ET-01 (Edigene)

一、挑战与突破 基因编辑可以精确对生物体的基因组特定目标基因进行修饰，通过修正异常DNA序列从而恢复其合理的生理功能，主要用于治疗某些遗传性疾病。基因编辑工具正在迅速发展迭代，其面临的最大技术挑战就是脱靶效应引发的安全性问题，即CRISPR编辑系统对体内非目标区域的DNA双链进行了错误切割。 基因编辑疗法面临诸多挑战 （1）安全性：由于基因编辑工具如CRISPR-Cas9系统存在脱靶效应，可能会在基因组非预期的位置切割DNA，切除了具有功能活性的基因，导致各种生理或信号异常，或者可能切除了抑癌基因，导致细胞癌变风险增加。 （2）递送系统：目前广泛使用的 Cas9 核酸酶具有较大的分子尺寸（通常大于 1000 个氨基酸），而广泛应用于基因治疗中的腺相关病毒（AAV）载体的承载容量却十分有限，在容纳 CRISPR 核酸酶与 sgRNA 的编码序列之余往往难以承载更多其他功能元件，这严重限制了其在基因治疗等领域的应用。 基因编辑疗法不断突破 随着技术的不断发展，基因编辑疗法面临的诸多技术上的挑战正在被逐步攻克。 新型Cas酶的发现，尤其是体积更小、更易于递送的版本，使得基因编辑疗法的适用范围得以进一步拓展。目前常用的DNA或RNA编辑器包括Cas9, Cas12和Cas13，相比较于经典的Cas9， CRISPR/Cas12a和b系统更为简洁，蛋白体积更小且对目标基因进行精准的剪切，降低脱靶概率。 另外最新的编辑工具，如先导编辑（Prime Editing）和碱基编辑器，已经能够实现单碱基水平上的精确编辑。这些新技术不仅提高了基因编辑的准确性，还大大降低了脱靶效应的风险，提高了基因编辑疗法的安全性。 在临床适应症方面，基因编辑疗法最初主要用于治疗遗传性疾病，如β-地中海贫血症、镰状细胞病等。如今，随着基因编辑技术的进步，基因编辑疗法正逐步向更多的疾病领域延伸。在癌症治疗方面，通过基因编辑技术改造的T细胞疗法、NK细胞疗法已显示出显著抗癌疗效，而在病毒感染性疾病（如HIV等）治疗领域，基因编辑也被视为一种潜在的根治手段。 二、全球药物开发情况 01 全球首款CRISPR基因编辑疗法获批 2023年11月，全球首款基于CRISPR/Cas9技术的基因编辑药物Casgevy在英国获批上市，是由CRISPR Therapeutics和Vertex共同推出的一款自体、ex vivo CRISPR/Cas9基因编辑药物，用于治疗12岁及以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）或伴有复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。随后，Casgevy于12月8日获得美国FDA批准用于治疗SCD，2024年1月又被批准用于TDT。该疗法需要先提取患者自身的造血干细胞，再通过电转的方式将CRISPR/Cas9系统递送到造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增强子并且特异性沉默BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的生成并表达高水平的HbF，从而缓解TDT患者的输血需求，减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象。CRISPR/Cas9作为主流基因编辑技术，Casgevy的获批被认为是基因治疗领域的重要里程碑。该疗法的单次治疗价格为220万美元。 自2023年12月获批以来，Casgevy的推广进程较为缓慢，直到2024年9月患者才开始接受输注治疗。高昂的治疗费用、复杂的治疗过程以及治疗中心网络建设的挑战，都使得其市场份额增长受限。Casgevy在2024年第三季度营收约200万美元，约等于1个病人，2025年第一季度销售额为1420万美元，披露数据显示截至2025年5月，已有65个病人接受治疗。除了价格问题，Casgevy细胞制备过程长达5-6个月，对于患者来说是非常漫长的等待过程，另外Casgevy存在比较大的副作用，主要是输注前用化疗药物清淋过程引起的。 02 CRISPR基因编辑巨头间专利争议持续 CRISPR基因编辑技术颇受关注，其专利争议持续不断。 专利争议主要来自两方，一方是Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna（CVC团队），另一方是张锋所在的Broad研究所。张锋率先创建了Editas Medicine公司，詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创建了Intellia Therapeutics公司，埃玛纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanulle Charpentier）创立了CRISPR Therapeutics公司，这三家公司均已上市。 专利的核心争议在于，CVC团队率先解析了CRISPR-Cas9基因编辑的工作原理，但她们最初的论文并未提及CRISPR-Cas9可用于真核细胞，而真核细胞才是开发人类药物的关键。但美国专利商标局确定Broad研究所团队是第一个发明CRISPR-Cas9技术编辑人类细胞并用于制造药物的团队，因此拥有在真核细胞中使用CRISPR-Cas9基因编辑技术的专利。谁才是CRISPR核心技术发明者这一问题的争执目前仍然在进行拉锯战。 如今三家公司均在CRISPR基因编辑治疗遗传病领域取得了许多突破，张锋的Editas Medicine已开始基因编辑治疗先天性黑蒙症10型的临床试验。卡彭蒂耶的CRISPR Therapeutics公司，在CRISPR基因编辑治疗β地中海贫血和镰状细胞病这两种罕见遗传病的临床试验中也取得了非常好的效果。 03 单碱基编辑器 单碱基编辑器BEs由刘如谦David R. Liu发现并转化，利用CRISPR定位功能在不产生DNA双链断裂的情况下实现单碱基的精确替换。BEs凭借更加安全、高效、精准的优点，在遗传疾病治疗领拥有广泛的临床应用。初代BEs可以完成胞嘧啶C脱氨化形成尿嘧啶U，但转化效率非常低，于是科学家们将尿嘧啶糖苷酶抑制剂融合到CBEs的羧基端，再将dCas9替换成Cas9(D10A) nickase(nCas9)，完成CBEs里程碑式的升级。升级后的CBEs在肝细胞中C to T的转化效率可以达到74.9%。 先导编辑器PEs是David R. Liu团队继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成C to T，A to G，G to A和T to C四种碱基的转变，而PEs可以完成全部12种碱基to碱基的转换。从机理来看，PEs更像是BEs的“高阶版本”，但是PEs存在一个普遍的问题，就是编辑效率较低，针对这一点，目前仍需要大量的研究来进行优化。对比BEs和PEs两种编辑技术，发现当靶点区域存在单个目标核苷酸时，或者旁观者编辑被需要时，BEs通常比PEs更高效。但当存在多个目标核苷酸并且不需要旁观者效应时，或者当靶序列处的PAM不可用时，PEs比BEs更有优势。 Beam Therapeutics 2017年，哈佛大学教授、麻省理工学院教授、哈佛医学院教授的刘如谦、张锋、Keith Joung等人共同创立了Beam Therapeutics，作为全球首家专注单碱基编辑的公司，Beam依托三位创始人各自在碱基编辑、CRISPR技术及临床转化的优势，构建了从技术开发到临床应用的完整管线，与传统的Cas9相比，BEAM的碱基编辑技术可以避免双链断裂相关的基因组不稳定风险，降低染色体易位与细胞凋亡概率，编辑效率可达60%以上，显著高于同源重组介导的精准编辑。 管线布局方面，血液系统疾病方向关注镰状细胞贫血：BEAM-101是一款自体造血干细胞碱基编辑疗法，通过编辑HBG1/2基因启动子区域，诱导HbF持续表达，抑制镰状血红蛋白（HbS）聚合。2024年12月公布的临床试验1/2研究（BEACON试验）初步数据显示，7例患者在治疗后实现内源性HbF水平超过60%，HbS水平降至40%以下，且疗效持续至数据截止（随访1-11个月）。 肝脏疾病方面，BEAM-302正在研究用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。BEAM-302利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE）在肝脏细胞中在DNA水平上对SERPINA1基因的E342K突变位点进行A-to-G的单碱基修复，将突变的Z-AAT基因修正为正常的M-AAT基因。正在进行的临床试验1/2期研究的初步安全性和疗效数据良好，公司还计划在2025年下半年对B部分的首例患者进行用药，该部分将包括轻度至中度肝病的AATD患者。 Prime Medicine Prime medicine是David R. Liu创办的一家以Prime editing为主的公司。2025年5月，公司公布了其首个Prime Editing疗法在人类临床试验中的积极初步数据。这项被称为 PM359 的疗法在治疗慢性肉芽肿病 (CGD) 的首次给药患者中取得了突破性进展，首次在人体内展示了安全性和有效性。然而，公司进行了一系列重大的战略调整，包括暂停该临床项目的内部开发、首席执行官的离职以及裁员 25%。 搁置 PM359 的内部开发后，Prime Medicine 将其资源重点转向了其临床前体内肝脏疾病管线。公司目前正在推进旨在治愈两种大型遗传性肝脏疾病——威尔逊病 (Wilson’s Disease) 和 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 的项目，并预计其中一个项目将在 2026 年上半年提交新药临床试验申请 (IND)。 Prime Medicine还将继续与BMS合作开发用于血液学、免疫学和肿瘤学的Prime Edited CAR-T产品。2024年BMS向Prime支付了1.1亿美元的预付款，双方达成了T细胞疗法合作协议。 三、国内管线进展 邦耀生物 基因编辑疗法方面，邦耀生物进展最快管线适应症为β-地中海贫血，2025年6月在2025欧洲血液学协会（EHA）年会中口头报告了输血依赖型β-地中海贫血基因治疗产品BRL-101最新研究结果，入组15例年龄6-26岁患者，接受经基因编辑HSC移植治疗后，总体Hb和HbF水平显著上升，并且在整个治疗过程中未发生与BRL-101有关的SAE，未发生GVHD和因不良事件导致受试者退出研究及死亡等情况，并且所有不良事件经医疗干预后均能恢复。截止2025年5月23日，15例患者接受BRL-101给药后，中位随访时间25.8个月（14.5-59），TI（摆脱输血）持续时间最长者已达到59个月，表明100%患者经BRL-101基因治疗后获得脱离输血依赖，全部得到了治愈。 中因科技 中因科技的体内基因编辑治疗产品关注在眼科领域， ZVS203e注射液适应症为RHO基因突变导致的视网膜色素变性（RHO-RP），2025年7月，ZVS203e注射液I/II期临床研究（CTR20251791）在北京大学第三医院正式启动，该产品已分别获得美国和中国IND临床试验默示许可。截止目前，ZVS203e注射液已经开展1项IIT临床试验，其试验结果已初步证明了药物的安全性和有效性。 本导基因 本导基因拥有国际领先VLP mRNA/RNP递送平台（BD-VLP）和下一代慢病毒载体平台（BDlenti），基于两大核心递送技术的管线BD111和BD211均进入了正式临床阶段。BD111注射液是基于类病毒体（VLP）的体内基因编辑药物。VLP 能够以瞬时性方式转导 CRISPR/Cas9 基因编辑工具，直接精准地靶向切割单纯疱疹病毒的基因组，从而有效降低甚至清除1型单纯疱疹病毒（HSV-1），实现对疱疹病毒型角膜炎的创新性治疗。 正序生物 正序生物CS-101注射液是利用上海科技大学自主研发的高精准变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的一款针对β-血红蛋白病的基因编辑药物，通过采集患者自体造血干细胞，利用tBE对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，再将编辑后的造血干细胞回输至患者体内，使得患者胎儿血红蛋白浓度快速升高，有效抑制红细胞镰变，显著减少血管闭塞危象和溶血。2025年8月，在与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对镰刀型细胞贫血病（SCD）的碱基编辑药物CS-101注射液的IIT研究中治愈首位患者。 博雅辑因 博雅辑因建立了拥有自主知识产权的针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台，基于RNA单碱基编辑技术的体内基因治疗平台和致力于靶向药物研发的高通量基因组编辑筛选平台。 ET-01（CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液）是博雅辑因自主研发的基因编辑自体造血干细胞内的BCL11A红系增强子，以升高红细胞内的胎儿血红蛋白，治疗β地中海贫血病。 尧唐生物 尧唐生物是一家专注于开发基于mRNA-LNP递送技术的体内基因编辑药物公司，四条产品管线进入临床阶段。最快管线 YOLT-101适应症为高胆固醇血症，采用自有专利的腺嘌呤碱基编辑器YolBE hpABE5和新型LNP递送系统，一次注射可稳定地显著降低FH患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，展现出良好的安全性和持久疗效。YOLT-101目前在中国获批临床，信立泰药业获得中国区研发、开发和商业化权益。另一条核心管线YOLT-201在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）的IIT临床研究中取得了优秀数据。高剂量组受试者的血清TTR在单次给药后获得约90%下调，低剂量组TTR下降幅度未达标的患者接受了二次给药，二次给药后血清TTR下降至接近完全清除。 免责声明： 本文仅供阅读者参考。在任何情况下，本文信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，也不作为任何法律文件，本机构不对任何人因使用文中内容所导致的一切直接或间接的损失及后果承担任何责任。 本文基于本机构认为可靠且已公开的信息，若涉及版权问题，请权利人立即与我们联系，我们将及时更正、删除相关内容。本机构力求但不保证上述信息的客观性、准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更。 在不同时期，本机构均可能发出与本文所载资料、意见及推测不一致的信息或做出与本文所载资料、意见及推测不一致的投资及交易行动。本机构及关联机构可能会与文中提及公司或其他法律主体存在股权、债权或其他交易关系，请阅读者在使用本文信息时参考。 本文著作权归原作者所有。商业转载请联系原作者获得授权，非商业转载请注明出处。

1 前言 基因治疗通过直接干预遗传物质，为传统疗法无法治愈的疾病提供了革命性解决方案。中国基因治疗始于上世纪90年代初，早期开展了全球领先的临床试验，例如2003年全球首个基因治疗药物“今又生”获批上市，标志着中国在该领域的早期探索。然而，与欧美相比，早期发展受限于资金不足、技术瓶颈和监管体系不完善，进展相对缓慢。近年来，随着政策支持力度加大、技术创新突破及资本涌入，中国基因治疗进入快速发展期，临床试验数量跃居全球第二，市场规模显著扩张，成为全球不可忽视的力量。 2 中国基因治疗的发展阶段 中国基因治疗发展可分为三阶段：早期探索期（1990-2010年）、政策规范期（2011-2020年）和快速发展期（2021年至今）。早期阶段以科研为主导，2003年“今又生”上市虽具里程碑意义，但受制于技术成熟度和商业化能力，未形成规模化应用。2010年后，政策逐步完善，如《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》发布，推动行业向规范化发展。 2018年后，CAR-T疗法等突破性技术涌现，复星凯特的Yescarta（中国首款CAR-T产品）等获批，标志着治疗手段从单一基因替换向精准编辑扩展。同时，监管路径明确为“技术”与“药物”双轨制，加速了临床转化。2021年起，年复合增长率达24.4%的市场扩张、CDMO服务兴起及AAV载体优化，推动行业进入高速增长期。 3 中国基因治疗的现状 当前，中国基因治疗临床研究活跃，适应症集中于罕见病（如血友病、地中海贫血）和肿瘤（如黑色素瘤），临床试验数量位居全球第二。2023年市场规模达33.81亿元，预计2024年将突破88亿元，呈现爆发式增长。政策层面，国家通过“重大新药创制”专项等扶持创新，但监管仍面临多部门协调难题，审评流程需进一步优化。 公众认知方面，研究显示，中国患者对基因治疗接受度较高，但对其长期安全性和伦理问题存疑，需加强科普与伦理审查。企业端，复星凯特、博雅辑因等本土企业通过合作引进与自主研发并进，而药明康德等CDMO企业则支撑产业链关键环节。 4 中国基因治疗企业概况 复星凯特凭借Yescarta（治疗淋巴瘤）率先商业化，2021年销售额超2亿元，临床缓解率达83%，成为行业标杆。博雅辑因专注于基因编辑技术，其针对β-地中海贫血的ET-01疗法已进入临床试验，展示出高效靶向修饰能力。药明康德通过一体化平台覆盖基因治疗全流程，服务全球超50%的基因治疗项目，推动国产化生产降本增效。 此外，西比曼、科济生物等企业聚焦CAR-T赛道，而信念医药、纽福斯则在AAV载体治疗遗传病领域取得突破。企业合作模式多样化，如License-in（引进授权）与自主开发并行，加速产品管线布局。 5 中国基因治疗市场规模 中国基因治疗市场规模从2021年的504亿元增长至2025年预期的1,208亿元，年复合增长率24.4%。细分领域中，肿瘤治疗占据主导（约60%），其次是单基因遗传病（30%）。区域分布上，华东和华北为产业聚集地，占比超70%，受益于政策支持与人才密集。 价格方面，CAR-T疗法单剂定价超百万元，医保覆盖有限，商业保险与分期支付成为重要补足。未来，随着规模化生产与CDMO降本，价格有望下探，进一步释放市场需求。 6 中国基因治疗的监管 中国基因治疗监管体系以《药品管理法》和《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则》为核心，实行“双轨制”审批，但部门职责交叉（药监局、卫健委、科技部）导致流程复杂。2021年后，政策加速创新药审评，60日默许制等举措缩短上市周期。 然而，对比欧美，中国缺乏针对罕见病的“孤儿药法案”，支付体系尚未健全，企业面临回报周期长等压力。近期，《细胞和基因治疗产品临床评价指导原则》征求意见，拟进一步明确安全性评估标准，监管框架趋于完善。 7 中国基因治疗的挑战与前景 中国基因治疗的挑战集中于三方面： 技术瓶颈：病毒载体（如AAV）的免疫原性、靶向性不足，且规模化生产良率低； 支付难题：高价疗法依赖商保，但国内渗透率不足5%，患者可及性受限； 伦理风险：生殖细胞编辑的潜在滥用引发争议，需强化伦理审查与社会共识； 前景方面，政策持续利好，如“十四五”生物经济规划将基因治疗列为重点；技术进步（如碱基编辑、体内递送系统）拓宽应用场景；全球化合作加速，预计2030年市场规模突破3,000亿元。 8 小结 中国基因治疗历经30年沉淀，从跟跑迈向并跑。政策、资本与技术共振下，行业迎来黄金发展期，但需突破支付、监管与伦理瓶颈。未来，随着原创技术涌现、产业链协同及国际化合作深化，中国有望引领全球基因治疗新浪潮，为人类健康提供“中国方案”。 参考来源： 1.中国基因治疗行业概览.头豹研究院/郝世超. 2.2024年中国基因治疗行业产业链图谱、发展历程、市场发展现状及趋势分析. 智研咨询. 3. 基因治疗药物行业竞争格局分析. 贝哲斯咨询. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。