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编辑：Michelle 代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一组以肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及脂肪性肝病为特征的代谢性疾病。中医认为，MetS属于“痰湿”“肥满”“郁证”等范畴，临床将其分为痰湿内阻，气阴两虚，肝郁脾虚等证候[1]。近年来，MetS已经成为全球性的疾病，虽然其发病率在不同地区、性别和年龄中不同，但患病率处于逐渐上升的趋势[2]。据国家卫生健康委员会统计，中国成人肥胖症、糖尿病、高脂血症和高血压的患病率分别为16.4%、1.9%、35.6%、27.5%。国际糖尿病联盟数据显示，有11.1%的成年人口患有糖尿病[3]。随着城市化加剧和人口老龄化程度上升，我国大城市人群中MetS发病率呈急剧上升趋势，且高血压、糖代谢和脂代谢紊乱、肥胖等疾病均与年龄密切相关，导致MetS患病率随着年龄增加而升高。研究表明，MetS已经出现低龄化趋势，其影响人群不断扩大[4]。 MetS是一种多病因诱发的复杂疾病，其病理机制涉及多种因子的交互作用。其中，IR和慢性炎症是MetS发生发展的核心病理基础，因此针对这2种核心机制的干预策略，可为MetS的预防和治疗提供关键切入点。 黄酮类化合物是一类具有C6-C3-C6为基本骨架的多酚类化合物[5]，根据基本骨架的修饰分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、二氢黄酮、查耳酮、花青素等[6]。黄酮类化合物在水果、蔬菜、茶、红酒等食物中含量丰富[7]，在枸杞[8]、山楂[9]、沙棘[10]、牡丹[11]等植物中广泛存在，对人体健康具有潜在的益处。现代药理研究表明，黄酮类化合物具有抗氧化[12]、抗炎[13]、抗菌[14]、抗肿瘤[15]等药理作用，对改善MetS效果较佳，如黄芩总黄酮可以改善胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和AS，还具有保护血管、调节血脂及抗炎的作用，对MetS具有良好的防治作用[16]。日常饮食中摄入富含黄酮类化合物的食物，对预防MetS具有积极作用。本文综述了近年来黄酮类化合物改善MetS的作用机制与研究进展，为后续开展黄酮类化合物研究提供系统性参考依据。 1  抗肥胖 肥胖是导致高血压、糖尿病、心脑血管病等慢性非传染性疾病的重要因素之一，其主要表现为体质量增加、体质指数升高、脂肪堆积，同时伴随脂肪细胞的肥大和数量增加，并引发高血糖、高脂血症、高血压等代谢性疾病[17]，是MetS发病的核心要素之一[18]。内脏脂肪细胞肥大易导致缺氧和细胞应激，触发巨噬细胞浸润，激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）炎症通路，升高白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、瘦素等促炎因子，引发脂肪组织炎症，并降低脂联素，导致脂肪酸氧化减少和IR加重[19]。此外，肥胖会引发氧化应激，而氧化应激主要通过增加脂质合成、加剧IR和诱发炎症反应，进而导致MetS的发生。氧化应激的核心病理特征在于活性氧的异常蓄积与清除失衡，导致细胞损伤和代谢功能异常[20]。活性氧通过双重调控机制扰乱脂代谢稳态：一方面激活固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein-1c，SREBP-1c），上调脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）表达，促进脂质新生；另一方面抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）介导的脂肪酸β氧化通路，导致脂解障碍。持续升高的氧化应激压力使谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等关键抗氧化酶系统发生代偿性耗竭，进一步放大氧化损伤效应。活性氧还会激活NF-κB通路，促进TNF-α、IL-6等促炎因子释放，加剧IR[21]。此外，氧化应激可降低蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的Thr308磷酸化，抑制葡萄糖转运体4（glucose transporter 4，GLUT4）转位，减少葡萄糖摄取，并促进脂肪细胞释放游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs），加重肝细胞脂质堆积[22]。 研究表明，黄酮类化合物对肥胖具有显著的改善作用。Luo等[23]研究表明大豆异黄酮能显著降低肥胖模型大鼠结肠组织Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）和NF-κB的蛋白表达，从而减轻炎症反应，并改善肠道通透性和免疫功能。此外，大豆异黄酮还可减少肥胖相关有害菌群的丰度，促进产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的有益细菌增殖。同时，它还能提高结肠SOD活性，降低肝脏丙二醛含量，减轻结肠的氧化损伤。表明大豆异黄酮通过抑制TLR4/NF-κB炎症通路、调节肠道菌群和增强抗氧化能力来改善肥胖。另有研究表明，柑橘类黄酮可以在不影响热量摄入且未诱导白色脂肪组织褐变的情况下，通过多条途径改善LDLR−∕−肥胖模型小鼠的代谢紊乱和肥胖。在脂代谢调节方面，柑橘类黄酮能显著下调脂肪生成关键基因SREBP-1c、FASN和ACC的表达，抑制肝脏及脂肪组织的脂质合成，同时通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和PPARα通路促进脂肪酸氧化，减少脂肪蓄积。在炎症调控方面，抑制TNF-α、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1等促炎因子的表达，降低脂肪组织巨噬细胞浸润，改善慢性炎症状态。此外，柑橘类黄酮还能通过激活AMPK和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/Akt信号通路增强胰岛素敏感性，显著降低空腹血糖和胰岛素水平[24]。 葛根总黄酮能下调肥胖模型小鼠PPARγ、C/EBPα等脂肪生成转录因子及FASN、ACC等关键酶的表达，抑制脂肪生成，同时激活AMPK信号通路促进脂肪分解，改善血脂水平。并能通过PI3K/ Akt通路促进GLUT4转位，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）等糖异生关键酶表达，从而降低空腹血糖和胰岛素水平，改善胰岛素敏感性。此外，葛根总黄酮还能提高SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性，降低丙二醛等脂质过氧化产物水平改善氧化应激，还能通过抑制NF-κB炎症通路和改善肠道屏障功能，缓解肝脏脂肪变性，发挥改善肥胖的作用[25]。另有研究发现，沙棘种子提取的黄酮类化合物不仅能抑制小鼠体质量增长，还可调节血脂水平、血糖浓度和肝脏脂肪沉积[26]。该黄酮能调控脂代谢相关基因表达，如通过抑制PPARα基因表达来促进脂肪酸的氧化，同时下调SREBP-1c的mRNA表达来抑制脂肪合成。在抗氧化方面，该黄酮类化合物可提高肝脏SOD和GSH-Px活性，并降低丙二醛水平。此外，它还能通过降低血清中TNF-α和IL-6等炎症因子水平发挥抗炎作用。表明沙棘种子黄酮可通过调节脂代谢、增强抗氧化能力和抗炎作用等途径改善肥胖并保护肝脏功能。 山柰酚则通过AMPK/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路作用于下丘脑食欲中枢减少食物摄入，同时上调解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）表达增强产热作用和能量消耗，提高基础代谢率并改善能量代谢。此外，山柰酚还可改善瘦素和胰岛素敏感性，提高SOD和谷胱甘肽水平，降低肥胖相关的氧化应激来对抗肥胖[27]。亦有研究报道，凤尾竹所含C-糖苷黄酮能激活肥胖小鼠AMPK和PI3K/Akt通路，改善脂质和糖代谢，发挥抗肥胖作用，但C-糖苷黄酮会优先在脂肪组织堆积，并发挥调节作用，提高肠道吸收率和代谢稳定性[28]。 综上，黄酮类化合物通过多靶点、多通路机制改善肥胖，如NF-κB炎症通路、AMPK/PI3K/Akt糖代谢信号通路、PPARα/SREBP-1c脂代谢通路、SOD/GSH-Px/丙二醛抗氧化途径。其作用包括调节脂质代谢、改善糖代谢、抑制炎症反应、增强抗氧化防御及调控肠道菌群等。具体而言，黄酮类化合物能降低肥胖模型小鼠体质量，减少脂肪细胞的数量及大小，调节血脂水平[29]，抑制脂肪合成，促进脂肪酸氧化，减少脂质蓄积，降低空腹血糖和胰岛素水平，改善胰岛素敏感性，降低炎症因子的水平，并提高抗氧化酶活性，从而进一步缓解肥胖相关的代谢紊乱和器官损伤。 2  抗糖尿病 糖尿病是由于胰岛素分泌不足或IR引起的一种慢性疾病，特征为高血糖，主要为T2DM[30]。IR是指机体对胰岛素的敏感性降低，导致靶组织（如肝脏、肌肉及脂肪）中胰岛素信号转导功能障碍，进而引起葡萄糖摄取和利用效率下降，最终诱发MetS[31]。IR通过胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）/PI3K/Akt信号通路功能障碍引发系统性代谢失衡。在骨骼肌及脂肪组织中，胰岛素信号转导受损导致GLUT4膜转位受阻，显著降低外周组织对葡萄糖的摄取效率；同时，肝脏IR削弱胰岛素对糖异生的抑制作用，致使空腹状态下肝糖生成亢进，血糖水平持续升高。T2DM多与其他代谢性疾病共存，其协同作用使心血管疾病的发病率有所升高，受到广泛关注[32]。T2DM表现为空腹血糖升高，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性降低，及其他病理状态。大量研究表明，黄酮化合物可以有效治疗糖尿病及其相关代谢性疾病。 Zhang等[33]研究发现山柰酚通过激活IRS-1/ PI3K/Akt胰岛素信号通路，下调肝脏糖异生关键酶PEPCK和G6Pase的表达，改善肥胖模型小鼠IR，并能调节Bcl-2/Bax的值，发挥保护胰岛β细胞功能。西番莲叶中富含类黄酮c-杂苷，其能通过调节胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）信号通路增强胰岛β细胞功能，并能抑制α-葡萄糖苷酶活性以减少肠道葡萄糖吸收，从而改善血糖控制；还可以激活核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）通路，抑制NF-κB通路，减轻慢性炎症反应[34]。 葛根提取物中的异黄酮能激活PI3K/Akt/ GLUT4信号通路促进骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取，上调胰十二指肠同源异形盒-1（pancreatic and duodenal homeobox-1，PDX-1）和GLUT2表达以改善β细胞功能，并能增强肝脏糖原合成酶活性促进肝糖原储存；同时，还能改善血脂异常并减少肝脏脂质沉积。此外，葛根异黄酮还能激活Nrf2/血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1），抑制NF-κB信号通路的活化，从而发挥抗氧化和抗炎作用。以上结果表明，葛根异黄酮可通过多种途径改善糖尿病及其相关代谢紊乱[35]。Zhu等[36]研究发现番石榴叶黄酮能激活IRS-1/PI3K/Akt信号通路，抑制肝脏PEPCK和G6Pase表达，促进脂肪细胞葡萄糖摄取和肝糖原合成，同时增加胰岛素分泌，从而调节血糖水平。亦可激活Nrf2/ARE和AMPK/ACC信号通路，抑制NF-κB信号通路的活化，提高肝脏SOD和GSH-Px活性，减少促炎因子产生，进而改善肝脏脂肪变性。此外，研究还发现番石榴叶黄酮能增加肠道有益菌丰度，提高SCFAs水平，改善肠道屏障功能。 莫烨云等[37]研究发现地菍总黄酮可激活IRS-1/ PI3K/Akt信号通路促进葡萄糖摄取，下调肝脏PEPCK和G6Pase表达，抑制肝脏糖异生；并能调控Bcl-2/Bax通路抑制β细胞凋亡，上调PDX-1表达促进胰岛素分泌。此外，地菍总黄酮还能抑制NF-κB信号通路活化以发挥抗炎作用，并能激活Nrf2/ HO-1通路提高SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）等抗氧化酶活性。研究表明，草果黄酮[38]一方面通过上调T2DM大鼠PI3K/Akt信号通路，并抑制α-葡萄糖苷酶活性，进而改善胰腺β细胞功能，促进胰岛素分泌；另一方面，通过激活Nrf2/HO-1途径，显著提高SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶活性，并以此降低脂质过氧化产物水平，最终改善T2DM的病理状态。柑橘黄酮[39]能改善糖尿病小鼠胰岛组织结构、血清胰岛素水平升高、胰岛β细胞损伤，并提高肝脏SOD活性、降低丙二醛含量，增强抗氧化能力，同时促进肝糖原合成，减轻肝细胞脂肪变性。 黄酮类化合物通过调控多条信号通路对糖尿病发挥治疗作用，包括IRS-1/PI3K/Akt胰岛素信号通路、PPARγ/SREBP-1c脂代谢通路、Nrf2/ARE抗氧化通路、NF-κB炎症通路。这些作用表现为改善肝脏脂肪变性、提高葡萄糖耐量和胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异生、保护胰岛β细胞、减少脂肪沉积及调节脂质代谢，从而降低炎症和氧化应激，实现治疗糖尿病的效果。 3  抗高脂血症 高脂血症是一种慢性代谢性疾病，常伴随糖尿病、AS、慢性肾脏疾病等内在并发症，其主要检测指标包括总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高，以及高密度脂蛋白胆固醇的降低[40]。在MetS的临床表征中，以高三酰甘油血症和低密度脂蛋白胆固醇症为特征的血脂异常尤为突出，并与其他病证相互影响，加剧MetS的发生。在肥胖状态下，脂肪组织不仅异常分泌TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，其内脏脂肪中的巨噬细胞还会通过组织浸润机制迁移至肝脏、肾脏等代谢器官，诱发持续性慢性炎症反应[41]。脂肪组织因IR无法有效抑制脂解作用，大量FFAs释放入血，通过脂毒性作用干扰IRS磷酸化，进一步加剧胰岛素信号传导障碍；过量的FFAs在肝脏内蓄积后，不仅促进三酰甘油合成及极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）分泌，加重肝内脂质沉积，还可与肝脂毒性共同诱导胰岛β细胞功能损伤，使代偿性高胰岛素血症逐步向胰岛素分泌不足转变。这一“脂毒性-肝损伤-β细胞衰竭”级联反应最终形成IR与代谢紊乱的恶性循环，推动肥胖、T2DM及心血管疾病等病理进程的发生发展[42]。研究表明，黄酮类化合物能够显著降低高脂血症的相关指标，显示其在治疗高脂血症方面具有良好的效果。 研究表明，大豆异黄酮可以显著改善肥胖大鼠的脂代谢紊乱[43]。在分子机制方面，大豆异黄酮能增强AMPK活性，调节能量代谢，一方面通过抑制ACC1、ACC2和FASN等脂肪合成相关酶的转录水平，同时降低关键转录因子SREBP-1c的蛋白表达，从而抑制脂肪生成；另一方面通过促进脂肪酸氧化，减少脂质蓄积。Zhong等[44]研究发现桑叶黄酮可显著降低ICR肥胖雌鼠的体质量和脂肪积累，并能显著下调ACC、PPARα/γ、SREBP1/2等脂肪合成相关基因，同时上调产热基因UCP1、肉毒碱棕榈酰基转移酶（carnitine palmitoyltransferase 1B，CPT1B）、PPARγ辅激活因子-1α（PPARγcoactivator-1α，PGC-1α）和脂肪酸结合蛋白5的表达，减少脂质合成。此外，桑叶黄酮还能促进肠道SCFAs生成，并通过调节法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）信号通路影响胆汁酸代谢，促进胆固醇排泄，从而调节脂质代谢紊乱。Liao等[45]研究发现枸杞叶黄酮不仅能降低肥胖小鼠的体质量增长、改善血脂异常和葡萄糖耐量，还能提高SOD和GSH-Px活性，降低肝脏和脂肪组织中活性氧和丙二醛水平，缓解氧化应激。此外，枸杞叶黄酮可增加益生菌丰度，减少有害细菌，促进肠道内乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs的生成，增强肠道屏障功能，从而改善肥胖及脂质代谢紊乱。 采用3,5,6,7,8,3′,4′-七甲氧基黄酮（3,5,6,7,8,3′, 4′-heptamethoxyflavone，HMF）[46]治疗高脂饮食诱导的肥胖大鼠发现，HMF能显著下调SREBP-1c、FASN和ACC等脂肪合成相关基因的表达，抑制肝脏和脂肪组织的脂质沉积；同时上调PPARα和CPT1A等脂肪酸氧化相关基因，促进脂肪酸分解；并能通过增强AMPK磷酸化，进而抑制mTOR/SREBP-1c信号通路，有效减少脂肪生成。此外，HMF还能调节肠道菌群组成，增加有益菌丰度并减少肥胖相关菌群，从而发挥预防肥胖和高脂血症的作用。亦有研究表明，黄酮醇能下调PPARγ和SREBP-1c等脂肪生成相关基因的表达，抑制脂肪细胞分化；并能上调PPARα和CPT1等脂肪酸氧化相关基因，促进脂肪分解，从而有效降低FFAs、磷脂和三酰甘油水平。此外，黄酮醇还能显著抑制TNF-α和IL-6等促炎因子的表达，减轻肥胖相关的炎症反应[47]。 黄酮类化合物通过激活AMPK信号通路，抑制脂肪合成并促进脂肪酸氧化，同时下调脂肪生成关键因子如SREBP-1c和PPARγ，从而改善肝脏脂肪变性。此外，它们还调节肠道菌群结构，增加SCFAs的生成，并激活Nrf2/ARE通路，增强抗氧化作用，降低促炎因子的表达。这些机制共同作用，调节脂质代谢紊乱和脂质氧化，从而缓解高脂血症。 4  抗高血压 高血压是老年人群中常见的慢性疾病，容易导致心脏、血管等器官的损伤，并引发MetS[48]。高血压的主要表现形式是血压升高，但它还可能诱发炎症和氧化应激，进而导致其他代谢紊乱。高血压的发病机制多样，其中IR能通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS），刺激钠从肾脏重吸收并增强钠潴留，促进血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）的肥大和生长，加速AS的发展，导致外周血管阻力增加，加剧高血压和血脂异常[49]。研究表明，黄酮类化合物在治疗高血压方面，不仅能够有效降低血压，还能调节其他代谢过程，从而有效防治MetS。 研究表明，杜仲叶中的黄酮类成分能有效抑制RAAS的过度激活，减少血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）生成，减轻血管收缩，激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）途径，增加一氧化氮生物利用度，促进血管舒张[50]。此外，杜仲叶黄酮还能下调还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶活性，减少活性氧产生，缓解氧化应激介导的血管损伤，同时，通过抑制NF-κB等炎症信号通路的活化，降低促炎因子表达，改善血管炎症微环境。香瓜茄叶黄酮可激活自发性高血压大鼠eNOS，增加一氧化氮，促进血管舒张，并能阻断Ang II受体，激活血管平滑肌细胞钾通道，减少钙内流，抑制血管收缩[51]。体外研究表明，香瓜茄叶黄酮能减少Ang II诱导的大鼠肾NRK-52E细胞活性氧生成，改善线粒体膜去极化，并下调上皮钠离子通道、钠-葡萄糖共转运蛋白及NF-κB的表达。鸭跖草总黄酮也被证实可通过调控RAAS系统发挥降压作用，即抑制原发性高血压大鼠的血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）活性，降低Ang II水平及血浆肾素活性，同时下调醛固酮分泌，从而改善钠水潴留和血管收缩状态，发挥降低血压的作用[52]。 番荔枝叶黄酮通过恢复eNOS活性，增加一氧化氮生物利用度，从而改善血管舒张功能，同时通过清除自由基，上调谷胱甘肽、CAT、SOD和谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶的表达，降低丙二醛、亚硝酸盐和髓过氧化物酶等氧化应激标志物水平，发挥抗氧化作用[53]。此外，番荔枝叶黄酮还能显著降低血清总胆固醇、三酰甘油和LDL水平，有效改善脂质代谢紊乱。银杏叶黄酮通过促进原发性高血压大鼠内皮细胞一氧化氮的释放并提高eNOS活性，同时调节RAAS系统，抑制血管平滑肌细胞的异常增殖，进而降低血压并减轻心脏病变[54]。此外，银杏叶黄酮还能降低血清丙二醛水平并提高SOD活性来降低氧化应激，并呈现剂量相关性，还通过下调NF-κB信号通路，抑制炎症因子的释放，发挥抗炎作用及改善微循环，显著降低血压并改善心肌肥厚。 芹菜素作用于高血压模型大鼠下丘脑室旁核，通过抑制NADPH氧化酶活性，减少活性氧的生成，从而降低丙二醛含量并提高SOD活性，同时调节交感神经活性，降低血浆去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）水平[55]。此外，芹菜素能通过调节RAAS系统，显著降低Ang II水平。在炎症调控方面，芹菜素能有效抑制促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达，并下调NF-κB炎症信号通路，降低平均动脉压和心率，同时减弱心室组织蛋白激酶A磷酸化水平，改善心脏肥大和血管周围纤维化，最终改善高血压模型大鼠的高血压症状及心脏肥大。芦丁能抑制肾切除术诱导的高血压模型大鼠ACE活性，减少Ang II生成，阻断I型Ang II受体（Ang II type 1 receptor，AT1R）受体，减轻Ang II介导的血管收缩和炎症反应。此外，芦丁还能抑制盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR），降低钠潴留和血管纤维化风险，促进一氧化氮的生成，增强血管舒张功能，从而显著降低高血压大鼠的收缩压和舒张压[56]。新橙皮苷能抑制Ang II受体AT1R的表达，从而减轻血管收缩和血管重构，并阻断Ang II诱导的血管平滑肌细胞异常增殖，同时显著抑制NF-κB信号通路活化，减少主动脉中CD68+巨噬细胞的浸润，并降低IL-6、IL-7和TNF-α等炎症因子水平[57]。此外，它还能抑制Ang II诱导的组蛋白家族成员H2AX γ和磷酸化共济失调毛细血管扩张症突变表达，降低NADPH氧化酶活性，减少活性氧生成，从而缓解氧化应激。 黄酮类化合物可能通过作用于RAAS系统，通过影响血管紧张素转换酶的活性，从而降低Ang II的生成。此外，还可激活eNOS，增加一氧化氮，促进血管舒张。同时，黄酮类化合物能抑制NADPH氧化酶活性，减少氧化应激，抑制血管肥大和纤维化，并下调NF-κB等炎症通路。这些作用共同降低血管收缩，降低血压，改善内皮功能，并有助于缓解心肌肥厚。 5  抗AS AS是一种以脂质沉积、巨噬细胞浸润和动脉壁增厚为特征的慢性炎症，是心血管疾病发生的根本原因之一[58]。AS斑块形成涉及活性氧应激、炎症反应、内皮功能障碍、脂质沉积及VSMC增殖和迁移等机制。脂肪微环境中的嗜中性粒细胞浸润会驱动巨噬细胞向促炎型M1表型极化，该病理改变通过激活TLR4/NF-κB信号轴及NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体，形成持续放大的炎症级联反应[59]。在AS的发展过程中，局部及全身的炎症微环境与代谢异常密切相关，其中线粒体功能紊乱引发的活性氧过度生成，及内质网未折叠蛋白反应的异常激活，共同构成炎症信号传导的重要病理基础[60]。这种持续存在的炎症状态不仅促进脂质在血管壁的异常积聚和氧化修饰，更通过上调血管内皮黏附分子表达加速AS斑块形成。黄酮化合物可以通过抗炎、抗氧化、调节脂质代谢等多重途径改善AS病变，从而为治疗MetS提供帮助。 Bai等[61]研究发现山楂叶黄酮能抑制ApoE−∕−小鼠巨噬细胞IIA型分泌型磷脂酶A2信号传导，调节固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（sterol regulatory element binding protein，SCAP）-SREBP2-LDLR通路，抑制炎症因子的释放，减少泡沫细胞形成，改善AS。Wang等[62]研究发现银杏叶黄酮能抑制ApoE−∕−小鼠NF-κB信号通路的激活，下调促炎因子TNF-α、IL-6等的表达，减少活性氧的积累，降低血脂水平，抑制内皮细胞损伤，减少血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等血管黏附分子的表达，从而发挥抗AS的作用。另有学者发现，银杏黄酮苷元[63]能上调Nrf2的表达，减少活性氧积累，并抑制NLRP3炎症小体的活化，减少凋亡相关蛋白如GSDMD、IL-1β和IL-18等的释放，阻止内皮细胞凋亡，从而减轻AS。 黄芪总黄酮能改善脂质代谢紊乱，降低CD36和类固醇受体RNA激活因子（steroid receptor RNA activator，SRA）的表达，减少泡沫细胞的形成及单核细胞的黏附；促三磷酸腺苷结合盒转运子A1/G1的表达，降低微小RNA-33（microRNA-33，miR-33）表达，抑制NF-κB活性，从而发挥抑制AS的作用[64]。Ma等[65]指出黄芪异黄酮芒柄花素能上调ApoE−∕−小鼠Kruppel样因子4（Kruppel-like factor 4，KLF4）表达，抑制SRA表达，减少单核细胞黏附，减少巨噬细胞泡沫化、抑制泡沫细胞的形成。黄芪中的毛蕊异黄酮能上调KLF2的表达，抑制混合谱系激酶域样蛋白的活性，减少细胞坏死性凋亡，并能增强自噬，抑制泡沫细胞的形成，增强斑块稳定性[66]。 Chen等[67]研究发现腐骨脂草中的补骨脂异黄酮能抑制TNF-α诱导的单核细胞黏附和VSMC增殖，减少活性氧生成、MAPK磷酸化和NF-κB p65易位，从而减轻AS病变。另有学者报道，花青素中酚羟基结构可中和ApoE−∕−小鼠自由基，清除活性氧，诱导Nrf2激活，增加SOD、CAT及GSH-Px等抗氧化酶的表达；并能抑制NF-κB通路，减少TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的释放，降低VCAM-1、ICAM-1等黏附分子表达；减少氧化低密度脂蛋白积累，并抑制巨噬细胞泡沫化；激活eNOS，促进一氧化氮生成，改善血管舒张功能，从而发挥抗AS作用[68]。Kasahara等[69]发现槲皮素能激活ApoE−∕−小鼠肠道FXR/SCFAs/G蛋白偶联胆汁酸受体5（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）信号通路，调控肝脏胆固醇代谢，减缓AS斑块形成。Wang等[70]研究发现柑橘中的柚皮苷可上调肝脏胆汁酸合成关键酶胆固醇7α-羟化酶，促进胆固醇转化为胆汁酸并排泄，下调前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型和诱导LDLR降解蛋白促进反向胆固醇转运，同时抑制胆固醇转运蛋白1胆固醇吸收相关基因表达，抑制肝脏胆固醇合成，缓解AS。 综上，黄酮类化合物通过多种机制发挥抗AS的作用：如调节KLF4/SRA通路，增加自噬并抑制泡沫细胞的形成；激活Nrf2通路以减少氧化应激；抑制NF-κB/NLRP3炎症小体以发挥抗炎作用；减少单核细胞的黏附并减弱血管平滑肌细胞的增殖。此外，黄酮类化合物还通过调节SCAP/SREBP2/ LDLR通路或影响肠道菌群与胆汁酸的相互作用来改善胆固醇代谢。这些作用共同改善血管内皮功能，稳定斑块并减轻AS的程度。 6  抗脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，涵盖从伴有或不伴有轻度炎症的脂肪变性（非酒精性脂肪肝）到非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），后者以坏死性炎症和比非酒精性脂肪肝更快的纤维化进展为特征。NAFLD与MetS密切相关，而T2DM则会增加肝硬化等相关疾病的发病率[71]。内脏脂肪堆积会释放过量FFAs和脂毒性物质，导致这些物质在肌肉和肝脏中积累，从而引发内脏脂肪变性，进一步加剧IR和慢性炎症[60]。黄酮类化合物可以通过多种途径有效抑制NAFLD的进展。 Hakkak等[72]发现大豆异黄酮可下调肥胖Zucker大鼠肝脏脂肪酸合成基因SREBP-1c和FASN表达，上调脂肪酸氧化相关基因PPARα表达，抑制脂肪合成并促进脂肪酸氧化。此外，大豆异黄酮还能抑制炎症通路，降低促炎因子TNF-α的表达，并能有效改善非酒精性脂肪肝的脂肪变性。Park等[73]通过体内外实验研究发现，西番莲叶中的C-糖基黄酮具有显著的抗脂肪肝作用。C-糖基黄酮能下调脂肪肝模型小鼠SREBP-1c、FASN等脂肪生成相关基因抑制脂肪合成，上调PPARα、CPT1A等脂肪酸氧化相关基因促进脂肪酸氧化，并抑制ACC活性以减少脂肪酸合成。此外，C-糖基黄酮还能降低肝脏促炎因子TNF-α和IL-6的表达，抑制小鼠肝脏脂质积累，并减小脂肪细胞体积，从而有效改善脂肪肝症状。Sun等[74]研究发现葛根类黄酮可激活PI3K/ Akt/mTOR信号通路促进自噬，并能抑制脂质合成和促炎因子的释放，减少肝细胞内脂质沉积，改善肥胖模型C57BL/6小鼠的NAFLD。La等[75]研究发现藜麦类黄酮能下调脂肪酸转运蛋白CD36和FASN的表达，减少脂肪酸的摄取与合成，抑制肝脏脂肪变性，降低肝脏总胆固醇和三酰甘油水平，减轻NAFLD的病理特征。 研究表明，槲皮素能有效抑制脂肪生成基因SREBP-1c、FASN和ACC等的表达，上调PPARα和CPT1A促进脂肪酸氧化；并能激活AMPK信号通路和PI3K/Akt信号传导，改善胰岛素敏感性[76]。Gnoni等[77]通过体外研究发现，槲皮素能够显著抑制脂肪细胞中脂肪的堆积。在棕榈酸诱导的NAFLD人肝癌HepG2细胞模型中，槲皮素通过激活AMPK，抑制蛋白磷酸酶2A磷酸酶活性，促进ACC1的去磷酸，进而有效减少了脂质的积累。Liu等[78]研究发现，山柰酚能够抑制NAFLD模型大鼠NF-κB通路活性，减少NF-κB抑制蛋白降解，抑制细胞质中NF-κB的核转位，降低核内NF-κB水平，下调TNF-α和IL-6等炎症因子表达，从而改善NAFLD。此外，Basha等[79]研究进一步证实，山柰酚可抑制蛋白激酶C-δ和TLR4/NF-κB信号通路，上调miR-26a表达增强自噬，抑制氧化应激，减轻炎症反应，从而发挥抗NAFLD的作用。 白杨素能够以剂量相关性降低肥胖模型大鼠的体质量增长、高血糖和IR水平，提高肝脏谷胱甘肽含量并降低丙二醛水平，激活AMPK通路，同时抑制mTOR活性和脂肪生成途径。此外，白杨素还能上调肝组织中调控线粒体生物合成相关基因的表达，从而有效改善肝脏脂肪变性[80]。川陈皮素可以显著降低NAFLD模型大鼠肝脏脂质含量、NAFLD活动评分及肝纤维化程度，能够提高血浆脂联素水平并上调肝脏脂联素受体1表达；降低血浆和肝组织丙二醛含量，增强SOD活性；抑制肝脏NADPH氧化酶亚基gp91phox的表达，有效改善NAFLD及相关代谢功能障碍[81]。 黄酮化合物能够有效减少体质量增加，通过下调SREBP-1c、FASN等基因来抑制脂肪生成，同时上调PPARα、CPT1A等基因以促进脂肪酸氧化，减少脂肪变性和脂质积累，降低肝脏脂肪面积和脂肪细胞大小。此外，黄酮化合物还可以激活AMPK/ PI3K/Akt信号通路以改善胰岛素敏感性，并通过抑制NF-κB/NLRP3炎症小体和激活Nrf2/HO-1抗氧化通路来减轻肝脏炎症与氧化损伤，从而有效改善NAFLD及相关的代谢紊乱。 7  其他 MetS包含多种临床疾病，作用机制复杂且广泛，对机体多个器官均有损伤，包括肝脏、肾脏、心血管、大脑及肌肉组织等。而黄酮化合物通过多个靶点的调控，对多种器官损伤发挥改善作用。 有研究发现[82]，大豆异黄酮能改善肾脏血流动力学，恢复肾血流量并降低肾血管阻力；减少炎症细胞浸润及促炎因子的表达，抑制肾素-血管紧张素系统的过度激活，缓解氧化/亚硝化应激，从而发挥肾脏保护作用。Zheng等[83]发现槲皮素可以降低高血压患者血清C反应蛋白、TNF-α和IL-6等炎症标志物水平，增强抗氧化能力，从而减轻全身炎症反应和氧化应激。此外，槲皮素还能促进血管舒张，改善血管内皮功能，进而缓解高血压相关的肾损伤。Duan等[84]通过研究牡荆素对高血压肾病（hypertensive renal disease，HN）模型大鼠的治疗作用，发现牡荆素能显著改善HN大鼠的血压指标，包括收缩压、舒张压和平均动脉压的降低。此外，牡荆素还可有效调节肾功能相关指标，显著降低血清肌酐、血尿素氮、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、总蛋白及炎症因子TNF-α和IL-6的水平，同时提高白蛋白含量。在氧化应激方面，牡荆素显著降低丙二醛和晚期糖基化终产物水平，并提升SOD活性。此外，牡荆素能减轻蛋白尿，保护肾小球和肾小管结构。这些结果表明，牡荆素对高血压肾病具有显著的肾脏保护和改善作用。此外，Zou等[85]研究发现，非瑟酮能调节糖尿病合并AS的LDLR−∕−小鼠尿液和血清尿酸、尿素及血清肌酐水平，改善肾脏形态损伤和纤维化，从而缓解糖尿病加剧的AS性肾损伤。体外实验证实，非瑟酮可抑制CD36的表达，并下调转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、平滑肌肌动蛋白和I型胶原蛋白等纤维化相关因子，进而发挥抗肾纤维化作用。 Laddha等[86]研究表明，大豆异黄酮有助于调节多项关键的心电图指标。在血流动力学方面，大豆异黄酮可显著改善收缩压、舒张压和平均动脉压。进一步研究表明，大豆异黄酮能维持心脏标志酶活性，提升血浆中AMPK和沉默信息调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平，同时抑制心脏组织NADPH氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4）和Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物-1（Ras-related C3 botulinum toxin substrate-1，RAC-1）蛋白表达，从而增强抗氧化防御能力。此外，大豆异黄酮还可以通过下调促凋亡蛋白Bax、上调抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，减少心肌组织坏死和纤维化程度，表明大豆异黄酮对治疗糖尿病心肌损伤具有一定的潜力。 Li等[87]研究发现黄芪黄酮能显著降低脑组织氧化应激标志物丙二醛水平，同时提高抗氧化酶SOD和GSH-Px的活性，并抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的表达。此外，黄芪黄酮显著降低糖尿病小鼠的空腹血糖和食物摄入量，修复血脑屏障功能，保护海马突触结构，改善线粒体生物合成和能量代谢。在肠道方面，黄芪黄酮能调节肠道菌群组成，增加有益菌丰度，并调节肠道代谢物，表明其通过脑-肠轴发挥神经保护作用。体外实验进一步证实，黄芪黄酮通过激活PGC-1α/AMPK通路，不仅能增强小鼠海马神经元HT22细胞活力，还能维持人结肠癌Caco-2单细胞层的肠道屏障完整性，说明黄芪黄酮能改善脑损伤。 综上，黄酮化合物通过调节多个信号通路，包括RAAS/PPARγ通路、TGF-β1/CD36通路、NF-κB/ TNF-α炎症通路和SOD/Nrf2氧化通路，从而减轻高血压和糖尿病肾病，改善肾损伤，并调节尿酸、尿素、肌酐及肾损伤形态和纤维化。此外，它们还可以通过调控血压，提高血浆中AMPK和SIRT1的水平，改善能量代谢，减少NOX4和RAC-1的蛋白表达，抑制氧化应激和细胞凋亡，从而治疗心肌损伤。此外，黄酮化合物还通过脑-肠轴调节肠道菌群及PGC-1α/AMPK通路，增强线粒体功能，修复血脑屏障并保护海马突触功能，从而改善糖尿病小鼠的脑损伤。 8  结语与展望 MetS作为以糖脂代谢紊乱为核心的多病征共存的复杂病理状态，其高发病率与发病机制的异质性、多靶点交互性及环境-遗传因素的协同作用密切相关（图1）。当前临床干预手段多聚焦单一靶点，存在疗效局限性与不良反应风险，而中药多成分-多靶点-多通路的协同调控特性与MetS的系统性病理特征高度契合，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性及代谢调节潜力备受关注。 黄酮类化合物作为天然存在的苯丙素衍生物，广泛分布于葛根、黄芪、山楂叶、枸杞等药用植物及大豆、柑橘等膳食资源中，总体安全性较高，且容易获取，为长期用药和预防调控提供了可能。近年研究揭示，黄酮类化合物通过“代谢通路核心靶点干预→炎症氧化级联阻断→肠-器官轴调节”的三级作用范式，实现对MetS的系统性调控。值得注意的是，作为多组分复合体系，总黄酮进入体内后，其不同单体成分可能通过协同作用于同一信号通路的不同靶点或上下游通路，实现对机体的多靶点调控，进而产生超越单一成分的协同增效效应。 尽管黄酮类成分在MetS干预中展现出独特优势，其临床转化仍面临以下挑战：（1）复杂成分的体内代谢动力学及活性形式尚不明确，黄酮类化合物口服后在肠道被菌群代谢后，不能确定发挥药效的是原形药物还是代谢产物或二者发挥协同作用；（2）生物利用度受限及组织靶向性不足；（3）多靶点作用的剂量-效应关系及潜在脱靶风险，广泛调控的同时增加脱靶风险，并且黄酮类化合物与其他药物同时服用是否会产生相互作用还缺乏研究。未来研究需结合系统药理学与人工智能技术解析其“成分-靶点-通路”网络，结合代谢组学与宏基因组学动态追踪黄酮及其代谢产物体内轨迹，明确核心活性物质；进而开发纳米递送系统或结构修饰提升生物利用度与靶器官富集度，为临床给药提供依据。此外，基于肠道菌群分型设计个体化干预方案，探索其与肠道菌群移植等疗法的协同机制，并通过校正遗传背景等混杂因素建立因果关联模型，最终实现循证医学驱动的精准临床决策。综上，黄酮类成分凭借其多维度代谢调控特性，有望成为MetS综合管理的革新策略，但其全面临床应用仍需通过跨学科研究突破现有技术瓶颈，最终构建循证驱动的临床决策模式，实现从经验性干预向循证医学的范式转变。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：陈兴光，舒丽梅，随伟红，王姝雯，崔  阳，胡慧明，叶耀辉．黄酮类成分改善代谢综合征的作用及机制研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(23): 8803-8815. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235