。可用格式的多样性表明“标准化”的双特异性抗体不太可能出现，但近期的批准强调了对经典异源二聚体IgG样双特异性抗体格式的关注。这些双特异性抗体通常显示出IgG样的药代动力学和低发生率的抗药物抗体。 获批双特异性抗体的作用机制 TCE是双特异性抗体，一个特异性结合到细胞表面肿瘤抗原，另一个特异性结合到TCR复合体的一个亚单位，因此在同时结合到肿瘤抗原和TCR时，T细胞随后被激活以杀死肿瘤细胞，分泌细胞因子并开始增殖。显然，T细胞的参与严格依赖于双特异性，并且不能通过两种传统单克隆抗体的组合来实现。在癌症治疗中，占主导地位的作用机制是T细胞的参与，获批和临床试验中最多的双特异性抗体是TCE。图2a显示了获批TCE双特异性抗体格式的演变。这类分子包括用于治疗复发/难治性血液癌症的TCE：1）CD19/CD3ε blinatumomab用于治疗ALL，2）CD20/CD3ε TCE mosunetuzumab用于治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL），以及glofitamab和epcoritamab用于治疗R/R DLBCL，3）BCMA/CD3ε TCE teclistamab、elranatamab和GPRC5D/CD3ε talquetamab用于治疗R/R多发性骨髓瘤。虽然通常T细胞参与治疗实体瘤似乎更具挑战性，可溶性的gp100-肽MHC/CD3ε特异性TCR-scFv融合tebentafusp是首个被批准用于治疗葡萄膜黑色素瘤的TCE，为在血液肿瘤之外的使用提供了证据。 血友病A是一种遗传性出血性疾病，其特征是缺乏血液凝固因子VIII。虽然可以给患者注射重组因子VIII，但这与因子VIII生产、短半衰期频繁给药和中和抗体的发展等挑战有关。为此，中外制药设计并优化了IXa/X双特异性抗体emicizumab，使其通过将酶因子IXa和底物因子X拉近，模仿血液凝固因子VIII的功能，同时展现出延长的药代动力学。 单特异性受体酪氨酸激酶阻断单克隆抗体，如抗EGFR的cetuximab和panitumumab或抗HER2的trastuzumab和pertuzumab，已经彻底改变了癌症治疗。尽管在靶向额外RTKs方面进展甚微，但针对两个RTKs同时的EGFR/c-Met双特异性抗体amivantamab最近被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的特定亚组NSCLC患者。除了其双重信号抑制功能，包括通过阻断配体结合位点和通过受体下调，amivantamab还包含一个afucosylated Fc部分，以介导增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）以促进NK细胞和巨噬细胞/单核细胞的参与。 在过去的十年中，获批的免疫检查点抑制性抗体，包括针对PD-1（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab）、PD-L1（atezolizumab、avelumab、durvalumab）和CTLA-4（ipilimumab、tremelimumab）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗领域，并确立了癌症免疫疗法。基于这一经验，设计了双重PD-1/CTLA-4检查点抑制性双特异性抗体cadonilimab，目标是专门且理想地同时结合并抑制抗原特异性T细胞上的PD-1和CTLA-4，以克服检查点抑制。 促血管生成因子VEGF-A和Ang-2通过促进视网膜血管生成和破坏血管稳定性，导致渗漏、随后的水肿和炎症，从而促成视力丧失。VEGF-A和Ang-2在眼睛中干扰血管生成、稳定血管并减少渗漏和炎症（图2e）。为了最小化外周活动并消除FcγR的结合，它被设计为带有工程化的Fc部分，具有Triple A FcRn和P329G LALA突变，以实现FcRn循环。 图2. 获批双特异性抗体（bsAbs）的示意图、适应症和作用机制：a) T细胞引导剂（TCE），b) 因子VIII模拟物，双重信号抑制：c) 双特异性受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（BsRtki），d) 双特异性检查点抑制剂（BsCPI），e) 双配体抑制剂（DLI），f) 半衰期延长（HLE）配体抑制剂。使用Biorender.com创建。 值得注意的是，双特异性是考虑眼内给药时的一个主要优势。对于TNF配体抑制剂ozoralizumab，应该指出，从功能上讲，这种纳米抗体结构像一个单特异性抗体一样阻断TNF，第二个单一域特异性仅需要通过与HSA结合来实现IgG样的药代动力学，而不依赖于Fc部分，从而实现FcRn循环。 在增强内源性或预先存在的免疫反应的研究领域，另一个主要的研究领域仍然是开发针对例如PD-1和CTLA-4或LAG-3（tebotelimab）的双重靶向检查点抑制性双特异性抗体。这些双重检查点抑制剂中有几个目前正在进行高级临床试验，结果将显示它们在疗效和/或安全性方面是否优于相应的PD-1/PD-L1单克隆抗体与CTLA-4或LAG-3单克隆抗体的组合。值得注意的是，双重靶向PD-1/VEGF抑制性双特异性抗体ivonescimab目前正在中国国家药品监督管理局进行监管审查，用于治疗NSCLC。 展望未来 在这十年中，已经有11种双特异性抗体获得批准，预计未来几年将有更多的具有改变医疗实践潜力的双特异性抗体获得批准。在肿瘤学领域，开发差异化的双重RTK信号抑制剂，并通过双特异性抗体共靶向不同的细胞表面受体，仍然是一个活跃且先进的临床研究领域。一些例子包括：EGFR/LGR5如petosemitab，HER3如zenocutuzumab，HER2或双伞型双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab，目前正在美国进行审查。 鉴于双特异性抗体的多功能性和介导完全新颖的作用机制的潜力，双特异性抗体领域有望看到新出现的方法和候选药物进入临床试验，希望在未来几年内，在肿瘤学和非肿瘤学适应症中，包括感染/病毒学、自身免疫、代谢、神经学和眼科等领域，提供关键数据。这些新概念包括最近描述的不同方法，包括：1）与TCE不同的效应细胞引导者，如髓系细胞、NK或γδ-T细胞，2）原位组装概念，以特别激活在双重靶标表达细胞上的双特异性抗体或在肿瘤微环境中，3）PROTAC类方法导致膜蛋白的内化和降解，4）基于抗体的细胞因子模拟物触发细胞因子受体，以及5）独特的解决方案，用于传递双特异性抗体超越障碍，如血脑屏障，包括双伞型单特异性双特异性抗体靶向HER2如zanidatamab zovodotin（ZW49）或c-MET与REGN5093。 开发用于治疗不同血液恶性肿瘤的TCE将继续是合成免疫方法领域的一个主要研究领域，因为这类治疗已经证明了其益处。到目前为止，基于Regeneron的VelociBi技术的不对称1+1 TCE odronextamab（CD20/CD3ε）和linvoseltamab（BCMA/CD3ε）目前正在进行监管审查，可能会在2024年获得批准，还有各种其他的TCE正在进行高级临床开发，用于NHL、多发性骨髓瘤和AML。重要的是，新出现的数据显示，TCE将来也可能在实体瘤中找到更广泛的应用。事实上，最近已经发布了针对Amgen的1+1 DLL3/CD3ε Fc-BiTE tarlatamab治疗R/R小细胞肺癌的有希望的临床数据，目前正在进行监管审查，以及Xencor/Amgen的2+1 STEAP1/CD3ε XmAb xaluritamig用于治疗R/R前列腺癌。这些数据支持了这样一个观点，即足够肿瘤特异性以实现强大的抗肿瘤效果，同时限制靶标外肿瘤毒性的实体瘤靶标是可用的。在这种情况下，像蛋白酶激活这样的肿瘤激活机制旨在增加针对实体瘤的TCE的治疗窗口。 基于TCE的作用机制，为T细胞提供TCR信号1，目前正在快速临床采用靶向CD28或4-1BB/CD137的共刺激双特异性抗体，为T细胞提供信号2，从而实现持续和更持久的T细胞反应，这可能对治疗神经退行性疾病和其他疾病有应用。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。