Omectatug

已获批（2款）： --佐妥昔单抗 单抗 日2024.3 / 美2024.10 / 欧2024 / 中2024.12 --舒瑞基奥仑赛 CAR-T 中2026.6（全球首款实体瘤CAR-T） NDA受理（2款ADC，待批）： -- IBI343 信达 2026.6.4 优先审评 --LM-302 礼新/正大天晴 2026.6.23 优先审评 IBI343 是全球首个获监管受理的CLDN18.2 ADC，还拿了CDE三项突破性治疗认定（胃癌三线+胰腺癌二线/三线）。 LM-302 是全球第二款申报的CLDN18.2 ADC，也是中国生物制药首个NDA的ADC。两款都走优先审评，预计2026H2–2027年陆续获批 III期/注册（未来1-2年申报）： -- ADC: CMG901、SHR-A1904、BL-M05D1、JS107、XNW27011、ATG-022 -- 双抗: QLS31905(III期)、Givastomig(FTD+III期规划)、AZD5863(IND) --单抗: ASKB589 双抗阵营尚无NDA，最靠前的是齐鲁QLS31905。 佐妥昔单抗 2025 年全球销售 4 亿美金。中国销售占比不到 1/10。目前 CLDN18.2 的供给密度超过 之前的 PD-1。这样的情况下，价格战不可避免，大多数仍旧都是陪跑的命运。

今天和大家拆解一篇 2026 年刚发表在《Expert Opinion on Biological Therapy》上的重磅综述 ——《Targeting claudin 18.2 in gastric cancer: a review of emerging biologic agents》，由日本国立癌症中心东病院消化肿瘤科团队撰写，系统梳理了 CLDN18.2 靶点从基础机制、临床实践到下一代管线的全维度最新进展。 作为胃癌领域近几年最具突破性的靶点，CLDN18.2 不仅改写了晚期胃癌的一线治疗格局，更验证了「非致癌驱动靶点」的治疗可行性。今天我们就把这篇综述的核心信息掰开揉碎，聊聊这个靶点的临床价值、待解难题与未来方向。一、CLDN18.2：从「冷门分子」到胃癌一线核心靶点 Claudin 18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族的一员，生理状态下仅特异性表达于正常胃黏膜上皮，但在胃癌发生过程中，约 70% 的肿瘤会保留该蛋白的表达。 基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项全球 III 期试验的标准检测（VENTANA CLDN18 [43-14A] 试剂盒，阳性定义为≥75% 肿瘤细胞呈 2/3 + 染色），晚期胃癌/胃食管结合部癌（mGC/GEJC）中 CLDN18.2 阳性人群占比约38%。这个靶点的特殊临床意义 生物标志物独立性强：与 HER2 阳性重叠率 <5%，与 PD-L1 CPS>5 重叠率仅 10%-27%，与 MSI-H 重叠率约 4%，意味着它覆盖了大量既往难以从靶向 / 免疫治疗中充分获益的人群。 对应难治亚型：CLDN18.2 阳性更常见于年轻患者、弥漫型胃癌、腹膜转移患者，其中硬癌（4 型胃癌）的阳性率达 34.6%—— 这部分人群恰恰是传统治疗效果最差的群体。 独特的肿瘤微环境：CLDN18.2 阳性胃癌并非典型的「免疫冷肿瘤」，组织中可见 CD8+/CD4+ T 细胞浸润，但多为缺乏免疫检查点分子的「功能惰性」T 细胞；同时伴随间质纤维化、TGF-β 通路激活，形成「免疫富集但纤维化」的微环境，一定程度上限制了 PD-1 抑制剂的深度获益。二、佐妥昔单抗：标杆之下，毒性管理是临床必修课 佐妥昔单抗（Zolbetuximab）作为全球首款 CLDN18.2 单抗，凭借 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项 III 期试验的生存获益，已确立为 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性晚期胃癌的一线标准治疗。但在临床落地中，胃肠道毒性是最核心的实操挑战。1. 毒性的本质：靶内脱瘤的胃炎损伤 佐妥昔单抗的胃肠道反应并非普通化疗呕吐，而是典型的on-target, off-tumor（靶内脱瘤）效应—— 药物同时结合了正常胃黏膜上皮的 CLDN18.2，通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）和补体依赖细胞毒性（CDC）诱发胃黏膜炎症。 下图清晰展示了这一病理生理过程： 图1 佐妥昔单抗诱导胃炎的病理生理机制及影响胃肠道毒性的因素  机制核心可概括为三点： 药物结合正常胃上皮的 CLDN18.2，通过 ADCC/CDC 引发黏膜损伤、炎症，直接导致恶心、呕吐、食欲下降； 紧密连接被破坏后引发蛋白丢失性胃病，白蛋白从胃黏膜渗漏，导致低白蛋白血症； 保护因素：幽门螺杆菌感染可诱导 Treg 聚集、分泌免疫抑制因子，减轻炎症；肠化生区域会被其他 Claudin 家族蛋白替代，减少药物结合靶点。2. 胃炎的临床与内镜特征 综述纳入了迄今最大样本的内镜研究（58 例患者），数据显示： 89.7% 的患者会出现药物相关性胃炎，中位发生时间为治疗后 7.8 周； 内镜下四种典型表现：黏膜红斑（100%）、白色渗出物（63.4%）、水肿（28.8%）、糜烂/溃疡（26.9%）； 76.9% 为弥漫性胃炎，90.4% 累及多个胃区，与原发肿瘤位置无关； 78.1% 的患者在持续用药的情况下胃炎可自行改善，18 周后无病例继续加重。3. 临床实用管理方案 胃肠道毒性多在首剂输注后 1 小时内出现，后续周期发生率和严重程度会显著下降，规范管理可大幅降低治疗中断风险： 止吐预防：参照高致吐化疗方案，采用四联方案 ——NK1 受体拮抗剂 + 5-HT3 受体拮抗剂 + 地塞米松 + 奥氮平，出现恶心苗头尽早加用止吐药物； 输注策略：采用阶梯式提速输注，降低首剂反应强度； 真实世界效果：优化管理后，恶心发生率可从试验中的 60% 以上降至约 21%； 前沿探索：GENTLE-Z II 期试验正在验证「省略首剂负荷剂量」能否进一步降低急性胃肠道毒性，同时不影响抗肿瘤疗效。三、群雄逐鹿：下一代 CLDN18.2 疗法全面开花 佐妥昔单抗的成功验证了靶点价值，后续新一代单抗、ADC、双特异性抗体、CAR-T 细胞疗法快速跟进，不仅追求更强疗效，更致力于覆盖更低 CLDN18.2 表达的人群，拓宽治疗边界。1. 新一代单抗：亲和力升级，覆盖更低表达 新一代单抗普遍通过去岩藻糖基化增强 ADCC 效应，提升靶点亲和力，在更低表达阈值下仍显示出活性。综述汇总的核心临床数据如下： 表1 CLDN18.2 单抗用于胃癌/胃食管结合部癌的 I/II 期试验汇总 Osemitamab（TST001）：联合 CAPOX + 纳武利尤单抗一线治疗，CLDN18.2≥40% 表达组 ORR 达 68.0%，mPFS 16.6 个月，mOS 21.7 个月；<40% 低表达组 ORR 也达 55.3%。 ASKB589：全人源去岩藻糖化单抗，中高表达组（≥40%）ORR 达 76.1%，高表达组（≥70%）ORR 达 81.8%，目前 III 期试验正在进行。 FG-M108：高表达组 ORR 达 81%，低表达组也达 67%，显示出广谱的抗肿瘤潜力。2. ADC：后线治疗的中坚力量 CLDN18.2 ADC 是当前研发最密集的赛道之一，分为 MMAE 类微管抑制剂载荷和拓扑异构酶 I 抑制剂载荷两大路线，主要布局后线治疗。 表2 CLDN18.2 ADC 用于胃癌/胃食管结合部癌的 I/II 期试验汇总 代表药物核心数据： AZD0901（CMG901）：全球首款进入临床的 CLDN18.2 ADC，后线单药总人群 ORR 28%，高表达组（≥20% 2/3+）ORR 33%，mOS 11.8 个月，目前 III 期 CLARITY-Gastric01 试验正在推进。 IBI343：采用 Fc 沉默设计以降低胃肠道毒性，拓扑异构酶 I 载荷，高表达组 6mg/kg 剂量 ORR 32.3%，8mg/kg 剂量 ORR 达 47.1%，III 期 G-HOPE-001 试验正在进行。 SHR-A1904、LM-302、RC118、XNW27011等多款 ADC 各有特色，其中联合 PD-1 抑制剂、联合双抗的组合方案也在同步探索，初步数据显示联合方案 ORR 可提升至 50%-60% 以上。3. 双抗与 CAR-T：免疫细胞导向的突破 双特异性抗体和 CAR-T 细胞疗法通过 T 细胞重定向发挥作用，最大优势是可覆盖更低 CLDN18.2 表达的人群，相关试验数据汇总如下： 表3 CLDN18.2 双特异性抗体与 CAR-T 疗法的 I/II 期试验汇总 双特异性抗体 CD3 型双抗（IBI389、ASP2138）：一端结合 CLDN18.2，一端结合 T 细胞 CD3，直接桥接 T 细胞杀瘤。IBI389 在≥10% 2/3 + 表达人群中 ORR 达 30.8%；ASP2138 联合化疗 + PD-1 一线治疗 ORR 达 62.5%，且高低表达人群均有响应。主要需关注细胞因子释放综合征（CRS）的管理。 4-1BB 型双抗（Givastomig）：首创肿瘤条件性 4-1BB 共刺激设计，安全性更优，单药 ORR 16.3%，缓解持续时间达 9.4 个月；联合 FOLFOX + 纳武利尤单抗一线治疗 ORR 达 70.5%，且覆盖广谱表达水平。CAR-T 细胞疗法 CT041（Satri-cel）：全球首个在实体瘤随机对照试验中证实优效的 CAR-T 产品。II 期试验显示，对比医生选择方案，CT041 显著延长 PFS（3.25 vs 1.77 个月）和 OS（7.92 vs 5.49 个月），ORR 达 22.1%（对照组仅 3.8%），是后线难治患者的突破性选择。 此外 LB1908 等产品也显示出初步疗效，当前核心挑战在于克服免疫抑制微环境、提升浸润效率以及降低生产与成本门槛。四、靶点的「动态变脸」：CLDN18.2 表达的时空变化 综述特别强调了一个容易被忽略的临床问题：CLDN18.2 的表达并非一成不变。 化疗后，40%-60% 的初始阳性患者（≥75% 阈值）会转为阴性； 佐妥昔单抗治疗进展后，仅 46.7% 的患者仍维持≥75% 的阳性标准； 但如果降低阳性阈值：以 40% 为 cutoff，保留率升至 66.7%；以 25% 为 cutoff，保留率达 73.3%。 这一发现意义重大：佐妥昔单抗进展后，肿瘤并非完全丢失 CLDN18.2 表达，只是表达强度/比例下降。因此，对低表达阈值有效的 ADC、双抗、CAR-T 等下一代疗法，依然有很大的应用空间 —— 这为全病程的 CLDN18.2 靶向治疗策略提供了理论依据。五、专家视角与未来展望 综述最后提出了领域内的核心共识与待解方向，值得从业者关注： 治疗范式的突破：CLDN18.2 的成功首次在胃癌中证实了「非致癌驱动靶点」的治疗价值，打破了靶向药必须针对致癌信号通路的固有认知，拓展了精准治疗的靶点边界。 一线选择的 biomarker 策略：对于 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性患者，dMMR/MSI-H 或 PD-L1 CPS≥10 人群优先免疫联合化疗；pMMR、CPS<1 人群优先佐妥昔单抗联合化疗；目前三药联合（佐妥昔单抗 + PD-1 + 化疗）的 III 期试验正在进行，有望进一步刷新疗效上限。 核心待解挑战：伴随诊断的标准化统一、胃肠道毒性的根源性干预、耐药机制的阐明、不同药物间的治疗顺序优化、联合方案的合理设计。 更广阔的未来：随着 ADC、双抗、CAR-T 等技术成熟，CLDN18.2 靶向治疗将从一线向后线、从晚期向围手术期延伸；同时 TROP2、Nectin-4 等新靶点也在跟进，胃癌的精准治疗版图正在快速扩容。 写在最后 这篇综述几乎覆盖了 CLDN18.2 领域从基础到临床的所有关键议题，既梳理了佐妥昔单抗落地的临床实操痛点，也全景式呈现了下一代管线的进展格局，同时点出了靶点动态变化、肿瘤微环境等深层科学问题。 从一个小众的紧密连接蛋白，到改写胃癌治疗指南的核心靶点，CLDN18.2 的故事才刚刚开始。后续各项 III 期试验、联合方案、围手术期研究的数据，都值得我们持续跟踪。 参考资料：Yamamoto K, Nakayama I, Shitara K. Targeting claudin 18.2 in gastric cancer: a review of emerging biologic agents. Expert Opin Biol Ther. 2026;26(1):65-80. doi:10.1080/14712598.2026.2617271 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。