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撰文 | 阿童木 细胞衰老是机体应对损伤与致癌压力的重要防御机制。进入衰老状态的细胞会稳定退出细胞周期，并出现一系列变化，包括分泌炎症因子等组成的衰老相关分泌表型（SASP）、代谢重塑，以及对细胞死亡刺激耐受性的增强【1】。短期来看，衰老可阻止受损细胞继续增殖，抑制肿瘤发生，限制纤维化进展，并参与部分抗癌治疗效应。 然而，当衰老细胞长期滞留组织后，其保护作用往往转为负担。持续释放的SASP可诱导慢性炎症、组织损伤和干细胞功能下降，从而推动机体衰老及多种疾病发生【2】。因此，选择性清除衰老细胞（senolysis）被视为延缓衰老和治疗年龄相关疾病的重要策略。动物研究表明，去除衰老细胞可改善组织功能、延长健康寿命，并缓解纤维化、代谢异常及肿瘤等病理状态。 基于这一理念，能够选择性杀伤衰老细胞的药物——衰老细胞裂解剂（senolytics）迅速成为研究热点【3】。目前报道的候选药物包括槲皮素、非瑟酮等天然产物，β-半乳糖苷酶激活的纳米递送体系，以及HSP90抑制剂、强心苷和NMT抑制剂等小分子药物。尤其是靶向BCL2家族抗凋亡蛋白的药物（如ABT-263、ABT-737）及MCL-1抑制剂，已显示出显著的衰老细胞清除活性，提示衰老细胞依赖抗凋亡网络维持存活。不过，衰老细胞是否同时建立了抵御其他细胞死亡方式的保护机制，仍不清楚。 近日，英国MRC医学科学实验室Jesús Gil实验室等在Nature Cell Biology杂志发表了题为Electrophilic compound screening identifies GPX4-dependent ferroptosis as a senescence vulnerability的研究文章。该研究通过大规模亲电化合物筛选发现，衰老细胞高度依赖GPX4抑制脂质过氧化并避免铁死亡；药物抑制GPX4可选择性清除衰老细胞，并在多种肿瘤模型中增强治疗效果，提示GPX4是senolysis的新靶点。 研究团队首先建立癌基因诱导衰老和药物诱导衰老模型，并利用包含10,480种亲电小分子的化合物库进行筛选。初筛获得72个候选分子，经多种细胞模型复筛后，最终确认38个具有衰老细胞选择性杀伤活性的化合物。进一步分析显示，其中一组氯乙酰胺类分子（SCLA1-4）表现尤为突出，可在多种诱导条件下选择性杀伤衰老细胞，而对非衰老细胞影响较小，且具有广谱的衰老细胞选择性杀伤能力。 为了明确这些化合物的直接靶点，作者采用竞争性活性蛋白质组学（ABPP）策略，将化合物改造为可点击化学标记的探针，再结合质谱鉴定其共价结合蛋白。结果显示，在多个候选靶点中，GPX4成为最值得关注的蛋白之一。进一步siRNA筛选和竞争结合实验表明，抑制GPX4即可重现部分SCLA化合物的senolytic效应。综合ABPP和功能验证结果，作者认为GPX4至少是SCLA1、SCLA2和SCLA3诱导衰老细胞裂解活性的关键靶点。 GPX4是铁死亡研究中的经典保护因子，其主要功能是清除膜脂过氧化物，防止细胞发生失控的脂质过氧化【4】。当GPX4失活后，富含多不饱和脂肪酸的细胞膜会迅速积累过氧化损伤，最终触发铁死亡。作者据此提出一个关键问题：衰老细胞是否天然处于“铁死亡边缘”，只是依靠GPX4勉强维持生存？研究发现，无论在黑色素瘤细胞还是成纤维细胞模型中，衰老细胞均表现出明显升高的活性氧（ROS）水平、细胞内Fe²⁺积累以及脂质氧化压力。脂质组学进一步显示，衰老细胞富集多种含多不饱和脂肪酸的醚磷脂，这类膜脂被认为是铁死亡的重要底物。换言之，衰老细胞在代谢层面已具备发生铁死亡的多项前提条件。 然而，衰老细胞并未立即死亡，因为它们同步上调了GPX4表达。作者观察到，GPX4水平在多种衰老模型中均显著升高，提示GPX4上调可能是一种适应性保护机制，使衰老细胞能够在高氧化压力环境下持续存活。随后，作者使用经典GPX4抑制剂RSL3、ML-210和FIN56进行验证。结果显示，这些药物均可选择性杀伤衰老细胞，其中RSL3表现尤为突出，对衰老细胞的有效浓度较非衰老细胞低超过三个数量级。与此同时，在GPX4抑制剂和SCLA1-3处理条件下，铁死亡抑制剂Ferrostatin-1和Liproxstatin可显著逆转这种杀伤效应，而凋亡、焦亡和坏死性凋亡抑制剂不能有效救回，说明其主要通过铁死亡发挥作用。 这一发现具有直接的肿瘤治疗意义。多种抗癌治疗，包括化疗药物和CDK4/6抑制剂，可诱导肿瘤细胞进入衰老状态。虽然这有助于短期抑瘤，但残留的治疗诱导衰老细胞可能成为复发、炎症和耐药的重要来源。因此，近年来提出了“一二连击（one-two punch）”策略：第一步先诱导肿瘤细胞衰老，第二步再将其清除【5】。 在黑色素瘤异种移植模型中，帕博西尼可诱导明显衰老表型，而随后联合RSL3治疗可进一步抑制肿瘤生长，并降低p21、p27等衰老标志物水平。在前列腺癌模型中，联合治疗同样显著减少肿瘤体积，并降低SenTraGor阳性衰老细胞比例。而在免疫健全的卵巢癌模型中，顺铂联合RSL3不仅减少肿瘤负荷，还显著延长动物生存期。组织学分析显示，联合治疗有效清除了化疗后积累的衰老肿瘤细胞及其相关炎症表型。因此，GPX4抑制剂与化疗药物联用可有效清除治疗诱导的衰老肿瘤细胞，改善抗肿瘤疗效和生存预后。 综上所述，本研究提出了一个重要概念：衰老细胞并非天然“难杀”，而是长期处于铁死亡边缘，只能依赖GPX4维持最后的生存平衡。一旦这道防线被击穿，积累已久的脂质过氧化压力将迅速转化为致死信号。这项工作不仅为senolytics领域提供了新的药物靶点，也将铁死亡机制引入衰老生物学研究框架。未来若能解决GPX4抑制剂的组织毒性、递送效率与治疗窗口等问题，靶向GPX4清除衰老细胞，有望成为抗衰老治疗及肿瘤联合治疗的重要新方向。 原文链接： https://doi.org/10.1038/s41556-026-01921-z 制版人： 十一 参考文献 1. Gorgoulis, V. et al. Cellular senescence: defining a path forward. Cell 179, 813–827 (2019). 2. Munoz-Espin, D. & Serrano, M. Cellular senescence: from physiology to pathology. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 482–496 (2014). 3. McHugh, D., Duran, I. & Gil, J. Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 24, 57–71 (2025). 4. Weaver, K. & Skouta, R. The selenoprotein glutathione peroxidase 4: from molecular mechanisms to novel therapeutic opportunities. Biomedicines 10, 891 (2022). 5. Wang, L., Lankhorst, L. & Bernards, R. Exploiting senescence for the treatment of cancer. Nat. Rev. Cancer 22, 340–355 (2022). 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！