Capecitabine

【试验名称】SKB264对比研究者选择的化疗治疗既往经内分泌治疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌患者的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床试验 【试验简介】     注射用SKB264是四川科伦博泰生物医药股份有限公司研发的抗体药物偶联物（ADC），利用抗TROP2人源化单克隆抗体的靶向性将毒素分子（KL610023）递送至表达TROP2的肿瘤细胞表面发挥抗肿瘤作用。SKB264已获得国家药品监督管理局批准上市，获批适应症分别为：1）用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者；2）经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。     本研究由申办者提供试验药物并承担此次研究相关的检查费用。研究已获得药品监督管理部门的许可，并且已通过我院伦理委员会的批准。 【主要入选标准】 年龄≥18岁且≤75岁，性别不限； 基于最近活检或其他病理标本的病理报告，组织学和/或细胞学确诊为HR+/HER2-乳腺癌； 既往未接受过针对局部晚期、复发或转移性阶段的系统性化疗。针对既往接受过辅助/新辅助化疗的受试者，在完成最后一次化疗治疗后>6个月进展，则允许入组； 经研究医生评估，不能继续从内分泌治疗中获益且适合接受一线化疗治疗。既往经内分泌治疗（至少有一线经CDK4/6治疗）且治疗失败；或辅助内分泌联合CDK4/6治疗期间或治疗后12个月内进展； 经研究医生评估，适合接受研究者选择的化疗中列出的化疗方案之一（白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨）； 体力状况良好； 能够理解研究目的，表示对研究方案足够的依从性，并签署知情同意书。 注：以上为部分重要入排标准，最终入选标准由项目医生评估，并以受试者的全面体检结果为准。 如果您符合以上条件或有意向参加该项研究，可联系： 主要研究者： 汪颖教授：南院区周一上午、周二全天门诊 丁林潇潇教授：南院区周三下午、周四上午门诊、花都院区周二上午门诊 研究者： 杨雅平教授：南院区周一上午、周四下午门诊 桂秀娟医生：南院区周二下午门诊 蔡阳阳医生：南院区周五下午门诊 罗思敏医生：南院区周一下午门诊 赖宏娜医生：南院区周四下午门诊，花都院区周一下午门诊 临床研究门诊：南院周二上午门诊，周四上午门诊 咨询 020- 34071145 咨询时间  周一至周五，上午08:00-12:00，下午14:30-17:30 责编：汪宏颖 初审：杨雅平、刘志芹、甘凤夏、董玉梅 终核：刘   强

哈喽！大家好！欢迎来到小药频道！每天一个药点，每天进步一点~瑞拉芙普αNO. 443今天给大家介绍一款胃癌免疫治疗药物瑞拉芙普α注射液是我国自主研发的第一款靶向PD‑L1和TGF‑β双通路的二代免疫药物。该药由抗PD‑L1 IgG4单克隆抗体与转化生长因子β受体Ⅱ胞外片段融合而成，通过“双刹车”的解除激活效应T细胞并改善肿瘤微环境。2024年RELIGHT研究揭示其在胃癌及胃食管结合部腺癌中的显著生存获益，尤其在肝转移患者中表现突出。2026年1月，瑞拉芙普α注射液获NMPA批准上市，成为全球首个此类产品，为传统免疫治疗获益有限的群体带来新的希望。作为双靶点融合蛋白，它不仅标志着我国创新药研发的重大突破，也为未来探索多靶点协同治疗奠定了基础。药物简介瑞拉芙普α1.结构特点：瑞拉芙普α注射液（Retlirafusp alfa，商品名艾泽利®）是江苏恒瑞医药及其子公司苏州盛迪亚生物研发的一类创新生物药，主要用于联合氟尿嘧啶类和铂类药物治疗经充分验证为PD‑L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌。瑞拉芙普α属于双特异性抗体融合蛋白，融合了两种功能单元，是免疫检查点抑制与肿瘤微环境调节相结合的创新策略2.合成机理及代谢：瑞拉芙普α采用基因工程重组技术在哺乳动物细胞中表达得到，其生产过程包括细胞培养和纯化。作为大分子蛋白药物，在体内主要通过受体介导的内吞作用及网状内皮系统降解为小肽和氨基酸，并不依赖肝药酶代谢，也不会产生小分子活性代谢物，因此肝肾功能对其清除影响有限。3.作用特点：瑞拉芙普α的双靶协同机制是其核心优势。抗PD‑L1部分阻断PD‑L1与PD‑1受体的相互作用，恢复效应T细胞活性；融合的TGF‑βRII外源域捕获游离TGF‑β，抑制其诱导的上皮–间质转化和免疫抑制。这种双重阻断不仅解除免疫刹车，还改善肿瘤微环境，从而提升免疫攻击效应。研究还观察到瑞拉芙普α联合化疗具有良好安全性，并可改善化疗引起的骨髓抑制，提示潜在骨髓保护作用。除胃癌外，这一药物在非小细胞肺癌、胆道癌及胰腺癌等多种恶性肿瘤的I/II期研究中也展现出良好的客观缓解率和疾病控制率，为拓展其适应症提供了依据。02研发背景胃癌和胃食管结合部腺癌是我国常见恶性肿瘤，许多患者诊断时已处于晚期，传统化疗只能带来有限的延生效益。免疫检查点抑制剂改善了部分患者的预后，但临床客观缓解率仍不足两成，肿瘤微环境中存在的免疫抑制因素是重要原因之一。转化生长因子‑β（TGF‑β）信号除了促进肿瘤生长和转移外，还通过诱导调节性T细胞扩增、抑制效应T细胞活化和上调抗原递呈细胞上的PD‑L1等途径，增强免疫逃逸。PD‑L1路径作为成熟的免疫检查点靶点已经被验证，而单独靶向TGF‑β疗效有限。恒瑞医药因此提出“双重阻断”策略，用同一分子同时抑制PD‑L1信号和中和肿瘤微环境中的TGF‑β。瑞拉芙普α（开发代号SHR‑1701）是一种双功能融合蛋白。分子的一端是恒瑞自主研发的PD‑L1人源化IgG4单抗（阿得贝利单抗），另一端连接人TGF‑β受体II的截短胞外域，这样既能阻断PD‑1/PD‑L1结合，又可“诱捕”三种亚型的TGF‑β。体外研究表明，该分子对PD‑L1、TGF‑β1和TGF‑β3具有较高亲和力，并保持高PD‑L1靶点占用率。这种结构设计源自默克M7824（bintrafusp alfa）失败的启示：将TGF‑β陷阱与免疫检查点抗体结合可同时解决肿瘤微环境的免疫抑制与效应T细胞激活不足的问题。恒瑞医药于2018年7月获得国家药监局批准，启动SHR‑1701治疗晚期恶性肿瘤的临床研究。随后，公司与韩国东亚ST公司达成许可协议，允许对方在韩国开发和销售该药物，这意味着恒瑞首次将这一项目推向海外市场。在2018—2020年的I期研究中，研究团队采用剂量递增、剂量扩展和临床扩展三个阶段，探索药物安全性和推荐剂量。结果显示在30 mg/kg每3周给药时未达到剂量限制性毒性，客观缓解率和暴露水平均为最佳，推荐用于后续研究。该研究在胃癌队列中观察到20%的客观缓解率和12个月54.5%的总体生存率，尤其是PD‑L1 CPS≥1或pSMAD2表达高的患者反应更好。这些早期数据为后续的II期和III期试验奠定了基础。除了胃癌领域，恒瑞还将瑞拉芙普α应用于其他实体瘤的联合方案。例如，在不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，SHR‑1701联合化疗的新辅助治疗在I期研究中显示出36.8%–9.1%的客观缓解率和可接受的安全性。在胆道和胰腺癌领域，瑞拉芙普α与多靶点酪氨酸激酶抑制剂法米替尼联合治疗标准方案失败后的晚期患者，I b/II期研究报告客观缓解率约32%，疾病控制率接近79%，并通过生物标志物分析识别出获益人群。这些研究拓展了该药物的适应症，并为其机制提供了更多临床验证。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的RELIGHT试验（SHR‑1701‑III‑307）是瑞拉芙普α的关键性Ⅲ期研究。该试验在国内70余家中心入组737例PD‑L1综合阳性评分（CPS）≥1的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者，随机接受瑞拉芙普α联合氟尿嘧啶类/铂类化疗或安慰剂联合化疗。主要终点为总生存期，次要终点包括无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间等。研究结果显示，瑞拉芙普α联合化疗的中位总生存期达到15.8个月，较对照组的11.2个月延长4.6个月，死亡风险下降34%（HR=0.66）。在PD‑L1 CPS≥1人群中，联合治疗的中位生存期为16.7个月，较对照组提高6.4个月，死亡风险下降43%。更新于ESMO Asia 2025的分析显示CPS≥5亚组的中位OS为16.8个月，对照组仅10.4个月，风险比0.53；同时无进展生存期和客观缓解率均有显著提升，并改善患者的生活质量。值得注意的是，该药物在存在肝转移的患者中也表现出明显生存优势，并未出现新的安全性风险，甚至有研究提出其对化疗引起的骨髓抑制具有保护作用。然而，RELIGHT试验的设计也引发争议。试验将对照组设置为“安慰剂+化疗”，而非与已经成为指南一线标准的PD‑1抑制剂联合化疗进行头对头比较。此外，该研究仅纳入PD‑L1表达阳性（CPS≥1）的患者，并将PD‑L1表达水平、ECOG 评分和腹膜转移状态作为分层因素，以保证试验成功率。这种“精准设计”有利于在高获益人群中体现优势，但也被部分同行质疑难以直接证明TGF‑β阻断的贡献，即该药物的成功究竟是PD‑L1抑制的延伸，还是二者协同作用的结果。这些问题仍需要更多直接比较数据才能解答。瑞拉芙普α作为恒瑞医药自主研发的1类生物创新药，其研发过程耗资巨大。公司公告披露，该项目累计研发投入约7.11亿元人民币。早在2024年9月，行业情报平台曾统计该项目的研发投入为5.88亿元，但随着Ⅲ期临床、上市申请和生产准备等工作推进，成本不断攀升。2020年，恒瑞还将SHR‑1701的韩国权益许可给东亚ST公司，希望通过海外合作分担研发成本并打开国际市场。随着2026年1月7日中国国家药监局批准瑞拉芙普α注射液上市，它成为全球首个获批的PD‑L1/TGF‑β双功能融合蛋白。但市场前景仍面临挑战：PD‑（L）1抑制剂联合化疗价格已经大幅下降，且疗效成熟；瑞拉芙普α是否能在价格和疗效上获得优势，还需商业化团队的努力和真实世界数据支持。来自专业媒体的评论指出，默克M7824在多项适应症四次失败使业界对这一靶点组合持谨慎态度，而恒瑞通过分层设计和患者选择完成突破。这一案例显示出传统药企在临床设计和注册沟通上的经验，也提醒研发者精准选择患者的重要性。瑞拉芙普α注射液的诞生体现了“快追者”向“首创者”的逆袭。研发从模仿国际先导项目起步，通过自主改良和科学分层设计最终率先在全球上市。该药物将双靶点阻断理念带入胃癌一线治疗，并在多种实体瘤中展现出潜力。尽管上市带来了希望，也伴随对临床设计和疗效优势的讨论，但这种讨论本身推动着医学界更加客观地评估新药。未来，随着更多直接比较研究的开展，以及真实世界数据的积累，人们将更清楚TGF‑β这一“古老靶点”的价值和瑞拉芙普α真正的定位。从“快追”到“首创”，瑞拉芙普α的故事不仅是恒瑞医药的一次突破，也是中国创新药生态逐步成熟的缩影。03药物化学瑞拉芙普α注射液（Retlirafusp alfa，商品名艾泽利®）由江苏恒瑞医药及其子公司苏州盛迪亚生物基于基因工程技术开发，是一种双特异性抗体融合蛋白。它采用注射剂型，每瓶含300 mg活性成分，配制成6 mL溶液。作为重组蛋白药物，其溶液通常呈无色或微黄色澄明状态，以单剂量瓶装给药。由于属于大分子抗体融合蛋白，成药方式不同于传统小分子药物，不具备明确的化学式，更侧重于蛋白序列和结构。结构由两个功能单元组成：一部分是针对肿瘤细胞表面PD‑L1的IgG4单克隆抗体，阻断PD‑L1与PD‑1受体的结合，另一部分是与抗体Fc段相连的截短人TGF‑β受体Ⅱ胞外结构域，能够高亲和力中和肿瘤微环境中的TGF‑β。这种“一体两翼”的设计使药物在解除免疫检查点抑制的同时削弱TGF‑β介导的免疫耐受，体现了免疫检查点抑制与肿瘤微环境调节相结合的创新思路。04药理学瑞拉芙普α通过抗PD‑L1部分阻断PD‑L1/PD‑1信号传导，恢复效应T细胞和自然杀伤细胞的活性；同时通过TGF‑βRII部分捕获并中和TGF‑β，抑制其对免疫细胞的抑制作用。双靶协同不仅解除肿瘤对免疫系统的“双重刹车”，还改善肿瘤微环境，使免疫系统更有效地识别和杀伤肿瘤。动物模型和早期临床研究都表明，这种协同策略可增强免疫攻击性并延缓肿瘤进展。05药物剂型 瑞拉芙普α注射液是江苏恒瑞医药及其子公司苏州盛迪亚生物研制的一种双特异性抗体融合蛋白，目前上市剂型仅为注射用溶液。该制剂每瓶含有300毫克活性成分，配制成6毫升溶液。由于该药属于重组蛋白类生物制品，应在2–8℃冷藏保存，避免反复冻融和日光直射，以确保疗效和安全性。06药物代谢动力学作为全长抗体融合蛋白，瑞拉芙普α的体内代谢类似其他单克隆抗体，主要经非特异性蛋白酶降解为氨基酸，无明显小分子代谢物，因此半衰期相对较长，可按固定剂量间隔输注。具体药代动力学参数尚未公开，需以药品说明书为准。该药在临床上仅有注射液剂型，需静脉输注，与卡培他滨和奥沙利铂等氟尿嘧啶类/铂类药物联合使用。由于属于蛋白质制剂，需在2–8 °C避光保存，避免反复冻融。07药物不良反应与禁忌III期RELIGHT研究和2025年ESMO Asia公布的数据表明，瑞拉芙普α联合CAPOX化疗的治疗相关不良反应（TRAE）发生率与安慰剂联合化疗相似（97.8% vs 98.4%），≥3级TRAE分别为62.6%和59%，严重TRAE分别为34.9%和24%，未观察到新的安全性信号。常见不良反应包括贫血、血小板减少和呕吐，但骨髓保护作用成为其潜在优势：在PD‑L1 CPS≥1人群中，3级及以上血液学毒性的发生率低于对照组。此外，作为免疫治疗和TGF‑β抑制剂，仍需警惕免疫相关不良反应如肺炎、肝炎和内分泌紊乱，孕妇和有严重自身免疫病史的患者应慎用，禁忌事项应以正式说明书为准。08临床应用瑞拉芙普α于2026年1月获得中国国家药监局批准上市，适用于与氟尿嘧啶类和铂类药物联合治疗经充分验证为PD‑L1阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除、复发或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌。RELIGHT研究结果显示，药物联合化疗显著延长患者生存：在意向性治疗人群中，中位总生存期达15.8 个月，死亡风险降低34%；在PD‑L1 CPS≥1亚组，中位总生存期达16.7 个月，死亡风险降低43%；在肝转移亚组，中位总生存期更是达到16.8 个月。这些数据表明该药在胃癌治疗中具有明显的生存获益。目前，瑞拉芙普α还在非小细胞肺癌、胆道癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的临床试验中探索一线、二线或围手术期应用。09药物相互作用在药物相互作用方面，瑞拉芙普α主要与化疗药物联用，未发现与常见小分子药物的明显药物相互作用。在试验中与CAPOX方案联合使用未出现新的安全性问题。但由于其通过免疫激活和TGF‑β通路抑制发挥作用，理论上应避免与强免疫抑制剂或活疫苗同时使用，其他潜在相互作用需结合临床实践和未来说明书进一步评估。参考文献1.https://www./publications/dictionaries/cancer-drug/def/retlirafusp-alfa2. Liu D, Zhou J, Wang Y, Li M, Jiang H, Liu Y, Yin X, Ge M, Xiang X, Ying J, Huang J, Zhang YQ, Cheng Y, Huang Z, Yuan X, Han W, Yan D, Wang X, Liu P, Wang L, Zhang X, Luo S, Liu T, Shen L. Bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent SHR-1701 in advanced solid tumors: a dose-escalation, dose-expansion, and clinical-expansion phase 1 trial. BMC Med. 2022 Oct 25;20(1):408. doi: 10.1186/s12916-022-02605-9以上为瑞拉芙普α注射液的相关内容，您的支持是小药更新的最大动力！咱们明天继续~对了，如果你也在准备药学考试，可以试试我最近发现的一个刷题小程序——易小考 app。内含丰富题库与考点总结。必背考点兑换码 M4J47194高频考题兑换码 ME5ZVDXR备考资料兑换码 GO3V2ZQO 有需要的宝子可以自取哦～一起药学吧~点击关注我们吧