Neladalkib

点击蓝字 关注我们 编者按 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已从依据组织学类型选择化疗，转向依据驱动基因变异开展精准靶向治疗。针对EGFR、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RET、HER2、MET及NTRK等靶点的药物相继进入临床，新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）在多个驱动基因阳性NSCLC亚组中延长了缓解持续时间，改善了中枢神经系统（CNS）病灶控制，并延长了总生存期（OS）。然而，获得性耐药、肿瘤异质性、谱系可塑性及脱靶逃逸仍是限制持久获益的主要障碍。治疗选择日趋复杂，涉及单药与联合方案的取舍、CNS疾病管理、寡进展处理及长期耐受性等多方面决策。 近日，《柳叶刀》（The Lancet）与《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）联合发表“肺癌治疗”系列综述，本篇聚焦晚期NSCLC靶向治疗的新生物标志物与治疗策略。 EGFR突变NSCLC：一线联合策略的拓展与耐药管理困境 尽管三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥希替尼单药已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗方案，但单药疗效存在瓶颈，联合策略成为进一步改善生存的重要方向。与此同时，耐药后最佳序贯尚未明确，MET扩增以外的耐药机制缺乏有效靶向策略，非经典EGFR突变的治疗选择仍然有限。 一线联合治疗策略 FLAURA研究表明，奥希替尼对比第一代EGFR-TKI可显著延长一线治疗获益，中位无进展生存期（PFS）为18.9个月，中位总生存期（OS）为38.6个月。 在此基础上，FLAURA2研究旨在探索奥希替尼联合培美曲塞-铂类化疗能否进一步改善获益，结果显示联合组中位PFS延长至25.5个月，OS延长约10个月，不良反应以可逆的血液学毒性为主，提示对于高肿瘤负荷或CNS高危患者，联合化疗可作为强化选择。 MARIPOSA研究显示，靶向EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位PFS为23.7个月，OS展现获益优势，但输注相关反应、皮肤毒性、甲沟炎及静脉血栓栓塞较为突出，后续支持治疗优化及皮下制剂改善了安全性，提示该方案可作为一线治疗的替代选择。 由此可见，EGFR突变NSCLC的一线治疗已从单药时代进入联合策略时代，联合方案的选择需综合考虑疾病特征、毒性谱及患者耐受性。 获得性耐药的应对策略 获得性耐药仍是EGFR突变NSCLC的核心挑战。进展后再次活检联合血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）分析使得异质性耐药谱系逐渐清晰，以MET扩增、靶向EGFR突变（尤其Cys797Ser）、HER2或RAS-MAPK旁路激活及组织学转化为主。 INSIGHT-2研究结果显示，特泊替尼联合奥希替尼在MET扩增患者中客观缓解率（ORR）为50%，中位缓解持续时间（DoR）8.5个月；SAVANNAH研究中赛沃替尼在高水平扩增患者中ORR为55%，DoR 9.9个月，确证性III期SAFFRON研究正在进行。 对于MET扩增以外的耐药机制，多项策略正在探索中：HERTHENA-Lung02研究旨在评估Patritumab Deruxtecan（靶向HER3 ADC）在第三代EGFR-TKI治疗后进展患者中的疗效，结果显示该研究为阴性；OptiTROP-Lung04研究旨在评估靶向TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗对比铂类双药化疗在EGFR-TKI耐药患者中的疗效，结果显示OS显著改善（HR 0.60），有望成为该人群的重要治疗选择；MARIPOSA-2研究旨在评估埃万妥单抗联合化疗在奥希替尼后进展患者中的疗效，结果显示该联合方案亦为可选策略。 这些结果提示，耐药后的治疗选择正从经验性化疗转向基于耐药机制的分层策略，但如何根据具体耐药机制选择最优方案仍是亟待解决的临床问题。连续液体活检监测EGFR突变等位基因频率及新兴共突变，正越来越多地纳入试验设计，以动态评估耐药克隆演化。 非经典EGFR突变的治疗进展 非经典EGFR突变约占EGFR突变NSCLC的10%–15%，其中外显子20插入（Exon 20ins）突变在NSCLC发生率约2%～3%。由于Exon 20ins对第一代和第二代EGFR-TKI不敏感，其治疗长期依赖化疗。PAPILLON研究显示埃万妥单抗联合铂类化疗较单纯化疗改善中位PFS（11.4 vs 6.7个月）；WU-KONG1B研究旨在评估舒沃替尼治疗经铂类治疗的晚期EGFR exon20ins NSCLC患者的疗效，结果显示200 mg剂量ORR为46%，DoR 11.1个月；WU-KONG28研究进一步显示舒沃替尼对比化疗的ORR为59% vs 31%，中位PFS为10.3 vs 7.5个月（HR 0.65）。这些进展提示，Exon 20ins突变NSCLC的治疗已从化疗时代进入靶向治疗时代，口服TKI与联合化疗方案的选择需根据患者疾病特征、既往治疗及耐受性进行个体化决策。 ALK与ROS1融合：下一代TKI的疗效突破与序贯选择 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合与ROS1融合在NSCLC中均属罕见驱动基因变异，二者在激酶结构域具有高度同源性，临床特征亦相似，多见于年轻、非吸烟或轻度吸烟的腺癌患者。目前，ALK融合阳性NSCLC的一线治疗已进入第三代TKI时代，洛拉替尼凭借优异的全身及颅内疗效成为首选，但耐药后治疗选择有限；ROS1融合阳性NSCLC中，新一代TKI虽显示更优疗效，但最佳序贯及耐药管理仍需明确。 ALK融合阳性NSCLC的一线治疗选择 ALK融合见于3%～5%的NSCLC。CROWN研究5年随访数据显示，三代ALK-TKI洛拉替尼组中位PFS未达到，60%的患者在5年时仍无进展，疾病进展或死亡风险较克唑替尼降低（HR 0.19），颅内进展风险亦显著降低（HR 0.06）。7年随访数据显示，其中位PFS仍未达到，7年PFS率为55%；在治疗2年时仍无事件的患者中，7年无进展概率为79%，且在最初30个月之后未再发生新的颅内进展事件。因此，三代ALK-TKI已成为转移性ALK融合阳性NSCLC的首选一线治疗。 长期治疗中，耐受性至关重要，各ALK-TKI毒性谱不同：洛拉替尼常见高胆固醇血症、高甘油三酯血症、体重增加、水肿、周围神经病变及神经认知不良事件；阿来替尼常见便秘、贫血、胆红素及转氨酶升高、疲劳。这些差异提示，一线TKI的选择不仅取决于疗效，也需综合评估患者的合并症、耐受性及长期用药管理能力。 ROS1融合阳性NSCLC的TKI演进 ROS1融合在NSCLC患者中检出率为1%~2%。克唑替尼ORR为68%~72%，中位PFS为15.9~19.2个月，中位OS为51.0个月。恩曲替尼显示相似的全身疗效及具有临床意义的CNS活性，ORR 67%，中位PFS 15.7个月，12个月OS率81%。 新一代ROS1-TKI中，TRIDENT-1研究显示瑞波替尼在TKI初治患者中中位PFS为31.1个月。TRUST研究显示他雷替尼在TKI经治患者中ORR为55.8%，TKI初治患者中位PFS为46.1个月。这些结果提示，下一代ROS1-TKI在缓解持续时间及CNS疗效方面优于第一代药物，但最佳一线选择及序贯策略尚需前瞻性头对头研究验证。 耐药机制与新一代药物开发 尽管ALK与ROS1融合阳性NSCLC的一线治疗取得显著进展，但获得性耐药仍是主要瓶颈，尤其是脱靶耐药机制尚缺乏有效对策。目前，针对耐药突变的新一代TKI及联合策略正在探索中。 Neladalkib（NVL-655）是一种新型脑渗透性、选择性ALK-TKI，通过结合针对单一和复合ALK耐药突变的广泛活性、脑渗透性和选择性，有望突破当前ALK-TKI治疗局限，III期ALKAZAR研究正在进行中。此外，TRI611作为目前全球首个进入临床开发、靶向致癌融合蛋白的CRBN分子胶降解剂，对应的I/II期临床试验NCT07491497已经开启。 ROS1领域，Zidesamtinib是一种处于研究阶段的下一代ROS1-TKI，其设计特点是高选择性、脑部渗透性强，并避免抑制TRK激酶，已在TKI初治及经治患者队列中显示抗肿瘤活性，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于既往接受至少一种ROS1-TKI的ROS1阳性NSCLC。 在耐药机制方面，获得性MET扩增是ALK和ROS1融合阳性NSCLC中反复出现的耐药原因，采用ALK或ROS1-TKI联合MET抑制剂在部分经选择的病例中可获得临床缓解。然而，除MET扩增外，大多数其他脱靶耐药机制目前仍缺乏有效的靶向干预手段，提示耐药机制的系统解析与靶向干预仍是未来研究的重点方向。 KRAS突变：从不可成药到多靶点联合的快速演进 KRAS突变NSCLC的治疗已从单靶点抑制快速演进为多靶点联合策略。目前，KRAS G12C抑制剂已获批二线治疗，但单药疗效有限，联合策略正在探索；G12D及其他非G12C突变缺乏有效靶向药物，耐药机制复杂，最佳联合方案及序贯尚未确定。 KRAS G12C抑制剂单药治疗 CodeBreak200研究旨在评估索托拉西布对比多西他赛二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效，结果显示ORR为28.1% vs 13.2%，PFS HR 0.66。KRYSTAL-12研究旨在评估阿达格拉西布对比多西他赛的疗效，结果显示ORR为32% vs 9%，PFS HR 0.58。其他KRAS G12C选择性抑制剂早期研究中ORR约27% - 56%，12个月PFS率约40% - 60%。 其中，Krascendo 1研究是一项随机、多中心、开放标签临床试验，旨在评估Divarasib对比索托拉西布或阿达格拉西布治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者的有效性和安全性，结果显示Divarasib组患者的PFS和OS均实现了临床意义显著且统计学意义显著的改善效果。这些结果提示，KRAS G12C抑制剂单药疗效有限，如何在此基础上通过联合策略进一步提升疗效，是当前研究的核心方向。 联合治疗策略探索 KRAS抑制剂与PD-L1抑制剂联合策略，因KRAS突变可促进免疫抑制微环境而具有吸引力。然而，早期索托拉西布联合阿替利珠单抗或帕博利珠单抗报告了临床相关肝毒性及高停药率，后续研究采用替代KRAS抑制剂及不同方案后，高级别肝毒性发生率降低。 初治患者中，KRAS G12C抑制剂联合PD-1抑制剂的早期队列报告ORR约44% - 81%，PD-L1高表达亚组中更高（约61% - 87%）。联合铂类化疗在PD-L1未选择人群中ORR约61% - 65%。由于数据来自非随机队列，仍需前瞻性研究验证。KRAS G12C突变与吸烟相关，具有更高肿瘤突变负荷及PD-L1表达，可能对免疫治疗更敏感，随机数据对确定最佳序贯及联合策略至关重要。 耐药机制与新型靶向药物 KRAS G12C抑制剂的耐药机制包括上游RTK上调导致SHP2介导的KRAS及NRAS/HRAS激活，为联合策略提供依据。KROCUS研究旨在评估氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗KRAS突变NSCLC的疗效，结果显示ORR为69%，中位PFS为12.5个月，提示靶向EGFR抗体联合可能克服耐药。格来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib在初治患者中ORR为71%，经治患者为49%，注册试验正在进行。 三元复合物抑制剂通过形成药物-KRAS-亲环素A复合物空间阻断下游效应子相互作用，结合活性GTP-bound KRAS，称为KRAS（ON）抑制剂。Elironrasib在KRAS抑制剂初治患者中ORR为56%，经治患者为42%。Gly12Asp特异性抑制剂中，zoldronrasib在经治患者中ORR为52%，中位PFS为11.1个月；GFH375在推荐2期剂量下ORR为69%；setidegrasib为靶向蛋白降解剂，ORR为38%，中位PFS为11.2个月。 Daraxonrasib（RMC-6236）作为全球首个泛RAS（ON）多选择性三复合物抑制剂，可同时靶向KRAS、NRAS、HRAS中 G12、G13、Q61等多种突变位点，在非G12C突变NSCLC中ORR为38%，中位PFS为9.8个月。这些进展提示，KRAS靶向治疗正从单靶点向多靶点联合快速演进，但最佳联合方案、序贯及耐药管理仍需进一步明确。 BRAF突变与罕见驱动基因NSCLC的靶向治疗 BRAF V600E突变已有达拉非尼联合曲美替尼作为标准治疗，但最佳序贯及耐药后策略仍需明确；RET、HER2、MET外显子14跳跃、NTRK、NRG1等罕见驱动基因虽有靶向药物获批或显示活性，但证据多来自单臂或早期试验，患者选择及治疗序贯尚待确定。 BRAF V600E突变NSCLC的靶向治疗 BRAF突变见于约1%-5%的NSCLC，其中BRAF V600E通过RAS非依赖性组成性激活MAPK通路，是转移性NSCLC的治疗靶点。 达拉非尼联合曲美替尼的关键试验显示，初治患者ORR为63.9%，中位PFS为10.8个月，中位OS为17.3个月；既往治疗患者ORR为68.4%，中位PFS为10.2个月，中位OS为18.2个月。然而，回顾性研究提示一线化疗免疫治疗的中位OS（40.9个月）长于一线靶向治疗（25.1个月）；一项德国真实世界数据显示一线靶向与免疫为基础方案的生存相似，高PD-L1表达与较短至治疗失败时间相关，提示最佳一线策略仍需前瞻性验证。获得性耐药通过MAPK通路再激活或PI3K-AKT旁路发生，未来策略聚焦于克服耐药及解决非V600突变，使用新一代BRAF悖论破解型抑制剂。 罕见驱动基因的靶向治疗进展 RET融合见于1% - 2%的NSCLC。LIBRETTO-431试验显示塞普替尼对比化疗一线治疗的中位PFS为24.8 vs 11.2个月（HR 0.46），颅内ORR为82%。ARROW试验显示普拉替尼在初治及既往治疗患者中ORR分别为72%和59%。这些结果提示，RET融合阳性NSCLC的一线治疗已从化疗转向选择性RET抑制剂，但耐药后的治疗选择仍需进一步探索。 HER2突变见于2%-4%的NSCLC。DESTINY-Lung01研究显示德曲妥珠单抗在既往治疗HER2突变NSCLC中ORR为55%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。宗艾替尼和sevabertinib在早期研究中显示良好活性并获FDA批准。这些进展提示，HER2突变NSCLC的治疗已从化疗转向ADC和选择性TKI，但最佳序贯及脑转移患者的治疗策略仍需进一步明确。 MET外显子14跳跃见于3%-4%的NSCLC。GEOMETRY mono-1和VISION研究显示卡马替尼和特泊替尼均具有临床活性；赛沃替尼在中国IIIb期确证性研究中ORR为62%，提示MET-TKI为该人群提供了有效治疗选择，但耐药后的治疗策略仍需进一步探索。 NTRK融合在NSCLC中检出率约0.1%-0.2%，拉罗替尼和恩曲替尼在篮式试验中显示高客观缓解率及持久缓解，已成为该罕见亚组的标准治疗选择。然而，获得性耐药（尤其TRK激酶结构域突变）限制了其长期获益，第二代NTRK抑制剂的开发为耐药患者提供了重要的序贯治疗选择，提示NTRK融合阳性NSCLC的治疗正从单一抑制剂向耐药机制驱动的序贯策略演进。 NRG1融合见于不足0.3%的NSCLC。eNRGy研究旨在评估Zenocutuzumab（HER2/HER3双特异性抗体）在NRG1融合阳性实体瘤中的疗效，NSCLC亚组（n=93）ORR为29%，中位DoR为12.7个月，中位PFS为6.8个月，安全性可控。双特异性抗体为这一罕见亚组提供了新的靶向治疗选择，并推动了NRG1融合检测向常规分子谱分析整合。 新靶点与不良共突变NSCLC的治疗探索 MTAP缺失、SMARCA4缺陷及STK11/KEAP1突变是三类目前尚无获批靶向药物的分子亚型。它们共同的特点是患者预后较差，对现有治疗尤其是免疫检查点抑制剂单药反应有限，因此亟需新的治疗策略。目前的主要探索方向有二：一是利用肿瘤细胞特有的依赖性设计合成致死策略，二是通过联合治疗克服免疫治疗耐药。 MTAP缺失与PRMT5抑制 MTAP纯合缺失见于约13%的晚期NSCLC，常与CDKN2A缺失同时出现，在EGFR、ALK及RET驱动的NSCLC中，MTAP缺失往往在靶向治疗开始前就已存在。从机制上看，MTAP缺失导致甲基硫代腺苷在细胞内积累，进而部分抑制PRMT5，使肿瘤细胞对PRMT5的活性更加依赖，形成合成致死脆弱性。 基于这一原理，Navimetostat在MTAP缺失NSCLC中ORR为29%，目前正在随机II/III期试验中联合帕博利珠单抗和化疗进行一线评估。此外，通过抑制MAT2A间接抑制PRMT5是另一条替代路径。这些进展提示，MTAP缺失为合成致死策略提供了可操作的靶点，但如何将早期疗效转化为生存获益，仍需更大规模的前瞻性验证。 SMARCA4缺陷与SMARCA2靶向 SMARCA4功能丧失改变见于8%-10%的NSCLC，与侵袭性临床行为相关。SMARCA4和SMARCA2在SWI/SNF染色质重塑复合物中功能重叠，因此当SMARCA4缺失时，肿瘤细胞转而依赖SMARCA2才能存活。 这一依赖性构成了治疗切入点。目前，早期PROTAC降解剂及后续分子已在临床前研究中显示活性。其中PRT3789为选择性SMARCA2降解剂，两项注册临床试验中一项已终止，另一项正在进行，尚无疗效数据披露。这些进展提示，SMARCA4缺陷的合成致死策略在临床前具有可行性，但其临床转化仍面临药物选择性、耐药机制及疗效验证等多重挑战。 STK11/KEAP1突变与免疫治疗耐药 STK11（15%-18%）和KEAP1（10%-15%）功能丧失改变识别出一组预后差、且从PD-L1抑制剂单药治疗中获益明显减少的NSCLC患者，这种耐药在KRAS突变肿瘤中尤为突出。TP53共突变可进一步定义生物学上不同的亚组，部分回顾性分析提示这类患者结局相对较好。 鉴于单药免疫治疗疗效有限，双重检查点阻断成为潜在策略。POSEIDON、CheckMate 227和CheckMate 9LA的亚组分析提示，联合PD-L1和CTLA-4抑制可改善这类患者的结局，但目前尚缺乏前瞻性验证，随机II期TRITON研究正在进行中。此外，KRAS抑制剂及靶向STK11-KEAP1和Nrf2轴的药物也是新兴探索方向，但仍处于早期阶段。由此可见，STK11/KEAP1突变NSCLC的治疗需从单药免疫治疗转向联合策略，但最佳联合方案及获益人群的精准筛选仍需进一步明确。 总结与展望 晚期NSCLC靶向治疗已从单一驱动基因匹配，发展为多靶点、多策略并存的复杂格局。在EGFR突变领域，一线联合策略拓宽了治疗选择，但耐药后的最佳序贯以及罕见突变的个体化治疗仍不明确。在ALK与ROS1融合中，下一代TKI显著改善了疗效和CNS控制，但脱靶耐药仍是难以回避的挑战。KRAS突变治疗从不可成药到多靶点联合快速演进，而最佳联合方案与耐药管理尚待确定。BRAF及罕见驱动基因的靶向治疗虽已取得突破，但证据多来自单臂或早期试验。新靶点如MTAP缺失、SMARCA4缺陷及STK11/KEAP1突变展现出合成致死与联合治疗潜力，但仍处于早期探索阶段。 未来进展主要围绕如下方向开展：第一，基于组织和血浆谱分析实时绘制耐药图谱，并采用适应性设计，根据新兴生物学特征分配下一线治疗或联合方案。第二，优化CNS转移和寡进展的管理，开展纳入神经认知评估的前瞻性随机试验。第三，积累长期耐受性数据，重点关注至治疗失败时间、纵向患者报告结局以及毒性负担。第四，推进实施科学并降低成本，缩短检测周转时间，扩大全面分子谱分析和脑成像的可及性，使精准医学的进展惠及不同医疗环境中的患者。从单纯依据驱动基因匹配，转向以耐药机制为导向的适应性治疗，是晚期NSCLC靶向治疗的核心命题，也是改善患者长期生存的关键路径。 参考文献：Hendriks L E L, Lin J J, Tan D S W, et al. Targeted Therapies in Advanced Non-Small-cell Lung Cancer: New Biomarkers and Treatment Strategies[J]. The Lancet Respiratory medicine, 2026. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

GSK在CMD后进入“自筹资金加速增长”阶段，通过精简组织节省19亿英镑，重点投向7项主要资产、约18个适应症，肿瘤学是最大差异化领域。HIV专利悬崖影响可控，Excentia、BLENREP、bepirovirsen、Nuvalent资产构成2027年后新增长引擎。公司承诺2026年利润率超31%，2028-2030年HIV专利到期期间利润率稳定或提升。BD以资产质量为导向，资产负债表健康。 一、战略总纲：自筹资金、加速增长、聚焦肿瘤学 CMD后新战略由新任CEO Luke牵头，核心是“战略投资组合评估”与“自筹资金”。 通过精简组织节省 19亿英镑，大部分投入研发管线，重点加速 7项主要资产、覆盖约18个适应症。 肿瘤学产品组合被特别强调，是最大机遇领域。 HIV药物dolutegravir专利到期的2028-2030年期间，部分节余直接转化为利润率提升，公司承诺 该期间利润率保持稳定或有所提升。 过去五年（2021-2026）业绩记录：销售额增长超7%，利润增长超11%，利润率提升500多个基点，同时大幅增加研发投入。 2026年利润率目标从超30%上调至 超31%，公司称正稳步推进并承诺兑现。二、市场共识差异：最大差异在肿瘤学 市场共识为 364亿英镑，公司目标高于40亿英镑，共识在30多亿英镑中高位区间。 最大差异在 肿瘤学：ADC产品组合、Mo-Rez、Ris-Rez、BLENREP、Jemperli等。 存在约 5亿英镑的买入与卖出波动；HIV创新产品和Excentia的共识形成较慢。 所有预测均已按 技术成功概率和监管获批概率（PTRS） 调整。三、HIV业务：专利悬崖可控，长效注射剂是临床偏好 实质影响始于 2029年和2030年：美国Dovato专利2029年12月到期，Juluca专利2030年7月到期。 公司已制定 一整套保护策略，市场共识趋于一致。 竞争方面，lenacapavir受关注，但临床偏好 长效注射剂： SOLAR研究中 90%患者更倾向长效注射剂； LATITUDE试验因长效注射剂疗效突出被数据监查委员会提前终止； 产品已上市两个月，今年将读出4个月预防性研究数据，明年读出治疗性研究数据。 管理层认为 注射剂优于口服制剂，对HIV领域充满信心。四、产品上市与管线：多个新增长驱动力1. Excentia（重度哮喘） 六个月疗程生物制剂，每年仅需注射两次，可使导致住院的急性发作 减少72%。 J码7月1日生效，行政流程几周前完成，但需纳入各保险计划；第四季度将出现拐点。 支付方覆盖情况将在 第三季度更新；目前处于准入计划向商业化过渡阶段。2. BLENREP（多发性骨髓瘤） 临床数据优异：死亡风险降低50%，无进展生存期延长至三倍。 美国为 三线治疗标签，其他国家为二线标签；英国二线市场份额领先。 优势：30分钟静脉输注，可在社区医疗机构使用，满足未满足需求。 风险：眼部不良反应，需严密监测；延长给药间隔可缓解且不影响疗效。 策略：“欲速则不达”，稳扎稳打，长期规模化。3. bepirovirsen（乙肝） 约19%患者获得功能性治愈，约49%患者可获益，表面抗原水平可降至理论上不诱发肝癌的程度。 商业机会集中在中国、美国、日本；日本已获批，中国预计 明年年中获批。 中国乙肝患者约 7500万，且伴随严重社会歧视；美国机会集中在加州、西海岸、佛罗里达及南部部分州。 定价参考丙肝策略，支付方反应相对放心；但 最难建模的产品之一。4. Nuvalent资产 zidesamtinib：获批早于PDUFA截止日期，上市全面展开。 neladalkib：第四代ALK抑制剂，二线治疗PDUFA截止日期 11月底；耐受性优于lorlatinib，总生存期达 84个月；一线治疗数年后获批，2029年放量。 患者多为40-50岁年轻女性，竞品副作用（精神病、体重增加）是差异化机会。五、2027年展望：不利因素与增长驱动 不利因素： Trelegy：受IRA定价影响，但已纳入预测，实际返利幅度（RAR）很高，情况略好于最初预期。 Shingrix：基数抬高导致同比压力，但全球渗透率仅12%，远低于美国45%，仍有潜力。 HIV业务：小市场出现下滑，但整体未侵蚀HIV业务。 增长驱动： Excentia、BLENREP、Nucala（COPD适应症）成为新增长驱动力。 Nucala在COPD领域增长强劲，并产生 “光环效应”，对重度哮喘适应症也有积极影响。六、利润率与成本节约 不再逐年指引利润率，但明确表示 没有理由认为利润率会下降。 特药板块占比从2023年初的三分之一提升至目前 略超40%，到2031年将 超过50%，自然提升整体利润率。 19亿英镑节支将在 2028财年逐步到位，2029财年影响更显著；2027财年不计入利润。 2027年杠杆效应主要来自 生产效率提升，而非新计划。 持续压降SG&A占销售额比例，同时加大研发投入。七、竞争格局 Nucala vs 阿斯利康COPD产品：Nucala嗜酸性粒细胞计数下限降至 150以上，Q2放量强劲；拥有广泛适应症标签（鼻息肉、重度哮喘、HES、EGPA），共病逻辑使医生更易使用。 Excentia：一次性同步推进4-5项适应症，EGPA临床数据即将公布。 lenacapavir：密切关注，但临床偏好长效注射剂，GSK处于有利地位。八、BD与资本配置 净债务/EBITDA在完成Nuvalent收购后 略低于2倍，资产负债表稳健。 今年经营活动现金流指引上调至 逾10亿英镑，具备持续完成交易的能力。 年初宣布 10项III期临床试验，如今增至 20项，mRNA项目后达 21项。 BD策略：不紧迫，但明智；每两周评审研发管线，每月BD会议；中国科研活动活跃。 最终决定因素：资产质量，而非交易规模或时间早晚。 最终判断： GSK正处于战略转型与增长加速的关键期。核心逻辑是：自筹资金支持研发、肿瘤学与特药双轮驱动、HIV专利悬崖可控、多个新产品上市打开2027年后增长空间、利润率有明确支撑。主要风险在于Trelegy IRA定价、Shingrix基数效应、新药放量节奏及市场共识差异。BD以资产质量为王，资产负债表提供充足弹性。 GSK plc（GSK）美国银行全球医疗保健大会 2026公司出席人：朱莉·布朗——首席财务官兼执行董事会议出席人：萨钦·贾因——美国银行证券公司，研究部一、开场介绍 萨钦·贾因： 我们将开启下一环节。非常感谢各位！我是欧洲医药团队的Sachin Jain。很荣幸为大家介绍葛兰素公司。公司方面，我们邀请到了首席财务官Julie Brown女士——这恰逢其时，就在最近的资本市场日（CMD）之后；此外，投资者关系团队的同事也已就位。那么我们就直接进行问答环节。我想，朱莉，这样可以吧？ 朱莉·布朗： 是的，当然可以。大家早上好！很高兴来到这里，感谢Sachin的邀请。二、CMD与新战略：加速增长、自筹资金、19亿英镑节省 萨钦·贾因： 下面我们先从宏观角度切入。我们刚刚结束CMD会议，管理层在会上概述了新战略、新的中期目标等。因此，您可以将这部分内容视为本次会议的引言。 朱莉·布朗： 我们确实在七月底刚刚做了一次汇报。此次汇报所依托的工作主要分为两大方向：第一项工作聚焦于如何加速增长、如何加快公司内部各项资产的增长步伐，由我们的新任首席执行官Luke牵头推进，该项工作被称为“战略投资组合评估”。 另一方面，我们也在探讨如何为加速发展提供资金支持。我们决心采用一种自筹资金的方式。 为此，我们研究了如何精简组织架构以实现资金筹措，最终节省了19亿英镑的资金，这笔资金随后被用于右侧的战略投资组合评估。通过这项工作，我们得出结论：将重点加速推进7项主要资产，覆盖约18个适应症。 值得注意的是，其中特别强调了肿瘤学产品组合及其带来的重大机遇。 因此，综合来看，此举共节省了19亿英镑。我们决定将其中大部分资金用于支持研发管线。但我们也指出，在人们所担忧的年份——即HIV药物dolutegravir专利到期的2028至2030年期间——将有一部分节余直接转化为利润率提升。 因此，我们得以在该期间内表示：我们的利润率将保持稳定或有所提升。 就组织层面而言，我们对此次沟通效果深感自豪，市场对此的反响也令我们十分满意。我可以告诉您，上周我在美国与美国团队一同工作时，发现公司内部正经历诸多变革。这些变革为相关项目注入了活力，同时也激发了大家进一步简化流程、提升企业运营效率的热情。 而且，我认为至关重要的是，我们已建立起成功实施这一战略的良好业绩记录。过去五年（即2021至2026年期间），我们实际实现了强劲的营收增长——销售额增长超过7%，利润增长超过11%，均达到预期目标。 这些数据均基于公司今年的业绩指引。与此同时，我们的利润率提升了500多个基点，并大幅增加了研发投入。 因此，我们认为，我们已证明自身有能力大幅增加研发投入，同时仍能通过损益表持续提升经营效率。三、市场共识差异：364亿英镑共识，肿瘤学差异最大 萨钦·贾因： 好的，非常好。接下来我将先就一些关于宏观层面的常见问题展开讨论。显然，目标值高于40亿英镑。目前市场共识预计在30多亿英镑的中高位区间。 那么，以您现在的视角来看，相较于市场共识，您认为最大的差异点有哪些？ 朱莉·布朗： 目前市场共识为364亿英镑，虽然我并未亲自计算，但共识值确实是364亿英镑。 因此，最大的差异在于——在我看来，公司与卖方之间有时存在差距，这其实相当常见。在我之前供职于某家公司时，曾就此做过大量深入研究，当时与AstraZeneca长期合作。通常情况下，卖方会在某项资产达到一定成熟度、并拥有一定数据支撑后，才开始关注该资产。这种情况相当普遍。 但差异最大的领域是肿瘤学。在该领域，抗体偶联药物（ADC）产品组合、Mo-Rez和Ris-Rez构成了主要差异点。 我们最近在世界肺癌大会（World Lung）上公布了Ris-Rez的出色数据。此外，BLENREP也是另一大差异化领域，Jemperli等产品也存在一些细微差异。 以Jemperli为例，我们已将其用于子宫内膜癌并上市；直肠癌适应症的临床数据也刚刚公布。 此外，我们还有结直肠癌适应症即将获批，头颈部肿瘤适应症则预计于2028年获批。正因如此，相关适应症的获批认可需待其正式获批后方能完全实现。我特别强调，我们所有的预测均已根据技术成功概率和监管获批概率进行了PTRS调整。 萨钦·贾因： 您是否将几乎全部的差值归因于肿瘤学领域？此外，其中是否存在一些“此消彼长”的因素？比如，是否有某些资产的市场共识过于乐观，从而进一步扩大了肿瘤学领域的这一差值？这样理解是否合理？ 朱莉·布朗： 确实如此。我的意思是，我不愿深入具体细节，因为另一差异在于，整体上会出现约5亿英镑的买入与卖出波动。 其中某些领域市场表现略强，而另一些领域——尤其是较新的产品——则认可速度稍慢。例如，市场对部分HIV创新产品的共识形成较慢，对Excentia的共识形成也较慢。 我们可以进一步讨论Excentia……四、HIV专利到期与保护策略 萨钦·贾因： 这两点我都知道。我想我的问题——我之前留得比较开放——是：你们认为共识预期对HIV销售悬崖的建模大致准确吗？ 朱莉·布朗： 我不想按治疗领域来制定指导方针。我认为我们在HIV领域已经取得了长足进展。此前市场曾担心，相关专利到期实际上会早于其在实质层面上的到期时间。目前我们已明确，市场共识也更趋一致：HIV业务在实质层面受到的影响将始于2029年和2030年，这是因为我们在美国将于2029年12月失去Dovato的专利保护，于2030年7月失去Juluca的专利保护。 这一时间点是针对美国市场而言的，因为美国才是关键市场。此外，我们已围绕该业务制定了一整套保护策略。五、毛利率与利润率走势：不再逐年指引，特药占比提升 萨钦·贾因： 从顶层数据来看，我们将先分析整体毛利率情况，之后再具体讨论各产品。关于走势，您之前已大致提到，大部分成本节约效应将在2028年和2029年体现。 不过，能否请您进一步说明一下毛利率的走势？我关注的重点在于：Nuvalent将于明年上市，Trelegy则面临一定压力，而您提到的成本节约效应主要集中在2028年和2029年。那么，是否可以理解为明年毛利率将基本持平（或用其他恰当表述），随后在2028年出现拐点？还请您提供一些更具体的指引。 朱莉·布朗： 我们认为，我们已基本决定不再逐年指引利润率。 如您所知，公司业务中存在诸多变动因素。我们确信的是，这些节约——即通过内部工作实现的节约——必将落实到位。我们之所以有信心，是因为我们在利润率方面已开展了大量工作，确保了利润率的稳健性，同时，利润率提升的驱动因素也十分明确：首先，公司的业务正日益向专科领域倾斜，这意味着销售将更加聚焦于专科细分市场，从而带来专科业务带来的利润率提升。 此外，我们业务中的特药板块——我是指，当我于2023年初加入公司时，疫苗、特药和普通药物三大板块的收入占比各为三分之一；而目前，特药板块已略超40%。到2031年，该板块占比将超过50%，这自然会提升整体利润率。 其次，正如您所提到的，我们正在推进“加速增长计划”，相关节支成果将于2029年前逐步落地，总计达19亿英镑。 此外，我们数年前便已启动一项旨在提升运营效率的举措，其成效已清晰体现在利润率的持续提升以及销售、一般及行政费用（SG&A）占销售额比例的持续下降上。未来，业务结构转型带来的主要影响将集中体现在这两个方面：一方面，通过提升运营效率持续压降SG&A；另一方面，则是加大研发投入。六、产品上市：Excentia与BLENREP 萨钦·贾因： 接着我转向产品上市情况，尤其是目前正在进行的BLENREP和Excentia。此前市场有一种说法：你们对这两款产品显然态度明确——将放慢节奏、审慎推进，并可能在J代码获批后迎来拐点。但目前我们看到的数据并未明显印证这一预期。因此，我常被问到一个简单问题：今年第二季度这两款产品的合计销售额约为60（百万美元），而明年共识预期接近800（百万美元）。 这意味着从当前水平到明年需要大幅提升。那么，您如何看待销售曲线的拐点何时出现？另外，对于明年的这一共识预期数字，您在多大程度上感到有信心？如您愿意对此发表评论，还请不吝分享。 朱莉·布朗： 我来分别谈谈Excentia和BLENREP这两款产品。上周，我实际上在美国与品牌团队一起，就整体市场定位进行了深入探讨。关于Excentia，我先回应您提到的J码问题。Excentia是一种用于治疗重度哮喘的六个月疗程药物。它具有开创性意义，因为这是一款生物制剂，意味着患者每年仅需注射两次即可获得持续保护；其疗效数据也非常出色——可使导致住院的急性发作减少72%。 数据表现极为优异。 这是好消息。坏消息在于，由于疗程长达6个月，医生若想为患者开具该药，将面临一笔较大的前期支出。 因此，美国存在一种名为“购药并收费”（Buy and Bill）的体系。问题在于，在获得J码之前，这一流程无法顺利开展。有趣的是，此前业界高度关注J码本身，但实际上，关键不仅在于J码的获批，更在于J码在保险体系中相关行政流程的落地实施——而这恰恰就在几周前刚刚完成。 因此，J码的生效日期是7月1日。 我认为人们原本以为情况会是这样，但实际上并非如此。而目前的情况是，我们已消除了其中一项最大的障碍。在开展医生对医生的研究时，我们发现，Excentia的实际前期投入——即初始经济投入——被认为相当可观，因为其疗程为6个月，而非1个月，这是一个很大的变化。因此，目前该药已进入医保报销流程，并已纳入各类健康保险计划。这样一来，医生实际开具处方的障碍，以及医生确信处方能够顺利配药的障碍，在第四季度将大为不同。 萨钦·贾因： 好的。因此，J-code已经启动，但仍需通过行政系统完成相关流程，该流程刚刚完成，我们预计第四季度将出现拐点。 朱莉·布朗： 因此，行政系统部分是几周前完成的，之后还需将其纳入各保险计划，无论是Aetna、United，还是其他任何保险公司所运营的计划。只有完成这一步，医生才能确保获得报销。 萨钦·贾因： 我再简要谈谈另外两个话题。关于支付方覆盖情况，上次我记得您提到约为50%。我想我在某次早餐会上曾提问，通常需要达到70%以上，医生才会感到足够放心并开始处方。目前支付方覆盖情况如何？ 朱莉·布朗： 我认为这绝对是我们在第三季度一定会讨论的话题。我的意思是，此事目前正在推进中。正如我之前所说，我上周还在美国。因此，我认为我们不妨将其纳入第三季度的议程，因为合同签署环节实际上至关重要。目前，你们已有主管部门和J码。 萨钦·贾因： 这将解锁付款方，如果我…… 朱莉·布朗： 解锁付款方。它解锁付款方。 萨钦·贾因： 然后第三部分是桥梁计划。 朱莉·布朗： 你——是想谈谈…… 萨钦·贾因： 是的，我先在Excentia上开展桥接项目，然后转向BLENREP。 朱莉·布朗： 好的。是的。我们此前曾开展过一项准入计划。特别是在这一阶段，由于医保报销环节的要求，该计划显得尤为必要。目前进展顺利。毕竟这是一项准入计划，顺利推进本就在预期之中。关键在于，一旦医保覆盖和报销问题得到解决，接下来就需要将患者从准入计划顺利过渡到商业化销售阶段。 因为你们处理的是6个月的疗程，这是其中之一——6个月效果极佳，但也存在一些缺点。你们必须等到下一剂药物备好后才能进行治疗。所以是的。 萨钦·贾因： 好的，非常清楚。那么，关于第三季度付款方覆盖范围更新的对接计划…… 朱莉·布朗： 团队对当前进展感到非常满意。我们在美国有一位非常出色的人士负责这一领域。是的，我离开时感到乐观，同时也更深入地了解了美国市场的动态。 萨钦·贾因： 接下来我们来看BLENREP。 朱莉·布朗： 是的，BLENREP。BLENREP与众不同。BLENREP之所以不同，是因为我们始终强调“欲速则不达”，即“放慢脚步，方能成就大事”。因此，BLENREP拥有其独特的发展历程，这一点众所周知。BLENREP的优势在于，其临床数据极为出色——对于不太熟悉该药的人而言，这些数据尤为突出：它可使多发性骨髓瘤患者的死亡风险降低50%，无进展生存期延长至原来的三倍。 因此，相关数据非常优异。此外，BLENREP所进入的市场领域目前需求远未得到满足：在美国，70%的患者属于社区患者，即在社区医疗机构接受治疗；而此前我提到的其他具有同等疗效的疗法（如CAR-T疗法和双特异性抗体疗法），大多需住院方可实施治疗。 因此，BLENREP是一种30分钟即可完成的静脉输注药物，可在社区医疗机构中使用，情况与以往大不相同。 目前仍存在未被满足的临床需求。但BLENREP的问题在于其具有眼部不良反应，因此必须进行严密监测。在美国，每次给药前均需检查患者眼部状况。我们在DREAMM-7和DREAMM-8临床试验中发现，只要延长给药间隔，眼部不良反应便可得到缓解；但医生和患者必须明确：延长给药间隔并不会影响疗效。 因此，该药必须得到极为审慎的管理。 我们确实希望确保为医生和患者提供近乎“白手套”式的优质服务，让双方都能充分理解并妥善管理这一情况。因为必须先让医生（比如您自己）与眼科专业人士（例如前排就座的Constant）建立联系，双方协同合作后，才能继续开展给药工作。因此，总体而言，我们是有意这样做的。此外，我们认为医生向医生传递实际经验，是推动产品被广泛采用的重要一环。我们从未预料到它会迅速走红、很快成为“爆款”，而是认为其影响力将随时间推移逐步扩大。 另一个影响美国市场的重要因素是：目前我们已在50多个国家获得注册批准。 美国是唯一一个将其作为三线治疗标签的国家，而在其他所有国家，它均为二线治疗标签，即紧随强生公司（J&J）的Darzalex之后使用。 因此，在大多数国家，我们能够更早地进入市场；您可能已注意到，BLENREP在英国（我们首个上市国家）的二线治疗中取得了领先的市场份额，数据表现非常出色。而美国则无法占据这一有利位置，因其获批适应症为三线治疗——这意味着患者通常年龄更大、身体更虚弱，获得良好治疗体验的难度也高于二线治疗患者。 因此，总体而言，我们将“稳扎稳打”，以实现长远的规模化发展。 萨钦·贾因： 好的。那么，这样说是否合理——我并非强加于您，但Excentia对达成27家支付方的行政准入感到较为乐观。BLENREP的情况听起来与您此前的预期一致，而市场共识可能短期内对相关走势判断有误。 朱莉·布朗： 不，我实际上并不是这个意思。我并没有这么说。正如您所指出的，这是对全部2家机构的综合判断。不，我并未表示共识预测有误，请勿误解我的意思。 只是，我想，要认识到支撑这一现象的动态因素，即为何其增长方式不同于某些其他产品。这是因为该产品的特性有所不同。七、乙肝产品bepirovirsen：功能性治愈与三国机会 萨钦·贾因： 非常清楚。如果可以的话，我将转向其他几款产品的上市事宜。乙肝产品已临近上市。我们此前开展了一项医生调研，但难以据此建模预测市场对目标人群的热情程度。据妮娜介绍，目前已有约5至6个州表现出特别积极的态度。因此，您能否就该产品的上市策略、定价及上市节奏等方面分享一些最新思考？ 朱莉·布朗： 这个案例很有意思，因为在我刚加入公司时，人们就曾问托尼，他对公司研发管线中最期待的是哪个项目——那差不多是四年前的事了。他的回答是bepirovirsen，这本身就说明了一些问题；事实上，早在多年前他就已对此充满期待。原因我们都知道：该药能使约19%（即五分之一）的患者获得功能性治愈，并能更大幅度地降低乙肝表面抗原水平。综合来看，约49%的患者可从中获益。而且，该疗法还能将表面抗原水平降至理论上不会诱发肝癌的程度。 因此，其临床数据非常出色。 我认为，正如尼娜所提到的，商业机会集中在三个国家：中国、美国和日本。目前我们已获得日本的批准，定价谈判正在进行中。 总体而言，我们认为在日本处于非常有利的地位。在中国，受乙肝影响的人口数量庞大，约达7500万；而且在中国，该疾病还伴随着严重的社会歧视。 在其他国家，乙肝检测通常十分全面，但在美国，乙肝检测尚未实现全覆盖。 因此，我们发现美国某些州的此类情况尤为普遍，通常包括加利福尼亚州、西海岸各州，以及佛罗里达州，此外还有美国南部的一些州。这些州是该现象最突出的主要地区，也是我们认为存在发展机遇的区域。 我们对此感到非常兴奋，因为关键意见领袖——你们可能已看到一些相关电话会议，我相信你们也参加了——纷纷表示这是一项具有变革意义的疗法。它确实具有变革意义，因为此前这些患者使用的是NUC（核苷类似物），而功能性治愈率仅为个位数的低百分比。他们长期服药，却始终感觉像一直患流感一样。而使用bepirovirsen，患者只需用药6个月，随后约五分之一的患者即可实现功能性治愈。 而在治疗进行到一半时，他们就能清楚地了解到自己是否属于那五分之一的受益者。总体而言，我们对此感到极为振奋。再次强调，我与牵头推进此项工作的美国团队一同参与其中，他们的兴奋之情简直难以言表，真的非常非常激动。此外，该团队中又新近加入了一位资历相对较浅但极具潜力的成员。 萨钦·贾因： 我先谈中国。据我回忆，中国获批时间是明年年中？ 朱莉·布朗： 我预计会是这样。 萨钦·贾因： 需要多长时间——您是否已就此事与中国支付方展开沟通以推动项目落地？毕竟，您明确将其视为一个巨大的机遇。那么，我们是否应将中国市场的动态视为2027年乃至更久之后（如2028年及以后）的发展趋势？ 朱莉·布朗： 是的。正如您所说，而且您也对此做了模型分析，可能bepirovirsen对我们而言，以及对贵方而言，都是最难建模的产品之一。 我认为这取决于——显然，您要考虑报销问题和准入渠道，但还要考虑检测流程、随访机制等。人们经常问我们：这个产品会呈现爆发式增长，还是平稳增长？有可能是爆发式增长，因为那些已被确诊并正在接受某种治疗的患者，目前正接受检测，他们转向该产品的比例很可能很高。但就每年的销售指引以及分国家的销售指引，我实在不便深入讨论。这确实是一个非常难做的判断。 萨钦·贾因： 当您与美国团队会面时，他们是否会在您所覆盖的5个、6个或7个州范围内，向您传达他们对这批订单规模的判断？我的意思是，我已获得关键意见领袖（KOL）的反馈，只是想了解贵团队对此有何看法。 朱莉·布朗： 他们正在提供——目前，我们正在进行——我们称之为“该计划”，现阶段我们在内部执行该计划。目前——尚无一例相关案例。没有任何一例相关案例。我认为这很困难。因此，对于新产品上市，通常需根据一系列因素，为其配备一个风向标（wind sock）。实际上，我们此前对Excentia也采取了同样的做法。而这一次则尤为困难。 萨钦·贾因： 范围甚至更广。 朱莉·布朗： 范围甚至更广。范围甚至更广。而这——这正是由于我们之前讨论过的动态变化所致。 萨钦·贾因： 最后一个。我认为在CMD会议上，尼娜提到了类似丙肝（hep C）的定价策略，虽未明确说明，但若你们已就此与支付方进行过沟通，他们对此类定价的反应如何？因为据我们KOL反馈，该疗法的功能性治愈率远低于丙肝治疗，因此对这一定价感到有些意外。但显然，你们一定已就此展开过相关讨论。能否就此提供一些更详细的说明？ 朱莉·布朗： 是的。我的意思是，我们对有关定价的评论相对比较放心。我认为这是因为相关数据与患者当前接受的治疗方式相比，差异极为显著。而此前使用NUCs进行治疗时，副作用极其严重，且疗效非常有限。 这可能正是关键意见领袖称其具有变革性意义的原因。同样，我认为大约75%的肝癌由乙肝病毒（hep B）引起。因此，这对患者而言是变革性的，对医疗保健体系而言也是变革性的。八、Nuvalent资产：zidesamtinib与neladalkib 萨钦·贾因： 进入下一组产品发布。即Nuvalent的资产。因此，目前我认为已有一家完成，另有一家尚待确认。您的评论大致符合市场共识，位置也基本恰当。但展望明年，我们仍需关注市场热情、上市筹备等相关事项。 朱莉·布朗： 目前美国的肿瘤学团队再次备受关注，这要归功于Nuvalent公司。我们也与Nuvalent团队的部分成员进行了会面。我们显然对zidesamtinib感到非常高兴，因为它的获批时间早于其PDUFA审评截止日期。 而且我们为此次上市做了非常充分的准备，目前上市工作已全面展开，患者入组进展顺利。是的，我的意思是，我们的美国负责人及团队对此感到十分自豪。我们还有neladalkib，这是两项适应症中市场潜力更大的一个。neladalkib最初将用于二线治疗，其PDUFA审评截止日期在11月底。 同样，此次上市前的各项准备工作进展非常顺利，包括提前开展的招聘工作及其他各项事宜。因此，neladalkib的前景看起来十分乐观。此外，如您所知，neladalkib是第四代ALK抑制剂，但其临床数据极具说服力，与当前标准疗法相比优势明显。与lorlatinib相比，neladalkib具有更优的耐受性。 接受该药治疗的患者多为40至50岁的年轻患者，且通常为女性。 他们希望可以正常工作，希望可以外出活动、做各种事情。但遗憾的是，一些竞品药物的副作用使他们无法做到这一点，因为这些药物可能引发精神病，也可能导致严重体重增加。因此，总体而言，我们对neladalkib的安全性特征感到非常自豪。 neladalkib后续更大的机遇在于一线治疗适应症，该适应症的获批将在数年后实现，目前相关临床试验仍在进行中。 因此，我们对此感到非常高兴。 萨钦·贾因： 既然您提到了，我本来也想问——但您说的是“几年后”，即一线治疗，而您实际上并未就时间线给出太多细节。我之前就CMD项目提问时提到，目前35%的受试者入组进度在我看来略显缓慢，因此感觉数据读出时间可能在2028年或2029年。这个判断大致准确吗？我们是否应将这一拐点大致考虑在您预测期的末尾？ 朱莉·布朗： 我们预计将在这一时间范围内实现。招聘进展非常顺利。我不确定您最近一次获取数据集的时间。 萨钦·贾因： CMD。 朱莉·布朗： 好的，目前已有几个月时间了。是的。不，我的意思是，我目前在美国，因此不便透露我们将在第三季度公布的全部信息。但招聘工作进展顺利，这是一个积极的信号。我认为，这与当前药物的副作用有关——您需关注两点：一是疗效，另一方面，neladalkib依然表现强劲，其总生存期达84个月；而一些竞品的总生存期则远低于这一水平。 它们的安全性特征更为可接受，但作用持续时间则短得多。显然，lorlatinib的药效持续时间更长。然而问题在于其副作用较为严重。因此，neladalkib将良好的耐受性与优异的疗效相结合，这应是一个制胜方案。 所以，我们…… 萨钦·贾因： 但我们应考虑在第三季度更新患者招募情况，不过这一时间点是否接近您预测的末期？ 朱莉·布朗： 我不会说是因为我们展望到2031年底。我的意思是，我们目前看到的是2029年。我们认为该产品的市场放量将非常强劲，因为当前的市场环境和市场竞争程度，相较于我们所拥有的产品特征而言，相对温和。我们对neladalkib感到十分振奋。 萨钦·贾因： 所以我经历了很多…… 朱莉·布朗： 正如您所指出的，各中心已全面启动并投入运行，患者入组进展迅速，这在产品获得强劲市场接受度的情况下，是一个非常积极的信号。九、2027年不利因素与增长驱动 萨钦·贾因： 好的。我们已梳理了大量即将上市的产品及对明年有利的积极因素。接下来，或许我可以提一下，或者请您列举一下，您认为我们应关注哪些潜在的不利因素。我自己的清单包括Trelegy、《通胀削减法案》（IRA）相关疫苗、业绩基数效应以及一次性大额支出。请您就这两项（即IRA相关疫苗和业绩基数效应）以及其他可能影响2027财年的因素发表看法？ 朱莉·布朗： 我认为，对于2027年而言，主要的不利因素来自Trelegy，原因在于其价格下调——这源于《通胀削减法案》（IRA）实施带来的定价影响。我们已将这一因素纳入考量，且早在此前相当长一段时间内就已预见到该影响，并在早期即已将其纳入预测模型。实际上，目前的情况甚至略好于我们几年前发布业绩指引时的最初预期。 因此，Trelegy无疑是需要特别指出的关键因素。此外，另一个明显因素是：此前推动公司大幅增长的部分产品，如今因基数抬高而面临更严峻的同比增速压力，Shingrix在一定程度上就体现了这一现象。尽管如此，Shingrix仍蕴含巨大潜力，因为其在全球其他市场的渗透率仅为12%，远低于美国市场的45%。 因此，其中一些产品仍存在增长机会，但当前的基数已大幅提高。我认为无需再特别指出其他事项，因为Excentia、BLENREP以及用于COPD治疗的Nucala也正成为新的增长驱动力，且Nucala在COPD领域的增长非常强劲。此外，我们在COPD领域推出Nucala（该适应症拥有良好的临床数据）所带来的一项益处是“光环效应”，即这一举措对重度哮喘适应症同样产生了积极影响。 所以是的，我认为目前没有其他重大问题——我们开始看到一些HIV业务的下滑，但主要出现在较小的市场，整体上并未侵蚀HIV业务，只是带来了一定的下行压力。 萨钦·贾因： 您提到的其他特色产品是否存在基数效应？ 朱莉·布朗： 不，我不这么认为。没有重大…… 萨钦·贾因： 我可能漏看了，但你们是否已就Trelegy IRA的影响给出指引？ 朱莉·布朗： 我们尚未公布其具体细节。需要重点记住的是，Trelegy是我们返利比例最高的产品之一。因此，有时人们仅看标价就会认为：“好吧，我们正面临一个重大问题。”但实际上，该产品的实际返利幅度（RAR）非常高。 因此，总体而言，我们确实尚未公布其具体细节。 萨钦·贾因： 我来提出这个问题，答案就由您来回答。那么，诺和诺德的Ozempic目前广受关注，但大家普遍认为《通胀削减法案》（IRA）对其历史定价未造成任何影响。IRA带来的平均降价幅度约为20%至25%。那么，我们是否也应考虑明年对Trelegy实施类似从头到尾的全面降价？ 朱莉·布朗： 我不会再进一步动用资金了。所有内容都已包含在预测中，也都在指引中，全部都在预测里。十、运营财务杠杆与利润率承诺 萨钦·贾因： 好的。那么，我们现在进入下一个环节，我来替卖方首席财务官提问。我将就第三季度的情况进行提问，但我们已大致梳理了明年营收层面的推动因素和制约因素。其中一点——您在开场介绍中也提到了——是您任职期间（至少近年来）的一个显著特征：运营财务杠杆效应。不过，我对这一效应在2027年将如何体现尚不十分明确，也很想了解相关情况。 Nuvalent，包括利润率影响和净财务影响。那么——我将按您的方式提问并请您作答。但我们是否应认为这一趋势明年会延续，即运营层面的财务杠杆效应持续显现？还是说，鉴于我们已知的未来情况，明年的形势会略显艰难？ 朱莉·布朗： 这确实——嗯，我想，随着我们推动整个组织的生产率提升，难度会逐渐加大。大家已经看到，我们在这方面已做了大量工作：我一直在对销售、一般及行政费用（SG&A）施加压力以提升效率，同时加大对研发（R&D）的投入。这一举措我们已持续多年。当前最主要的增长动力，是我们近期宣布的一项计划，该计划将为我们带来19亿英镑的资金支持；相关资金将在2028财年逐步到位，而2029财年将是资金规模更大、影响更显著的年份。因此，它并不会带来立竿见影的大幅提振，而且我们在2027财年也不会将这笔资金计入利润。 因此，我们在2027年实现的杠杆效应并非来自我们刚刚宣布的计划，而更多源于生产效率的提升。 我不会就某一年的具体利润率提供指引。不过，我可以明确表示，没有任何理由认为我们的利润率会下降。几年前，我们曾向市场指引称，到2026年利润率将超过30%；目前我们正按此轨道推进。之后，我们又更新了指引，将目标上调至2026年利润率超过31%，而我们同样正稳步推进，确保达成该目标。我们已向市场作出承诺，必将兑现。十一、竞争问题：Nucala COPD与lenacapavir 萨钦·贾因： 如果可以的话，我将转而讨论一些竞争性问题。第二点很有意思：您提到了Nucala用于COPD适应症。若您与美国团队沟通，报销事宜需要时间，但阿斯利康已公布了一些有趣的数据，PDUFA审评截止日期在第一季度。我们很关注，这一进展是否已在相关讨论中被提及，以及是否会潜在影响Nucala？ 朱莉·布朗： 是的，这确实常在讨论中被提及。我们的看法是，Astra的数据确实不错，而且他们的一大优势在于其药物可覆盖嗜酸性粒细胞计数的较宽范围。如您所知，Nucala在慢性阻塞性肺疾病（COPD）适应症上获得了不错的标签，因为我们能够将适用人群的嗜酸性粒细胞计数下限大幅降低至150以上。从图表中您可能已注意到，Nucala在第二季度的市场放量表现极为强劲，与Dupixent相比尤为突出；目前这一强劲势头仍在持续。 此外，正如我之前提到的，我们越来越发现：Nucala目前已拥有非常广泛的适应症标签——它已在市场上销售多年，获批用于鼻息肉、重度哮喘、嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）以及嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）等多种适应症。而我们在临床实践中观察到，这类患者群体往往同时伴有多种合并症。 因此，这对医生而言要容易得多，因为慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种高度异质性的疾病，而拥有一种更为全面的治疗方案，确实能大大减轻医生的负担。这正是我们决定加速拓展Excentia适应症的重要原因之一。如您所知，我们并未按年度逐步推进适应症拓展，而是采取了一次性同步推进4至5项适应症的策略。目前，Excentia针对嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的临床数据即将公布，其背后的原因正是上述共病（comorbid）逻辑。 阿斯利康（AstraZeneca）虽已获得COPD的良好适应症标签，但该标签仅是其众多适应症之一；而这一点，我认为恰恰构成了二者之间最显著的差异。 萨钦·贾因： 非常清楚。第二个问题，我已与Deborah就此进行了多次沟通，即lenacapavir。我知道该药由Gilead和Merck联合开发，给药频率为每周一次。因此，我理解她关于防护原因的说明，这部分我们就不重复讨论了。作为首席财务官，我更关注的是：从权衡利弊的角度出发，您如何看待其对明年的影响？尤其是可能对Dovato增长带来的影响？ 朱莉·布朗： 是的，我们——正如我刚才所说——像鹰一样密切关注竞争对手。 我认为我们对HIV领域充满信心的原因在于，您可能已从以下方面了解到：我们拥有来自患者和医生的证据支持。就患者证据而言，我们在开展患者偏好评估时发现，“患者之声”在美国影响巨大，他们更倾向于长效注射剂。 而当我刚加入这一业务时，曾一度疑惑：为什么患者会更青睐长效注射剂，而非片剂？ 他们更倾向于选择这类药物，因为他们深知使用这类药物是安全的，而且注射频率较低，同时还能显著减轻HIV带来的病耻感。在SOLAR研究中，90%的患者更倾向于选择长效注射剂。此外，医生也更青睐这类药物；而在LATITUDE试验中，数据监查委员会因长效注射剂展现出极为突出的疗效数据而提前终止了该试验，因为医生们确信患者已获得充分保护。 因此，我们的产品已在市场上销售两个月。今年内，我们将获得一项为期4个月的预防性研究数据读出；明年则将获得另一项治疗性研究的数据读出。正因如此，我们认为自身处于有利地位，因为临床偏好是长效注射剂。创新固然可喜，但我们相信注射剂优于口服制剂。十二、BD与资本配置：资产质量决定一切 萨钦·贾因： 好的，最后一个议题：BD（业务拓展）。您希望开展工作的边界和约束条件是什么？我的意思是，每次见到Luke，他似乎都希望我们能更快、更大规模地推进。当然，这是我的转述。 但您究竟该如何阐述在组织内部持续增加资产的紧迫性？ 朱莉·布朗： 我倒不一定会称之为紧迫感。但根据我的经验，最顶尖的科学成果绝非仅靠内部力量就能实现。要做出最顶尖的科学成果，你必须始终保持开放的心态，并持续不断地进行内外部审视。 我们设有SPR小组，该小组每两周对研发管线进行一次评审；此外，我们还定期召开BD会议，每月一次，昨天刚开完。我们始终密切关注整个行业中最前沿的科学进展，BD团队和寻源团队也深度参与其中。目前，正如你所能想象的那样，中国正涌现出大量活跃的科研活动。我们在这一领域开展了大量工作，同时也会与内部团队协同开展相关工作。 因此，我不会说这件事是“迫在眉睫”的，而会说这是“明智之举”，是经营企业应有的正确方式。我们拥有健康的资产负债表。在完成对Nuvalent的收购后，按模拟财务数据计算，我们的净债务与EBITDA之比略低于2倍。因此，我们资产负债表稳健，并通过损益表持续提升运营效率，从而有能力吸纳更多资源并加强管线建设。 您已经看到了我们最近的进展：年初我们宣布启动10项III期临床试验，如今这一数字已增至20项。事实上，由于过去几周我们刚刚宣布了mRNA项目，目前总数已达21项。 是的，我认为这正体现出一家充满活力的公司。 萨钦·贾因： 那么，这个2倍的倍数，目前能为交易规模提供多大的余量？ 朱莉·布朗： 这使我们拥有合理的——首先，即便在完成Nuvalent交易之后，今年剩余时间内的交易规模仍处于合理水平。但更重要的是，我们已将今年的经营活动现金流（CGFO）指引上调至逾10亿英镑。因此，公司具备了完成Nuvalent交易的资金能力，且这一能力持续保持。我所关注的另一项重点是利润向现金流的转化，若回顾过去几年的数据，这一转化率已大幅提升，因为我们专门组建了一支团队，专注于提升该转化效率。 萨钦·贾因： 最后一个问题是：我之所以问，是因为接下来你们是更关注类似Nuvalent那样的大型交易，还是说这类大型交易已经告一段落，现在又回归到规模较小、更早期的项目上了？ 朱莉·布朗： 这完全取决于具体情况。我在回答这个问题时，心里已有相关清单——完全取决于我们所处的具体情形，而非时间上的早晚。最终起决定作用的是资产的质量。是的，真正胜出的将是资产的质量。 萨钦·贾因： 很好，是的，我们准时开始了，Julie。刚才我们讨论了很多内容，非常感谢！祝您今天余下的时间愉快，这真是一次很棒的交流！ 朱莉·布朗： 谢谢。