Capecitabine

● 第一三共和阿斯利康联合开发的达卓优®首个适应症在华获批，该批准是基于 TROPION-Breast01 研究，其结果显示与化疗相比，达卓优®使疾病进展或死亡风险降低 37% ● 第二款采用第一三共 DXd ADC 技术设计并在中国获批的 DXd ADC 2025 年 8 月 22 日，中国上海-第一三共和阿斯利康联合开发的针对 TROP2 靶向抗体偶联药物（ADC）达卓优®（英文商品名: Datroway®，通用名：注射用德达博妥单抗）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。 达卓优®是一款采用独有技术开发的靶向 TROP2 的 DXd 抗体偶联药物 (ADC)，由第一三共研制并由第一三共和阿斯利康共同开发。也是第二款采用第一三共 DXd ADC 技术设计并在中国获批的 DXd ADC。 乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤的第二位 1。2022 年中国乳腺癌新发病例数约为 35.7 万例，死亡病例数约为 7.5 万例 1，严重危害女性健康。约 70% 的确诊病例是既往认为的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌（HER2 评分为 IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）2。 此次获批是基于 TROPION-Breast01 全球 III 期研究的积极结果。在该研究中，根据盲态独立中心阅片 (BICR) 评估，与研究者所选化疗相比，德达博妥单抗可将 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险显著降低 37%（风险比 0.63; 95% 置信区间 0.52-0.76; p<0.0001）。在研究人群中，德达博妥单抗可将患者的中位无进展生存期（mPFS）延长至 6.9 个月，而接受化疗患者的 mPFS 为 4.9 个月。接受德达博妥单抗治疗的研究组观察到确认的客观缓解率（ORR）为 36%，而化疗组 ORR 为 23%。 德达博妥单抗研究组观察到 2 例 (0.5%) 完全缓解 (CR) 和 131 例 (36%) 部分缓解 (PR)，而化疗组为 0 例 CR 和 84 例 PR (23%)。德达博妥单抗研究组中位缓解持续时间 (DoR) 为 6.7 个月 (95% CI：5.6～9.8)，化疗组中位 DoR 为 5.7 个月 (95% CI：4.9～6.8)。该临床试验的最终总生存期（OS）结果未达到统计学显著性（风险比 1.01；95% 置信区间：0.83-1.22）。在一项探索性敏感性分析中，按照后续 ADC 治疗调整后，德达博妥单抗研究组总生存期为 19.1 个月，化疗组为 17.5 个月（风险比 0.86；95% 置信区间：0.70-1.06）3。 针对 TROPION-Breast01 中国入组的 83 名患者进行的探索性分析显示， 接受德达博妥单抗治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为 8.1 个月，而接受化疗的患者中位 PFS 仅为 4.2 个月（风险比 0.54；95% 置信区间：0.30-0.96）。接受德达博妥单抗治疗的研究组观察到确认的客观缓解率（ORR）为 38.6%，而化疗组 ORR 为 17.9%4。 徐兵河 教授 国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）主任、TROPION-Breast01中国牵头研究者： 「尽管我们在 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的治疗方面已取得一定进展，但一旦患者在内分泌治疗和化疗后出现疾病进展，仍面临治疗选择有限的困境。德达博妥单抗作为一款新型、靶向 TROP2 的抗体偶联药物（ADC），其获批意味着在提升治疗多样性、为乳腺癌患者带来更多治疗选择方面又迈出了重要一步。」 林美智雄 先生 第一三共（中国）总裁： 「达卓优®的获批为HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者提供了新的治疗机会，让这些患者能够接受新型靶向 TROP2 的 ADC治疗。这也是第一三共继优赫得®后第二款在中国获批乳腺癌治疗的 ADC药物，进一步丰富了我们的产品组合，精准覆盖不同亚型乳腺癌患者的治疗需求。」 陆文彬 先生 第一三共（中国）开发总部总经理： 「达卓优®是我们依托独有的 DXd ADC 技术平台研发的第二款抗体偶联药物，临床研究数据显示，达卓优®能够显著延长HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），改善患者的治疗结局。这一成果不仅体现了第一三共DXd ADC在肿瘤精准治疗领域的领先优势，也进一步夯实了我们在创新药物研发中的全球竞争力。未来，我们将继续深耕这一创新平台，秉承以患者为中心的理念，为全球癌症患者提供更优质的治疗选择。」 在TROPION-Breast01中，德达博妥单抗研究组最常见的（≥ 20%）不良反应（包括实验室检查异常）为口腔黏膜炎、恶心、疲乏、白细胞减少、血钙降低、脱发、淋巴细胞减少、血红蛋白减少、便秘、中性粒细胞减少、干眼、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜炎、天门冬氨酸氨基转移酶升高和碱性磷酸酶升高。接受德达博妥单抗治疗的患者中，发生率>0.5% 的 3 级及以上不良反应包括：尿路感染 (1.9%)、COVID-19 感染 (1.7%)、间质性肺疾病 (ILD) / 非感染性肺炎 (1.1%)、急性肾损伤 (0.6%)、肺栓塞 (0.6%)、呕吐 (0.6%)、腹泻 (0.6%)、轻偏瘫 (0.6%) 和贫血 (0.6%)。1 例患者发生 5 级不良反应 (0.3%)，并归因于 ILD/非感染性肺炎。 基于 TROPION-Breast01 研究结果，目前达卓优®已在美国、欧盟和日本获批用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的相似适应症*。 关于 TROPION-Breast01　 TROPION-Breast01 是一项全球性、随机、多中心、开放性 III 期研究，旨在评价德达博妥单抗 (6 mg/kg) 以 21 天为一周期静脉给药，对比研究者选择的单药化疗 (艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨) 的疗效和安全性，用于治疗在接受内分泌治疗期间发生疾病进展或不适合接受内分泌治疗，且既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 阴性 (IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌成人患者。 在使用德达博妥单抗或化疗治疗后发生疾病进展或停用，患者可基于主治医生的判断选择后续治疗。但不允许各研究组之间的交叉治疗。 TROPION-Breast01 的双主要终点为 PFS (由 BICR 评估) 以及 OS。次要终点主要包括 ORR、缓解持续时间、研究者评估的 PFS、疾病控制率和至首次后续治疗时间和安全性。TROPION-Breast01 的 PFS 数据和次要终点的额外结果发表于 Journal of Clinical Oncology 上。总生存期（OS）结果已于 2025 年 2 月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）举办的虚拟全体会议上公布。 TROPION-Breast01 在非洲、亚洲、欧洲、北美洲和南美洲入组了 732 例患者。欲了解更多信息，请访问 ClinicalTrials.gov。 关于激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌 乳腺癌是全球第二高发的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 5。2022 年，全球超过 200 多万名患者被诊断为乳腺癌，有近 665,000 名患者死亡 5。虽然确诊早期乳腺癌的患者生存率较高，但在确诊转移性疾病或进展为转移性疾病的患者中，预计仅有约 30% 可以在确诊后存活 5 年 2。中国每年新增乳腺癌病例约 35.7 万例，是全球乳腺癌新发病例最多的国家；其中，约 20% 的病例在确诊时已处于晚期或转移性阶段 1,6。 约 70% 的确诊病例是既往认为的 HR阳性、HER2阴性乳腺癌（HER2 IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）2。 在HR阳性转移性乳腺癌的前线治疗中通常连续给予内分泌治疗 7。然而，经过初始治疗后，继续内分泌治疗的疗效通常有限 7。 关于德达博妥单抗　　 德达博妥单抗，是一款靶向 TROP2 的 ADC。采用第一三共独有的 DXd ADC 技术设计，也是第一三共肿瘤产品线六款 DXd ADC 中的一款，也是阿斯利康 ADC 开发平台中最为领先的项目之一。德达博妥单抗，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体 (与 Sapporo Medical University 合作开发) 通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 (一种依喜替康衍生物，DXd) 连接组成。 关于德达博妥单抗临床开发计划　 全面的全球临床开发项目正在进行中，包括 20 多项研究以评价德达博妥单抗治疗多种癌症的疗效和安全性，包括非小细胞肺癌、三阴乳腺癌以及 HR阳性、HER2阴性乳腺癌。其中有 9 项肺癌 III 期研究和 5 项乳腺癌 III 期研究，旨在评价单药德达博妥单抗治疗以及与其他药物联合治疗多种癌症的疗效和安全性。 关于第一三共和阿斯利康的合作　 第一三共与阿斯利康分别于 2019 年 3 月和 2020 年 7 月达成全球合作，共同开发和商业化德曲妥珠单抗和德达博妥单抗 ，在日本市场第一三共拥有各款 ADC 产品的独家权益。第一三共负责德曲妥珠单抗和德达博妥单抗的生产和供应。 关于第一三共 ADC 产品组合　　 第一三共 ADC 产品组合包括 7 个处于临床开发阶段的 ADC，基于第一三共内部开发的两个 ADC 技术平台设计。 目前临床开发进展最为领先的 ADC 平台当属第一三共的DXd ADC技术平台，每款 ADC 由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 (一种依喜替康衍生物，DXd) 连接组成。DXd ADC 产品组合目前包括德曲妥珠单抗 (靶向 HER2的 ADC) 和德达博妥单抗 (靶向TROP2的 ADC)，上述两款产品目前正由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd，靶向 HER3 的 ADC)、ifinatamab deruxtecan (I-DXd，靶向 B7-H3 的 ADC)、raludotatug deruxtecan (R-DXd，靶向 CDH6 的ADC) 目前正由第一三共与默沙东共同开发并在全球范围内商业化。DS-3939 是一款靶向TA-MUC1 的ADC，由第一三共独自开发。 第一三共的第二个 ADC 平台由单克隆抗体与改良吡咯并苯并二氮杂卓 (PBD) 有效载荷连接组成。DS-9606 是一款靶向 CLDN6 的 ADC，是计划利用该平台并处于临床开发阶段的几种 ADC 中的第一种 ADC。 I-DXd、HER3-DXd、R-DXd、DS-3939 和 DS-9606 均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。安全性和疗效尚未确立。 关于第一三共    　　         第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业 120 余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。如欲了解更多信息，请访问 www.daiichisankyo.com。 参考文献： 1. World Health Organization. Global Cancer Observatory: China. Accessed August 2025. 2. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Accessed August 2025. 3. Pistilli, B. et al. Ann Oncol. 2025; 36, Issue 3, 348 - 350 4. Wang S. et al. Ann Oncol. 2024; 35 (suppl_4): S1418-S1425. 5. Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024; 10.3322/caac.21834. 6. Zeng H, et al. Cancer Med. 2023;12:10865-10876. 7.  Manohar P, et al. Cancer Biol Med. 2022 Feb 15; 19(2):202–212. *：2024 年 12 月 27 日，第一三共宣布，Datroway®（达卓优®datopotamab deruxtecan）已在日本获批，用于治疗接受过化疗后的激素受体（HR）阳性、HER2 阴性不可切除或复发性乳腺癌成人患者。 2025 年 1 月 17 日，第一三共宣布 Datroway®（达卓优® datopotamab deruxtecan）在美国获批上市，用于治疗既往接受过内分泌治疗和化疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）不可切除或转移性乳腺癌成人患者。 2025 年 1 月 31 日，第一三共宣布 Datroway®（达卓优® datopotamab deruxtecan）在欧盟获批，用于治疗已接受内分泌治疗和至少一线晚期化疗的不可切除或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成年患者。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

点击蓝字，关注我们 HER2阴性早期乳腺癌大约占全部乳腺癌的80%至85%，化疗后卡培他滨辅助治疗可显著改善此类患者生存结局。不过，手足综合征是限制卡培他滨剂量的常见不良反应，分为1至3级，发生于29%至73%的患者，特征为手掌和足底出现红斑、神经疼痛、水肿和感觉异常，逐渐发展为脱屑、糜烂、溃疡和水疱。虽然不超过3级的手足综合征并不致命，但是严重影响生活质量，并且通常需要减少或停止卡培他滨治疗，这将影响剂量强度和整体治疗效果。虽然维生素B6、塞来昔布、尿素乳膏已被研究用于预防卡培他滨相关手足综合征，但是维生素B6并未显著降低手足综合征风险，尿素乳膏预防2级或3级手足综合征的作用仍不确定，塞来昔布由于心血管安全问题而长期用药受限导致指南推荐级别相对较低。因此，迫切需要更有效、更安全的治疗方案预防HER2阴性早期乳腺癌患者卡培他滨辅助治疗发生2级或3级手足综合征。既往研究表明，小纤维神经病变可能是卡培他滨诱发手足综合征手掌足底神经疼痛和感觉异常的潜在病因。钴胺素（维生素B12）活性形式之一甲钴胺问世于1963年，通过甲基化循环促进神经突生长和神经元存活可缓解神经疼痛和感觉异常，临床常用于治疗维生素B12缺乏所致巨幼红细胞贫血、糖尿病周围神经病变和化疗所致神经毒性反应，已于2018年进入《国家基本药物目录》，目前京东、美团、饿了么的零售价格每盒（0.5毫克×20片）仅几元至几十元。2013年12月至2015年2月，山东大学附属山东省立医院对80例胃癌、结直肠癌或乳腺癌患者大剂量维生素B6±甲钴胺防治卡培他滨所致手足综合征进行随机比较，结果发现可减少发生率、延长发生时间。2017年8月至2018年10月，南方医科大学南方医院51例晚期乳腺癌患者回顾分析表明，甲钴胺对卡培他滨所致手足综合征有防治作用。2018年1月至2020年1月，厦门大学附属妇女儿童医院对176例卡培他滨化疗女性乳腺癌患者维生素B6±甲钴胺防治卡培他滨所致手足综合征进行随机比较，结果发现能够有效降低发生率，提高生活能力及生活质量。那么，甲钴胺能否降低HER2阴性早期乳腺癌卡培他滨辅助治疗患者手足综合征风险？ 2025年9月11日，国际四大医学期刊之一、英国医学会官方期刊《英国医学杂志》在线发表中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学公共卫生学院、中山大学肿瘤防治中心、肇庆市第一人民医院、广州医科大学第一附属医院、北京大学深圳医院、深圳市前海蛇口自贸区医院、东莞市人民医院、广州医科大学第二附属医院的2020-KY-007研究报告，首次对甲钴胺预防HER2阴性早期乳腺癌卡培他滨辅助治疗患者手足综合征的有效性和安全性进行多中心安慰剂双盲随机对照。这是继北京PHILA研究、上海BCTOP-T-A01研究之后，《英国医学杂志》创刊185年以来第三次发表中国乳腺癌随机对照临床研究，也是第一次发表中国乳腺癌药物不良反应干预研究。 2020-KY-007 (NCT05165069): The Efficacy and Safety of Mecobalamin in the Prevention of Capecitabine Induced Hand Foot Syndrome Official Title: The Efficacy and Safety of Mecobalamin in the Prevention of Capecitabine Induced Hand Foot Syndrome in Breast Cancer Patients: a Multicenter, Phase III, Randomized, Double-blind, Controlled Trial 该研究于2022年1月至2024年2月在中国七家医院入组年龄18～75岁经病理证实为HER2阴性早期乳腺癌计划术后卡培他滨辅助治疗女性234例，按1比1随机分为两组，每天三次口服甲钴胺0.5毫克或安慰剂，疗程最长24周。主要终点为全部患者卡培他滨治疗期间首次≥2级手足综合征发生率。 结果，甲钴胺组（117例）与安慰剂组（117例）相比： ≥2级手足综合征发生率：14.5%比29.1%（风险差：-14.5%，95%置信区间：-24.9%至-4.1%；单侧P=0.003） 手足综合征所致卡培他滨减量或停药比例：7.7%比13.7%（风险差：-6.0%，95%置信区间：-13.9%至1.9%） 其他不良事件发生率：75.2%比81.2% 未见甲钴胺相关不良事件 根据亚组分析，无论患者年龄、绝经状态、乳腺癌分期、激素受体、既往化疗方案、卡培他滨起始剂量如何，结果都有利于甲钴胺。 因此，该研究结果表明，HER2阴性早期乳腺癌术后卡培他滨辅助治疗女性，口服甲钴胺与安慰剂相比，≥2级手足综合征发生率显著降低14.5%，手足综合征所致卡培他滨减量或停药比例降低6%，其他不良事件发生率相似，而且未见意外安全问题，支持对此类患者用甲钴胺预防卡培他滨相关严重手足综合征。该研究还表明，中国乳腺癌高水平研究已经从生存数量拓展至生存质量。 BMJ. 2025 Sep 11;390:e084290. IF: 42.7 Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. Xia Y, Zhu Y, Ling L, Xu F, Yang Y, Ye J, Tan W, Chen Z, Liu Q, Wei W, Zhang J, Zhang A, Zhang L, Song E, Gong C. Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China; School of Public Health, Sun Yat-sen University, Guangzhou, China; Sun Yat-sen University Cancer Centre, Guangzhou, China; The First People's Hospital of Zhaoqing, Zhaoqing, China; The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China; Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen, China; Shenzhen Qianhai Shekou Free Trade Zone Hospital, Shenzhen, China; Dongguan People's Hospital, Dongguan, China; The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China. OBJECTIVE: To evaluate whether methylcobalamin could effectively and safely prevent hand-foot syndrome in patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negative early breast cancer receiving adjuvant capecitabine treatment. DESIGN: Multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. SETTING: Seven hospitals in China between January 2022 and February 2024. PARTICIPANTS: Women aged 18-75 years with pathologically confirmed HER2 negative early breast cancer who were scheduled to receive adjuvant capecitabine treatment. INTERVENTIONS: Eligible patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive methylcobalamin at a dose of 0.5 mg orally, three times daily, or a placebo for a maximum of 24 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary endpoint was the incidence of grade ≥2 hand-foot syndrome occurring for the first time during capecitabine treatment in the intention-to-treat analysis. RESULTS: 234 patients were randomly assigned to receive methylcobalamin (n=117) or placebo (n=117) and were included in the intention-to-treat and safety analysis. Grade ≥2 hand-foot syndrome occurred in 17 (14.5%) of 117 patients in the methylcobalamin group and 34 (29.1%) of 117 patients in the placebo group (risk difference -14.5%, 95% confidence interval -24.9% to -4.1%; one sided P value=0.003). The rate of reduction or discontinuation of capecitabine treatment because of hand-foot syndrome was 7.7% (9 of 117) in the methylcobalamin group and 13.7% (16 of 117) in the placebo group (risk difference -6.0%, 95% confidence interval -13.9% to 1.9%). The two groups showed similar incidence of any other adverse events (88 (75.2%) in the methylcobalamin group and 95 (81.2%) in the placebo group). No methylcobalamin specific adverse events were observed. CONCLUSIONS: Oral methylcobalamin significantly lowered the severity of hand-foot syndrome by reducing the incidence of grade ≥2 symptoms without unexpected safety concerns in women with HER2 negative early breast cancer who were receiving adjuvant capecitabine treatment. The findings support the use of methylcobalamin to prevent capecitabine associated severe hand-foot syndrome in this patient population. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT05165069 PMID: 40935571 DOI: 10.1136/bmj-2025-084290 （来源：SIBCS） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。