SIM-0500

第66届美国血液学年会（ASH）将于2024年12月7日—10日在美国圣地亚哥召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年都会公布和发表世界各国的最新血液学进展。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作为第二大常见血液系统恶性肿瘤，吸引了各药企的关注与布局。在今年ASH大会上，针对MM适应症，多个国产双特异性抗体/三特异性抗体即将亮相。 表1 ASH 2024大会上的国产双抗/三抗（RRMM适应症） 资料来源：根据公开资料整理 <01> MM：百亿美元神药诞生地 多发性骨髓瘤是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤。这是一种恶性克隆性浆细胞增殖性疾病，会导致广泛的骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及病理性骨折，被称为“吃”骨头的血液病。 据中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订），中国每10万人中就有约1.6个多发性骨髓瘤患者，且发病率呈逐年增高状态。 在过去的20年中，MM的治疗取得了巨大的进展，诞生了许多“重磅炸弹”药物，包括百时美施贵宝的来那度胺在2022年销售额近100亿美元（99.78亿美元），强生的DARZALEX(达雷妥尤单抗)在今年上半年销售额达到56亿美元，全年销售额无疑将超过百亿美元。 虽然MM领域已有很多创新药，但现有疗法均不能改变MM复发的结局，患者最终演变成复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM），这也吸引了全球药企不断开发新一代疗法。 例如，制药巨头强生在拥有了百亿美元重磅炸弹DARZALEX后，又开发了BCMA CAR-T产品Carvykti、BCMA/CD3双抗Tecvayli(teclistamab)、GPRC5D/CD3双抗Talvey(Talquetamab)等新一代产品，以应对MM患者的多轮次复发。 近几年，随着TCE双抗技术在国内药企中的流行，强生来自中国的挑战者纷至沓来，多个国产BCMA/CD3双抗、GPRC5D/CD3双抗和CD3/GPRC5D/BCMA即将亮相今年ASH大会。 <02> TCE双抗：比CAR-T“更优”的治疗方案 曾经强生/传奇生物的BCMA CAR-T产品Carvykti（西达基奥仑赛），以ORR 97%、sCR 67%的逆天数据，改变了复发难治MM的治疗格局。 而不久后，强生又推出了BCMA/CD3双抗Teclistamab上市，并放出豪言：teclistamab销售峰值将达到50亿美元。在CAR-T惊人的疗效面前，双抗又有何优势？ 据悉，teclistamab是一种TCE（T cell engager）双抗，其本质是激活T细胞的免疫疗法，TCE的一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。 有人称TCE双抗是一种“低配版”CAR-T。与CAR-T相比，TCE双抗在疗效上虽然可能不占优势，但其胜在安全性更优，而且作为现成的药物，比CAR-T更具便利性、可及性和成本优势。 巨大的潜力吸引众多药企布局TCE双抗，其中国内biotech占据重要一席之地。 1.CM336 康诺亚将在ASH大会上公布其CD3/BCMA双抗CM336治疗RRMM患者的1/2期研究结果。 结果显示，中位随访时间8.0个月时，ORR为60.9%（14/23;95%CI，38.5%-80.3%）。其中80 mg和160 mg剂量组（n=8），ORR为100%。在确认严格完全缓解（sCR）的10例受试者（43.5%）中，9例可评价微小残留病（MRD），MRD阴性率（阈值为10−5个细胞）为88.9%（8/9）。中位缓解期和中位无进展生存期未达到。所有缓解期受试者均未出现疾病进展。 在安全性方面，CM336治疗耐受性良好，所有细胞因子释放综合征事件均已完全解决，未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)事件。 值得一提的是，11月17日，康诺亚与Platina Medicines Ltd（PML）订立独家许可协议，授予PML在中国外全球开发、生产及商业化CM336的独家权利。康诺亚获得1600万美元的首付款和近期付款，以及最多6.1亿美元的额外付款及销售分成。同时，康诺亚还获得PML母公司Ouro Medicines的少数股权。 2.Emb-06 岸迈生物将报告其CD3/BCMA双抗EMB-06治疗RRMM患者的多中心、首次人体1期研究的初步结果。 在38例可评价患者中，总缓解率（ORR）为39%（15/38）。在接受剂量≥120 mg治疗的12例患者中，ORR为92%，包括1例严格完全缓解（sCR）、3例完全缓解（CR）、5例VGPR和2例PR。 值得一提的是，9月4日，岸迈生物授予Vignette Bio在大中华区以外开发和商业化EMB-06的独家权利。岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市和商业化的里程碑付款，以及销售分成。 3.TQB2934 正大天晴将公布其CD3/BCMA双特异性抗体TQB2934在RRMM患者中的单药1期研究初步结果。 在19名可评估的患者中，中位治疗持续时间为1.3个月，6例患者达到部分缓解或更佳（总缓解率为31.6%），其中2例（10.5%）达到完全缓解（CR）。 安全性方面，90%的患者报告了治疗相关不良事件（TEAE），其中74%的患者TEAE为3-4级。 4.QLS32015 齐鲁制药将公布其CD3/GPRC5D双抗QLS32015在RRMM患者中首次人体试验结果。 在8例可评估疗效的患者中，ORR为75.0%(6/8)，5名(62.5%)患者被评估为部分缓解(PR)；中位缓解持续时间、中位无进展生存期及中位总生存期均未达到。 安全性方面，11例(100%)患者均报告了治疗相关不良事件(TRAE)，且均为≥3级，但无导致停药或死亡的TRAE发生。目前该药正在进行剂量递增试验。 5.LBL-034 维立志博的LBL-034也是一款CD3/GPRC5D双抗，本次ASH大会将公布其在RRMM患者中的1/2期初步临床数据。 结果显示，13例患者治疗1个周期后，8例（61.5%）患者M蛋白下降，3例患者血清蛋白电泳（SPEP）和尿蛋白电泳（UPEP）均为阴性。临床获益率（CBR）为50%。8例可评价的五线难治性患者中有5例对LBL-034有反应，CBR为62.5%。 值得一提的是，今年11月，LBL-034获美国FDA授予孤儿药资格认定，用于治疗MM。 除了双抗药物，本次ASH大会上，还有两个国产GPRC5D/BCMA/CD3三特异性抗体将公布其治疗多发性骨髓瘤患者的临床数据，包括先声再明的SIM0500和天广实生物的MBS314，不过目前可评估患者数据甚少，还无法看出其优势。 <03> 结语 近年来，越来越多中国创新药企选择在国际学术会议上公布其管线进展，据统计，在今年ASH年会上，有超过70篇由中国学者主导的研究入选口头报告，创历史新高。在这些报告背后是国产创新药的积极探索和突破。特别是在新崛起的TCE双抗/三抗等前沿技术领域，越来越多国产创新药崭露头角，期待他们最终走向市场，惠及患者。 参考资料： https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/start.html 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

在即将召开的 2024 年 ASH 大会上，天广实生物将首次公布 GPRC5D/BCMA/CD3 三抗的 MBS314 的 I/II 期临床结果，用于治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者，目前该结果的摘要已经公布。今年11 月，天广实已经与辉瑞就 MBS314 达成战略合作，共同致力于 MM 患者创新治疗方案的临床开发。 截图来源：ASH 官网 MBS314 是一种针对 GPRC5D、BCMA 和 CD3 的人源化三特异性抗体，用于 RRMM 的治疗。临床前结果表明 MBS314 是一种有潜力的 MM TCE，并且具有出色的安全性和低 CD3 亲和力。 本次公布的是一项 I/II 期、首次人体、开放标签、剂量递增研究（NCT06232096），以初步评估 MBS314 的安全性和有效性。 截至 2024 年 6 月 29 日，已有 4 名患者接受 MBS314 治疗，且已递增至第三剂量水平（根据推测是 0.3 mg）。其中 3 名患者（75%）具有高危细胞遗传学特征，既往接受治疗线数的中位值为 3（3-7）。75% 的患者既往接受过至少 3 种疗法治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 抗体。50% 的患者之前接受过 BCMA 靶向治疗（1 例为 BCMA CAR-T；1 例为 BCMA 双特异性抗体）。 第 1  和第 2 个剂量水平（0.03 mg 和 0.09 mg）的两名患者分别达到病情稳定和部分缓解状态。未达到最大耐受剂量。 在安全性方面，所有 4 名患者（100.0%）均出现 1 级（G1）细胞因子释放综合征（CRS），无需托珠单抗治疗即可治愈，未出现 G2 或更高级别。G3 治疗相关不良事件包括：淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少、血糖升高和高血压。没有患者出现严重不良事件 (SAE)、G4-5 AEs、皮肤毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)。 截图来源：Insight 数据库 研究者得出结论：对于接受过大量治疗的 RRMM 患者，即使使用低剂量 MBS314 治疗，在初步数据中也表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性。 值得注意的是，11 月 6 日，天广实已经与辉瑞就 MBS314 达成战略合作，共同致力于 MM 患者创新治疗方案的临床开发。这也是辉瑞 Ignite 计划在中国启动以来，与中国本土生物科技公司的首次合作。该计划涵盖了从临床前研发到临床开发、临床和商业供应以及生产等广泛的合作领域，为中国本土生物技术合作伙伴提供更多所需的支持和服务，助力中国创新加速达到全球标准。 Insight 数据库显示，全球共有 9 款 GPRC5D/BCMA/CD3 三特异性抗体在研，其中处于临床活跃状态的除了MBS314 以外，还有信达的 IBI3003、先声的 SIM0500 和杨森的 JNJ-79635322，但均处于早期临床阶段。 截图来源：Insight 数据库 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：木木 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！