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点击蓝字关注我们本期看点胃癌仍是一项严峻的全球健康挑战，其特点是危险因素与病因多样、侵袭性强，且诊断常处于晚期。本文根据发表在Lancet期刊上的最新胃癌综述文献进行解读。来源：Lancet 官网首先介绍下研究团队的搜索策略：研究团队检索了 PubMed 中 1950 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 1 日期间以任意语言发表的文献，并通过回顾 2000 年 1 月 1 日至 2025 年 3 月 1 日美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的会议摘要及会议记录，补充纳入相关研究。检索词包括：本综述旨在对胃癌进行深入的描述与分析，内容涵盖从分子机制到最新治疗策略，着重探讨新兴研发趋势及改善患者治疗的前景。本期内容01流行病学与致病因素02胃癌的分类、筛查与预防03胃癌的治疗04持续挑战与未来方向 【01 流行病学与致病因素】胃癌全球发病率和死亡率胃癌仍是全球主要的健康挑战，每年新增病例近100万，导致超过65.5万例死亡（GLOBOCAN 2022）。从流行病学来看，胃癌发病率存在显著地域差异，在亚洲、南美洲和东欧地区发病率较高，且50岁以下人群中的早发性病例数量呈快速增长趋势。​​图 1：全球胃癌视角（A）联合国各地区（不分性别）胃癌年龄标准化发病率。（B）联合国各地区胃癌发病率与死亡率（年龄标准化率）占所有癌症的比例。虚线分别表示全球发病率（绿色）和死亡率（灰色）的平均水平。（C）按发病率和死亡率统计的最常见癌症排名。过去百年间，胃癌年龄标准化发病率虽呈下降趋势，但总病例数却有所增加，这可能与亚洲人口老龄化相关。按解剖部位和亚型区分，近二十年来，与饮食及幽门螺杆菌相关的胃肿瘤发病率下降，但与肥胖及社会人口因素相关的近端胃肿瘤发病率却在上升。早发性胃癌（确诊时年龄<50岁）值得关注的是，早发性胃癌（确诊时年龄<50岁）发病率持续升高。传统观点认为早发性胃癌与遗传性弥漫性胃癌、林奇综合征等遗传综合征相关，但这类病例仅占所有早发性胃癌的3%。多数早发性病例为散发性，可能与行为、生活方式、营养、微生物及环境因素有关。这类肿瘤具有独特生物学特征：女性发病率更高，多为未分化癌、弥漫型组织学亚型或印戒细胞癌，且基因组特征不同，预后较差。此外，临床警惕性不足导致诊断延迟、就诊时多为晚期，以及生育保护和社会心理等问题，均影响早发性胃癌的诊疗。  胃癌预后取决于肿瘤分期、治疗方式、生物学特性及患者营养状况、性别等因素。错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定（MSI）提示预后较好。总体而言，过去二十年胃癌死亡率持续下降，这与全球社会人口学改善密切相关。胃癌症状与诊断  胃癌常见症状包括消化不良、食欲减退、体重下降及腹痛。近端或胃食管结合部肿瘤患者可能出现吞咽困难或反流。诊断流程包括内镜检查定位肿瘤并活检，随后通过临床分期确定治疗方案。CT是评估转移病灶的金标准，而PET-CT用于常规分期的证据仍存在争议。腹膜转移较为常见，且可能被断层影像漏诊，因此推荐对无影像学转移证据的患者行诊断性腹腔镜以完善围术期分期。02 胃癌的分类、筛查与预防 胃癌的分类胃癌是一种异质性疾病。传统上，Laurén分类将其分为肠型和弥漫型亚型：肠型胃癌与幽门螺杆菌感染相关，表现为腺体或乳头状分化结构；弥漫型胃癌由黏附性差的去分化肿瘤细胞组成，间质丰富，其中印戒细胞的存在通常预示对系统治疗耐药且预后不良。尽管存在其他组织病理学分类，但这些变异尚未用于指导胃癌的治疗管理。在基因组时代，癌症基因组图谱（TCGA）将胃癌分为以下分子亚型：染色体不稳定性（CIN）：常见TP53突变及受体酪氨酸激酶基因的反复扩增； 微卫星不稳定（MSI）：由DNA错配修复缺陷引起，伴密集淋巴细胞浸润和广泛免疫检查点蛋白表达，免疫原性高；  EB病毒（EBV）阳性型：多见于胃近端，好发于60岁以下患者，组织学低分化，免疫细胞浸润高并表达PD-L1/L2，PIK3CA、ARID1A和BCOR突变常见；基因组稳定型：无上述亚型特征，多见于非贲门部，常为弥漫型组织学，携带CDH1/RHOA突变（与上皮-间质转化相关）及CLDN18-ARHGAP融合。亚洲癌症研究组另提出TP53激活型、TP53失活型、间充质样型和MSI型分类。但现有基因组分类存在局限：仅聚焦手术切除的原发肿瘤，缺乏癌前病变和转移灶数据；且研究多基于高肿瘤含量样本，忽视了肿瘤微环境（现已明确为肿瘤生态系统的关键组分）。   目前，Laurén分类仍在临床试验中广泛使用，而除MSI亚型外，其他分子亚群在预后和治疗反应中的临床意义尚未完全确立。筛查与预防 上消化道内镜是胃癌的主要筛查手段，因其敏感性高且可通过活检诊断癌前病变及胃癌。对比放射造影虽能检测恶性胃溃疡和早期癌，但假阴性结果较为常见。筛查效果因人群风险而异，在日本、韩国等高发地区已开展基于人群的筛查（推荐间隔2-3年），显著降低了死亡率。在低发地区，筛查仅针对胃腺瘤、肠化生、恶性贫血及家族综合征等高危亚组人群。幽门螺杆菌根除可降低高发地区胃癌风险，但在低发地区若无其他危险因素，不建议常规用于预防。【03 胃癌的治疗】胃癌的手术治疗图2：胃癌手术示意图   根据肿瘤位置绘制的胃癌常见手术类型示意图：幽门部肿瘤行远端胃切除术（红色），贲门及胃食管结合部下段肿瘤行近端胃切除术（蓝色），胃体或广泛肿瘤行全胃切除术（紫色）。插图展示了D1和D2淋巴结的分布范围。手术切除原则胃癌手术切除的核心原则包括：（1）切除原发癌灶并保证切缘阴性（R0切除），同时进行充分的淋巴结清扫以改善生存；（2）最大限度降低术后并发症，为辅助系统治疗创造条件；（3）通过消化道连续性重建提升患者生活质量。  内镜手术   内镜黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）是早期胃癌的主要治疗手段。内镜切除的主要风险是淋巴结转移。手术可及性研究表明，对于早期和晚期胃癌，腹腔镜或机器人手术的安全性已得到证实。随机试验显示，腹腔镜胃切除术与传统开放手术效果相当，部分研究还发现术后恢复更好，这可能与外科医生技术熟练度提高有关。腹腔镜胃切除术被越来越多地接受，但机器人手术与腹腔镜手术的对比数据有限。早期试验发现两者感染率相近，但机器人手术严重并发症更少，目前有更大规模试验正在进行中。晚期胃癌手术适应证；寡转移和腹膜疾病晚期胃癌手术研究的重点是拓展可治愈性治疗的适应证。欧洲 OMEC 研究小组对食管癌和胃癌的寡转移病灶做了明确定义。系统性回顾表明，对于肝脏和淋巴结寡转移病灶的切除可能带来预后益处。但 RENAISSANCE 试验结果显示，对于有限转移的胃癌或胃食管结合部癌患者，初始化疗后的手术切除并未较单纯化疗改善总生存期。不过亚组分析显示，远处淋巴结转移患者可能从手术切除中获益，而腹膜转移患者切除效果较差。此外，还可考虑其他局部消融疗法（如立体定向放疗和射频消融）以避免手术风险。局部晚期胃癌的多模式治疗局部晚期胃癌的治疗目标是治愈。对于可手术的胃癌，辅助治疗的选择因地区而异。随着疾病流行病学的变化，治疗策略也在调整，这些差异和变化体现在各国主要指南中。辅助治疗在东亚，由于早期胃癌诊断比例较高，建议 D2 手术后高危复发患者接受辅助化疗。对于中危复发风险的亚洲患者（Ⅱ期），或因并发症无法接受联合化疗的患者，S-1 单药治疗 1 年是标准方案；而中高危或高危胃癌（Ⅲ期）患者推荐 CAPOX、SOX 或多西他赛联合 S-1 等联合化疗方案。不过，单纯辅助化疗未能改善非亚洲胃癌患者的生存率，但荟萃分析显示有一定益处。CAPOX 也可作为非亚洲患者的辅助化疗方案。新辅助治疗在亚洲以外地区，患者常被诊断为局部晚期但可手术的胃癌，且更可能是近端位置。术前新辅助或围手术期化疗可改善生存率，是最常用的治疗方式，FLOT 方案证据最充分。若担心毒性问题，可考虑铂类和氟嘧啶类双药方案。新辅助化疗后，建议完成辅助化疗，这在高危患者中也能改善生存，但耐受性仍是挑战。在亚洲，对于局部晚期或大块肿瘤（cT4），新辅助化疗的应用逐渐增加。PRODIGY 试验表明，与单纯手术加辅助 S-1 相比，新辅助多西他赛、奥沙利铂和 S-1 加 D2 手术及辅助 S-1 可改善总生存期；RESOLVE 试验则发现，与辅助 CAPOX 化疗相比，围手术期 SOX 方案可改善接受 D2 手术患者的生存率。因此，在亚洲，围手术期化疗的建议仅限于 T4a 期伴淋巴结阳性或淋巴结转移较大的患者。放疗的增加传统上，放化疗曾是胃癌手术后的一种选择，但相关试验显示，在高危患者中，术后放疗也无益处，因此放疗不再被常规推荐用于术后（D0 或 D1 淋巴结清扫或 R1 切除除外）。靶向治疗与免疫治疗靶向治疗抗体疗法虽能改善晚期胃食管结合部癌或胃癌患者的生存，但尚未获批用于可手术患者。HERFLOT、PETRARCA 和 INNOVATION Ⅱ 期试验评估了曲妥珠单抗及曲妥珠单抗 - 帕妥珠单抗联合化疗在 HER2 阳性胃食管结合部癌或胃癌患者中的疗效，结果显示这些方案可提高病理完全缓解率，但因样本量小，试验统计效能不足，尚未明确生存获益。免疫治疗术前与术后联合化疗 ：KEYNOTE-585 试验探究了在可手术胃癌或胃食管结合部癌患者中，将免疫检查点抑制剂联合化疗的方案。结果显示，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗可提高病理完全缓解率，但无事件生存期和总生存期无差异，这可能是统计设计的问题。在 VESTIGE 试验中，与继续辅助化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗辅助免疫治疗高危胃食管癌患者效果较差。同样，在亚洲 ATTRACTION-5 试验中，对于接受 D2 手术、病理分期为Ⅲ期的胃癌或胃食管结合部癌患者，辅助纳武利尤单抗联合 CAPOX 或 S-1 未较单独使用 CAPOX 或 S-1 改善生存。DANTE 试验显示，在可手术食管胃腺癌患者中，将 PD-L1 抗体阿替利珠单抗联合围手术期 FLOT 化疗，可改善术后分期和组织病理学退缩，且不增加不良事件比例。目前，国际随机Ⅲ期 MATTERHORN 试验评估了在围手术期 FLOT 化疗中添加度伐利尤单抗的方案，结果报告该方案对无事件生存期有积极影响，但暂无更多细节。特定生物标志物相关治疗 ：dMMR 或 MSI 亚型在可手术胃癌中较晚期更常见。此类肿瘤单纯手术预后良好，对铂类和氟嘧啶类化疗似乎更耐药，需谨慎考虑辅助化疗必要性。对于可手术肿瘤的新辅助化疗，FLOT 方案已显示良好的病理反应。对于不可手术肿瘤（如 cT4b），可考虑化疗联合免疫检查点抑制剂，随后重新评估。小型试验如 NEONIPIGA 和 INFINITY 报告称，在可手术 MSI 或 dMMR 胃癌或胃食管癌中，新辅助双药免疫治疗（抗 CTLA4、抗 PD-1 或抗 PD-L1）的病理完全缓解率约为 60%，且无病生存期令人鼓舞。目前，人们期待关于利用免疫检查点抑制剂对 dMMR 或 MSI 癌症进行无手术或器官保留治疗的试验结果，但由于此类患者手术后的生存率很高，非手术方法现阶段应视为实验性。其他生物标志物研究 ：除 dMMR 或 MSI 胃癌外，可手术胃癌的可靠预后和预测生物标志物匮乏。循环肿瘤 DNA（ctDNA）在多个系列中得到研究，术后血浆中存在 ctDNA 与复发风险增加相关，需进行前瞻性临床试验以确定 ctDNA 是否可用于术后辅助治疗的风险分层。营养、运动与支持性护理营养及支持性护理是胃癌全程管理的核心部分，从确诊到晚期均至关重要。常见并发症有营养不良、消瘦和肌肉减少症，它们对治疗反应、免疫功能和生活质量影响显著。营养支持不仅能减轻治疗相关毒性反应，还可增强治疗耐受性及整体疗效。在可手术病例中，术前空肠造瘘管置入有助于新辅助化疗的实施，而支架植入则可缓解晚期疾病的吞咽困难或胃出口梗阻。监督下的运动计划可改善心肺功能和生活质量，尤其在术后时期。奥氮平等食欲刺激剂可增强口服摄入，肠外营养支持则能为肠梗阻患者化疗架起过渡桥梁。随机试验的证据凸显了对晚期胃癌患者开展早期支持与姑息治疗对生存期的益处。肿瘤科医生、外科医生、营养师、护士及各专业人员间的多学科协作对于提供满足每个患者个性化需求的全面护理不可或缺。充分的术前咨询以及配备专业诊所的长期生存者支持对于确保患者在治疗期间及治疗后得到充分支持至关重要。晚期或转移性胃癌的治疗图 3：晚期或转移性胃癌的治疗策略流程图图4：胃癌的现有及新兴治疗靶点与疗法全身化疗：多项临床试验表明，全身化疗可延长不可切除的晚期、复发或转移性胃食管结合部癌或胃癌患者的总生存期并提高生活质量，目前接受全身治疗的晚期胃癌患者中位总生存期约13-20个月。常用的细胞毒性化疗药物包括氟嘧啶类（5-氟尿嘧啶、卡培他滨和S-1）、铂类（顺铂和奥沙利铂）、紫杉类（紫杉醇和多西他赛）、曲氟尿苷-替匹拉西。生物标志物检测：生物标志物检测对精准医学和个性化决策至关重要。HER2（ERBB2）是第一个显示在晚期疾病中对靶向治疗有治疗相关性的生物标志物，通过免疫组化测定，原位杂交可用于进一步确认。dMMR或MSI状态通过免疫组化或PCR（聚合酶链反应）评估，可用于预测对免疫治疗的敏感性。PD-L1在肿瘤和免疫细胞上的表达通过免疫组化测定，并计算联合阳性评分（CPS）或肿瘤区域比例，已成为大多数抗PD-1或抗PD-L1试验的关键生物标志物。HER2、MMR和PD-L1被认为是已确定的生物标志物，强烈建议在开始晚期胃癌一线治疗前进行检测。CLDN18.2是抗CLDN18.2治疗（zolbetuximab）的新生物标志物，在2024年获得监管批准。一线化疗：对于晚期胃癌患者的初始治疗，铂类-氟嘧啶双药是首选的细胞毒性化疗基础。对于不能耐受或不适合铂类化疗的患者，可单独使用氟嘧啶或与紫杉类或伊立替康联合使用。随机试验的临床证据一贯支持在一线治疗中向氟嘧啶中添加减量的奥沙利铂，奥沙利铂因其安全性优于顺铂（包括血栓栓塞事件和肾功能不全的风险更低）而成为首选的铂类药物。对于不适合接受铂类化疗的患者，曲氟尿苷-替匹拉西是一个选择。免疫治疗：免疫检查点抑制剂联合铂类双药化疗已成为全球HER2阴性晚期胃癌治疗初治患者的一个治疗标准。在许多国家，抗PD-1的许可独立于PD-L1表达，但共识是免疫检查点抑制剂的主要益处通常保留给PD-L1表达水平较高的患者。CheckMate-649试验显示，与安慰剂联合化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗显著提高了总生存期和无进展生存期，且在肿瘤CPS≥5的患者中生存益处更显著。在该试验和其他试验中，免疫检查点抑制剂联合化疗在dMMR或MSI肿瘤患者中非常有效，尽管这些患者在晚期疾病患者中所占比例不到5%。亚洲ATTRACTION-4试验表明，与安慰剂联合化疗相比，免疫检查点抑制剂联合化疗改善了HER2阴性疾病的无进展生存期，但总体生存期没有显著差异，这可能归因于两组试验患者中较高比例接受后续免疫检查点抑制剂治疗。靶向治疗：HER2靶向治疗：HER2是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶家族成员，位于细胞膜上。HER2的扩增和过表达与胃癌的发病机制有关，发生在约15%的患者中。ToGA试验显示，在HER2阳性晚期胃癌患者中，将曲妥珠单抗（针对HER2的抗体）添加到一线卡培他滨联合顺铂或氟尿嘧啶联合顺铂中，与单独化疗相比显著改善了总生存期。KEYNOTE-811试验显示，在一线治疗HER2阳性晚期疾病中，与单独曲妥珠单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗显著提高了客观反应率，导致FDA加速批准。随后，无进展生存期和总生存期显著延长，特别是在PD-L1 CPS≥1的患者中，EMA批准帕博利珠单抗用于HER2阳性且PD-L1表达（CPS≥1）的晚期胃癌一线治疗。CLDN18.2靶向治疗：CLDN18.2是正常胃黏膜细胞上表达的紧密连接分子，在晚期胃癌中过表达。Zolbetuximab是首个针对CLDN18.2的单克隆抗体。SPOTLIGHT和GLOW试验显示，与单独化疗相比，zolbetuximab联合化疗改善了HER2阴性、CLDN18.2阳性初治疾病的总生存期和无进展生存期。二线及后线全身治疗对于总体状况良好的患者，二线化疗成为可行的选项。与仅接受最佳支持治疗相比，紫杉类和伊立替康单药治疗具有相当的疗效，并可延长一线化疗进展后的生存期。Ⅲ期RAINBOW试验结果显示，在二线治疗中将抗VEGFR2单克隆抗体雷莫西尤单抗联合紫杉醇有辅助益处。对于围手术期FLOT方案或辅助多西他赛联合S-1化疗后早期复发的患者，以伊立替康为基础的化疗提供了另一种治疗选择。在随机Ⅲ期TAGS试验中，与仅接受最佳支持治疗相比，曲氟尿苷-替匹拉西改善了接受过多预处理的转移性胃癌患者的总生存期。在ATTRACTION-2试验中，仅在亚洲招募患者，纳武利尤单抗单药治疗改善了三线或更晚治疗的生存期，如果未在一线治疗中使用，这可能是一个治疗选项。尽管雷莫西尤单抗联合紫杉醇已被确立为二线治疗标准方案，但在一线治疗或疾病进展后使用并未显示改善治疗效果。多激酶抑制剂瑞戈非尼靶向VEGF通路，在INTEGRATE IIa研究中，三线或更晚治疗显示出适度的生存改善。另一种抗血管生成药物阿帕替尼主要在中国显示出阳性结果，但国际ANGEL研究的结果显示，与安慰剂联合最佳支持治疗相比，阿帕替尼联合最佳支持治疗并未显著改善总生存期。在后续治疗中，使用抗体药物偶联物trastuzumab emtansine治疗HER2阳性晚期胃癌，与二线治疗中的紫杉醇相比，并未改善总生存期或无进展生存期。然而，trastuzumab deruxtecan是一种新型抗体药物偶联物，通过可切割的链接连接拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷，从而实现旁观者细胞杀伤，在亚洲以及北美和欧洲显示出希望。DESTINY-Gastric01试验结果显示，与三线化疗相比，该药物具有更高的客观反应率和总生存率，并在HER2阳性晚期疾病患者中显示出抗肿瘤活性。基于这些发现和额外的试验数据，美国FDA和欧洲药品管理局已批准trastuzumab deruxtecan用于HER2阳性疾病的二线或更晚治疗。国际随机Ⅲ期临床试验DESTINY-Gastric04的结果显示，在二线治疗中，trastuzumab deruxtecan对比雷莫西尤单抗联合紫杉醇，总生存期有所改善。胃癌的新靶点和新方法在晚期胃癌的临床试验中，研究人员正在探索多个新的治疗靶点和方法。FGFR2b受体是一个很有前景的治疗靶点。在FIGHT试验中，抗FGFR2b抗体bemarituzumab取得了初步成功，目前正在进行三期临床试验，以研究其与化疗（FORTITUDE-101）以及与nivolumab和化疗联合使用（FORTITUDE-102）的疗效。此外，正在研究的其他靶点还包括TROP2、CAPRIN1和DKK1。除了单克隆抗体，对于已经确定的靶点如HER2和CLDN18.2，研究人员还在积极探讨新的治疗方法，包括抗体-药物偶联物、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞疗法和双特异性T细胞衔接器。研究人员还在探索多种靶向疗法和免疫疗法的组合。这些组合包括多激酶抑制剂与PD-1抑制剂的联合使用，目前正在三期临床试验中进行研究。此外，像TIGIT这样的新型免疫检查点正在作为潜在的治疗靶点进行研究。二期EDGE-Gastric研究的结果显示，将domvanalimab（抗TIGIT）和zimberelimab（抗PD-1）联合化疗具有前景的抗肿瘤活性。正在进行的三期STAR221随机试验正在比较抗TIGIT和PD-1疗法联合化疗与nivolumab联合化疗的疗效。同时，也在研究通过增强方法靶向CTLA4。04 持续挑战与未来方向胃癌在诊断、治疗和管理方面仍面临诸多挑战。尽管在理解其分子特征以及开发靶向治疗和免疫治疗方面取得了显著进展，但疾病异质性、耐药性以及全球部分地区的新型治疗可及性差等问题依然存在。此前被认为“不可成药”的靶点（如胃癌中常见的KRAS和TP53突变）如今已有药物进入临床试验，尽管尚处于早期阶段，但前景可期。未来，应对这些挑战需要综合精准医学、免疫治疗和靶向治疗的多维方法。此外，提高早期检测水平和实施多学科治疗模式对于优化患者结局至关重要。协作研究、创新的临床试验设计以及国际合作将有助于塑造胃癌管理的未来方向，最终目标是朝着更有效、更个性化的治疗方式迈进，以对抗这一复杂疾病。声明：本文内容基于《Gastric cancer》综述文献（Sundar R, et al. Lancet. 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00052-2）的核心观点与数据整理而成，仅供学术交流与个人学习参考，不涉及商业用途。完整版权归原作者及《Lancet》杂志所有。 ★