A Phase III, Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Sugemalimab (CS1001) Plus PGemOx Regimen Versus Placebo Plus PGemOx for Subjects With Relapsed or Refractory Extranodal NK/T-Cell Lymphoma (R/R ENKTL)

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of sugemalimab (CS1001) in combination with PGemOx regimen (pegaspargase, gemcitabine, oxaliplatin) in treatment of adult patients with Extranodal NK/T-Cell Lymphoma (ENKTL) who have relapsed or become refractory to asparaginase-based regimens.

开始日期2027-06-01

申办/合作机构

基石药业

NCT07748611

/ Not yet recruiting临床2期IIT

SMART-PANC: SMAD4 Tailored Neoadjuvant Therapy for Pancreatic Cancer, A Phase ll Non-Randomized, Single Center Pilot Study

This phase II trial tests the impact of using SMAD4-mutant status to personalize chemotherapy in treating patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) that can be removed by surgery (resectable) or that may be between resectable and unresectable (borderline resectable) before undergoing surgery (neoadjuvant). PDAC is one of the most aggressive and fastest growing tumors. SMAD4, a tumor suppressor gene, acts like a brake on cell growth and helps to prevent tumor cells from growing. However, losing it makes the tumor more aggressive and often resistant to standard of care (SOC) treatments regimens, such as gemcitabine with nab-paclitaxel and fluorouracil, leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin (FOLFIRINOX). Gemcitabine is a chemotherapy drug that blocks the cells from making deoxyribonucleic (DNA) and may kill tumor cells. Paclitaxel is in a class of medications called antimicrotubule agents. It stops tumor cells from growing and dividing and may kill them. Nab-paclitaxel is an albumin-stabilized nanoparticle formulation of paclitaxel which may have fewer side effects and work better than other forms of paclitaxel. Fluorouracil, a type of antimetabolite, stops cells from making DNA and it may kill tumor cells. Leucovorin is a form of folic acid. It is a type of chemoprotective agent and a type of chemosensitizing agent. Irinotecan is in a class of antineoplastic medications called topoisomerase I inhibitors. It blocks a certain enzyme needed for cell division and DNA repair and may kill tumor cells. Oxaliplatin is in a class of medications called platinum-containing antineoplastic agents. It damages the cell's DNA and may kill tumor cells. Instead of a one-sized fits all treatment approach with SOC therapies, matching therapy based on SMAD4 mutation status may use this specific genetic weakness against the tumor. This approach to neoadjuvant therapy may dramatically alter the path of treatment and improve outcomes, including complete resection rates, in patients with resectable or borderline resectable PDAC.

开始日期2027-02-03

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT07818070

/ Not yet recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-blind Study of the Efficacy and Safety of ONO-4578 Versus Placebo in Combination With Nivolumab and Chemotherapy in Participants With HER2-negative, PD-L1-Positive Advanced or Metastatic Gastric Cancer, Esophagogastric Junction Cancer, or Esophageal Adenocarcinoma

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of ONO-4578 in combination nivolumab and chemotherapy in participants with advanced or metastatic gastric cancer, esophagogastric junction cancer, or esophageal adenocarcinoma.
Participants will:
* Receive either ONO-4578 with nivolumab and chemotherapy or placebo with nivolumab and chemotherapy.
* Make visits to the clinic for checkups and tests.
* Answer questions about their health throughout the trial.

开始日期2027-02-01

申办/合作机构

Ono Pharmaceutical Co., Ltd.

[+1]

100 项与奥沙利铂相关的临床结果

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100 项与奥沙利铂相关的转化医学

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100 项与奥沙利铂相关的专利（医药）

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18,068

项与奥沙利铂相关的文献（医药）

2027-02-01·TISSUE & CELL

Ferulic acid-mediated selenium nanoparticles attenuate oxaliplatin-induced renal injury in type 2 diabetic rats via modulation of oxidative stress, SIRT1/HMGB1/TLR4 signaling, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis

Article

作者: Alshehri, Eman ; Alahmari, Amirah S ; Alsunbul, Maha ; Fayad, Eman ; Alam-ElDein, Khaled M ; Mahran, Nievin Ahmed ; Elsaid, Fahmy Gad ; Gadelmawla, Mohamed H A

BACKGROUND:

Patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) are susceptible to chemotherapy-induced renal injury because of pre-existing oxidative stress, inflammation, and impaired antioxidant defenses. Ferulic acid-mediated selenium nanoparticles (FA-SeNPs) combine the antioxidant properties of ferulic acid with the biological advantages of selenium nanoparticles and may provide superior renoprotection against oxaliplatin-induced nephrotoxicity.

METHODS:

FA-SeNPs were synthesized using a green reduction approach and characterized by dynamic light scattering, zeta potential analysis, FT-IR spectroscopy, and TEM. Forty-two adult male Wistar rats were allocated into six groups (n = 7/group): control, T2DM, T2DM + oxaliplatin (OXL), T2DM + OXL + ferulic acid, T2DM + OXL + sodium selenite, and T2DM + OXL + FA-SeNPs. Renal function biomarkers (urea, creatinine, cystatin C, KIM-1, and NGAL), oxidative stress indices, antioxidant defenses, inflammatory mediators, SIRT1/HMGB1/TLR4 signaling, apoptosis-related proteins, endoplasmic reticulum stress-associated genes (GRP78, PERK, IRE1, and ATF6), and renal histopathology were evaluated.

RESULTS:

Oxaliplatin markedly aggravated diabetes-associated renal dysfunction, oxidative damage, inflammation, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis. FA-SeNP treatment significantly improved renal function by reducing serum urea, creatinine, cystatin C, KIM-1, and NGAL compared with untreated diabetic oxaliplatin-exposed rats. FA-SeNPs also markedly decreased renal lipid peroxidation while restoring GSH, SOD, CAT, GPx, and Nrf2/HO-1 signaling. Furthermore, treatment suppressed IL-6, NF-κB, COX-2, HMGB1, TLR4, Bax, caspase-3, and ER stress-related transcripts (GRP78, PERK, IRE1, and ATF6), increased IL-10, SIRT1, and Bcl-2, and consistently demonstrated greater renoprotective efficacy than free ferulic acid or sodium selenite across most evaluated parameters.

CONCLUSIONS:

Ferulic acid-mediated selenium nanoparticles effectively protected against oxaliplatin-induced renal injury in T2DM rats via coordinated antioxidant, anti-inflammatory, anti-apoptotic, and endoplasmic reticulum stress-modulating mechanisms involving activation of the SIRT1/Nrf2/HO-1 axis and inhibition of HMGB1/TLR4 signaling. These results support FA-SeNPs as a promising multifunctional nanotherapeutic strategy for reducing chemotherapy-associated nephrotoxicity in diabetic patients and warrant further translational investigation.

2027-02-01·TISSUE & CELL

Artemether induces JNK1/FOXO1/GPX4-mediated ferroptosis to suppress colorectal cancer

Article

作者: Lin, Qiong ; Liu, Qianqian ; Zeng, Boyun ; Lu, Hu ; Xiao, Zhiyi ; Yu, Shenglan ; Gao, Zhuo ; Ge, Lv ; Xie, Chunmao

BACKGROUND:

Colorectal cancer (CRC) remains a leading cause of cancer-related mortality worldwide, necessitating novel therapeutic strategies. Ferroptosis, an iron‑dependent, lipid-peroxidation-driven form of cell death, has emerged as a potential tumor‑suppressive mechanism. Artemether, a derivative of Artemisia annua L., exhibits antitumor activity in various cancers, but its role in CRC and its link to ferroptosis remain unclear.

METHODS:

Using an HCT116 xenograft model and CRC cell cultures, we evaluated artemether's effects on viability, migration, invasion, and histopathology. Inflammatory cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-18, IL-1, caspase-1) were measured. Ferroptosis was assessed by flow cytometry, electron microscopy, and biochemical markers (GSH, MDA, ROS). Mechanistic studies included network pharmacology, molecular docking, SP600125 treatment, JNK1 siRNA knockdown, ferrostatin-1 rescue, western blotting, and qRT-PCR.

RESULTS:

Network pharmacology identified JNK1 as a core target of artemether in CRC. In vivo, artemether dose-dependently suppressed tumor growth, with efficacy comparable to that of oxaliplatin. In vitro, artemether inhibited CRC cell proliferation, migration, and invasion. Concurrently, artemether reduced multiple pro-inflammatory cytokines in serum and cell supernatants, indicating suppression of systemic and local inflammation. Mechanistically, artemether activated the JNK1/FOXO1/GPX4 pathway, leading to Fe²⁺ accumulation, a ROS burst, and lipid peroxidation, thereby inducing ferroptosis. These effects were reversed by the JNK inhibitor SP600125 and JNK1 knockdown. Furthermore, the ferroptosis inhibitor ferrostatin-1 significantly rescued artemether-induced cell death and lipid peroxidation, confirming ferroptosis as the primary mode of cell death.

CONCLUSION:

Artemether inhibits CRC and alleviates tumor-associated inflammation by inducing JNK1/FOXO1/GPX4-mediated ferroptosis, validated pharmacologically and genetically, highlighting its potential as an immunomodulatory anticancer agent.

2027-02-01·TISSUE & CELL

Astragaloside IV inhibits the p53/p-Drp1 axis to improve mitochondrial integrity and reduce apoptosis in dorsal root ganglion neurons following oxaliplatin induction

Article

作者: Chen, Aifei ; Hu, Ying ; Ma, Jun ; Wu, Aiping ; Shen, Huiyun ; Wu, Linlong ; Zhang, Hongying

OBJECTIVE:

This study targeted to explore the effect of Astragaloside IV (AS-IV) on oxaliplatin (OHP)-induced peripheral neuropathy (OIPN).

METHODS:

OHP-induced rat dorsal root ganglion (DRG) neurons were treated with AS-IV and/or p53 inhibitors or agonists. Cell viability, apoptosis, mitochondrial membrane potential, ROS, oxidative stress-related indicators, and mitochondrial complex activity were examined. The interaction between p53 and Drp1 was explored and validated. In vivo, an OIPN rat model was established via intraperitoneal injections of OHP and treated with AS-IV. Behavioral assessments were conducted, and histological examinations were performed on DRG tissues from OIPN rats.

RESULTS:

AS-IV significantly enhanced DRG neuronal viability following OHP induction, inhibited apoptosis, improved mitochondrial function, alleviated oxidative stress, and simultaneously suppressed OHP-induced p53 upregulation and its interaction with Drp1. p53 inhibitors mimicked these protective effects, while agonists blocked these effects. In vivo experiments demonstrated that AS-IV significantly alleviated cold, heat, and mechanical pain sensitivity in OIPN rats, reduced DRG histopathological damage and neuronal apoptosis, improved oxidative stress, and inhibited activation of the p53/p-Drp1 signaling pathway.

CONCLUSION:

AS-IV protects DRG neurons from OHP-induced injury and alleviates OIPN-related symptoms by inhibiting the p53/p-Drp1 axis.

3,748

项与奥沙利铂相关的新闻（医药）

2026-10-23

·行舟Drug

抗肿瘤药物诱发心脏毒性的机制、治疗策略和药物研发进展

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注抗肿瘤药物诱发心脏毒性的机制、治疗策略和药物研发进展来源《药学学报》2026年作者刘子潇, 郏俊浩, 朱可毓, 庞书菊, 徐善生, 林一澍, 陈莉, 陈悦, 李静南开大学化学学院药物化学生物学国家重点实验室&有机新物质前沿科学中心；物质绿色创造与制造海河实验室；天津中医药大学第一附属医院&中医国家临床医学研究中心摘要多数抗肿瘤药物可诱发癌症患者发生心脏毒性, 并成为癌症幸存者治疗相关性死亡的首要原因。可导致心脏毒性的抗肿瘤药物涵盖蒽环类药物、DNA烷化剂、微管抑制剂、抗代谢药、靶向药及免疫检查点抑制剂等, 其机制涉及氧化应激、拓扑异构酶抑制、铁死亡、代谢紊乱、免疫功能失衡等多种通路。目前针对心脏毒性的临床治疗手段有限, 治疗药物缺乏。因此, 阐释抗肿瘤药物诱发心脏毒性的类型、发生机制和临床用药策略, 寻找可降低心脏毒性的药物具有重要意义。本文系统综述了诱发心脏毒性的抗肿瘤药物类型、机制和现有治疗策略, 并结合最新研究进展, 展望了降低心脏毒性的药物研发思路, 以期为降低心脏毒性的药物研发提供理论与依据。关键词抗肿瘤药物；心脏毒性；机制；治疗策略；药物研发 _ 正文 _ 抗肿瘤药物诱发的心脏毒性也称为肿瘤治疗相关心功能不全(cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD), 是指化疗药物在治疗的过程中对心肌细胞、心包、心脏传导等心血管系统等造成损伤, 临床表现为心力衰竭、心律失常、心肌缺血等。2010年, 美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)把心脏毒性广义定义为“影响心脏的毒性”, 这一概念不仅包括药物对心脏的直接损伤, 也包括因血流动力学改变或血栓事件所致的间接影响。2016年欧洲心脏病协会年会首次发布的《抗癌药物心脏毒性管理指南》中指出: 蒽环类、DNA烷化剂(环磷酰胺、顺铂等)、抗代谢药物(氟尿嘧啶类、紫杉醇类)、小分子酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)等抗肿瘤药物均可引起严重的心脏毒性。我国于2018年成立中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会, 2019年成立了肿瘤心脏病学专家委员会, 使得肿瘤心脏病学成为了新型的交叉学科。2025年, 肿瘤治疗相关心功能不全防治与管理专家共识认为, CTRCD是肿瘤治疗相关心血管毒性中最常见的表现, CTRCD包括症状性心力衰竭和无症状的心脏结构改变及功能下降。其中无症状型的CTRCD又可依据左心室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEF)、整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS)及新发心脏生物标志物的变化趋势分为: 重度、中度和轻度。在抗肿瘤治疗中, 患者合并心脏毒性可使抗肿瘤治疗被迫中断, 导致疾病进展及恶性肿瘤风险显著增加。因此, 抗肿瘤药物诱发的心脏毒性成为肿瘤心脏病学研究的焦点。本文系统梳理了可导致心脏毒性的抗肿瘤药物, 阐释了其作用机制及临床用药策略, 展望了降低心脏毒性的药物研发思路, 以期为抗肿瘤药物诱发的心脏毒性提供新的干预途径及药物研发依据。 1 抗肿瘤药物诱发心脏毒性的分类与机制目前, 常见的可诱发心脏毒性的抗肿瘤药物包括蒽环类药物、DNA烷化剂、微管抑制剂、抗代谢类药物、靶向药及ICI。 1.1 蒽环类药物诱发的心脏毒性蒽环类药物是广谱且高效的抗肿瘤化疗药物, 包括多柔比星(doxorubicin, DOX)、表柔比星(epirubicin, EPI)、柔红霉素(daunorubicin, DNR)、伊达比星(又称去甲氧柔红霉素, idarubicin, IDA)和米托蒽醌(mitoxantrone, MIT)等, 但它们多具有剂量依赖性且不可逆的心脏毒性, 其临床应用受到严重限制。蒽环类药物引起的心脏毒性呈现累积性, 早期可表现为心功能下降, 后期可进展为顽固性心力衰竭。 1.1.1 DOX及其诱发的心脏毒性 DOX是实体瘤与血液系统肿瘤化疗的基石药物, 作为蒽环类的原型药物, 其诱发的心脏毒性最为典型和显著, 即当总使用剂量超过550mg·m-2时, 心衰风险急剧升高, CTRCD发生率可达7%~26%。临床上, DOX引起的慢性、迟发性心肌病是主要的并发症, 其可在化疗结束后数月甚至数年发生。 DOX诱发心脏毒性的机制较多。其可通过抑制拓扑异构酶Ⅱβ(DNA topoisomerase IIβ, Top2β)导致心肌细胞中DNA双链断裂、p53通路激活、线粒体功能障碍、活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成, 最终引起氧化应激和心肌凋亡。也可由DNA双链断裂与染色质损伤共同介导, 二者的解偶联可避免蒽环类药物的心脏毒性。也有研究发现促凋亡蛋白BAX(Bcl-2 associated X)是DOX诱发心脏毒性的关键靶点, 小分子变构抑制剂BAI1可通过变构抑制BAX构象激活、阻断其线粒体转位, 同时抑制心肌细胞凋亡与坏死。此外, 中性粒细胞外“诱捕网”中的细胞外DNA可通过与心肌细胞上的跨膜DNA感应蛋白(coiled-coil domain containing 25, CCDC25)相互作用, 促进活性氧的生成, 并激活自噬, 也会导致DOX诱发心脏的毒性发生。另外, DOX可上调花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipoxygenase, ALOX5), 催化花生四烯酸生成5-羟基二十碳四烯酸(5-hydroxyeicosatetraenoic acid, 5-HETE), 进而通过PI3K/AKT/GSK-3β信号途径促进核因子(红细胞衍生2)相关因子2(Nuclear factor erythroid2related factor2, Nrf2)泛素化降解, 削弱抗氧化防御, 引起心肌细胞氧化胁迫。因此, DOX诱发心脏毒性的机制可能涉及Top2β抑制、DNA协同染色质损伤、氧化应激和炎症反应等。 1.1.2 EPI及其诱发的心脏毒性 EPI是DOX的差向异构体, 通过C-4'位差向异构化修饰, 优化了药代动力学特征, 旨在降低心脏毒性而不影响抗肿瘤疗效。EPI诱发的心脏毒性机制与DOX类似, 均通过嵌入DNA碱基对、抑制Top2β及诱导氧化应激发挥细胞毒作用。在相同抗肿瘤用药剂量下, EPI的推荐累积剂量上限显著高于DOX(约900mg·m-2), 在长期用药或重复治疗的患者中表现出更优的安全性。然而, 其心脏毒性仍呈剂量依赖性, 当累积剂量超过900mg·m-2时, 心力衰竭风险迅速增加, 临床应用中仍需严格监测心脏功能(如左心室射血分数), 尤其对于存在心脏基础疾病或合并使用其他致心脏毒性药物的高危患者尤其重要。 1.1.3 DNR及其诱发的心脏毒性 DNR主要用于急性白血病的治疗, 其不良反应涉及活性氧自由基产生、线粒体能量代谢失调、心肌细胞内钙离子超载, 最终导致心肌收缩力下降甚至心衰。相较于DOX在实体瘤中的广泛应用, DNR在实体瘤中的临床应用相对局限, 但具有明确的累积剂量限制: 成人累积剂量通常不应超过550mg·m-2, 超过此阈值时发生致命性心脏毒性的风险显著增加。值得注意的是, 白血病治疗方案常涉及多种具有心脏毒性的药物(如环磷酰胺)联合应用, 或需进行造血干细胞移植, 这些因素均可增加心脏毒性风险。因此, 在制定包含DNR的综合治疗方案时, 需充分评估患者心脏基础状况, 合理控制累积剂量, 并在治疗期间及治疗后进行规范化心脏功能监测。 1.1.4 IDA及其诱发的心脏毒性 IDA是DNR的4-位去甲氧基类似物, 其分子结构修饰使其脂溶性显著提高, 细胞摄取速率及细胞内蓄积量均优于母体化合物。IDA诱发的心力衰竭发生风险也呈剂量依赖性, 接受含IDA方案治疗的患者心衰发生率约为5.0%。临床前及早期临床研究提示其心脏毒性可能低于DOX, 但目前尚无明确的累积剂量安全上限阈值。因此, 在IDA治疗期间及治疗后, 仍需通过超声心动图等影像学手段进行规范化心脏功能评估, 以早期识别亚临床心功能损伤。 1.1.5 MIT及其诱发的心脏毒性 MIT属蒽二酮类化合物, 药理作用机制与蒽环类药物相似。与DOX不同, MIT诱导活性氧生成的能力较低, 但其心脏毒性仍然存在。国际儿童癌症晚期效应指南协调组专家共识指出, MIT的心脏功能障碍风险比DOX更高, 建议采用约10.5的等效剂量转换比将MIT剂量转换为DOX。MIT常与其他同样具有心脏毒性的化疗药物联合使用, 因此, 临床中必须严格遵循累积剂量限制, 并在治疗全程定期进行心脏功能指标的持续监测。可引发心脏毒性的蒽环类抗肿瘤药物及结构如图1所示。 1.2 DNA烷化剂诱发的心脏毒性环磷酰胺(cyclophosphamide, CP)和顺铂是肿瘤治疗中常用的DNA烷化剂类药物, 但其临床应用受到心脏毒性的显著限制, 可引发心力衰竭、心律失常和高血压等多种心血管疾病, 严重影响患者的生活质量和生存预后。 1.2.1 CP及其诱发的心脏毒性 CP广泛应用于骨髓移植、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多种恶性肿瘤的治疗。然而, 其心脏毒性是限制其临床应用的关键因素。CP诱发的心脏毒性发生率在7%~28%, 高剂量(170~180mg·kg-1)使用时, 22%的患者发展为急性心脏毒性。CP在肝脏内被细胞色素P450酶代谢, 生成具有细胞毒性的代谢产物, 特别是丙烯醛(acrolein)。这些代谢产物会直接损伤心肌细胞, 从而影响心脏线粒体的功能, 肌浆网的钙泄漏可能引起线粒体钙过载, 导致三磷酸腺苷生成减少并增加ROS释放, 进而引发严重的氧化应激, 损伤心肌细胞的蛋白质、脂质和DNA, 最终导致心肌细胞损伤甚至死亡。脂质过氧化后也会再次引发线粒体功能受损, 导致ATP产生受阻和半胱氨酸-3活化, 进而引发心肌细胞凋亡。 1.2.2 顺铂及其诱发的心脏毒性铂类药物(顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床常用抗肿瘤化疗药, 常见不良反应为肾毒性、耳毒性和心脏毒性, 心脏毒性从轻微症状到严重的心血管事件均有报道。其中, 顺铂诱发的心脏毒性最为显著, 卡铂、奥沙利铂相对较轻。铂类药物诱发的心脏毒性可能是急性的, 也可能是迟发性的(即在治疗结束后很久才显现), 涉及机制包括氧化应激、炎症、内皮功能障碍、直接心肌损伤、血管功能异常和电解质失衡。直接心肌损伤可能源于铂与细胞成分相互作用, 造成心肌细胞凋亡与坏死。顺铂的水解产物可以与核DNA结合, 形成链内和链间交联产物, 从而使DNA的复制和转录受损, 导致细胞周期阻滞, 引发细胞凋亡。Demkow等在顺铂治疗的晚期非小细胞肺癌患者中发现, 顺铂可在线粒体中积累, 诱导线粒体ROS产生, 激活BAX的线粒体外膜转位, 改变外膜通透性, 导致线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)打开, 细胞色素c释放, 进而激活Caspase-9引起细胞凋亡。 1.3 微管抑制剂类药物诱发的心脏毒性微管抑制剂类药物可通过破坏微管的动态变化(抑制微管形成或解聚)来促使肿瘤细胞周期停滞和凋亡。该类药物可直接作用于心肌细胞, 导致线粒体中活性氧增加, 从而导致线粒体膜的通透性增加, 出现心肌细胞功能障碍。 1.3.1 微管解聚抑制剂紫杉醇和多西他赛均属于紫杉烷类抗肿瘤药, 广泛用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及其他实体瘤的治疗, 其可以抑制微管解聚并促使肿瘤细胞M期阻滞和细胞凋亡。2020年, 陈素华等统计了紫杉烷类药物的心血管毒性报告。结果显示: 紫杉醇常见的心血管毒性包括心律失常、高血压、冠状动脉疾病; 多西他赛常见的心血管毒性包括心律失常、心包疾病; 其中紫杉醇引起的心动过缓最为常见, 但多为可逆性。有一项研究报道了一例因紫杉醇导致的心肌毒性致死患者的心肌超微结构改变: 心肌浆网肿胀、肌原纤维缺失、脂褐素堆积以及层状髓鞘样结构, 这些变化与蒽环类药物引起的心脏毒性非常相似, 表明紫杉醇可能与蒽环类药物存在共同的致病终末通路, 二者联用可能会加剧蒽环类药物的心脏毒性。 1.3.2 微管聚合抑制剂长春新碱类药物是从长春花生物碱中提取或半合成的一类抗肿瘤药物, 可通过抑制微管蛋白聚合阻断肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。虽然长春新碱在治疗中不会显著改变心脏功能, 但会上调心脏组织中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、内皮型和诱导型一氧化氮合酶的表达, 从而导致心脏主动脉内皮功能障碍, 这些改变也是可逆的, 停止化疗两周后, 心血管功能会得到恢复。可引发心脏毒性的DNA烷化剂和微管抑制剂类抗肿瘤药物及其结构如图2所示。 1.4 抗代谢类药物诱发的心脏毒性抗代谢类抗肿瘤药物是一类核酸类似物, 通过抑制肿瘤细胞DNA或RNA的合成来抑制肿瘤细胞增殖, 可分为嘧啶类似物、嘌呤类似物、叶酸拮抗剂等。该类型药物中, 以5-氟尿嘧啶和吉西他滨为代表的嘧啶类似物在临床上最易引发心脏毒性。 1.4.1 5-氟尿嘧啶及其诱发的心脏毒性 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)为5-氟取代的尿嘧啶, 是临床应用最广的抗代谢类化疗药物, 其可通过抑制胸苷酸合成酶阻滞嘧啶碱基的合成, 在消化道癌及其他实体瘤中具有较好的疗效。然而, FU也具有一定的心脏毒性(发生率为0%~30%)。FU引发心脏毒性的核心机制为诱发冠状动脉痉挛, 可能通过代谢产物干扰三羧酸循环, 诱导血管内皮功能障碍及一氧化氮合成减少。临床表现多样: 无症状心肌缺血、典型心绞痛、急性心肌梗死、恶性室性心律失常及心源性猝死等, 且毒性呈剂量依赖性, 并与持续静脉输注给药方式显著相关。发生5-FU所致心脏毒性的临床处理关键在于立即停药, 并可考虑使用硝酸酯类或钙通道阻滞剂缓解血管痉挛。 1.4.2 吉西他滨及其诱发的心脏毒性吉西他滨是一类胞嘧啶核苷衍生物, 也是胰腺癌一线治疗药物。其进入细胞内后首先由脱氧胞嘧啶激酶活化, 然后由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢, 通过掺入DNA链干扰DNA合成、抑制核苷酸还原酶并阻断DNA损伤修复, 最终抑制肿瘤细胞增殖。吉西他滨所诱发的心脏毒性相对少见, 但基于世界卫生组织全球药物安全数据库VigiBase的分析, 46898例与吉西他滨相关的安全事件涵盖: 心肌缺血(119例)、心包疾病(164例)、室上性心律失常(308例)及心力衰竭(484例), 其中约17%的病例发生心血管相关死亡, 其机制可能与毛细血管渗漏综合征诱发心肌水肿、细胞因子风暴介导全身炎症反应及直接心肌细胞损伤有关。临床中, 吉西他滨与顺铂等具有明确心脏毒性的药物联合使用时, 风险叠加, 心脏不良事件发生率明显增高。因此, 吉西他滨的临床使用也需密切监测心脏功能。 1.5 抗肿瘤靶向药物诱发的心脏毒性抗肿瘤靶向药物是根据致癌基因或病变组织上的特定靶点分子而设计的一类新型抗肿瘤药物。虽然其能够精准作用于肿瘤细胞的特异靶点, 在杀灭癌细胞时可减少对正常组织的损伤, 然而也易引起心脏毒性。该类药物引发的心脏毒性谱与其作用靶点密切相关, 通常表现为与血管、心肌或心脏传导系统相关的不良反应, 这与传统化疗的损伤机制不同。 1.5.1 人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2, HER2)单克隆抗体及其诱发的心脏毒性 HER2是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白, 表达于多种器官(如乳房和皮肤)以及胃肠道、呼吸道、生殖系统和泌尿道的上皮细胞细胞膜上, 调控细胞的生长和分化。然而, HER2的突变或过度表达易导致细胞异常增殖, 并引发肿瘤形成。以曲妥珠单抗为代表的抗HER2单抗是一类临床上用于治疗HER2过度表达型乳腺癌的靶向药物, 其引起的心肌损伤与铁死亡相关。该抗体在抑制肿瘤HER2信号的同时, 也阻断了心肌细胞维持正常功能所必需的存活信号通路, 导致心肌细胞收缩功能受损。有研究表明, 曲妥珠单抗还可通过上调肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitine palmitoyltransferase 1A, CPT1A)表达, 诱导线粒体功能障碍, 导致心肌细胞受损, 另有研究显示其诱发的心肌细胞损伤表现在长链酰基辅酶A合成酶4(acyl-CoA synthetase long chain family member4, ACSL4)表达上调及溶质载体家族7成员11(solute carrier family7 member11, SLC7A11)表达下调, 导致脂质过氧化水平升高和铁死亡的发生。此外, 也有报道认为, 抗HER2治疗引发的心脏毒性与CD74+心脏巨噬细胞亚群相关, 该类巨噬细胞通过CD74/STAT1信号通路介导炎症反应与心肌细胞凋亡。与蒽环类药物不同, 曲妥珠单抗所致心功能不全在停药和给予标准心衰治疗后通常是可逆的。 1.5.2 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR/HER1/ErbB1)酪氨酸激酶抑制剂及其诱发的心脏毒性 EGFR是受体酪氨酸激酶家族(receptor tyrosine kinase family, RTK)成员, 与HER2(ErbB2)同属ErbB受体酪氨酸激酶家族, 但在基因定位、配体依赖性、激活方式、肿瘤关联性及靶向治疗上存在核心差异。EGFR的基因位于7号染色体短臂(7p12), 广泛表达于多种组织中, 可调控上皮细胞增殖、分化、损伤修复, 是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最常见驱动基因, 也与结直肠癌、头颈部癌、乳腺癌等肿瘤的发生密切相关。肿瘤组织中的EGFR突变(19外显子缺失)或过表达造成下游通路(RAS-MAPK、PI3K-AKT)持续激活, 引发肿瘤细胞的增殖、存活及转移。然而, EGFR抑制剂也易引起肿瘤患者的心脏毒性反应。临床中发现, EGFR突变的NSCLC患者中, 第一代与第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)及其联合抗血管生成治疗方案均可诱发不同程度的心脏及血管药物不良反应。相较于第一代EGFR的TKIs, 第三代EGFR TKIs, 如奥希替尼(osimertinib)和拉泽替尼(lazertinib)具有更高的心血管风险, 且其心脏或血管毒性谱存在显著差异。奥希替尼的心脏毒性以QT间期(心电图上从Q波起点到T波终点的时间间隔)延长最为突出, 其电生理机制涉及对心肌多种离子通道的直接抑制。2023年, Li等利用全细胞膜片钳研究发现, 奥希替尼可浓度依赖性地抑制人类ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go related gene, hERG)编码的内向整流电压门控型的钾离子通道和电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels, NaVs), 并轻微抑制L型钙通道(L-type Ca2+channels, Ca-L), 从而引发心脏电生理异常, 导致QT间期延长、左室射血分数下降等。临床中, 奥希替尼诱发心毒性的总体合并患病率为4.0%, 主要表现为QT间期延长(6.03%)、心房颤动(1.50%)和心衰(1.21%)。另一项研究显示, 583例受试患者中, 23例患者(4.3%)出现QT间期延长, 其中8例达到3级及以上, 中位发病时间为246天; 14例患者(2.6%)出现心脏功能障碍, 其中5例达到3级及以上, 中位发病时间为171天, 所有病例均发生在6个月后。多变量分析显示, 体能状态差是心脏功能障碍的危险因素(风险比2.24, P=0.005)。因此, 对于老年患者及有合并症的患者, 仍需警惕其诱发的心脏毒性, 并进行心脏功能的监测。 1.5.3 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)抑制剂及其诱发的心脏毒性 VEGF是一类调节血管生成的蛋白, 可由肿瘤细胞分泌, 参与肿瘤组织中血管新生, 并与肿瘤的生长、转移和侵袭密切相关。抑制VEGF信号通路是目前抗肿瘤治疗的有效策略, 包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(如舒尼替尼)。该类药物在临床使用中有引发高血压的风险, 对于具有心血管基础疾病的患者会产生严重的不良效应。其机制主要源于VEGF通路被抑制, 使得一氧化氮生成减少、微血管稀疏、外周血管阻力增加。有研究证实, 接受VEGF抑制剂治疗的患者尿液生物标志物环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)及硝酸盐代谢物显著降低, 表明一氧化氮通路受抑制是诱发高血压的关键机制。另外, 舒尼替尼也有直接损伤心肌细胞的风险, 最新研究揭示, 其通过p62介导的过度自噬降解肌球蛋白轻链激酶3(myosin light chain kinase3, MYLK3)蛋白, 抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(calcium–calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII)/CAMK2-心脏受磷蛋白(phospholamban, PLN)-ATPase肌浆/内质网Ca2+转运2(ATPase sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+transporting2, ATP2A2a)信号通路, 破坏心肌细胞内钙稳态, 从而诱发心律失常和心功能不全。可引发心脏毒性的抗代谢类和分子靶向类抗肿瘤药物及其结构如图3所示。 1.6 ICI类抗肿瘤药物诱发的心脏毒性 ICI是一种通过调控肿瘤免疫微环境来发挥抗肿瘤效果的新型药物, 可以通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的共抑制信号通路, 解除T细胞抑制, 重塑免疫微环境, 进而杀灭肿瘤, 然而该治疗策略也可能导致免疫系统攻击正常心脏组织, 引发“免疫相关不良事件”。在一项回顾性研究中免疫检查点抑制剂相关心肌炎(immune checkpoint inhibitor-related myocarditis, ICIrM)的发生率约1%, ICIrM发病急、病情重、死亡率高, 是一类ICI类抗肿瘤药物相关的严重并发症。 1.6.1 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)抑制剂及其诱发的心脏毒性 CTLA-4是T细胞活化的早期关键抑制性受体, 在T细胞活化阶段, CTLA-4利用其更高的亲和力与CD28竞争性结合B7分子(CD80/CD86)来抑制T细胞过度活化、维持免疫稳态。因此, 抑制该通路可能会引起广泛且较强的T细胞早期活化。CTLA4抑制剂(伊匹木单抗)是首个被FDA批准的ICI, 主要用于治疗转移性黑色素瘤。2016年, Johnson等报道了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗(PD-1抑制剂)治疗导致的两例致死性心肌炎, 尸检报告显示, 患者的心肌和骨骼肌中存在大量T细胞和巨噬细胞浸润。因此, 临床癌症患者治疗中, CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合用药时, 心脏毒性的发生率显著增加, 严重程度也更高, 联合治疗方案中必须平衡该类风险。 1.6.2 程序性细胞死亡1(programmed cell death protein 1, PD-1/CD279)/程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)抑制剂及其诱发的心脏毒性 PD-1是一种广泛表达于多种活化免疫细胞(活化的T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞)表面的跨膜蛋白, 高表达于大部分肿瘤浸润免疫细胞(T细胞、淋巴细胞等)。PD-L1是PD-1的配体, 广泛表达于多种肿瘤细胞表面, 其与PD-1结合后可有效抑制T细胞相关细胞因子的激活、增殖和分泌, 抑制免疫反应。当前, 全球有22种PD-1/PD-L1单抗可用于治疗各类恶性肿瘤, 然而其引起的免疫性心肌炎也成为最常见的心脏毒性之一。一项纳入83315例患者的分析显示, PD-1/PD-L1抑制剂治疗相关心血管不良事件发生率为0.8%。该类抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路后, 被解除抑制的T细胞会攻击表达PD-L1的心肌细胞, 且由于心肌细胞表面的T细胞受体数量高于肿瘤细胞表面的4倍, 进而引发严重且致命的心肌炎。另外, PD-1/PD-L1抑制剂亦可引起心包积液、血栓性静脉炎及血管性皮疹等不良反应。 1.6.3 淋巴细胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)抑制剂及其诱发的心脏毒性 LAG-3也是一种主要表达在活化T细胞、NK细胞和B细胞表面的蛋白。瑞拉利单抗作为唯一获批的LAG-3抑制剂, 可与纳武利尤单抗联合用于治疗黑色素瘤, 其心脏毒性的临床观察仍在探索中, 该药潜在心脏风险可能与PD-1抑制剂的毒性叠加, 在用药上还需参照联合治疗的策略进行监测和及时干预。综上所述, 抗癌药物所致心脏毒性谱系随着新型抗癌药物的出现及联合用药的推广而逐渐扩展。抗肿瘤药物引起的心脏毒性分类、机制、剂量/毒性风险及临床表现如表1所示。传统细胞毒药物(如蒽环类、DNA烷化剂及微管抑制剂)直接造成心肌氧化损伤与细胞死亡, 抗代谢药物则会引发血管痉挛性缺血。靶向治疗药物对特定信号通路(如HER2、VEGF)的抑制在攻击肿瘤的同时也会影响心脏功能, 导致高血压、心功能不全等不良反应。最具挑战性的是ICI引发的心肌炎风暴, 其免疫攻击机制根据药物作用机制不同而异。因此, 抗癌药物的临床用药应着重于药物机制, 对不同化疗药物进行精细分类、风险分层与精准干预, 平衡抗癌疗效和心脏安全, 保障患者长期的生存质量。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 针对抗肿瘤药物诱发心脏毒性的临床用药策略由于多种抗肿瘤药物存在诱发心脏毒性的风险, 安全合理的临床用药策略显得尤为重要。这些策略包括: 剂量优化和心脏保护剂引入、合理联合用药和心脏功能检测、风险分层和药物迭代、抑制心肌炎风暴、靶向线粒体的心脏保护等。 2.1 蓄积性心脏毒性的剂量优化及心脏保护剂的引入 1970年, Lefrak等曾描述了DOX致剂量依赖性的充血性心力衰竭。且DOX诱发心力衰竭的累积剂量效应明确: 其累积剂量达到550mg·m-2时发生率高达26%。这一里程碑式的发现促使临床采取了及时的应对措施, 即严格限制累积剂量上限, 将DOX累积剂量设定为550mg·m-2以下, 并对高风险患者进行更为严密的心脏功能监测。针对蒽环类药物不可逆心肌损伤, 心脏保护剂有望缓解该类损伤。右雷佐生(dexrazoxane)成为首个获FDA批准用于心脏保护的药物。在接受右雷佐生治疗的儿童癌症长期幸存者中, 心脏左心室收缩功能较好, 心肌应激的生物标志物水平较低, 优于未接受右雷佐生组, 同时在治疗5年后右雷佐生组的左心室重塑程度较低且功能较佳, 在女性中颇为明显。此外, 许多抗氧化剂如白藜芦醇、维生素E和褪黑激素等, 在动物模型中显示出可以减轻蒽环类化疗药物诱发心脏毒性的效果, 但其临床有效性尚不确切。 2.2 合理的联合用药策略与心脏功能检测 1998年, 曲妥珠单抗(trastuzumab)获FDA批准上市用于靶向治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者。然而, Wakasa等指出: 曲妥珠单抗联合标准化疗(含蒽环类药物)可导致更严重的心力衰竭, 并显著降低左室射血分数。此外, 曲妥珠单抗的心脏毒性机制与其抑制心肌细胞中表达的HER2信号传导相关, 该受体对心肌具有保护作用。这一发现促使临床策略作出重要调整: 蒽环类药物与曲妥珠单抗应序贯使用, 而非同时联合, 可以降低心脏毒性的发生率。同时建立起曲妥珠单抗治疗期间的心脏监测方案, 包括基线LVEF评估、影像学和血清生物标志物监测。对于心脏功能严重受损者, 则暂停治疗并启动心脏保护干预。他汀类药物可保护心脏功能, 抑制曲妥珠单抗治疗诱发的心脏毒性。表现为他汀类药物可能显著降低心脏事件风险, β受体阻滞剂显示出心脏保护的趋势, 但未达到统计学显著性, 运动干预对接受HER2靶向治疗患者的不同心脏参数的影响各异, 其中对静息左心室射血分数的影响最为明显。 2.3 风险分层与药物迭代以舒尼替尼、索拉非尼为代表的VEGF抑制剂造成心血管毒性的表现主要为高血压。临床应对策略包括治疗前的基线风险评估、主动血压监测、规范降压治疗(应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂等), 对难治性高血压患者进行减量或换药。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKIs)用于治疗血液恶性肿瘤, 提高了慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤等疾病的生存率。其针对心血管安全性的药物迭代优化是精准医学的典型案例。伊布替尼是第一代BTK抑制剂, 可通过不可逆地抑制BTK, 阻断B细胞受体信号通路, 用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗, 尽管伊布替尼临床疗效显著, 但其心血管毒性尤其是房颤、高血压和出血仍是一个巨大隐患。而第二代BTK抑制剂(阿卡布替尼和扎努布鲁替尼)则降低了心血管并发症的发生率; 第三代抑制剂(维卡布替尼和吡布鲁替尼)则表现出不同的药理学特征, 初步证据验证其心血管风险较低, 临床疗效和安全性仍需进一步研究。 2.4 抑制心肌炎风暴 ICI的出现改变了肿瘤的治疗格局, 但免疫相关心肌炎是其最严重的并发症。ICI相关心肌炎虽发生率低, 但死亡率较高, 其机制涉及PD-1/PD-L1或CTLA-4阻断导致免疫耐受丧失、自身反应性CD8+T细胞增多、肿瘤与心脏抗原之间的交叉反应以及下游炎症级联反应等。针对ICI相关的心肌炎, 临床上逐渐形成了系统化的治疗方案: 当诊断出暴发性或非暴发性ICI心肌炎后, 建议立即静脉注射甲泼尼龙, 以降低重大不良心脏事件的风险, 后期可逐渐减量。对于糖皮质激素难治性的ICI心肌炎(静脉注射甲泼尼龙和心脏支持治疗3天后, 心肌肌钙蛋白峰值降低≤50%, 或持续发生心律失常、房室传导阻滞或心室功能障碍), 需谨慎选择免疫抑制剂治疗。血清心肌肌钙蛋白是当前最为有效的心肌炎诊断标志物, 该标志物在约94%的心肌炎患者血清中升高, 为早期心肌炎相关的心脏毒性监测提供了灵敏而及时的指标。随着诊断技术的发展, 心血管磁共振、GLS使得ICI相关的心脏毒性病情分析更加精准。 2.5 靶向线粒体的心脏保护策略由于心肌细胞线粒体丰富, 线粒体损伤在DOX诱发的心脏毒性中较为常见, 因此线粒体靶向治疗备受关注。调节线粒体自噬、分裂/融合平衡、氧化应激和炎症反应等均在临床前研究中表现出较好的心脏保护效果。其中, 线粒体移植代表了一种创新且有前景的策略, 可直接修复受损心肌细胞中的线粒体功能: 改善心功能、减轻氧化应激、减少细胞凋亡, 并增强代谢恢复。2025年, Hara指出, 依维莫司(一种诱导自噬/线粒体自噬的抗肿瘤药物)可在不降低蒽环类抗肿瘤作用的情况下, 保护心肌细胞免受抗癌药物毒性损伤, 但仍需在临床中进行验证。 3 降低抗肿瘤药物诱发心脏毒性的药物及研发方向基于抗癌药物临床使用中存在的大量心脏毒性事件, 发现降低心脏毒性的药物并阐明其作用机制具有重要意义。当前具有心脏保护功能的药物主要有以下几种: 3.1 右雷佐生当前, 右雷佐生是临床上用于预防蒽环类药物心脏毒性的主要药物。传统观点认为, 右雷佐生可形成类似乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)的化合物, 而EDTA是铁离子的强螯合剂, 可结合游离、松耦合的铁离子或与DOX配合的铁离子, 从而阻止或减少损伤细胞中ROS的产生。然而, 近年来这一经典机制受到挑战。ADR-925是右雷佐生的一种可螯合铁离子的活性代谢物, 其并未对大鼠新生心室肌细胞中蒽环类药物造成的心脏毒性发挥任何显著的心脏保护作用; 在兔子蒽环类药物心脏毒性损伤模型, ADR-925也不能防止DNR引起的心力衰竭所致的心肌细胞死亡、左心室功能下降、cTnT水平升高等。这与传统的右雷佐生作用机制(通过螯合铁离子发挥心脏保护作用)相矛盾。进一步实验表明, 右雷佐生更可能通过抑制TopIIβ介导的DNA双链断裂来抵抗DOX诱发的心肌细胞毒性, 而ADR-925却没有该效果。 3.2 天然产物类近来, 源自天然产物的心脏保护策略备受关注。如木香内酯、五味子乙素、丹参酮I、白藜芦醇及姜黄素等可通过多靶点机制发挥抵抗DOX诱导心脏毒性的作用。木香内酯(mokko lactone)是一类倍半萜内酯, 其可通过抗氧化(上调Nrf2、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平)、抗炎(下调NF-κB、IL-6及TNF-α的表达)和抗凋亡作用(上调Bcl2、下调Bax及Caspase-3的表达), 降低DOX处理后大鼠血清中心肌损伤标志物(肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶、乳酸脱氢酶)水平, 改善心肌组织病理学指标。五味子乙素(schisandrin B, Sch B)是五味子属植物中含量最丰富的一类联苯环辛二烯类木脂素, 连续3天灌胃Sch B给予大鼠(20~80mg·kg-1), 大鼠的心肌抗氧化酶活力增强, 谷胱甘肽氧化还原循环系统功能提高, ROS堆积下降, DOX引起的大鼠心肌细胞损伤减轻。丹参酮I(tanshinone I, Tan I)是丹参根的乙醚提取物中的成分, 具有高效抗氧化作用, 连续12天灌胃Tan I给予小鼠(1~10μmol·L-1), 小鼠的Akt-Nrf2通路增强, 氧化应激减弱, DOX诱导的小鼠急性心肌损伤减轻。白藜芦醇(resveratrol)是一种天然多酚化合物。其可改善DOX诱导的小鼠心功能不全, 减轻小鼠心肌组织铁蓄积、恢复谷胱甘肽水平、上调谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase4, GPX4)表达, 也可通过调控丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路, 降低细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases, ERK)、p38及c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)的磷酸化水平, 抑制DOX诱导的H9C2心肌细胞铁死亡, 其保护效应与铁抑素-1(ferrostatin-1, Fer-1)的保护作用相当。姜黄素(curcumin)也是一种保护心脏的天然产物, 其可通过调控Apelin受体表达减轻DOX心脏毒性, 纠正DOX诱发大鼠心脏毒性模型的心脏QT间期延长, 降低心肌肌钙蛋白和MDA水平。利用DOX诱发的小鼠心脏毒性模型, Kalantary-Charvadeh等和本课题组对含笑内酯(micheliolide)及其衍生物进行了抑制心脏毒性效果检测, 发现该类化合物可恢复DOX诱导的心肌细胞HL-1活力下降, 显著降低细胞内ROS水平, 提高DOX诱发进行心脏毒性小鼠左心室射血分数及短轴缩短率, 并延长小鼠生存期。 3.3 神经激素类神经激素系统过度激活是心肌损伤后心室重构的核心环节, 因此β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI)有望抑制DOX心脏毒性发生。在β-受体阻滞剂中, 卡维地洛(carvedilol)兼具非选择性β1阻滞、α1阻滞及抗氧化等多重药理特性。卡维地洛可直接清除自由基, 抑制脂质过氧化, 调节关键抗氧化酶的活性; 也可调控铁负荷, 改善DOX所致的心肌细胞铁失衡, 恢复心肌细胞钙稳态, 减轻DOX引起的细胞内钙过载; 还可调节Bcl-2家族蛋白表达, 活化蛋白激酶B, 抑制心肌细胞凋亡; 也会干预DOX与TopIIβ的相互作用, 减轻心肌细胞DNA损伤, 降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性, 减轻心肌血管收缩、炎症、纤维化、肥大和凋亡。 ACEI可通过抑制肾素−血管紧张素−醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)发挥心脏保护作用。其机制主要包括降低收缩期心室壁应力, 增加心输出量, 减少醛固酮诱导的心肌纤维化, 降低ROS, 抑制心肌细胞凋亡。 3.4 线粒体功能保护类辅酶Q10是线粒体电子传递链的关键组分, 同时具有强大的抗氧化活性。辅酶Q10可通过影响超氧化物歧化酶减少氧化应激, 显著降低心脏组织中的脂质过氧化水平。另外, 辅酶Q10还可减轻DOX所致的心脏组织学和超微结构改变, 包括心肌细胞变性和强烈的细胞内自噬体形成。综上, 可降低心脏毒性的常见药物分类及保护机制如表2所示。 4 总结与展望抗肿瘤药物在癌症临床治疗中已得到广泛应用。然而, 其使用中常伴随着显著的心脏毒性等不良反应, 限制了其临床效益的进一步提升。因此, 探索抗肿瘤药物的作用机制及对心肌细胞和心脏功能的影响, 有助于确定药物的安全使用剂量; 探索安全有效的抗肿瘤药物联合使用策略, 并开发低心脏毒性的迭代抗肿瘤药物, 有助于延缓癌症患者的生存期并提高其生存质量。由于传统化疗药物临床使用较久, 其伴随的心脏毒性检测方法和治疗方案较多, 如针对蒽环类药物所致心脏毒性的心脏保护剂右雷佐生和低毒性脂质体DOX的出现。然而靶向抗肿瘤药物及ICI药物的出现较晚, 其诱发的心脏毒性机制和对应心脏保护剂的开发还需重点关注。随着多组学技术的应用, 通过HER2、视黄酸受体γ(retinoic acid receptor-gamma, RARG)和溶质载体家族28成员3(solute carrier family28member3, SLC28A3)等基因的单核苷酸多态性分型, 可识别易产生心脏毒性的高风险人群; 心脏磁共振技术可以检测评估心脏的结构、功能、血流及心肌活性; PET/CT显像中使用18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 简称FDG)可以评估心肌代谢功能; 11C-acetate可以评估线粒体功能。最后, 利用人工智能(artificial intelligence, AI), 整合多组学、影像、临床数据等多模态信息, 可构建个体化心脏毒性风险预测模型; 通过自动分析临床磁共振数据、超声图像, 可辅助诊断识别心脏毒性早期细微结构与功能异常, 实现AI赋能的抗肿瘤药物化疗方案与保护剂剂量的个体化调整。开发对心脏友好的抗肿瘤药物或新型可抵抗心脏毒性的药物也将从根本解决当前的困境。总之, 多学科交叉发展将使抗肿瘤药物诱发心脏毒性从被动监测、经验性保护转向精准预测、靶向防护, 促进心脏肿瘤学学科体系的成熟和发展。作者贡献李静、陈悦、陈莉负责确定选题、对稿件进行修改和基金获得; 庞书菊负责对稿件进行修改; 刘子潇负责拟定文章框架和文章撰写; 郏俊浩、朱可毓、林一澍、徐善生负责文章中化合物结构、图片的制作、页面排版等。所有作者均阅读并同意了最终稿件。参考文献详见《药学学报》2026年文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

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·胰路新程

近四成胰腺癌患者携带同一个G12D突变，针对它的靶向药正在路上

病友及资讯交流群｜请点击中国胰腺癌患者的肿瘤组织中，检出KRAS 基因突变的比例约为83%。而在所有KRAS 突变中，最常见的亚型是G12D，约占43.6%——换算下来，约36% 的胰腺癌患者，肿瘤由这一种突变驱动。然而长期以来，这个患者人数最多的靶点却没有对应的靶向药，胰腺癌患者的治疗选择一直以化疗为主。这一情况正在发生改变：针对KRAS G12D 的靶向药物已在全球范围内进入临床研究阶段，部分药物已推进至III 期。本文将说清楚，这个突变为什么这么难对付，以及药物研发目前走到了哪一步。一、胰腺癌：发现晚、手段少、进展快胰腺位于胃的后方、腹腔深处。早期肿瘤几乎不会引发特异症状，等到出现黄疸、持续腹痛、明显消瘦等表现时，约80% 的患者已处于局部进展期或晚期，失去了手术机会。根据国家癌症中心数据，2022年我国胰腺癌新发病例约11.87 万例，死亡约10.63 万例，总体5 年生存率不足10%，是预后最差的实体瘤之一。对于无法手术的晚期患者，化疗仍是治疗的核心。一线常用方案包括FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸）和AG 方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）。在不同临床研究中，两种方案的中位总生存期分别约为11 个月和8.5 个月（两项数据来自不同研究，入组人群不同，不能直接比较）。一线治疗失败后，二线方案选择有限，疗效进一步下降，中位生存期通常只有数月。为什么肺癌的靶向治疗推进迅速，胰腺癌却长期滞后？关键原因之一藏在驱动基因图谱里：超过八成的胰腺癌患者携带KRAS 突变，其中G12D 是最常见的亚型。而这个靶点长期被认为"不可成药"——突变蛋白表面光滑，几乎没有可供药物结合的口袋。二、KRAS G12D，为什么比G12C 更难攻克 KRAS蛋白是细胞增殖信号通路上的"开关"（这是帮助理解的比喻）：与GTP 结合时处于开启状态，推动细胞分裂；与GDP 结合时处于关闭状态。突变会把开关锁定在持续开启的位置，不断向细胞发出增殖指令。 2021年起，针对KRAS G12C 突变的靶向药陆续在肺癌中获批，这背后有一个关键的"巧合"：G12C 突变恰好给蛋白表面引入了一个半胱氨酸，药物可以像挂钩一样与其共价结合，把开关锁在关闭状态。而G12D 突变没有这样的"挂钩点"，G12C 抑制剂的思路无法直接照搬。科学家由此换了几条路径：有的药物不再依赖共价结合，而是以高亲和力直接结合G12D 蛋白；有的反其道而行，锁定开启态（GTP 结合态）的KRAS；还有一类"三复合物抑制剂"，借助细胞内的一种伴侣蛋白，把药物与突变KRAS"粘"在一起。这些策略，让G12D 从"不可成药"变成了可以被攻击的目标。三、全球研发进展到哪一步了近几年，多款KRAS G12D 抑制剂的早期临床数据陆续公布。国际研究方面： lZoldonrasib（RMC-9805）：2025 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）公布的I 期数据显示，在40 例可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR，即肿瘤缩小达到规定标准的患者比例，不等同于治愈率）约为30%，疾病控制率（DCR）为80%；39% 的患者血液中KRAS G12D 突变信号（ctDNA）降至检测不到。该药已进入III 期临床研究；2026 年，美国FDA 授予其用于既往经治的KRAS G12D 突变非小细胞肺癌的突破性治疗品种认定。 lGFH375：2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的数据显示，在经治晚期胰腺癌患者中，ORR 约为41%。 lHRS-4642 与INCB161734：早期临床研究中，胰腺癌队列的ORR 分别约为25% 和34%。国内研究方面：在研药物DN022150 的I/IIa 期研究（2026 年美国临床肿瘤学会年会公布，数据截至2026 年1 月22 日）显示：31 例可评估的KRAS G12D 突变晚期实体瘤患者（其中66.1% 为胰腺癌）中，96.8% 的患者靶病灶出现缩小，71% 的患者缩小幅度超过20%；450 mg 和650 mg 两个较高剂量组的ORR 分别为37.5% 和31.3%，疾病控制率分别为87.5% 和93.8%。安全性方面，未出现剂量限制性毒性，3 级及以上治疗相关不良事件的发生率为30.6%，未观察到4–5 级治疗相关不良事件。如果您正面临困境，不妨与我们联系结语从"不可成药"到多项III 期研究推进，KRAS G12D 靶向治疗的研发正在加速。但需要说明的是，上述药物均处于临床试验阶段，尚未获批上市；现有数据多来自小样本的早期研究，其安全性和有效性尚需进一步验证，不能替代已经获批的标准治疗。是否适合参加临床研究或接受某种治疗，需要由医生结合病理类型、分期、基因检测结果和既往治疗情况综合评估，请勿根据科普文章自行调整治疗方案。参考文献 1.国家癌症中心. 2022 年中国恶性肿瘤流行情况分析. 2.Spira AI, et al. RMC-9805 in patients with KRAS G12D pancreatic ductal adenocarcinoma: a phase 1 study. ASCO GI 2025 / J Clin Oncol 2025;43:724（NCT06040541）. 3.Zhou A, et al. GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. ESMO 2025, LBA84. 4.HRS-4642 first-in-human study. ESMO 2025, 915O；INCB161734 phase 1 study. ESMO 2025, 916O（NCT06179160）. 5.Yu Y, et al. Phase I/IIa study of DN022150 in patients with advanced KRAS G12D-mutant solid tumors. J Clin Oncol 2026;44(16_suppl):3007（CTR20242749）. 免责声明：本文仅用于健康科普，不能替代专业医疗诊断和治疗。药品适应证、用法用量及安全性信息可能随说明书和指南更新，请以最新版核准说明书及专业医生的意见为准。

2026-10-23

·药精通Bio

Nature Reviews Molecular Cell Biology|人类类器官技术的最新进展与应用

往届类器官会后报告详情请点击图片👆OTC2027论坛合作请联系：王晨 180 1628 8769 一、文章概述本文解读的是2026年7月发表于Nature Reviews Molecular Cell Biology的一篇综述文章，题为"New developments and applications of human organoids"（人类类器官技术的新进展与应用），通讯作者为Hans Clevers教授（类器官技术领域的开创者之一）。该文章系统回顾了人类类器官（organoid）技术的最新发展，重点讨论了组织干细胞（TSC）衍生类器官的局限性、增加类器官复杂性的多种策略、在疾病建模和药物发现中的应用，以及该领域未来的发展方向。文章强调，尽管现有类器官已取得重要进展，但仍需在细胞组成、组织结构和微环境模拟等方面进一步提升，以更好地模拟人体组织的复杂性。二、引言：类器官技术发展历程类器官是指能够自我组织的3D细胞结构，可由多能干细胞（PSCs）或组织驻留干细胞（TSCs）衍生而来，能够在体外重现原始组织的关键特征。自2009年Sato等人首次建立肠道类器官培养体系以来，这一领域经历了快速发展。文章回顾了类器官定义的历史演变：从1950年代指代细胞器，到1960年代描述特定肿瘤类型，再到现代含义——由干细胞自我组织形成的3D结构。关键里程碑包括：Sasai团队展示小鼠胚胎干细胞自组织形成3D极化大脑皮层组织（2008年）、首个成年肠道干细胞类器官的建立（2009年），以及后续从肝脏、胰腺、大脑等多种组织建立类器官体系。文章特别强调了TSC衍生类器官与PSC衍生类器官的互补性：TSC类器官擅长模拟来自内胚层的上皮区室，可长期扩增；而PSC类器官通过定向分化产生静态终产物，更适合模拟中胚层和神经外胚层发育的早期阶段。作者给出了类器官的定义："类器官是一种能够自我组织的3D细胞结构，来源于PSCs或组织来源的干/祖细胞，包含关键细胞类型，并能重现原始器官的至少部分功能。"三、TSC衍生类器官的局限性3.1 细胞和形态复杂性尽管类器官比2D细胞系具有更大的细胞异质性，但它们往往无法完全重现器官的复杂性。主要原因包括特定细胞类型的缺失或整个细胞谱系的缺失。例如，在促进干细胞维持的扩增条件下，小鼠TSC衍生肠道类器官缺乏M细胞；大多数胰腺类器官仅由导管细胞组成，缺乏腺泡和内分泌细胞；胆管细胞来源的类器官缺乏肝细胞。3.2 成熟度和发育阶段类器官重现其原始组织的能力不仅取决于细胞异质性程度，还取决于匹配目标生物学过程发生的发育阶段。PSC类器官通常模拟早至中期妊娠期器官，生成更成熟细胞类型仍具挑战性。例如，PSC来源的beta细胞可在体外分泌胰岛素，但胰岛素表达水平与原发性人类beta细胞不完全匹配。此外，类器官的大尺寸限制了营养获取，导致坏死核心，阻碍长期培养。3.3 转化挑战患者来源类器官（PDOs）的成功率因器官来源和/或肿瘤分期而异。例如，从健康人类肠道组织和结肠癌建立类器官的成功率相似，但早期前列腺癌 notoriously 难以培养。此外，人类类器官反映供体的遗传多样性，可能导致细胞组成、生长和分化潜能的差异。肿瘤来源PDOs在早期传代时重现患者特异性肿瘤异质性，但长期培养中观察到遗传变化。临床应用需要整个工作流程符合GMP标准，而依赖动物源性ECM（如Matrigel）是一大障碍。四、增加类器官复杂性的策略文章从四个维度系统总结了增加类器官复杂性的策略：上皮细胞复杂性、非上皮细胞复杂性、结构复杂性和物理/非细胞环境线索。4.1 增加上皮细胞复杂性基因组工程：通过过表达关键转录因子可产生传统培养中不存在的细胞类型。例如，在人PSC衍生类器官中过表达PROX1促进血管化；激活CYP3A4增加肝脏药物代谢酶活性；瞬时过表达NEUROG3诱导肠内分泌细胞（EECs）分化。模拟微环境信号：培养基中添加IGF和FGF2支持Paneth细胞祖细胞和EECs形成；补充XPO1、IL-22或FOXO抑制剂可增加Paneth细胞数量和成熟度；BMP信号促进绒毛相关EEC亚型分化。此外，组装的assembloid策略（将多个类器官或特定细胞类型组合）也是增加复杂性的重要方法，如将肝细胞、胆管细胞和门静脉间充质细胞组合生成门静脉周围肝脏组装体。4.2 改善类器官结构形态引导策略：通过3D扩张后应用微流控系统或生物打印实现精确空间组织。早期研究使用胶原水凝胶模拟肠道隐窝和绒毛形态，在改良transwell系统中创建生长因子梯度。微流控技术与类器官结合（类器官芯片）可生成绒毛样和隐窝样结构，连续灌注去除废物和死细胞，延长培养至约1个月。最先进的"肠道芯片"模型不仅重现隐窝和绒毛组织，还模拟细胞脱落等生理过程。生物打印：将包含细胞或类器官的生物墨水逐层打印，精确控制最终3D结构。例如，生物打印的肠道类器官形成包含自组织隐窝的管状结构；生物打印的PSC衍生神经类器官与患者衍生胶质瘤类器官组装体展示了增加结构复杂性的潜力。图2 | 增加类器官复杂性的四大策略：上皮细胞复杂性、非上皮细胞复杂性、结构复杂性和物理/非细胞环境。4.3 增加非上皮细胞复杂性复制物理微环境：微图案化技术使用底物表面分子的精确空间分布来引导器官形态发生。合成基质刚度调节可研究肠道干细胞扩增和肝脏类器官形成。循环拉伸促进心肌细胞分化成熟、神经管发育和肠道隐窝形成。光响应ECM允许精确调节刚度并实现生物活性底物的时空控制释放。重建生理细胞微环境：共培养方法实现了脑、肝、肾类器官的血管化，以及成纤维细胞-乳腺类器官共培养中的分支形态发生。hPSC衍生肠道类器官含有先天淋巴细胞（ILCs）和巨噬细胞；内皮细胞支持细支气管肺泡干细胞分化；第一个成人肠道免疫类器官模型整合自体组织驻留记忆T细胞研究药物诱导肠道炎症。五、疾病建模应用类器官结合基因组工程为疾病建模提供了前所未有的精度和生理相关性。单基因疾病建模：CRISPR-Cas9介导的DGAT1酶破坏用于模拟难治性腹泻和营养不良；胎儿肝细胞类器官中工程化脂质代谢相关基因突变用于模拟脂肪变性（非酒精性脂肪肝病的第一阶段）并筛选药物。基因编辑还用于纠正囊性纤维化PDOs中的CFTR突变。肿瘤发生遗传重建：最早的应用之一是在hTSC衍生结肠类器官中引入APC移码突变，使类器官获得不依赖外源性WNT信号的生长能力。通过引入连续突变可模拟微卫星稳定和微卫星不稳定性结直肠癌发生。RNF43截断突变重现早发性CRC；KRAS和TP53突变引入胆管细胞和胰腺导管类器官后移植表现出肿瘤特征。最近研究使用CRISPR碱基编辑多重化在单步中生成多突变结肠类器官。遗传筛选：靶向和全基因组CRISPR筛选在结肠类器官中鉴定介导TGF-beta耐药的肿瘤抑制基因；SMARCA4/SMARCC1被鉴定为胎儿肠道祖细胞维持的关键因子；SOX9在胎儿肺中被鉴定为干细胞/祖细胞维持和早期细胞命运的关键因子；锌指蛋白ZNF800被鉴定为肠道EECs的新型调节因子。共培养模型疾病建模：转移性CRC PDOs损害树突状细胞诱导同种异体T细胞增殖的能力；CRC细胞通过肿瘤相关巨噬细胞直接抑制CD8+ T细胞；PDAC与骨髓来源抑制细胞共培养显示对anti-PD1治疗敏感性降低。IBD模型中，功能失调T细胞通过IFN-gamma产生导致上皮细胞死亡；巨噬细胞与结肠类器官共培养后经LPS刺激产生促炎细胞因子；艰难梭菌被证明抑制NHE3，而乳酸杆菌通过促进黏膜再生发挥保护作用。六、组织再生研究类器官在组织再生研究中展现了巨大潜力。体外再生研究方面，IL-27通过刺激细胞增殖和增强紧密连接蛋白表达促进再生；IL-22促进LGR5+干细胞增殖以恢复上皮屏障。分子机制研究利用小鼠TSC衍生类器官鉴定YAP信号为肠道和肝脏再生反应的核心参与者；Notch信号和转录因子Fosl2介导分泌细胞向肺泡II型细胞的转化。移植促进体内再生方面，多种类器官类型（结肠、结膜、肝脏、胰腺）已移植到免疫缺陷小鼠中。移植的PSC和胎儿TSC类器官可实现体外不发生的终末细胞成熟。一项研究使用回肠衍生类器官替代结肠上皮治疗短肠综合征，减轻了肠道功能衰竭。首个使用hTSC衍生类器官的临床试验最近启动，涉及唾液腺类器官自体移植治疗放射性口干症，标志着干细胞在再生医学中应用的重要里程碑。七、药物发现与开发类器官在药物发现和开发流程的每个阶段都能做出有意义的贡献。靶点发现和筛选：患者匹配的同基因类器官系可直接评估肿瘤特异性药物疗效，已应用于单一药物和联合疗法测试。药物重定位筛选具有成本效益优势，如在PDAC PDOs上高通量筛选1172种FDA批准化合物，鉴定出26种有效化合物（包括19种已批准用于其他癌症类型）。预测患者特异性药物反应：大量研究证明了类器官在确定患者特异性药物反应方面的预测价值，涵盖结肠癌、间皮瘤和卵巢癌等多种癌症类型。然而也有例外，在转移性CRC PDOs筛选中，类器官未能预测对5-FU和奥沙利铂联合治疗的反应，这种差异归因于缺乏体内微环境。癌症免疫治疗应用：免疫-类器官共培养可部分重现天然肿瘤免疫微环境。PDAC PDOs与T细胞共培养产生不同T细胞亚群组成，反映患者特异性免疫反应差异。类器官还用于CAR-T治疗临床前评估，如膀胱癌和胆管癌PDOs预测疗效和毒性。一项使用供体匹配肠道类器官-外周血单核细胞共培养模型的研究调查了TCBs的脱靶毒性，这种人源模型检测到了小鼠模型未能发现的毒性。临床前毒性测试：约30%进入临床试验的候选药物因不可控毒性而失败。肠道类器官（药物摄取）、肝脏类器官（代谢）和肾脏类器官（排泄）可分别预测药物代谢和毒性。人肝类器官筛选平台已展示预测药物性肝损伤（DILI）的潜力；PSC衍生肾脏类器官可模拟药物诱导肾毒性。八、结论与展望文章总结了类器官领域的关键发展方向。首先，增加类器官复杂性可研究不同细胞类型间相互作用，更全面地研究人类发育和疾病。对于成体干细胞/祖细胞为单能性的器官，组装体（assembloid）和类器官芯片方法将有助于增加上皮异质性。共培养技术对研究上皮细胞与微环境（间充质、神经元、免疫细胞）的相互作用至关重要。类器官共培养技术仍处于早期阶段，但组装体方法和工程方法的协同将推动进展。基因组工程、光遗传学、类器官芯片和活细胞成像的结合已展示研究结肠癌发生的潜力。人工智能与类器官技术的整合是另一个重要方向。最新AI模型可预测蛋白质-核酸-小分子复合物结构，产生大量假设。类器官将为这些预测提供功能测试平台，生成大规模人类体外数据集以训练AI模型。临床应用面临的 outstanding issue 是需要使方案符合GMP指南。核心挑战是依赖动物源性ECM，尽管已开发合成替代品，但目前 none 支持长期类器官生长。在复杂性增加带来额外变异性的同时，需要稳健且定义明确的读出指标。最终，下一代类器官将补充而非取代现有模型，共同推动人类发育和疾病理解的进步。研究意义与启示本文为我们提供了类器官技术领域的全景式综述，具有以下重要启示：（1）类器官作为连接基础研究与临床应用的桥梁，在精准医疗和个性化治疗中发挥越来越重要的作用；（2）增加类器官复杂性是未来发展的核心方向，需要多学科交叉合作；（3）基因组工程与类器官的结合为疾病机制研究和药物筛选提供了强大工具；（4）免疫类器官和共培养模型的建立为研究肿瘤微环境和免疫治疗开辟了新途径；（5）标准化和GMP合规性是临床转化的关键瓶颈，需要持续努力解决。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。往届类器官会后报告详情请点击图片👆OTC2027论坛合作请联系：王晨 180 1628 8769

100 项与奥沙利铂相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01790	奥沙利铂	L01XA03	DB00526

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
小肠癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	2018-09-21
小肠癌	日本	Takata Pharmaceutical Co. Ltd.	2018-09-21
胃癌	日本	Takata Pharmaceutical Co. Ltd.	2015-03-20
胃癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	2015-03-20
胰腺癌	日本	Yakult Honsha Co., Ltd.	2013-12-20
胰腺癌	日本	Takata Pharmaceutical Co. Ltd.	2013-12-20
晚期胃癌	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	2008-08-18
胃食管交界处癌	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	2008-08-18
转移性结直肠癌	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	2008-08-18
转移性胰腺腺癌	巴西	Libbs Farmacêutica Ltda.	2008-08-18
结直肠癌	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	2007-01-10
晚期结直肠腺癌	澳大利亚	Medis Pharma Pty Ltd.	2006-11-28
结肠癌	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	2002-08-09
直肠癌	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	2002-08-09
肿瘤	中国	南京制药厂有限公司	2000-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	中国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	德国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	波兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	韩国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床3期	西班牙	Hoffmann-La Roche, Inc.	2021-02-23

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO2026	N/A	III期结肠癌辅助	20	3 months adjuvant FP+Ox chemotherapy	齋衊齋鏇範鹽襯鬱簾襯(餘衊艱蓋窪築壓醖廠醖): HR = 1.07 (95.0% CI, 0.97 ~ 1.17) 更多	积极	2026-10-23
				6 months adjuvant FP+Ox chemotherapy
EUCTR2017-001845-29-NO (METIMMOX, ESMO2026)	临床2期	转移性微卫星稳定结直肠癌一线 microsatellite-stable (MSS)	36	oxaliplatin-based chemotherapy+nivolumab (Best outcome cases (BOC))	範繭繭齋醖簾網構膚窪(簾築壓獵鏇構積壓餘製) = 衊鬱築窪觸壓鹽顧觸選鬱獵壓蓋齋醖獵繭齋觸 (選鹽網繭獵齋糧醖築簾 ) 更多	积极	2026-10-23
				oxaliplatin-based chemotherapy+nivolumab (Moderate outcome cases (MOC))	鏇襯獵構糧鑰淵餘鏇鬱(繭淵餘顧壓範淵遞積網) = 憲鹽簾簾齋齋衊願齋遞壓繭網餘選憲獵糧願製 (醖積顧醖憲積選襯壓鹹 ) 更多
NCT04595266 (GEMCAD-1802, ESMO2026)	临床2期	转移性结直肠癌一线	67	FOLFOX6m + mAb with TACE	簾淵網齋願蓋鹽鏇積範(鏇夢選鏇壓積憲夢淵鹹) = 網鹽選網淵艱壓鹽積獵憲齋製鏇憲積齋鹽觸簾 (壓構獵鹹鬱憲醖齋鹽製 ) 更多	不佳	2026-10-23
				FOLFOX6m + mAb without TACE	簾淵網齋願蓋鹽鏇積範(鏇夢選鏇壓積憲夢淵鹹) = 鬱襯憲選範廠顧繭繭鹽憲齋製鏇憲積齋鹽觸簾 (壓構獵鹹鬱憲醖齋鹽製 ) 更多
ESMO2026	N/A	结直肠癌	114	Oxaliplatin rechallenge	襯淵衊遞製繭獵積遞餘(壓顧窪夢遞獵顧鹽糧築) = 範鬱憲齋艱窪遞淵遞鬱齋廠顧積鹹壓鏇範願夢 (築獵膚鬱餘夢獵繭築製 ) 更多	积极	2026-10-23
ESMO2026	临床2期	HER2阳性胃癌 HER2-positive \| CLDN18.2-positive	46	S-1+oxaliplatin+trastuzumab	願繭襯積壓醖範鏇廠製(夢襯製願夢淵製鑰衊憲) = 鏇艱夢糧製夢齋醖積獵獵範憲積夢簾醖簾廠齋 (遞鹹壓襯齋鬱鏇衊醖觸 ) 更多	积极	2026-10-23
				S-1+oxaliplatin+trastuzumab (HER2+/CLDN18.2+)	鏇選窪齋醖範築願範範(衊壓構襯鏇製鬱壓鑰遞) = 鬱憲壓簾獵選鑰憲淵製鏇範鑰構餘獵鹹壓網窪 (顧醖構觸夢憲淵簾齋糧 ) 更多
NCT05022030 (CAPCET, CSCO2026)	临床2期	RAS/BRAF基因野生型结直肠癌一线 RAS/BRAF Wild-Type	168	Modified capecitabine and oxaliplatin (mCapOX) plus cetuximab (CET)	鏇醖襯鹹餘鏇餘願願獵(選衊鏇觸窪艱糧鬱糧獵) = 顧鑰鬱淵構壓醖製淵顧觸夢鹹積衊廠觸願艱鬱 (壓願鹹製簾鬱襯膚蓋淵, 58.6 ~ 78.6) 更多	积极	2026-09-11
				Modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) plus cetuximab (CET)	鏇醖襯鹹餘鏇餘願願獵(選衊鏇觸窪艱糧鬱糧獵) = 鏇遞築獵願淵顧獵積遞觸夢鹹積衊廠觸願艱鬱 (壓願鹹製簾鬱襯膚蓋淵, 52.3 ~ 73.2) 更多
NCT05022030 (CAPCET, CSCO2026)	临床2期	RAS阳性结直肠癌一线	168	mCapOX 联合西妥昔单抗	糧鬱獵艱餘網鹹鹽積襯(積廠選繭範網鑰壓膚鬱) = 選築蓋餘餘簾壓壓艱鹹蓋鏇築願襯積夢願獵獵 (艱選鹽膚鏇製齋觸觸鏇, 58.6 ~ 78.6) 更多	积极	2026-09-11
				mFOLFOX6 联合西妥昔单抗	糧鬱獵艱餘網鹹鹽積襯(積廠選繭範網鑰壓膚鬱) = 糧鹽顧鑰獵鬱鬱繭範範蓋鏇築願襯積夢願獵獵 (艱選鹽膚鏇製齋觸觸鏇, 52.3 ~ 73.2) 更多
NCT01795027 (CAPITAL, Pubmed \| Med)	临床3期	胃癌辅助	724	oxaliplatin+S-1	糧鏇壓夢艱願遞淵遞製(窪網窪顧簾鬱構衊糧鏇) = 範觸選獵鑰鹽淵襯簾鹹壓鬱鬱壓憲顧繭鑰顧鹹 (願蓋製積憲獵窪製壓願, 66.5 ~ 76.3) 更多	积极	2026-09-01
				S-1	糧鏇壓夢艱願遞淵遞製(窪網窪顧簾鬱構衊糧鏇) = 觸鑰夢衊衊廠積簾繭艱壓鬱鬱壓憲顧繭鑰顧鹹 (願蓋製積憲獵窪製壓願, 60.2 ~ 70.5) 更多
NCT00183898 (CTgov)	临床2期	食管癌 \| 胃食管交界处癌	75	Oxaliplatin+capecitabine	繭壓顧獵壓網餘醖窪製 = 夢窪製網餘壓顧艱鹹鑰鹹積顧襯鑰鹹窪鑰簾積 (構壓選繭選築壓鑰繭廠, 鑰獵憲範襯網衊顧觸網 ~ 積壓窪壓鹽齋窪壓膚鏇) 更多	-	2026-07-30
ESMO_GI2026 \| ESMO_GCC2026	N/A	转移性胰腺癌一线 BRCA1 \| BRCA2	26	Gemcitabine plus nab-paclitaxel (GnP)	淵願繭製鬱築蓋餘選選(鹽繭遞繭選顧鑰鬱顧醖) = 簾窪構鹽餘選網糧構壓鹽襯淵窪襯糧鹹淵遞膚 (鬱衊顧憲膚遞構選艱憲 ) 更多	积极	2026-07-02
				modified FOLFIRINOX (mFFX)	淵願繭製鬱築蓋餘選選(鹽繭遞繭選顧鑰鬱顧醖) = 鏇鏇製構網積簾齋夢廠鹽襯淵窪襯糧鹹淵遞膚 (鬱衊顧憲膚遞構選艱憲 ) 更多