Vanzacaftor Calcium/Tezacaftor/Deutivacaftor

Antibody platform business OmniAb continues to rack up Big Pharma partnerships, with Eli Lilly signing off on up to $370 million biobucks tied to an ion channel program. OmniAb spun out of Ligand Pharmaceuticals in 2022, having already partnered with Johnson & Johnson on a bispecific antibody that would get approved as Tecvayli. Since then, J&J has also worked with OmniAb on a phase 3-stage trispecific antibody for multiple myeloma called ramantamig. Other high-profile, clinical-stage partnerships for the platform company include Boehringer Ingelheim’s liver disease drug BI 3802876, Germany-based Merck KGaA’s anti‑CEACAM5 antibody‑drug conjugate precemtabart tocentecan for colorectal cancer, and Teva Pharmaceuticals’ anti-interleukin-15 monoclonal antibody TEV-408 for vitiligo. Now, Lilly wants in on the action. In return for an undisclosed upfront payment and up to $370 million in research, development and commercial milestone payments, the Indianapolis pharma will enter into a collaboration for “a new ion channel program.” The companies are keeping mum about the specific therapeutic target and modality involved. “We are pleased to enter into this important new relationship with Lilly,” OmniAb CEO Matt Foehr said in an Aug. 17 release. “Lilly is focused on delivering medicines to address major unmet medical needs and our differentiated expertise and established technologies that relate to ion channels are well positioned to help drive this new discovery program.” The OmniAb platform uses transgenic animals, including rats, chickens and mice, that are genetically modified to generate antibodies with human sequences for therapeutics. Ion channels, which play a key role in a range of biological processes, form one strand of OmniAb’s research. The California-based company touts its ability to “provide novel reagent generation and proprietary assays that can … support antibody discovery programs and can be accessed by partners when pursuing ion channels and transporter targets, allowing the advancement of drug discovery against this challenging target class.” OmnniAB attributed an uptick in service revenue in the second quarter of the year to the “commencement of new ion channel programs.” Despite its perception as a tricky drug class, Vertex has had some recent success bringing ion channel therapies to market, including the NaV1.8 channel blocker Journavx to treat pain, as well as the CFTR modulator Alyftrek for cystic fibrosis.

近日（8月10日），Sionna Therapeutics（纳斯达克股票代码：SION）公布了其核心候选药物SION-719的IIa期临床试验（PreciSION CF）顶线数据。结果显示，这款被公司视为颠覆囊性纤维化（CF）治疗格局的NBD1稳定剂，在与Vertex Pharmaceuticals的明星药物Trikafta联合使用时，未能展现出任何有意义的附加疗效。Sionna表示，不会将 SION-719作为标准治疗的附加疗法继续推进，这一决定实际上放弃了其最先进的临床项目。 Sionna一直被视为是Vertex的囊性纤维化药物帝国的挑战者，但是如今的失败也意味着Vertex可以暂时高枕无忧，而Sionna的商业价值几乎一夜归零。 消息一出，Sionna股价在盘前交易中暴跌超过90%，最终收于约4.50美元，较上周五收盘价50.59美元蒸发近92%。与之形成鲜明对比的是，Vertex股价当日上涨约6%，市场以最直接的方式宣告了这场挑战的结局。 机制上的挑战者 Sionna之所以被看作Vertex的挑战者，是因为它在科学机理、商业策略和人才团队三个层面，都对Vertex的囊性纤维化（CF）帝国构成了潜在威胁。 科学机制上，囊性纤维化（CF）是由CFTR基因突变引起的。最常见的突变是ΔF508（即第508位苯丙氨酸缺失），它发生在CFTR蛋白的NBD1（核苷酸结合域1） 结构域上。NBD1对CFTR蛋白的正确折叠、稳定以及向细胞表面的转运至关重要。ΔF508突变会导致NBD1在体温下发生错误折叠，严重损害CFTR蛋白的功能。 目前，包括Vertex的明星药物Trikafta在内的所有已获批CF疗法，均不直接靶向或稳定NBD1，因此无法从根本上完全恢复CFTR蛋白的正常功能。 SION-719正是一种旨在填补这一空白的“first-in-class”NBD1稳定剂。其核心机理是直接与突变的NBD1结构域结合，稳定其结构，从而帮助整个CFTR蛋白正确折叠。 临床前研究显示，SION-719不仅能稳定NBD1，当与SION-2222(galicaftor)、SION-109等其他CFTR调节剂联用时，还能产生协同效应，显著提升CFTR蛋白的体外功能。更重要的是，它能够将ΔF508-CFTR突变蛋白的半衰期恢复到与野生型（正常）CFTR蛋白相当的水平。这意味着如果能成功，Sionna的药物有望在Vertex药物的基础上实现“功能完全正常化”，为占CF患者约90%的F508del突变人群提供更好的疗效，这么大的市场对Vertex的影响也不必多言。 商业和人才上的挑战者 而在商业设计上，Sionna选的是Trikafta与SION-719联合使用，然而Vertex自己有Trikafta的升级版Alyftrek。Alyftrek是Vertex寄予厚望的增长引擎，2026年第二季度销售额已达5.736亿美元，上半年全球收入接近10亿美元。 如果SION-719真的成功，它对Alyftrek的冲击可能比对Trikafta更大。因为到时候医生就不会去开Alyftrek的方子，而是更倾向于Trikafta与SION-719的组合。那么这样一来Vertex去开发Alyftrek的努力可能就白搭了，而Sionna能够借此一举完成对Trikafta的“寄生”，蚕食部分Vertex的市场。 最后在人才方面，Sionna本身是赛诺菲-健赞拆分出来的，有一些赛诺菲-健赞的罕见病药物开发的底蕴，首席医疗官Charlotte McKee博士更是前Vertex Pharmaceuticals的CF药物临床开发副总裁，深度参与了多个重磅CF产品的开发。这意味着Sionna对Vertex的产品特性和临床终点设计有着极为深刻的理解。 此外，公司还于2024年7月与艾伯维（AbbVie） 达成协议，获得了包括galicaftor和navocaftor在内的多款药物的全球独家权利。 重大失败 这次失败的临床PreciSION CF试验是一项针对15名已接受Trikafta稳定治疗的F508del纯合子成年囊性纤维化患者的概念验证研究。受试者在继续服用Trikafta的基础上，分别接受SION-719或安慰剂，并在试验后期进行交叉换药。 试验的核心终点是“汗液氯化物水平变化”。这是评估囊性纤维化药物疗效的关键生物标志物。之所以失败得那么彻底，在于这个数值是真的很低。SION-719联合疗法仅带来-1.0 mmol/L的安慰剂校正平均降幅，p值为0.7，在统计学上与安慰剂毫无区别。这一数字远低于公司此前设定的10 mmol/L目标，甚至低于行业专家认为具有临床意义的最低门槛5至7 mmol/L。 总结 随着SION-719作为附加疗法被搁置，Sionna 的未来现在完全取决于公司的另外一款兄弟项目SION-451能否在其前代药物失败的地方取得成功。 如果SION-451也失败，将意味着NBD1的故事彻底流产。 参考来源： https://www.sionnatx.com/pipeline/