Omectatug

01CLDN18.2的靶点概述CLDN家族的结构与功能人类Claudin(CLDN)基因家族包含24个基因，编码26种蛋白，均为跨膜蛋白，调控细胞极性和屏障功能。CLDN蛋白通过胞外环(ECL)和胞内结构域与ZO-1等蛋白相互作用，动态调控细胞运输与降解。其表达水平有组织异质性的，不同的组织表达不同CLDN蛋白，同一组织中也可能表达多种。图1 CLDN蛋白的作用机制及靶向治疗表1 人类CLDN基因家族及在每个器官中的分布CLDN18的分子特性与亚型差异CLDN18基因位于3q22，由6个外显子和5个内含子组成。通过外显子1a和1b的可变剪接形成CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型。二者在结构上存在一定差异，这也导致它们在组织表达和功能上有所不同。图2 CLDN18基因的结构示意图CLDN18.1（UniProt ID: P56856）：表达组织：主要表达于肺组织。功能：参与肺上皮细胞的紧密连接功能，维持肺组织的屏障完整性，敲除会导致肺泡液体清除异常。在肺腺癌中表达下调，具有抑癌作用。CLDN18.2（UniProt ID: Q5XG92）：表达组织：主要表达于胃黏膜上皮。功能：参与胃上皮细胞的紧密连接功能，调控离子通透性，维持胃黏膜屏障，缺失会引发炎症。在胃癌中表达下调，但在胰腺癌、食管癌等异位激活，促进肿瘤进展。CLDN18.2的结构CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，分子量在20-27kDa之间。由四个跨膜域(TMDs)、两个细胞外环(ECL1和ECL2)以及N端的短细胞质段和C端的细胞质尾部组成，通过与紧密连接蛋白(如ZO-1、Occludin)相互作用，维持细胞极性和细胞间屏障功能。图3 CLDN18.2的结构示意图CLDN18的氨基酸序列◆CLDN18.1：MSTTTCQVVAFLLSILGLAGCIAATGMDMWSTQDLYDNPVTSVFQYEGLWRSCVRQSSGFTECRPYFTILGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV◆CLDN18.2：MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYVExtracellular28-80,144-174Helical7-27,81-101,123-143,175-195Cytoplasmic1-6,102-122,196-261CLDN18.2 的生理功能1) 维持胃黏膜屏障：CLDN18.2在正常胃黏膜上皮细胞中表达，它能够控制细胞间分子的流动，通过形成紧密连接，维持胃黏膜的完整性，防止胃酸和消化酶反渗，保护胃组织免受损伤。2) 调节细胞极性和细胞间的黏附作用：CLDN18.2通过调节细胞旁的离子通透性，参与细胞极性的形成和维持，确保上皮细胞的有序排列和功能，有助于维持细胞内环境的稳定。CLDN18.2 的病理功能1) 肿瘤细胞侵袭与转移：CLDN18.2通过改变细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞更容易突破基底膜，促进肿瘤细胞的体外增殖和侵袭能力。2) 免疫逃逸：CLDN18.2通过调节肿瘤微环境，抑制T细胞浸润，促进肿瘤免疫逃逸。3) 化疗耐药：CLDN18.2可能通过调节紧密连接通透性，影响化疗药物的渗透，导致化疗耐药。4) 预后不良：CLDN18.2高表达与肿瘤分期晚、淋巴结转移及预后不良显著相关，可作为独立的预后不良指标。02CLDN18.2的表达调控CLDN18.2 的表达1)正常组织：除胃黏膜外，其他正常组织(如胆管、胰腺、肠道)几乎不表达CLDN18.2。2)肿瘤组织：在胃肠道肿瘤(包括胃癌、胃食管交界癌、胰腺癌、结直肠癌)中广泛表达，且在转移灶中持续表达。在胆管癌(CCA)中也有表达，肝内胆管癌(iCCA)中阳性率约43%，肝外胆管癌(eCCA)及胆管乳头状瘤(IPNB)中阳性率超80%。在其他肿瘤中(如非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈癌、支气管癌等)亦有表达。3)检测方法：目前主要通过免疫组化(IHC)检测组织样本中CLDN18.2的表达，但存在异质性局限。CLND18.2的表观遗传调控1)甲基化：启动子CpG岛甲基化抑制CLDN18.1转录，CREB转录因子结合受阻导致CLDN18.2沉默。图4 CpG岛的甲基化状态和CLDN18基因表达2)miRNA调控：miR-1303和miR-767-3p通过结合3’-UTR抑制CLDN18表达，影响肿瘤细胞增殖和侵袭。图5 miRNA调节CLDN18的表达CLDN18.2 的信号通路调控机制1)PKC/ERK/MAPK通路：PMA激活PKC和ERK/MAPK，通过AP-1转录因子增强CLDN18.2转录。图6 PKC通路和ERK/MAPK通路调节CLDN18.2表达2)HER2/HER3通路：IL-1β通过激活HER2/HER3信号下调CLDN18，参与肺屏障损伤。图7 HER2/HER3信号通路的激活及其激活后的影响CLDN18.2在肿瘤中的双重作用1)抑癌作用：在胃癌和肺腺癌中，CLDN18.2通过抑制IGF-1R/AKT、YAP/TAZ通路抑制肿瘤生长，其缺失与幽门螺杆菌感染及肿瘤进展相关。2)促癌作用：CLDN18.2在胰腺癌、胆管癌等异位表达时，通过EGFR/ERK正反馈loop促进细胞增殖和侵袭，与癌前病变形成相关。03CLDN18.2的靶向治疗CLDN18.2作为治疗靶点的优势1)肿瘤特异性：正常组织中表达受限，仅在肿瘤细胞表面异常暴露，可减少脱靶毒性，符合理想靶点的“肿瘤特异性”要求。2)可及性与药物设计：细胞外结构域(ECL)可被抗体识别，触发抗体依赖细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)，便于开发靶向药物。图8 用于靶向和破坏肿瘤细胞的四种不同策略单克隆抗体（mAbs）◆ Zolbetuximab(佐妥昔单抗)：首个获批的CLDN18.2靶向IgG1嵌合单抗，能特异性结合CLDN18.2，通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞。III期试验(SPOTLIGHT、GLOW)表明，联合奥沙利铂或CAPOX化疗可显著延长CLDN18.2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，但客观缓解率(ORR)提升有限，常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道毒性。◆ AB011：人源化IgG1单抗，与化疗有协同效应。I期试验中，联合CAPOX方案展现出良好疗效，疾病控制率达100%，客观缓解率为65.2%，胃肠道毒性显著低于Zolbetuximab，适用于合并基础胃肠道疾病的CLDN18.2阳性实体瘤患者，目前处于早期剂量探索阶段。◆MIL93：基于ADCC机制设计的CLDN18.2单抗，临床前研究显示其抗肿瘤活性优于Zolbetuximab，尤其在对传统抗体耐药的肿瘤模型中效果显著。目前I期试验正在评估其在晚期实体瘤中的安全性和初步疗效。◆TST001(Osemitamab)：高亲和力人源化IgG1单抗，增强了FcγRIIIa结合和ADCC活性，对CLDN18.2低至中度表达的肿瘤仍有效。在联合CAPOX一线治疗的I/II期试验中，客观缓解率高达100%，毒性谱较窄，还能上调肿瘤细胞PD-L1表达，正在探索与PD-1抑制剂联合应用。◆ASKB589：人源化IgG1单抗，优化了ADCC效应。I/II期试验显示，单药治疗部分患者肿瘤缩小，联合CAPOX时客观缓解率达75%，疾病控制率100%，常见不良反应有恶心、呕吐。◆NBL-015(FL-301)：新一代全人源单抗，具有更强的ADCC和CDC活性，临床前研究显示其对胃癌和胰腺癌细胞株具有选择性杀伤作用。I期试验正在评估其在CLDN18.2阳性晚期实体瘤中的安全性与抗肿瘤活性。◆DR30303：基于人源化单域抗体(VHH)的CLDN18.2靶向抗体，分子量小，肿瘤穿透性强，可增强ADCC效应。临床前研究显示其对CLDN18.2阳性肿瘤具有高效杀伤作用，目前处于I期临床早期阶段。◆ZL-1211：通过激活自然杀伤(NK)细胞增强ADCC效应的单克隆抗体，对CLDN18.2高表达和低表达的胃癌模型均有效。I期试验正在评估其单药及联合治疗的安全性，初步数据显示其具有良好的抗肿瘤潜力。◆SPX-101：I期临床阶段的CLDN18.2单抗，适应症为晚期或耐药实体瘤(排除肺癌)，主要用于经治患者的挽救治疗。目前试验聚焦于剂量扩展，旨在确定最大耐受剂量及初步疗效信号。双特异性抗体(BsAbs)与T细胞衔接器(BiTE)◆TJ-CD4B(ABL111)：能同时结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2与T细胞上的4-1BB，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。临床前研究显示出强大的抑瘤效果，目前正在开展I期临床试验，旨在评估其在人体中的安全性和初步疗效。◆Q-1802：靶向CLDN18.2和免疫检查点PD-L1。兼具肿瘤靶向与免疫checkpoint抑制双重机制：一方面通过ADCC效应直接杀伤CLDN18.2阳性细胞，另一方面阻断PD-L1/PD-1通路解除免疫抑制。I期试验显示其在实体瘤中具有可控的安全性，初步抗肿瘤活性信号在胃癌和胰腺癌中显现。◆AMG910：属于CD3×CLDN18.2的BiTE，可将T细胞募集至肿瘤局部并激活其杀伤功能。其半衰期延长设计提升了临床应用便利性，目前正处于I期临床试验阶段，聚焦于晚期胃癌/胃食管交界癌患者，主要探索其在人体中的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。◆ASP2138：是一种不对称的2+1BsAb，含二价CLDN18.2结合域和单价CD3结合域，可选择性识别高表达CLDN18.2的肿瘤细胞，减少脱靶毒性。I期试验正在胃癌和胰腺癌患者中评估其诱导T细胞介导的肿瘤杀伤能力及安全性。◆QLS31905：CLDN18.2×CD3的BsAb，通过结合T细胞CD3激活免疫应答，同时靶向CLDN18.2肿瘤抗原。其独特设计可降低细胞因子释放综合征(CRS)风险，I期试验在中国晚期实体瘤患者中评估安全性、药代动力学及初步疗效。◆ZWB67：CLDN18.2×CD3的BsAb，对CD3的亲和力较低，仅在CLDN18.2阳性细胞存在时激活T细胞，以减少免疫相关不良反应。临床前研究显示其在体外和体内均具有抗肿瘤活性，但目前尚未开展人体临床试验。◆PT886：CLDN18.2×CD47的BsAb，通过阻断CD47“别吃我”信号增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，同时靶向CLDN18.2提升特异性。临床前研究显示其在胰腺癌模型中可诱导完全肿瘤消退，且毒性较低，目前尚未进入人体临床试验。◆GB7004-09hu15：四价双特异性抗体(TetraBi)，特异性结合CLDN18.2并避免与CLDN18.1交叉反应，采用定点聚乙二醇化技术增强稳定性。临床前数据显示其在CLDN18.2阳性肿瘤模型中有效，目前尚未进入人体研究阶段。抗体-药物偶联物（ADC）◆CMG901：抗CLDN18.2抗体与微管抑制剂MMAE结合的ADC，通过抗体靶向递送细胞毒性药物至肿瘤细胞，诱导微管聚合抑制和凋亡。I期剂量递增试验显示，其在经治实体瘤患者中安全性可控，展现出优异的抗肿瘤活性。◆EO-3021/SYSA-1801：全人源抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，对CLDN18.2低表达和高表达肿瘤均显示临床前活性，克服了部分抗原异质性问题。在I期临床试验中，显示出一定的抗肿瘤效果，且与PD-1抑制剂联合可增强疗效，但需要关注患者的耐受性和毒性管理。◆TPX-4589(LM-302)：重组人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE。临床前研究显示，其在胃癌和胰腺癌模型中内化效率高于单纯抗体，目前I期试验正在招募晚期实体瘤患者，剂量扩展阶段聚焦胃癌和食管癌。◆RC118：人源化抗CLDN18.2抗体偶联MMAE，主要针对胃癌和胰腺癌。I期试验显示其具有可接受的安全性特征，目前在CLDN18.2阳性实体瘤中探索最佳剂量和联合治疗策略。◆SOT102：抗CLDN18.2抗体偶联化疗药物PNU-159862(尼莫柔比星衍生物)，其作用不依赖CLDN18.2表达水平，适用于heterogeneous肿瘤。I/II期CLAUDIO-1试验正在评估其在胃癌和胰腺癌中的疗效及安全性，毒性谱以轻度血液学毒性为主。◆ATG-022：抗CLDN18.2抗体与MMAE结合的ADC，针对CLDN18.2低表达肿瘤设计，临床前研究显示对相关模型有效。目前正在晚期实体瘤患者中评估其安全性和初步抗肿瘤活性。CLDN18.2特异性的CAR-T 细胞疗法◆CT041：采用自体T细胞改造，通过单链可变片段(scFv)识别CLDN18.2抗原，激活T细胞介导的肿瘤杀伤。在I期临床试验中，超80%的患者出现肿瘤退缩，且未发生严重的CRS，展现出良好的有效性和安全性。◆LCAR-C18S：在相关研究中显示出一定的客观缓解效果，但目前仍处于早期研发阶段，还需更多临床试验数据进一步验证其有效性和安全性，探索最佳治疗方案。◆LY011：目前处于临床早期阶段，虽已观察到部分患者的肿瘤缓解情况，但还需扩大样本量、长期随访，以明确其在肿瘤治疗中的地位和潜力。其他新型疗法◆mRNA疗法(BNT141)：以脂质纳米颗粒(LNP)为载体，递送编码抗CLDN18.2抗体的mRNA，进入人体后可在细胞内翻译生成抗体，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。目前处于I/II期临床试验阶段，旨在探索其安全性、免疫原性及抗肿瘤活性，为肿瘤治疗提供新的给药模式。◆双功能分子(LB4330)：能够同时靶向CLDN18.2和激活CD8+T细胞，通过双重作用机制，既精准识别肿瘤细胞，又增强T细胞对肿瘤的杀伤能力。目前已开展I期临床试验，重点评估其在人体中的安全性、耐受性以及初步的抗肿瘤疗效。表2 靶向CLDN18.2的治疗药物的临床开发04CLDN18.2的广泛应用CLDN18.2分子成像与诊断技术1）免疫正电子发射断层扫描(ImmunoPET)：通过放射性核素标记抗体(如⁸⁹Zr、⁶⁴Cu)，无创评估CLDN18.2表达水平，指导患者筛选和疗效监测。如⁶⁸Ga-NOTA-hu19V3、⁸⁹Zr-hu7v3-Fc，纳米抗体探针因分子量小(12-15kDa)、稳定性高，肾脏清除快，肿瘤穿透性优于传统抗体，可动态可视化CLDN18.2表达。2）近红外荧光成像：如FD1080-5C9探针，用于术中肿瘤边界识别，提高手术切除精准度。3）循环肿瘤细胞(CTCs)检测：分子信标(MB)技术检测CTCs中CLDN18.2RNA，与组织活检一致性达100%，为无创诊断提供新途径。技术瓶颈及优化策略◆技术瓶颈：缺乏天然稳定表达CLDN18.2的癌细胞系，依赖转染模型或患者来源异种移植(PDX)。 纳米抗体肾清除快，可能影响肾脏附近肿瘤的诊断，且治疗剂量存在肾毒性风险。◆优化策略：开发长效放射性核素标记抗体，减少成像周期和辐射暴露。 结合人工智能(AI)分析ImmunoPET图像，提升CLDN18.2表达评估的准确性。 统一IHC评分标准，开发高特异性区分CLDN18.1/18.2的试剂，推广液体活检(如CTCs RNA检测)。CLDN18.2在不同肿瘤中的作用◆胃癌：Lauren分型中弥漫型CLDN18.2表达率高于肠型，与神经侵犯、低分化相关，但与OS、预后无显著关联。◆胰腺癌：在癌前病变(如PanIN)中高表达，50%-90%的胰腺导管腺癌(PDAC)高表达CLDN18.2，且在转移灶中持续表达，其阳性率与分化程度、淋巴结转移相关，但不影响OS，且联合化疗显示生存获益。◆胆管癌：肝内胆管癌中CLDN18.2高表达与淋巴结转移和预后不良相关，肝外胆管癌中表达与OS无关。◆食管癌：研究发现Barrett食管受损的鳞状上皮中CCLDN18.2表达显著增加，提示其异常激活可能是食管癌发生的早期事件。◆结肠炎相关结直肠癌：超20%病例表达CLDN18.2，与淋巴结转移相关，提示靶向治疗潜力。◆非小细胞肺癌：通过组织微阵列检测发现，在腺癌和大细胞癌的非重叠亚组中有3.7%的样本呈现CLDN18.2膜阳性，可能成为潜在治疗靶点。◆其他肿瘤：在乳腺癌、肝癌、头颈部癌等多种肿瘤中，CLDN18.2也常出现异常激活和过表达的情况。05CLDN18.2挑战与应对策略关键挑战1）靶点异质性：CLDN18.2在肿瘤组织中的表达存在不均，影响疗效，需开发更灵敏的检测技术，提高筛选精准度。2）毒性管理：靶向 CLDN18.2的疗法可能影响胃黏膜屏障，如Zolbetuximab相关呕吐发生率高达20%，需优化管理策略。3）耐药机制：长期治疗可能导致抗原丢失或胞内结构域突变，降低药物有效性，耐药机制尚需深入研究。应对策略1）精准患者筛选：利用液体活检监测CLDN18.2表达动态变化，优化患者分层，提高治疗获益率。2）联合治疗策略：Ø Zolbetuximab+PD-1抑制剂（KEYNOTE-859研究进行中），探索联合免疫疗 以增强抗肿瘤效应。Ø CLDN18.2 CAR-T+溶瘤病毒(临床前研究显示协同增效)，突破实体瘤微环境的免疫抑制。Ø 新型靶向抗体设计：开发pH依赖性抗体，在肿瘤酸性微环境下精准激活，降低对正常组织的影响，提高安全性。未来，精准筛选、优化联合治疗、开发新型药物，将是提升 CLDN18.2 靶向疗法疗效、降低毒副作用的关键路径，加速其在临床实践中的广泛应用。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Huang Y, Ye Y, Yi T, Yuan C, Li D. 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全身转移肿瘤消退！新型抗癌药ASKB589为晚期胃癌患者带来新选择 晚期胃癌患者张先生，经新型抗癌药ASKB589治疗后，肿瘤显著缩小，疾病控制率达100%。 1. 胃癌现状 胃癌是全球癌症死亡主因之一，晚期患者治疗选择有限。 2. ASKB589机制 ASKB589是靶向Claudin18.2的单克隆抗体，通过ADCC和CDC效应抗癌。 3. 临床试验结果 62名患者接受ASKB589联合治疗，ORR达80%，疾病控制率100%。 4. Claudin18.2靶点 Claudin18.2在消化系统肿瘤中高表达，成为热门治疗靶点。