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项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的临床试验A Single Site, Open Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ET-01 Transplantation in Subjects With Transfusion Dependent β-Thalassemia
This is an open label, single site study to evaluate the safety and Efficacy of ET-01 Transplantation in subjects with Transfusion Dependent β-Thalassaemia.
A Multi-center, Open Label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of ET-01 Transplantation in Subjects With Transfusion Dependent β-Thalassemia
This is an open label, multi-center study to evaluate the safety and Efficacy of ET-01 Transplantation in subjects with Transfusion Dependent β-Thalassaemia.
A Multicenter, Open Label Phase 1 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of a Single Dose of Autologous CRISPR-Cas9 Modified CD34+ Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (hHSPCs) in Subjects With Transfusion Dependent β-Thalassaemia
This is a single-arm, open label, multi-center, single-dose phase 1 study in subjects with transfusion dependent β-thalassaemia. The study will evaluate the safety and efficacy of autologous CRISPR-Cas9 Modified CD34+ Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells (hHSPCs) using ET-01.
100 项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的临床结果
100 项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的转化医学
100 项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的专利(医药)
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项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的新闻(医药)随着对β地贫研究的深入,以及药物研发技术的发展,近年来β地贫领域屡获进展,已获批3款新药:罗特西普、Zynteglo、Casgevy。价格方面,罗特西普国内(25mg)定价为为2408元,Zynteglo和Casgevy属于基因疗法,价格高昂:其中Zynteglo定价为280万美元,Casgevy定价为220万美元。β地贫药物治疗后时代,β地贫如何“脱贫”?01治疗现状:两款天价基因疗法获批随着罗特西普、Zynteglo和Casgevy的获批,β地贫治疗迎来突破性进展。这三款药物作用机制不同,其中罗特西普是一种红细胞成熟剂,由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体(ActRIIB)胞外结构域融合而成,其通过靶向结合调节晚期红细胞(RBC)成熟的转化生长因子(TGF)-β超家族的特定配体,减少Smad2/3信号通路的激活,改善无效红细胞的生成,促进晚期红细胞的成熟,提高血红蛋白水平。目前,罗特西普已在美国被批准用于治疗输血依赖性β地贫血(TDT)和极低/低/中危骨髓增生异常综合症(MDS)相关贫血。此外,该药还在欧盟被批准用于治疗NTDT(非输血依赖性β地贫)相关贫血。Zynteglo是一种一次性基因疗法,其利用慢病毒载体技术将携带正常血红蛋白β亚基基因(βA-T87Q-珠蛋白基因)的基因片段导入患者自身的造血干细胞。这些经过改造的干细胞被回输至患者体内后,能够在骨髓中持续分化成健康的红细胞,从而产生功能正常的血红蛋白,极大地减轻甚至消除患者对于输血的依赖。2022年8月,该疗法被FDA批准用于治疗需要定期输血的成人和儿童β地贫血患者。Casgevy是CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals合作开发的一款自体细胞疗法,其利用CRISPR/Cas9基因编辑系统,在体外对来自患者的造血干细胞进行编辑,使血红细胞产生高水平的胎儿血红蛋白(HbF)。HbF是携带氧气的血红蛋白的一种形式,在出生时自然存在,随着婴儿的长大,血液中的血红蛋白转换为成人形式的血红蛋白。目前,该疗法已被批准用于治疗12岁及以上输血依赖性β地贫血和12岁及以上伴复发性血管闭塞危象(VOC)的镰状细胞病(SCD)患者。用药方面,罗特西普需每三周皮下注射一次,Zynteglo和Casgevy通过静脉给药。价格方面,罗特西普相对便宜,在国内1支(25mg)的价格为2408元。Zynteglo和Casgevy属于基因疗法,价格高昂,其中Zynteglo定价为280万美元,Casgevy定价为220万美元。市场表现上,Reblozyl上市后销售额逐年攀升,2023年进入10亿美元行列。Zynteglo 2023年前三季度仅867.8万美元。Casgevy上市较晚,此前分析师预测其上市后销售额为13亿美元,最高销售额或可达16亿美元(剔除风险因素)。02β地贫如何“脱贫”?目前,全球还有多款在研治疗β地贫的新药,详见下表。在研β地贫新药大多为基因疗法,且大多处于早期临床。我国药企也积极布局β地贫领域,但相较国外进展进度较慢。表1 全球部分在研β地贫治疗新药资料来源:公开资料具体品种来看,etavopivat是一款每天一次的选择性丙酮酸激酶-R(PKR)激动剂,其通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2,3-DPG的含量,使细胞能够携带更多氧气、增加ATP产量,并减少溶血与镰状细胞的产生,被开发用于治疗镰状细胞贫血病(SCD)、输血依赖性β地贫血等疾病。etavopivat最初由Forma Therapeutics开发,2022年9月诺和诺德通过收购Forma Therapeutics将其纳入囊中。今年3月,该药在国内获批临床,用于治疗地中海贫血。EDIT-301、BEAM-101等5款药物处于1/2期临床,其中EDIT-301是一种CRISPR基因编辑的细胞疗法,由来自患者的CD34+造血干细胞和祖细胞构成,这些细胞在γ珠蛋白基因(HBG1和HBG2)启动子处被具高度特异性、效率性的工程化AsCas12a核酸酶编辑,曾被FDA授予治疗输血依赖性β地贫血和SCD的罕见儿科疾病认定。BEAM-101是Beam Therapeutics研发的一种单碱基编辑疗法,通过在体外对患者的造血干细胞进行基因组改造,使其模仿遗传性持续性胎儿血红蛋白症个体中的单核苷酸多态性,来缓解导致SCD和β地贫遗传突变的不良影响。在临床前研究中,BEAM-101完成了高水平的HSC编辑,超过90%的等位基因被编辑,胎儿血红蛋白(HbF)上调水平高,超过总血红蛋白的60%,并且致病蛋白血红蛋白S(HbS)显著降低。BIVV003(ST-400)由Sangamo Therapeutics/赛诺菲共同研发,它是一款自体细胞疗法,使用ZFN基因编辑系统对从患者体内获得的造血干细胞和祖细胞(HSPCs)进行基因编辑,通过对BCL11A基因的编辑让细胞能够重新表达胎儿血红蛋白。BRL-101是一款基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因治疗产品,利用CRISPR基因编辑诱导γ-珠蛋白的表达。目前,BRL-101在全球范围内已帮助9例地贫患者成功“脱贫”,其中首个接受BRL-101治疗患者摆脱输血依赖已超3年。第26届美国基因与细胞治疗学会年会(ASGCT)上公布的BRL-101治疗输血依赖性β地贫血的早期临床研究结果显示:研究入组的6名年龄在5-15岁的输血依赖性β地贫血患者全部得到治愈,其中包括4名β0/β0表型的重型地贫患者。值得一提的是,BRL-101是亚洲首个、也是全世界首个通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的基因疗法。KL003是一款基因修饰自体造血干细胞产品,通过慢病毒载体介导的β-globin基因转导自体造血干细胞并回输,在患者体内分化出表达功能正常的β-globin的红细胞,恢复患者血红蛋白水平,从而摆脱输血依赖,达到一次性功能性治愈的效果。在研究者发起的(IIT)临床研究中,KL003已成功完成治疗17位患者,最早接受治疗的患者脱离输血时间已超2年。ET-01、RM-001等3款处于1期临床。其中ET-01是一款自体体外基因编辑细胞疗法,其原液通过采集患者自体动员外周血单个核细胞,富集CD34+细胞群后用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因的红系增强子制成。已公布的ET-01治疗输血依赖性β地贫血的IIT研究结果表明:ET-01可显著、持久地提高胎儿血红蛋白水平,受试者在接受ET-01输注后3个月开始脱离输血,截至2022年5月20日数据提交时已经实现脱离输血15个月,且数据显示ET-01的安全性与自体造血干细胞移植和清髓预处理安全性一致。RM-001是瑞风生物自主研发的治疗β地贫的基因编辑药物,其利用CRISPR基因编辑技术改造患者自体造血干细胞,激活人体内天然胎儿血红蛋白(HbF)合成,使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血,达到单次给药根治β地贫的目的。值得一提的是,RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因(HBG1/2)启动子的编辑策略,不会影响造血干细胞及其分化功能细胞其它功能基因的表达,更加安全。在1期临床和IIT临床研究中,共19例受试者接受了RM-001治疗,其中最早接受治疗的前5例已持续脱离输血2年左右。在可评估的受试者中(回输时间大于1.5个月),100%(17/17)的患者移植成功并快速摆脱输血。受试者中性粒细胞成功植入时间平均为15天,血小板成功植入时间平均为21天,平均不到一个月(24天)实现停止和摆脱输血,无论造血系统重建和脱离移植高风险期所需时间,以及停止和摆脱输血所需的时间,均处于国际领先水平。前17例受试者随访超过1.5个月(1.5-25个月),均处于稳定的脱离输血状态,血红蛋白达到正常水平,整个治疗及随访过程中均未发生产品相关的严重不良事件。BD211是基于本导基因下一代慢病毒载体平台开发的基因修饰自体造血干细胞地贫治疗药物,其通过一系列优化技术,高效表达β珠蛋白,对β0/β0、β0/β+等多种基因型地贫有效,能更好的还原正常人体的血红蛋白的状况。而且,BD211添加了安全保护的绝缘子序列,进一步提高产品进入人体后的安全性。在IIT研究中,两例接受BD211治疗的β0/β0地贫患者均摆脱了输血依赖,随访时间超过两年。2024年1月,该疗法在国内获批临床,用于治疗输血依赖性β地贫血。CS-101、GMCN-508B等4款已获批临床。其中CS-101是正序生物利用变形式碱基编辑器tBE开发的针对β地贫的创新型精准基因编辑疗法,通过对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑,模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变,重新激活γ-珠蛋白的表达,重建血红蛋白的携氧功能,使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平,实现单次给药即可彻底“治愈”β地贫的目的。GMCN-508B利用慢病毒载体转导系统将功能性β珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中,从而纠正突变基因带来的缺陷,促使患者体内重新生成正常的血红蛋白,达到治疗输血依赖性β地贫血目的。2024年1月,该疗法在国内获批临床。HGI-001是一种基于自体造血干细胞的基因疗法,通过利用慢病毒载体对患者缺陷的造血干细胞进行基因改造,慢病毒载体所携带的HBB基因表达元件可以稳定整合到造血干细胞基因组中,并且该元件包含红系特异性启动子和转录调控序列,最大限度保证了β珠蛋白表达的水平和特异性,将改造后的造血干细胞回输到患者体内后,新分化产生的红细胞将能够恢复β珠蛋白的比例和血红蛋白的功能,从而减少患者对输血的依赖,达到治疗β地贫的目的。在IIT临床研究中,已有5例接受HGI-001治疗的患者成功摆脱输血。在没有外源性输血的情况下,血红蛋白水平持续大于90g/L且时间超过至少12个月。5名受试者的免输血时间分别为34个月、30个月、19个月、16个月和12个月。而且,5例患者最近一次访视的血红蛋白中位数为105(范围:95~142g/L)。患者的铁过载情况也得到缓解,没有出现严重不良事件。9MW3011是迈威生物自主研发的一款抗TMPRSS6单抗,通过与靶点特异性结合,上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平,抑制铁的吸收和释放,降低血清铁水平,从而调节体内的铁稳态,被开发用于治疗β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。2023年1月,迈威生物与DISC MEDICINE达成独家许可协议,授权后者在除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化9MW3011的权利,据悉交易金额达4.125亿美元。GEN7010、GPH102处于临床前阶段,其中GPH102是基于UltraHDR平台研发的基因替代方法,使用功能基因替换突变的β-珠蛋白基因,来恢复HbA的表达水平。03总结总体来看,β地贫,尤其是输血依赖型β地贫除了传统治疗手段(如规范化输血和祛铁)缺乏有效治疗药物,罗特西普虽然价格亲民,但是并不能治愈β地贫。除了造血干细胞移植,基因疗法是β地贫治愈的新方向。不过随着基因编辑技术的发展,在研β地贫基因疗法也不断升级,已从慢病毒载体到CRISPR-Cas9基因编辑,再到基于CRISPR的同源定向修复(HDR)。在研药物的疗效和安全性也不断得到提升,期待未来有更多治疗β地贫的基因疗法获批上市。不过,向来以“天价”著称的基因疗法要想惠及更多β地贫还有很长的路要走。声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
嘉宾阵容以及授课话题已曝光,点击图片查询,合作热线:王晨 180 1628 87692024年3月1日,尧唐生物自主研发的体内基因编辑药物YOLT-201的临床试验申请(IND)获得CDE批准,正式进入注册临床开发阶段。这是中国首个获批临床的体内基因编辑药物。此前,YOLT-201于2023年12月启动了研究者发起的临床研究(IIT),并完成了前三例受试者给药,取得了优异的初步临床数据。全球数以千万人身患遗传性疾病,基因编辑技术被认为是最有可能攻克遗传疾病的治疗方案。尤其是体内基因编辑治疗,由于能够直接作用于人体DNA,对致病基因的纠偏被存储于遗传信息中,有望达到永久性的“终结”遗传疾病,因此,相比于体外基因编辑,体内基因编辑对安全性要求更高,技术难度更大,更具有挑战性。此次YOLT-201的进展不止铸就了中国基因编辑的里程碑,也在人类攻克遗传性疾病道路上留下了新的脚印。01基因编辑vs基因治疗基因编辑(gene editing)与基因治疗(gene therapy)有着本质不同。基因编辑:通过对基因进行改造,纠正错误基因。由于这一改变发生在原本的基因组中,因此,即使细胞发生分裂,这一改变也会被继承。基因编辑通常被认为具有永久纠正致病基因的潜力,若这一改变发生在生殖细胞中,则这一改变将可能被后代继承。目前基因编辑中应用最广泛的是CRISPR/Cas9技术。基因编辑有体内基因编辑和体外基因编辑两种,体内编辑基因疗法可使用LNP或LNP+AAV组合的形式,将基因编辑工具递送至体内。体内基因编辑和体外基因编辑(来源:Intellia官网)基因治疗:则是通过递送额外的基因进入细胞,使得细胞能够额外表达上述基因,但并不改变此前已经存在的基因。新的基因也不会被整合进入原本的基因组中,因此,在细胞发生分裂后,这一改变也不会被继承。相较于基因编辑,基因治疗的持久性稍差。02全球基因编辑疗法在研管线分布当前,全球仅有一款获批上市的基因编辑疗法。据不完全统计,全球该领域在研管线约有271条,其中处于临床阶段的有39条,I期19条,I/II期19条,III期1条。按区域来看,中国进入临床的管线共有14条,全部集中在临床早期(I期共10条,I/II期共4条)。目前全球进展靠前的管线有Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001,正处于关键III期临床,治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变(ATTR)。全球进入临床的基因编辑治疗药物管线1、全球首个且唯一一个上市的基因编辑疗法——CASGEVY2023年11月17日,生物医药发展史上迎来了载入历史的高光时刻:英国药品和健康产品管理局(MHRA)批准了Vertex和CRISPR联合研发的自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY™(Exa-cel)的有条件上市许可,用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖性地中海贫血(TDT)。这是全世界首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。2023年12月8日,美国FDA批准Casgevy疗法用于治疗SCD,定价高达220万美元(约1570万元左右)。2024年1月16日,美国FDA批准其用于治疗12岁及以上的输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者。2024年2月13日,获欧盟委员会有条件批准上市,用于治疗SCD和TDT,据悉,这是欧盟范围内上市的首款针对SCD与TDT的基因治疗药物。在Vertex和Crispr Therapeutics公布的一项针对SCD治疗临床试验中,45名SCD患者接受了Exa-cel的治疗,其中的29名患者达到了至少18个月的随访,这29人中的28人在治疗后至少一年内没有疾病相关的严重疼痛症状出现。在一项针对TDT的临床研究中,迄今为止已有54名患者接受了Exa-cel的治疗。在随访时间足够长的42例患者中,有39例患者在治疗后至少一年内不需要输血。其余3人的输血需求减少了70%以上。2、全球进展最快的基因编辑疗法——NTLA-20012023年10月18日,美国FDA批准Regeneron/Intellia Therapeutics联合研发的体内CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001开展关键III期临床,预计年底启动。NTLA-2001是全球进展最快的体内CRISPR基因编辑疗法,用于治疗甲状腺素转运蛋白淀粉样变性(ATTR淀粉样变性)。此前Intellia已与Regeneron达成协议,Intellia将主导NTLA-2001的开发和商业化,Regeneron将承担25%的成本,以换取相同的利润份额。ATTR淀粉样变性是一种危及生命的罕见病,其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织(主要是神经和心脏)中进行性积累。NTLA-2001作为一种体内基因编辑疗法,可通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001采用LNP肝脏递送系统,携带靶向人TTR基因的sgRNA和经过优化的化脓性链球菌Cas9蛋白的mRNA序列。NTLA-2001治疗ATTR淀粉样变性的作用机制如图所示。2021年6月,N Engl J Med发表了NTLA-2001的部分临床前数据和I期临床试验数据。I期临床试验评估了6例患者在单次递增剂量情况下的安全性和有效性,两个初始剂量组(0.1 mg / kg和0.3 mg / kg)各3例。经NTLA-2001治疗后,0.1mg/kg剂量组患者血清TTR下降52%,0.3mg/kg剂量组下降87%,两个剂量组患者耐受均良好,暂未出现严重不良事件和肝脏损害,该疗法显示出良好的有效性和安全性。病人输注NTLA-2001后血清TTR蛋白浓度降低(来源:N Engl J Med)有关NTLA-2001的III期试验设计细节并未披露,但是据透露该研究的规模与Alnylam的HELIOS-B研究“非常相似”,Alnylam在III期试验HELIOS-B中招募了655名ATTR淀粉样变性患者。03 国内基因编辑疗法管线布局从管线进展来看,目前国内基因编辑疗法管线进展最快的有本导基因的BD111、邦耀生物的BRL-101、瑞风生物的RM-001、中因科技的ZVS203e,均已进入临床I/II期。其中,邦耀生物和瑞风生物均布局β-地中海贫血。1、BRL-101:一次治疗终身治愈BRL-101是基于邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC®)开发的基因编辑疗法,适应症为输血依赖型β-地中海贫血,主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白(HbF)的表达,从而改善贫血症状。于2022年8月取得CDE批准,同年10月,正式启动BRL-101的多中心1/2期注册性临床试验。邦耀生物的造血干细胞平台ModiHSC® 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰,然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内,通过自我更新和分化重建修饰细胞群体,从而治疗血液系统疾病。β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病,在世界范围内普遍流行,是最常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏,相当一部分患者需要定期输血才能存活,从而导致输血依赖型地中海贫血(TDT)。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高昂,国内TDT患者仅有部分比例能维持规范输血和规范去铁治疗,生存状态堪忧,TDT患者的生存率明显低于发达国家。当前对于地贫传统疗法中,造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法,但费用昂贵,且配型极其困难,仅有少部分患者能获得移植。如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内,则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题,而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。在BRL-101的I期临床研究中,首例患者是一名21岁的大学生,出生后8个月时就被确诊为β+/β0重型地贫,接受基因治疗前一直保持常规的输血和除铁治疗,平均每年输注全血高达15042ml。患者于2022年12月8日完成了首次给药输注,经基因编辑的HSC移植治疗后,患者的血红蛋白开始出现显著上升,在整个治疗过程中未发生严重的感染等不良事件,仅40天就成功出院。邦耀生物在2023ASH年会上公布的BRL-101部分临床数据显示,截止2023年7月20日,10例患者经BRL-101基因治疗后全部得到治愈。10例患者给药后随访时间24.6个月(4.3-39.2),10例(100%)获得脱离输血依赖,TI持续时间最长者已达到37.2个月。这项研究表明,邦耀生物BRL-101基因疗法更为高效、便捷和安全,具有靶向性好、安全性高、作用范围广、治疗效果显著等优势,可以做到一次治疗终身治愈。2、RM-001:治疗效果优于Casgevy2022年8月15日,瑞风生物自主研发的β-地中海贫血RM-001体外基因编辑疗法IND申请获得CDE受理。RM-001是中国首个HBG新型靶点的基因编辑产品,用于治疗β-地中海贫血。RM-001利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子,激活人体内天然胎儿血红蛋白合成,使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血,达到单次给药根治β-地贫的目的。目前为止,瑞风生物的临床试验已经为16名患者(重症β0/β0 基因型占68%,而Casgevy的I/II/III期临床试验中β0/β0的仅占33.3%)开展了RM-001药物治疗,是目前为止全球范围内该治疗策略开展临床试验最早、治愈重症β0/β0比例最高、治愈患者最多的基因药物,也是国内β-地贫基因疗法中临床试验治愈患者病例最多的基因编辑药物。此外,除了治疗患者中β0/β0比例高以外,RM-001治疗患者中75%(12/16)受试者的年龄在12周岁以上(地贫患者年龄越大,风险越高,移植难度越大)。还值得注意的是,其IIT临床研究的患者中还包括中国首例成年β-地中海贫血患者和首例脾脏切除患者。这两例受试者同时还合并有α-地贫突变,这也是首次报道全球范围实现了对β合并α-地贫患者的治愈。RM-001的临床数据中,7名IIT患者和9名IND入组临床一期患者在治疗后均成功脱离输血依赖,患者的随访时间最长接近2年,且未发现产品相关的不良事件。在IIT患者中,血小板植入中位时间为16天,中性粒细胞植入的中位时间为15天,而停止输血的中位时间为13天。IND入组一期患者的相关数据也显示出一致的显著效果,其中血小板植入的中位时间为25天,中性粒细胞植入的中位时间为15天,停止输血的中位时间为24天。而刚获批上市的Casgevy临床试验48例受试者,血小板植入时间平均为44天,中性粒细胞植入时间为29天,停止输血时间约为30天。这些对比数据不仅证明了瑞风生物RM-001的安全性和有效性,而且在治疗效果上优于英国刚上市的Casgevy(exa-cel)药物。整体而言,相比于同类Casgevy(exa-cel)产品,经RM-001治疗的患者造血重建更快,尤其血小板恢复非常迅速、住院时间更短、出血和严重感染风险更低,即使症状最严重的基因型(β0/β0)、合并α-地贫缺陷的患者、脾切的患者也全都可以获得良好的治疗效果长期摆脱输血。3、ZVS203e:全球针对RHO基因突变RP患者的首个临床试验2024年2月7日,中因科技首个眼科基因编辑1类创新药----ZVS203e注射液,获CDE临床试验(IND)默示许可。2023年12月20日,该管线获美国FDA临床试验(IND)默示许可。该药物于2022年7月获得FDA孤儿药资格认定。ZVS203e注射液利用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9,对突变的RHO基因进行定点编辑,针对致病基因从根源对疾病进行治疗,达到一次给药终身治愈的效果。视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa, RP),一种由RHO基因突变引发的常染色体显性遗传性眼病,因其在全球范围内约每3500人中就有1人罹患,且往往在患者儿童期或青少年期起病,最终导致严重的视力损伤甚至失明,成为严重影响工作年龄人群生活质量的一大顽疾。目前,针对RP的治疗方法仍然处于空白状态。ZVS203e主要是将RHO基因中的突变位点修复,使其恢复表达正常的RHO基因产物,进而恢复视网膜细胞正常功能,最终达到恢复患者视力的目的。2023年9月,北京大学第三医院成功开展了全球首例IIT,完成了对RHO基因突变RP患者的注射给药。初步结果显示,该药物在首例患者体内展现出了良好的安全性和有效性。4、BD111:全球第3个进入临床的体内基因编辑药物BD111是本导基因自主研发的新型体内基因编辑抗病毒药物,属于全球First-in-Class产品。利用原创技术类病毒体(VLP)递送CRISPR基因编辑工具,直接靶向切割1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的基因组以清除病毒。HSV-1感染引起的基质型角膜炎,临床特点是容易反复发作,迁延不愈,临床常规的抗病毒抗炎治疗难以根治,很多患者多次发作后角膜混浊逐渐加重,可导致角膜瘢痕、新生血管、角膜穿孔等并发症,是临床较常见的致盲眼病。BD111是继Editas与Intellia的体内基因编辑治疗管线之后,全球第3个进入临床阶段的体内基因编辑治疗候选药物,也是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑药物。BD111已于2022年6月获得了美国FDA孤儿药资格批准。BD111药物的特点为:(1)VLP递送Cas9 mRNA,基因编辑酶在体内停留时间短,可以将免疫反应和基因脱靶的风险最小化;(2)仅需切割病毒基因组,不需要改变任何人的基因,在临床前和IIT临床研究中均未检测到对动物或人体基因组的脱靶效应。2023年11月20日,BD111顺利完成Ⅰ期临床试验首例“复发性1型单纯疱疹病毒性基质型角膜炎”受试者给药,经过一个月初步临床观察和评估,未发生严重不良事件,患者反应良好。这是继BD111注射液在探索性临床研究之外(An Wei et al., Molecular Therapy. 2023),再次在正式临床试验中初步证明良好的人体安全性。04国内基因疗法赛道国内基因疗法赛道正处于爬坡阶段,从公开资料来看,2013-2022年,国内共成立31家基因疗法企业,主要为新兴生物科技公司。近10年中,融资事件不足百起(81件),从融资金额来看,单轮融资超亿元人民币的事件约8起,融资总额最多的企业为博雅辑因(11.12亿元)。这其中,专注于基因编辑创新药研发的企业少之又少,代表性企业为博雅辑因、辉大基因、瑞风生物、本导基因、尧唐生物。1、博雅辑因融资轮次/金额:B+轮,4亿元融资时间:2021-04-21博雅辑因成立于2015年,是一家专注基因编辑技术转化的、处于临床阶段的生物医药企业。公司已经建立了包括体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。公司共有9个研究项目,目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01,ET-01是CRISPR/Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液,据博雅辑因披露,ET-01已完成一期临床试验。2、辉大基因融资轮次/金额:C轮,1亿元融资时间:2022-5-12辉大基因成立于2018年,是一家全球性的临床阶段生物技术公司,总部位于中国上海,并在美国新泽西设有办公室。致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。辉大基因拥有4大技术平台:基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台、工艺开发平台。基因编辑平台:该平台致力于开发、优化基于CRSPR/Cas的RNA编辑工具,并将RNA编辑工具应用于疾病治疗中;已研发出体积小、效率更高、特异性更强的RNA编辑工具,可用于多种疾病的治疗。递送载体平台:拥有来自MIT、耶鲁、复旦等国内外一流科研机构的团队,采用高通量筛选、局部改造等多种方法,针对不同类型疾病设计和开发高安全性、低免疫性、高组织特异性的AAV载体,并且辉大基因已开发多种AAV载体,并拥有自主产权。目前辉大基因的研发管线分为三大类:中枢神经、眼科、肌肉。3、瑞风生物融资轮次/金额:Pre-B轮,数亿元融资时间:2023-4-28瑞风生物成立于2019年,是中国头部的基因编辑药物创新企业,拥有体内和体外两大创新药物方向。目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局,其中β-地中海贫血基因编辑疗法已经取得全球先进水平的临床进展。目前在研管线产品包括造血系统、眼科、中枢神经和肝脏方面适应症基因编辑药物。RM-001由瑞风生物开发,利用CRISPR/Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子,激活人体内天然HbF合成,使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血,达到单次给药根治β-地贫的目的。目前正处于临床I/II期。4、本导基因融资轮次/金额:B轮,2亿元融资时间:2023-6-27本导基因成立于2018年,拥有的国际领先的创新型技术平台BDlenti和BDmRNA。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症,基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti,建立了多条产品管线。基因编辑平台——BDmRNA本导基因通过领先的类病毒体BDmRNA递送技术实现了CRISPR等基因编辑工具安全、高效的递送,这种递送技术可以确保基因编辑酶在体内瞬时表达(72小时内降解),降低基因编辑脱靶概率,提高基因编辑药物的安全性。基因添加平台——BDlenti本导基因先进的慢病毒载体递送技术,有效地提高了病毒产量以及造血干细胞的感染效率。BDlenti递送技术加入了独特的优化策略,可以降低基因整合突变的风险。同时,让治疗性基因在患者体内长期表达,而不会因为基因沉默而失掉疗效。公司现有HSK、地贫、wAMD等多个适应症,基于核心递送技术平台BDmRNA与BDlenti,建立了多条产品管线。5、尧唐生物融资轮次/金额:A+轮,1亿元融资时间:2023-11-30尧唐生物成立于2021年,总部位于上海,是一家专注于结合mRNA体内递送技术和基因编辑技术,开发新一代mRNA药物和基因编辑药物的高科技生物技术公司。通过对CRISPR、碱基编辑和其他新一代基因编辑工具的持续开发和优化,对新一代mRNA生产平台和脂质纳米载体组装工艺的创新型改进,致力于开发针对遗传性疾病和心血管疾病的体内基因编辑药物。尧唐生物依托多个技术创新平台,发掘和进化了新一代基因编辑器YolCas和碱基编辑器YolBE。公司的产品管线覆盖针对心血管疾病、代谢疾病、传染性疾病及更多常见慢性疾病和遗传性疾病的治疗,并对靶向适应症实现“一次给药、终身治愈”的治疗效果。资料来源:各公司官网、医药魔方、E药世界、阿基米德Biotech嘉宾阵容以及授课话题已曝光,点击图片查询,合作热线:王晨 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1月4日,Intellia宣布将进行“组织精简”,计划将资源重点集中在优先药物项目上,而伴随调整的是约15%的裁员 。这一消息的宣布,Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一。Intellia是首批将基因编辑技术转化为药物的公司之一,三个多月前该公司一款先进的候选药物NTLA-2001获得FDA的批准,进行后期临床试验阶段。NTLA-2001是首款进入临床试验的全身性给药CRISPR基因编辑疗法,用于治疗转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性伴心肌病。NTLA-2001NTLA-2001是一种开创性、基于体内CRISPR/Cas9的基因组编辑治疗方法,目前正在作为转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性的单次给药疗法进行研究。这种基于CRISPR的疗法是Intellia与再生元公司合作开发,NTLA-2001的设计是通过CRISPR/Cas9 基因编辑技术将ATTRv和ATTRwt基因全部敲除,通过LNP递送技术将gRNA和Cas9 mRNA递送到病人的肝脏,相比之前的疗法需要终身服药,此疗法有望一次“治愈”病人。NTLA-2001 在 临床1期试验最新中期研究结果。更新的结果包括超过60例受试者的数据,分析显示NTLA-2001单次给药后血清转甲状腺素(TTR)蛋白水平一致、显著和持续降低。预计这些持续的低TTR水平将减少进一步的淀粉样蛋白蓄积,并可能促进淀粉样蛋白消退,从而逆转疾病表现。NTLA-20013期试验已开始招募患者。截至 2023 年,财务状况强劲,Intellia在2023年底拥有现金和现金等价物约10 亿美元,现金跑道可延长至2026年年中。然而,Intellia还是遇到了挫折,包括中断与Novartis在镰状细胞病(SCD)项目的合作以及在去年11月进行战略转变放弃了NTLA-2003 用于 AATD 相关肝病项目。在此次“组织精简”后,Intellia将集中精力推进其两个优先药物项目,即NTLA-2001和NTLA-2002。NTLA-2001的关键性3期试验已经启动,预计首例患者将于2024年第一季度给药。该公司还计划今年启动第二项3期试验,评估NTLA-2001在ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中的疗效。CRISPR公司人员走上“减速带”这一消息的宣布,Intellia成为首批宣布在2024年裁员的生物技术公司之一,加入了去年同样缩小规模的其他基因编辑生物技术公司的行列。包括Beam Therapeutics,Editas Medicine和CRISPR Therapeutics等。无独有偶,Intellia的这些竞争对手的人员也纷纷“走上减速带”。CRISPR Therapeutics也是股价市场表现最好的基因编辑公司,但目前仍在降本。在2023年12月获得了美国首个基于CRISPR的药物批准,用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β地中海贫血(TDT)的Casgevy有条件上市,成为全球首款获批上市的CRISPR基因编辑疗法。尽管如此,该公司近期仍裁员约10%并调整管线,首席医疗官也宣告离职。另一家早期的CRISPR公司Editas Medicine在经历了一系列挫折和高管离职后,于一年前裁员。当裁员频繁发生在看似获得不小突破的CGT领域,不得不让人担忧此赛道前景。CRISPR公司们的主动收缩是一个值得关注的信号。CRISPR在研公司进展据Allied Market Research以及Global Market Research机构统计,2021年至2022年,全球基因编辑行业市场规模由48.11亿美元增长至54.12亿美元,2022年同比增速为12.49%。行业增速较快,市场规模仍有较大的增长空间。据Statista统计,2023年至2030年,全球基因编辑行业市场规模将以22.3%的复合增速进行增长,2023年市场规模约为66.19亿美元,到2030年,预计达到360.61亿美元。同时,全球还有多款CRISPR基因编辑疗法正处于活跃研发状态。国内进展较快的企业有博雅辑因、瑞风生物、本导基因等公司,部分候选产品已迈入临床研究阶段。领先企业的核心管线的最新动态如下: 资料来源:医麦客,统计截至2023年11月博雅辑因研究在稳步推进,目前进展最快的是体外疗法的针对输血依赖型β地中海贫血的ET-01和针对癌症的异体CAR-T ET-02。博雅辑因产品管线2023年12月7日,瑞风生物公布地贫基因编辑药物RM-001临床一期进展,计划在2024年开展临床二期试验,该疗法的成功应用为β-地贫患者提供了新的治疗选择。瑞风生物CRISPR管线就在前天,1月3日国家药品监督管理局官网显示,本导基因的BD211注射液临床试验申请已获得默示许可,标志本导在基因编辑与基因补偿两大基因治疗路线上均有管线进入注册临床试验阶段。展望未来10年2023年1月,CRISPR技术先驱,诺贝尔化学奖得主Jennifer A. Doudna教授团队在《科学》杂志上发表综述文章,在总结过去10年进展的同时,展望了未来10年CRISPR技术需要克服的挑战及未来发展方向。图源:science未来10年,随着CRISPR技术的不断发展,更多临床试验将为设计新一代细胞和基因疗法体提供数据,在确立治疗疾病的安全性和效力前提下,为患者带来一次性长久的治愈希望。 通过CRISPR改造产生的产品,将不断开拓新的适用领域,不管是用于人类移植的猪器官、耐旱高产的农作物、还是利用CRISPR编辑改善人类健康的微生物组,都将变得更为常见。基因编辑领域将可能在机器学习、活细胞成像、更快速的DNA测序等多样化技术的推动下,在企业间合作中,探索更广阔的蓝海。相关阅读 完整版:2023 全年药企裁员汇总参考资料https://doi.org/10.1126/science.add8643参考CDE、各公司官网资料细胞系产品查询投稿丨商务合作转载丨加交流群往期推荐恒瑞医药生物药管线全梳理中生制药企业梳理石药集团生物药技术平台及管线梳理国内ADC热门靶点竞争格局一览点击下方“药研网”,关注更多精彩内容
100 项与 CRISPR/Cas9 基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞 (博雅辑因) 相关的药物交易