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更新于：2025-12-09
Besifloxacin Hydrochloride
盐酸贝西沙星
更新于：2025-12-09
概要
基本信息
非在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段批准上市 |
首次获批日期 美国 (2009-05-28), |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C19H22Cl2FN3O3 |
InChIKeyPMQBICKXAAKXAY-HNCPQSOCSA-N |
CAS号405165-61-9 |
关联
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项与 盐酸贝西沙星 相关的临床试验CTRI/2019/04/018865
An Investigator initiated, open-label, Single arm, non-randomized clinical study to evaluate the effectiveness, tolerability and safety of Besifloxacin hydrochloride in the treatment of subjects suffering from Gram-negative facial folliculitis. - Gram Negative Folliculitis (GNF)
开始日期2019-05-03 |
申办/合作机构- |
CTRI/2018/07/014840
A Randomized Controlled Trial to assess the efficacy of Topical Besifloxacin0.6% versus Moxifloxacin0.5% in Bacterial Conjunctivitis.
开始日期2018-07-17 |
申办/合作机构- |
NCT04542759
Effect of Topical Besifloxacin on Ocular Surface Bacterial Microbiota Prior to Cataract Surgery
Describe the efficacy of the use of topical besifloxacin in reducing the conjunctival microbiota as a prophylactic measure in patients scheduled for cataract surgery.
开始日期2017-01-01 |
申办/合作机构- |
100 项与 盐酸贝西沙星 相关的临床结果
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100 项与 盐酸贝西沙星 相关的转化医学
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100 项与 盐酸贝西沙星 相关的专利（医药）
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项与 盐酸贝西沙星 相关的文献（医药）2025-12-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL PHYSICS
Structural insight in understanding the impact of mutation at position 88 and 94 of DNA gyrase A of Mycobacterium tuberculosis in developing resistance against delafloxacin
Article
作者: Singh, Satendra ; Rai, Sumit Kumar ; Singh, Dev Bukhsh
DNA gyrase is a target for treating tuberculosis caused by Mycobacterium tuberculosis. Many cases of antibiotic resistance have been reported due to different point mutations in the Chain A of DNA gyrase. Based on literature information on drug-resistance related study for DNA gyrase, we generated 4 different mutant models 3ILW_G88A, 3ILW_G88C, 3ILW_D94G, and 3ILW_D94H by inserting two mutations at each position 88 and 94 in DNA gyrase chain A. Antibiotics Clinafloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sitafloxacin, Prulifloxacin, Besifloxacin, Delafloxacin, Ozenoxacin were docked with 3ILW_wild to understand their stability, binding affinity, and interaction pattern with the wild-type DNA gyrase (3ILW_wild). Delafloxacin has shown more stable and favorable binding interaction with the 3ILW_wild (BFE, -8.6 kcal/mol). Docking of Delafloxacin with four mutant models (3ILW_G88A, 3ILW_G88C, 3ILW_D94G, and 3ILW_D94H) was performed to understand the impact of these mutations on binding stability and interaction. A complete loss of binding interaction with Ser118 and Pro119 was observed in mutant complexes as compared to 3ILW_wild, suggesting the role of these residues in developing resistance. Molecular dynamics simulations over 100 ns were carried out for the complex of Delafloxacin with 3ILW_wild and four mutant models. Parameters like RMSD, RMSF, radius of gyration, H-bond, and solvent-accessible surface area revealed that the mutant models are more rigid and less flexible as compared to wild-type DNA gyrase, which in turn results in loss of some interactions. It is worth noting that mutation at position 94 of DNA gyrase A has a very profound effect as it shows a positive contribution towards increased resistance due to reduced binding affinity with delafloxacin. This study explains the structural changes and mechanism behind the resistance against Delafloxacin, and may also guide the structural changes required in existing Delafloxacin or other antibiotics to develop new therapeutics to overcome the issue of resistance.
2025-10-20·ACS Applied Bio Materials
Hyaluronic Acid Microgels as Sequential Drug Delivery Systems
Article
作者: Maier, Michael Alexander ; Pieper, Maria Isabell ; Pich, Andrij
Precise delivery of drugs is essential for improving medical treatment outcomes and minimizing side effects. While there have been advancements in preparing drug delivery systems that release their payload in response to specific stimuli, challenges remain in creating carriers, capable of taking up multiple substances and releasing them in sequence. However, this approach could facilitate synergistic effects and reduce the dosing frequency. In this work, we synthesized hyaluronic acid microgels and investigated their suitability for sequential release of multiple compounds. We modified hyaluronic acid with methacrylate groups (6/15/30/60 mol % of HA repeating units), which allow for cross-linking. These precursors were dissolved in water at a concentration of 50 mg mL-1, and microgels within a size range of 114-250 μm were formed via droplet-based microfluidics. After detailed characterization of the polyanionic microgels, we examined the loading of three cationic (model) drugs: doxorubicin, methylene blue, and besifloxacin. Release was investigated under varying conditions (pH and ionic strength), revealing a rapid burst release within a few hours in a physiological environment. We then examined the loading of larger, fluorescently labeled biomolecules, which remained trapped within the polymeric network under similar conditions. Sustained release over several days was achieved through enzymatic degradation of the microgels using hyaluronidase. Afterward, we loaded both types of payload, drug and biomolecule, into the microgels and released them in sequence. We show that release profiles can be controlled by varying enzyme concentration or the microgels' cross-linking density. Our approach facilitates the sequential delivery of two substances and paves the way toward more effective treatment strategies.
2025-06-01·Chemical Biology & Drug Design
Identification and Evaluation of Besifloxacin as Repurposed Antifungal Drug in Combination With Fluconazole Against Candida albicans
Article
作者: Pawaskar, Ameya ; Idicula‐Thomas, Susan ; Metkari, Siddhanath ; Chakraborty, Shuvechha ; Madan, Taruna
ABSTRACT:
Emergence of life‐threatening fungal infections like systemic candidiasis concurrently with bacterial infections and limitations of current antifungal therapies warrant the discovery of novel inhibitors. We identified besifloxacin (BS), an FDA‐approved antibacterial, as a potent antifungal inhibitor. A combination of besifloxacin with fluconazole showed a positive synergy (δ = 29.58) resulting in 80% inhibition of microbial growth. BS was able to reduce the MIC of FLC from 2 mg/L to 0.5 mg/L when used in combination. Additionally, in murine systemic Candida infection, BS reduced fungal load by 83% in mice kidneys at a dose of 100 mg/kg/day. The findings demonstrated the antifungal potential of BS, proposing its use in combination therapy with fluconazole to combat resistance through alternative mechanisms.
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项与 盐酸贝西沙星 相关的新闻（医药）2025-12-08
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纳米药物在新型药物递送系统中的最新进展摘要：纳米颗粒已在农业、食品、化妆品、化学、机械工程、汽车及石油天然气等多个领域得到应用。在医学领域，纳米颗粒因其巨大的比表面积、高溶解度、快速溶出和增强的生物利用度而备受关注。纳米药物通过将药物物质精确递送至靶向组织和细胞，旨在优化治疗效果，同时最大限度减少潜在不良反应。此外，纳米药物还具有治疗起效快、用药剂量低、饱腹与空腹状态下变异性小、患者依从性高等优势。科学家和工业界对纳米药物研究的兴趣日益增长，凸显了其在从疾病管理到癌症治疗等多种医学应用中的潜力。本综述探讨了高效药物递送系统中理想纳米颗粒的独特特性，分析了当前医学中使用的纳米颗粒类型，并深入阐述了纳米药物的应用，包括药物与基因递送以及透皮给药。本文为纳米药物领域提供了重要见解，有助于推动新型药物递送系统的开发，并提升纳米技术在医疗保健中的潜力。1.引言纳米技术的概念可追溯至1959年，归功于美国诺贝尔奖获得者物理学家理查德·费曼，他被誉为“纳米技术之父”。纳米技术产业在1981年随着扫描隧道显微镜的推出而加速发展，该技术使科学家和工程师能够研究与操纵单个原子。2000年，美国国立卫生研究院启动了“国家纳米技术计划”，以支持、协调和推进纳米尺度项目的研究与开发。近年来，纳米技术已成为一项前景广阔的技术，在农业、食品、化妆品、化学、机械、汽车及石油天然气等领域广泛应用，并被公认为未来几十年内需重点关注的五大快速增长技术之一。纳米技术在医学领域的应用被称为“纳米医学”，有望带来创新性变革，推动医疗保健领域的发展。纳米技术在先进医学中扮演关键角色，涵盖纳米结构与纳米相药物的探索、改进与管理。纳米药物主要关注将药物物质精确递送至人体、靶向组织及细胞，以提高治疗效率并减少潜在毒副作用。这些实体被定义为在制药领域设计的材料、结构或产品，通常外部尺寸约为1至100纳米。凭借其尺寸相关特性，这些递送系统可改变药物的生物利用度、生物分布和药代动力学属性，从而实现对特定细胞的靶向作用。因此，纳米医学在疾病诊断、监测、控制、预防和治疗中具有广泛应用价值。药物纳米化具有诸多优势，包括增加比表面积、提高溶解度、加速溶出和增强生物利用度。这有助于加快治疗起效、降低用药剂量、减少饱腹与空腹状态间的变异性，并改善患者依从性。此外，纳米载体可延长药物循环时间，并实现位点特异性释药，从而降低药物的全身毒性。纳米药物还有助于降低药物递送成本，显著增加制药企业的数量与规模。2.药物递送系统中纳米颗粒的特性理想药物递送系统中纳米颗粒的有效性主要取决于其多种特性，包括粒径、表面性质、载药量、释药速率以及位点特异性递送能力。粒径纳米颗粒具有高比表面积与体积比，有助于封装药物高效渗透至人体组织与体液中。尤其是小尺寸纳米颗粒能够穿越细胞膜并突破生理屏障（如血脑屏障），可能实现持续药物递送。重要的是，粒径显著影响纳米颗粒的内吞速率、体内分布、滞留与清除行为以及毒性。研究表明，较小颗粒（50与200纳米）比较大颗粒更易被肠道细胞摄取和转运，提示粒径可在一定程度上调控体内分布。然而，粒径也会影响载药量、释药行为及纳米颗粒稳定性。较小纳米颗粒具有更高的比表面积与体积比，使药物集中于颗粒表面或近表面区域，从而导致更快的药物释放速率。相反，较大颗粒可实现更高的单颗粒载药量，释药速率较慢。因此，调控粒径可作为调节药物释放动力学的一种机制。表面性质此外，表面化学性质（如电荷或附着化学基团）显著影响纳米颗粒的反应性。纳米颗粒的表面电荷特性通常通过Zeta电位表征，该电位反映了溶液中纳米颗粒周围电双层的静电势。Zeta电位在-10至+10mV范围内的纳米颗粒通常被视为近似中性，而高于+30mV或低于-30mV的颗粒分别被归类为强阳离子性与强阴离子性。带电纳米颗粒通常比中性纳米颗粒表现出更高的细胞摄取率。带负电的细胞膜使得阳离子纳米颗粒的摄取量高于阴离子纳米颗粒。例如，先前研究发现阳离子金纳米颗粒的细胞摄取率高于阴离子纳米颗粒，结论表明电荷符号影响纳米颗粒的内化。然而，带电纳米颗粒比中性颗粒具有更强的细胞毒性，且阳离子纳米颗粒因更高的细胞摄取而表现出显著更强的细胞毒性。载药量高效的纳米颗粒药物递送系统特征在于高载药量（>10wt%），这可减少所需载体的给药量。药物通常通过吸附/吸收方法嵌入纳米颗粒内部或附着于其表面，涉及氢键、非共价静电作用、π-π堆积及疏水相互作用。载药时机区分了这些方法：嵌入法指在纳米颗粒生产过程中整合药物；吸附/吸收法则是在纳米颗粒形成后吸收药物。载药效率取决于载体与药物双方的性质，包括药物的分子量、溶解度和表面电荷，以及载体的体积尺寸、孔隙率、比表面积和药物与载体间的化学相互作用。在此背景下，较小粒径和更负表面电荷的纳米颗粒可实现更高的载药能力。具有大比表面积和高孔体积的多孔纳米颗粒提供更多空间以负载药物，从而提升载药量。此外，具有更高胶体稳定性的纳米颗粒可防止颗粒聚集，进而实现高载药量。当药物在其等电点附近负载时，常可获得最佳载药效率。小分子药物与载体间有效形成离子相互作用也有助于提高载药量。释药速率纳米颗粒制剂中药物的释放速率受多种因素影响，包括药物溶解度、表面结合或吸附药物的解吸、药物在纳米颗粒基质中的扩散以及基质侵蚀或降解。此外，pH值与温度也会影响药物释放。所用纳米颗粒的类型同样影响释药动力学；聚合物纳米颗粒主要有两种类型，即纳米胶囊与纳米球，其区别在于组成与形态结构。在纳米胶囊中，释药速率受药物通过聚合物膜的扩散控制，该膜作为药物释放的屏障。而在纳米球中，药物均匀物理分散于基质系统内，释药通过基质侵蚀实现。弱结合或吸附于纳米颗粒表面的药物会导致快速的突释，随后是持续释放。采用嵌入法时，通常观察到相对较小的突释效应，并保持持续释放特性。此外，膜包衣作为药物释放的屏障，药物在聚合物膜内或跨膜的溶解度与扩散成为决定释药的关键因素。释药速率还受药物与聚合物间离子相互作用的影响，包括形成水溶性较低的复合物，从而阻碍药物从纳米胶囊中释放。因此，添加辅助成分（如将聚环氧乙烷-环氧丙烷加入壳聚糖）可显著降低药物与胶囊基质间的离子相互作用，导致释药速率增加。位点特异性递送能力被动或主动靶向机制使纳米颗粒能够进入发炎或受损组织。在被动靶向中，治疗剂被整合至大分子或纳米颗粒中，使其被动递送至靶器官。而主动靶向涉及将治疗剂或载体系统与特异性靶向组织或细胞的靶向配体连接。多种纳米结构常用于设计靶向特异性药物递送系统，特别是针对溶解性差、吸收能力低的药物，包括聚合物、有机、无机及金属结构（如脂质体、树枝状聚合物和胶束）。每种结构都具有独特优势与特性，适用于靶向药物递送中的特定应用。其中，聚合物纳米颗粒因其高生物相容性、良好生物降解性和低全身毒性而备受青睐。开发高效靶向药物递送系统的常见策略是在纳米颗粒表面引入靶向配体。这些配体包括大分子（如抗体、核酸适配体、多肽）或小分子（如葡萄糖、叶酸），用于增强效能与特异性。此外，配体可提高脂质体被过表达相应受体的细胞选择性结合与摄取的能力。例如，叶酸（维生素B9）对内源性叶酸受体具有高亲和力，使其成为靶向多种高表达叶酸受体癌症的有望候选物。3.药物递送系统中使用的纳米颗粒类型多种纳米颗粒已被应用于药物递送，包括脂质体、树枝状聚合物、胶束、聚合物纳米颗粒、磁性纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒。迄今，已有约100种纳米药物上市。表1总结了美国食品药品监督管理局和/或欧洲药品管理局批准的几种已在全球市场上市的纳米药物制剂。表1.纳米药物制剂列表3.1.脂质体脂质体是由双层膜构成的球形纳米囊泡，类似细胞膜，尺寸通常为30纳米至数微米。其外层由亲水性磷脂组成，厚度约4-5纳米，暴露于水环境中，而内层包裹水核。脂质体以其卓越的药物递送能力而闻名，其结构模拟细胞膜，便于药物嵌入。尺寸在50至100纳米范围内的脂质体具有延长的血液循环时间，可逃避免疫系统吞噬；而100至150纳米的脂质体则有利于细胞摄取，并能穿越病变组织血管进入肿瘤环境。脂质体能够通过不同方法携带亲脂性与亲水性药物，作为高度通用的递送载体，可增强药物溶解度与渗透性。利用增强渗透与滞留效应，脂质体通过提高抗肿瘤药物对肿瘤位点的特异性、持久性与敏感性来改善其递送。它们积聚在肿瘤细胞的紧密连接处，并通过血管渗透至肿瘤微环境，可能通过防止药物扩散回循环系统来减少对周围细胞的细胞毒性副作用。脂质体的药代动力学受其在不同体液与组织中的分布及代谢影响。尽管脂质体通常半衰期较短，但诸如聚乙二醇化等进步已导致开发出半衰期延长的脂质体。例如，聚乙二醇包被的脂质体多柔比星已被用于减轻多柔比星的细胞毒性、延长其循环半衰期、减缓血浆清除并减少多柔比星的分布容积。此外，脂质体允许在其表面整合靶向配体（如多肽与抗体），增强了其在靶向药物递送系统中的多功能性。3.2.树枝状聚合物树枝状聚合物是高度支化的聚合物，具有从焦点出发的亲水与疏水组分，使其能够封装多种纳米药物。树枝状聚合物作为药物递送系统的一个显著优势在于其能够在内部或表面封装大量药物。这一特性有助于实现可控与持续的药物释放，从而提高治疗效果，同时最小化封装药物的副作用。此外，树枝状聚合物在增强药物递送和增溶难溶性药物方面显示效力，有助于延长全身循环中的滞留时间。树枝状聚合物还可通过靶向分子（如抗体或多肽）进行功能化，增强其对体内特定靶点（如肿瘤细胞）的特异性。尽管树枝状聚合物具有显著优势，但其在临床应用中的局限性主要源于胺基的存在。这些基团带正电或呈阳离子性，可与免疫系统相互作用并可能导致树枝状聚合物毒性。因此，树枝状聚合物常经过修饰以减轻或消除此毒性问题。此外，调控树枝状聚合物尺寸与形状的困难也带来挑战，这可能影响其药代动力学与生物分布。3.3.胶束胶束是直径5至100纳米的胶体结构，由具有双亲水性的分子在特定温度与浓度下组装形成。它们包括多种类型，如常规胶束、反胶束和单分子胶束。常规胶束与反胶束分别是两亲性共聚物在水性与非水性介质中的自组装体，而单分子胶束则由嵌段共聚物（如月桂基-聚乙二醇核心）构成。在制药工业中，胶束作为药物载体，利用其将亲脂性药物携带至核心、同时将极性分子结合于胶束表面的能力。由两亲性嵌段共聚物形成的聚合物胶束在治疗中通过增强溶解度与肠道渗透性发挥关键作用。聚合物胶束的亲水壳可避免被网状内皮系统检测，从而实现药物的靶向递送与可控释放。它们表现出长循环特性并在肿瘤中显著积聚，使其对肿瘤靶向具有价值。与表面活性剂胶束相比，聚合物胶束具有更高的稳定性、更低的临界胶束浓度、更慢的解离速率以保持完整性，并在靶位点实现高药物积累。聚合物胶束的窄尺寸范围（类似病毒与脂蛋白）对其在体内的处置至关重要，尤其是在增强渗透与滞留效应背景下。纳米胶束有助于靶向药物递送，促进更深组织渗透并提高药物可及性与敏感性。常规胶束在极性溶剂中具有疏水核心与亲水外表，擅长封装难溶性药物，从而增强溶解度与生物利用度。相反，反胶束在非极性溶剂中呈反向取向，疏水区域向外突出而亲水区域向内。它们用于封装与递送亲水性药物与蛋白质（如溶菌酶）以及溶质（如台盼蓝与荧光素）。3.4.聚合物纳米颗粒聚合物纳米颗粒已成为药物的多功能载体，因为诸如藻酸盐、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等聚合物提供众多优势。这些优势包括可控释放、防止药物降解、增强位点特异性递送、提高生物利用度及改善治疗效果。使用聚合物纳米颗粒递送的药物实例包括吲哚美辛、吡罗昔康和酮洛芬。此外，聚乙二醇部分与靶向剂可被整合至聚合物载体的骨架中，以增强药物与基因向肿瘤的递送。这些纳米颗粒包括纳米胶囊与纳米球，通过其形态特征区分（图1）。图1. 聚合物纳米颗粒的形态结构（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。纳米球包含连续的聚合物基质，药物可被截留于内部或吸附于表面，充当储库与基质系统。先前研究强调了介孔聚合物纳米球在递送B细胞淋巴瘤2小干扰RNA用于乳腺癌治疗的潜力，其中纳米球成功递送至乳腺癌细胞并增强治疗效果。纳米球平均粒径为10-200纳米，可通过多种技术生产，如溶剂蒸发、乳化聚合、溶剂置换技术与相转化温度方法。纳米胶囊的特征是被聚合物壳包裹的中央油核，保护药物免受降解并控制药物释放动力学。它们具有多功能性，允许药物被包封于核心、吸附于外表面或两者兼有。内芯的存在提高了载药量，同时减少了纳米颗粒的聚合物基质含量。纳米胶囊尺寸范围为5至1000纳米，在药物递送系统中发挥关键作用，提供释放控制与靶向特异性递送。可采用多种合成方法制备纳米胶囊，包括乳液扩散、纳米沉淀与双乳化聚合物包覆。通过调节pH或引入pH敏感、温度敏感或氧化还原敏感聚合物，可改变胶囊渗透性。纳米胶囊有助于在响应细胞信号（尤其在治疗肿瘤细胞时）实现靶向细胞内蛋白质递送。3.5.磁性纳米颗粒磁性纳米颗粒因其生物相容性、易于表面修饰及独特磁特性而在生物医学与工业应用中备受关注。磁性纳米颗粒通常尺寸为1至100纳米，并包覆有聚合物（如聚乙二醇、葡聚糖或硅烷）以提供稳定性并防止聚集。这些纳米颗粒的使用方式类似传统纳米颗粒，但其磁特性使得在暴露于外部磁场时可被操纵，为靶向药物递送开辟新途径。通过将药物附着至磁性颗粒，它们可在体内利用磁场精确定向，为解决药物递送中的两个关键目标提供潜在方案：向特定区域靶向递送药物及可控释放以避免过量或不足给药周期。多种合成方法用于制备磁性纳米颗粒，包括化学气相沉积、溶剂热法、热分解、微乳液与共沉淀。在生物医学应用中，尤其是在MRI成像与临床肿瘤学中，静脉注射是给予磁性纳米颗粒的常见方法。值得注意的是，临床批准的磁性纳米颗粒包括葡聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒。磁靶向的实验研究常模拟供应肿瘤区域的动脉分支。静脉注射后，磁性纳米颗粒被单核吞噬系统细胞选择性摄取。这些单核吞噬系统细胞源自骨髓前体细胞，单核细胞发育为更大的吞噬细胞（即巨噬细胞），负责过滤与清除外来颗粒。注射后，磁性纳米颗粒经历调理素化，特定蛋白质附着于其表面，使其对巨噬细胞可见并促进其摄取。此外，抗炎细胞因子的产生有助于减轻磁性纳米颗粒的炎症效应。磁性纳米颗粒的主要摄取途径涉及吞噬作用与胞饮作用，由特定受体-配体相互作用与信号级联介导。虽然肝脏与脾脏是清除磁性纳米颗粒的主要器官，但较高剂量可能导致其出现在其他组织（如肺部与脂肪组织）中。3.6.二氧化硅纳米颗粒二氧化硅纳米颗粒，尤其是具有大量介孔的介孔二氧化硅纳米颗粒，在生物医学领域展现出前景广阔的应用。其favorable特性包括化学惰性、热稳定性、可调孔径、大孔体积、大比表面积与窄孔径分布，有助于有效载药与可控释放。此外，介孔二氧化硅纳米颗粒的多孔表面允许与多种官能团相互作用，从而实现药物定位，同时功能化活性表面可修改表面特性并增强药物结合。介孔二氧化硅纳米颗粒的低免疫原性确保其安全性并最小化给药期间的免疫反应风险。介孔二氧化硅纳米颗粒的合成可通过涉及水解与缩合反应的溶胶-凝胶过程实现；使用表面活性剂、囊泡、微乳液或胶束作为软模板的软模板法；以及使用聚合物、有机材料、生物或金属组分作为模板的硬模板法。介孔二氧化硅纳米颗粒通常可根据其特性与制备方法分类为物理刺激响应型、化学刺激响应型与生物刺激响应型。物理刺激响应型介孔二氧化硅纳米颗粒控制药物释放以响应温度变化、光照、磁场、超声波与电场。化学刺激响应系统通常响应特定pH环境、氧化还原条件与过氧化氢存在。生物刺激响应系统则对酶、三磷酸腺苷与葡萄糖作出反应。除药物与基因递送外，介孔二氧化硅纳米颗粒在生物医学领域展现出多种治疗与诊断应用的多功能性。其多孔结构允许有效封装与可控释放特定配体与生长因子，增强愈合并促进组织再生。此外，与磁性纳米颗粒（如三氧化二铁与氧化亚铁）整合的介孔二氧化硅纳米颗粒可修改有效载荷释放或作为增强磁共振成像的试剂，使其能够用于生物成像以诊断特定疾病。介孔二氧化硅纳米颗粒还能够进行酶固定化，保护酶并提高其在各种生物应用中的效力。3.7.纳米凝胶纳米凝胶是复合水凝胶结构，包含强交联于亲水聚合物基质内的微小颗粒，具有高稳定性、生物相容性与适宜粒径等优势。类似海绵吸水膨胀，纳米凝胶可在内部或外部因素（如离子强度、pH、光与温度）触发下释放封装颗粒，药物释放在癌细胞或异常细胞中存在的特定因素下选择性发生。纳米凝胶的合成方法包括物理技术（如微流控、细乳液、反相纳米沉淀）、使用反应性官能团组分的交联技术、非共价结合与生物共轭技术。生物聚合物组成确保纳米凝胶兼具生物可降解性与生物相容性，防止积累与毒性。此外，纳米凝胶表现出在水性介质中通过吸水膨胀或消胀的能力，其溶胀行为受粒径、渗透性与胶体稳定性影响，有助于可控药物释放。较小粒径（通常20至200纳米）的纳米凝胶可穿越血脑屏障而不破坏组织。由于其小尺寸，纳米凝胶具有高比表面积与高水含量，导致微创修复与增强吸收。除高容量封装多种生物活性化合物于单一制剂外，纳米凝胶具有较长半衰期并以持续方式释放药物。环境条件（如pH与温度变化）在影响纳米凝胶释药行为中起关键作用。这些条件可促进纳米凝胶膨胀或维持其未变状态。此类环境变化还可能导致电解质失衡，影响整体释药曲线。此外，部分纳米凝胶被设计为酶响应型，含有特定部分能够在酶激活时改变其功能性。此特性使得能够响应酶活性实现靶向药物释放，可能破坏癌细胞中的关键过程并增强治疗效果。多柔比星以纳米凝胶形式（如Doxil®/Caelyx®）为例，代表细胞毒性化疗药物，通过嵌入DNA与产生自由基发挥作用。与传统制剂相比，聚乙二醇化脂质体多柔比星表现出延长滞留时间与降低心脏毒性风险，归因于其特异性与约52至55小时的较长半衰期。聚乙二醇化脂质体多柔比星的药代动力学优势包括减少给药频率与潜在更高载药剂量。4.纳米药物的应用以下小节讨论了纳米药物在先前药物与基因递送、透皮给药及眼部给药研究中的应用。许多I期与II期活跃临床试验涉及纳米药物治疗传染病、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、内分泌与代谢疾病及癌症。表2列出了从ClinicalTrials.gov检索的使用纳米药物完成的临床试验列表。表2.使用纳米药物进行的临床试验4.1.药物与基因递送聚合物纳米药物代表癌症治疗的一种突破性方法，显著改善药物药代动力学并利用渗透与滞留效应增强药物在肿瘤位点的积累。阳离子聚合物尤其通过静电键在生理pH下共轭，显示出非病毒基因递送的前景效率。例如，由聚（β-氨基酯）组成并携带HSVk自杀基因的纳米颗粒对原位肿瘤异种移植显示出显著治疗效果，为儿科中枢神经系统恶性肿瘤提供潜在治疗途径。此外，聚合物纳米颗粒已被用于递送基因BCL2siRNA至人A549肺癌细胞，导致细胞增殖抑制。类似地，将STAT3siRNA递送至人HepG2与鼠B16细胞系已证明显著抗癌效果。聚乙二醇化纳米药物的一个典型例子是Cimzia®（赛妥珠单抗聚乙二醇），由布鲁塞尔UCB开发，用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎与强直性脊柱炎。脂质基纳米颗粒作为基因与疫苗递送的有望载体，凭借其吸引人的物理稳定性、生物相容性及亲水与疏水分子封装能力。带正电纳米颗粒倾向于与带负电细胞膜形成静电相互作用，促进细胞摄取与基因递送。脂质基纳米颗粒的一个显著例子是Oupattro®载脂蛋白E，已证明对肝细胞的特异性靶向，并具有生物分子电晕靶向潜力。除Oupattro®外，其他脂质基纳米颗粒已被开发用于治疗应用。实例包括ALN-TTRse与ALN-PCS02，分别设计用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性及高胆固醇血症。金纳米颗粒提供众多优势，包括易合成、明确表面化学与简便分子成像，使其成为药物递送应用的有吸引力候选者。例如，与抗菌肽共轭的金纳米颗粒已被用于向间充质干细胞进行基因递送。另一研究中，功能化有靶向BCR-ABLmRNA的反义寡核苷酸的金纳米颗粒有效诱导K562细胞死亡。此外，金纳米颗粒已被用于递送5-氟尿嘧啶至多种肿瘤细胞，包括HEK293肾细胞、HepG2肝细胞癌与人MCF-7乳腺腺癌。另外，金纳米颗粒增强了抗生素（如左氧氟沙星与庆大霉素）的抗菌活性。银纳米颗粒以其强抗菌活性、局部表面等离子体共振效应与导电性而闻名，作为药物载体具有潜力。先前研究阐明了其递送多种药物（包括多柔比星与阿仑膦酸钠）用于皮肤癌治疗的效力，导致增强抗癌与抗菌效果。此外，银纳米颗粒已被用作麻醉药（如盐酸丁卡因）、抗菌药（如利福平）与抗结核药（如膦胺霉素与氯喹）的载体。铁纳米颗粒因其低毒性、可负担性与易表面修饰而受重视，在药物递送中显示潜力。它们已被有效用于乳腺癌与口腔癌的基因治疗。此外，使用金属纳米颗粒治疗铜绿假单胞菌感染已被广泛报道。这些纳米颗粒通过机制（如细胞膜破坏、阻碍生物膜发育、抑制细菌代谢与启动活性氧导致细胞组分损伤）发挥作用。硅基纳米颗粒，尤其是功能化有3-氨丙基三甲氧基硅烷的颗粒，已显示出递送质粒DNA至COS-7与293T细胞系的能力。介孔二氧化硅纳米颗粒在精确引导与转运药物跨越血脑屏障方面显示潜力，使其通过结合脑中有害物质并促进其清除而有效治疗神经退行性疾病。此外，负载表没食子儿茶素没食子酸酯的可变形可控释放脂质体的形成已被发现促进药物渗透至真皮细胞并展示药物可控释放。此外，基于赖氨酸修饰聚己内酯的纳米水凝胶负载多柔比星已显示增强细胞摄取与抗癌活性。壳聚糖水凝胶结合多孔硅纳米颗粒、去酯化黄蓍胶纳米颗粒与聚丙烯酸-N-异丙基丙烯酰胺纳米颗粒也已在先前研究中被研究用于递送多柔比星与甲氨蝶呤。水凝胶微球还被发现调节软骨损伤部位细胞与细胞外基质的病理生理变化。其微米尺寸、更强流动性与更高稳定性使其更适于注射入关节软骨，增强治疗此类损伤的有效性。4.2.透皮给药纳米颗粒作为透皮给药载体已引起广泛关注，其潜在优势包括增强药物或疫苗的渗透性、实现可控释放，并能靶向递送至皮肤特定区域。纳米颗粒穿透皮肤的途径包括细胞内、细胞间和经皮肤附属器途径（如图2所示）。细胞内渗透是指纳米颗粒扩散穿过皮肤最外层角质层的角质细胞；细胞间渗透是纳米颗粒穿越皮肤相邻细胞间隙的过程；而经皮肤附属器渗透则涉及纳米颗粒通过毛囊等真皮结构。尺寸小于20纳米的纳米颗粒已证明能有效穿透完整皮肤。此外，尺寸小于45纳米的纳米颗粒在穿透受损皮肤（包括银屑病、特应性皮炎等病变皮肤）方面也展现出潜力。图2. 纳米药物在皮肤中的渗透途径（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。先前研究证明了负载他克莫司的纳米颗粒在有效递送药物至人皮肤中的效力，提示其用于治疗银屑病与特应性皮炎等疾病的潜力。此外，负载戊酸倍他米松与戊酸二氟可龙的脂质体在DNFB诱导的特应性皮炎皮肤上显示出与常规皮质类固醇乳膏相当的治疗效果，尽管应用剂量低十倍。另外，聚合物壳聚糖纳米颗粒已被研究用于增强皮肤靶向并减少药物全身摄取，特别是用于递送氢化可的松与羟基酪醇。壳聚糖包覆的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒被用于通过离子电渗透皮递送多奈哌齐盐酸盐经毛囊。此外，开发了基于纳米颗粒的透皮贴剂用于递送庆大霉素，该贴剂展示在延长期内可控释放药物。通过氧化铁纳米颗粒透皮递送化疗癌症药物在治疗皮肤肿瘤方面也显示有望结果，增强药物渗透并改善宿主-肿瘤相互作用。此外，负载多奈哌齐盐酸盐与美金刚盐酸盐的纳米结构脂质载体在皮肤中展示延长药物释放，提示其用于治疗阿尔茨海默病的潜力。基于纳米水凝胶的药物递送制剂在提高抗真菌药物治疗效果方面显示潜力，归因于其良好的物理化学性质与增强给药便利性。这些纳米凝胶对周围组织毒性极小，并在靶作用位点展示高癌症治疗效力。例如，使用乳液-溶剂扩散法制备了乙酰胆碱的纳米分散体并并入卡波姆940。该制剂显示最佳孔隙特性与稳定性，导致持续药物释放。通过重建化学与湿边法合成了氟康唑-甲壳素纳米凝胶。此外，从多糖溶液配制了多糖纳米凝胶。氟康唑-甲壳素纳米凝胶展示可控释放模式，适于氟康唑在延长期内持续可用以有效治疗真菌感染。4.3.眼部给药由合成聚合物与生物聚合物（如藻酸盐、瓜尔胶、壳聚糖、胶原与透明质酸钠）生产的纳米颗粒已被用于眼部给药，归因于其改善的渗透性与黏膜黏附性。这些纳米颗粒能够克服ocular表面上皮、泪膜、血-房水屏障与血-视网膜屏障，从而增加靶位点药物渗透，同时减少ocular刺激。药物可通过多种途径递送，包括全身、接触镜、局部应用、玻璃体内注射及脉络膜上腔与眼周给药。例如，交联壳聚糖-硫酸葡聚糖纳米颗粒已被报道增强叶黄素抗氧化剂在储存期间的化学稳定性，并通过扩散至ocular表面促进药物释放。另一研究利用固体脂质纳米颗粒递送那他霉素治疗深层角膜炎，观察到延长释药速率并改善角膜渗透与抗真菌活性。此外，包覆壳聚糖与聚乙二醇的固体脂质纳米颗粒被发现增强氧氟沙星的黏膜黏附强度与跨角膜渗透，从而改善其治疗眼部感染的生物利用度。图3. 用于眼部给药的纳米药物（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。将贝西沙星封装入带正电荷胺的脂质体展示黏膜黏附特性，增强被动局部药物递送，提示其作为局部眼科治疗的理想制剂潜力。类似地，将胞磷胆碱负载至含1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱与胆固醇的脂质体载体中发现提供缓慢药物释放与增强治疗效果。最近一项研究专注于开发含酒石酸溴莫尼定的自纳米乳化凝胶，揭示可控药物释放长达12小时，给药期间无刺激性且储存期间稳定性高。负载特康唑的自纳米乳化系统的制备被发现改善药物增溶，允许更大ocular渗透且无刺激反应。此外，开发了掺入阿魏酸的胶束纳米凝胶，展示药物释放长达2天并改善阿魏酸在角膜中的积累。使用阳离子纳米结构脂质载体配制的纳米凝胶负载姜黄素增强其角膜渗透与保留能力，从而改善其生物利用度。另一透明质烷-胆固醇纳米凝胶制剂负载亲水与疏水药物，被发现通过增加疏水药物保留时间与改善亲水药物渗透来增强药物生物利用度。5.挑战与未来展望尽管纳米颗粒在改善药物治疗效果方面具有相当大潜力，但仍需考虑若干挑战以确保其成功临床应用。首先，确保纳米颗粒的生物相容性与安全性至关重要。广泛的临床前研究对于评估纳米颗粒可能引发的毒性、免疫原性与长期效应必不可少。开发具有可控释放特性的可生物降解纳米颗粒带来额外挑战，需要仔细选择材料与配方策略以实现所需特性，同时最小化毒性与免疫原性。能够逃避免疫系统清除并在药物释放后高效从体内清除的纳米颗粒尤为理想。表面功能化与生物相容性涂层（如聚乙二醇化）是实现此目标的潜在策略。此外，针对不同药物优化纳米颗粒的物理化学性质（包括尺寸、表面电荷与亲水/疏水平衡）的研究对其精确可控释放至关重要。将纳米颗粒合成从实验室规模转化至工业规模的主要挑战之一是保持重现性与一致性。确保温度、压力与浓度等条件的均匀性至关重要。例如，不同脂质体制备方法可能因高表面自由能导致囊泡稳定性差异，引起聚集。新技术（如流动合成与微流控）提供潜在解决方案，允许精确操纵反应条件，从而改善可扩展性与控制，导致更一致与可重现的纳米颗粒生产。在粒径、多分散性与药效方面实现批次间一致性对于维持纳米颗粒制剂的质量与效能至关重要。这需要严格控制合成参数与彻底表征技术。在生产过程中实施物联网进行实时监测与自动化可进一步提高一致性与产率。物联网设备提供关键参数的连续反馈，实现及时调整并确保整个生产过程中的最佳条件。在监管方面，缺乏关于使用纳米技术配制纳米药物的具体指南。鼓励制造商就纳米药物相关的特定监管与科学问题咨询美国食品药品监督管理局，以解决公众对这些产品安全性与有效性的关切。制定监管指南可提高公众对纳米药物的认识与信心，促进其安全有效使用。结论纳米颗粒为靶向药物递送提供了一个有前景的平台，具有通过增强治疗效果同时最小化副作用来革新医学的潜力。其独特特性，包括可控释放、生物相容性及靶向特定细胞或组织的能力，使其在药物递送与生物医学研究的广泛应用中极具吸引力。粒径、表面性质、载药量与释药速率等关键因素在最大化其效能中起关键作用。从促进药物与基因递送到实现透皮给药，纳米颗粒持续推动生物医学研究的创新与进步。本综述强调了纳米医学领域取得的显著进展，为进一步探索与应用纳米颗粒解决从疾病管理到癌症治疗的各种医学挑战铺平道路。转自：药物研发客2025-12-01返回搜狐，查看更多
核酸药物引进/卖出
2025-12-01
纳米药物在新型药物递送系统中的最新进展
摘要：纳米颗粒已在农业、食品、化妆品、化学、机械工程、汽车及石油天然气等多个领域得到应用。在医学领域，纳米颗粒因其巨大的比表面积、高溶解度、快速溶出和增强的生物利用度而备受关注。纳米药物通过将药物物质精确递送至靶向组织和细胞，旨在优化治疗效果，同时最大限度减少潜在不良反应。此外，纳米药物还具有治疗起效快、用药剂量低、饱腹与空腹状态下变异性小、患者依从性高等优势。科学家和工业界对纳米药物研究的兴趣日益增长，凸显了其在从疾病管理到癌症治疗等多种医学应用中的潜力。本综述探讨了高效药物递送系统中理想纳米颗粒的独特特性，分析了当前医学中使用的纳米颗粒类型，并深入阐述了纳米药物的应用，包括药物与基因递送以及透皮给药。本文为纳米药物领域提供了重要见解，有助于推动新型药物递送系统的开发，并提升纳米技术在医疗保健中的潜力。
1.引言
纳米技术的概念可追溯至1959年，归功于美国诺贝尔奖获得者物理学家理查德·费曼，他被誉为“纳米技术之父”。纳米技术产业在1981年随着扫描隧道显微镜的推出而加速发展，该技术使科学家和工程师能够研究与操纵单个原子。2000年，美国国立卫生研究院启动了“国家纳米技术计划”，以支持、协调和推进纳米尺度项目的研究与开发。近年来，纳米技术已成为一项前景广阔的技术，在农业、食品、化妆品、化学、机械、汽车及石油天然气等领域广泛应用，并被公认为未来几十年内需重点关注的五大快速增长技术之一。
纳米技术在医学领域的应用被称为“纳米医学”，有望带来创新性变革，推动医疗保健领域的发展。纳米技术在先进医学中扮演关键角色，涵盖纳米结构与纳米相药物的探索、改进与管理。纳米药物主要关注将药物物质精确递送至人体、靶向组织及细胞，以提高治疗效率并减少潜在毒副作用。这些实体被定义为在制药领域设计的材料、结构或产品，通常外部尺寸约为1至100纳米。凭借其尺寸相关特性，这些递送系统可改变药物的生物利用度、生物分布和药代动力学属性，从而实现对特定细胞的靶向作用。因此，纳米医学在疾病诊断、监测、控制、预防和治疗中具有广泛应用价值。
药物纳米化具有诸多优势，包括增加比表面积、提高溶解度、加速溶出和增强生物利用度。这有助于加快治疗起效、降低用药剂量、减少饱腹与空腹状态间的变异性，并改善患者依从性。此外，纳米载体可延长药物循环时间，并实现位点特异性释药，从而降低药物的全身毒性。纳米药物还有助于降低药物递送成本，显著增加制药企业的数量与规模。
2.药物递送系统中纳米颗粒的特性
理想药物递送系统中纳米颗粒的有效性主要取决于其多种特性，包括粒径、表面性质、载药量、释药速率以及位点特异性递送能力。
粒径
纳米颗粒具有高比表面积与体积比，有助于封装药物高效渗透至人体组织与体液中。尤其是小尺寸纳米颗粒能够穿越细胞膜并突破生理屏障（如血脑屏障），可能实现持续药物递送。重要的是，粒径显著影响纳米颗粒的内吞速率、体内分布、滞留与清除行为以及毒性。研究表明，较小颗粒（50与200纳米）比较大颗粒更易被肠道细胞摄取和转运，提示粒径可在一定程度上调控体内分布。
然而，粒径也会影响载药量、释药行为及纳米颗粒稳定性。较小纳米颗粒具有更高的比表面积与体积比，使药物集中于颗粒表面或近表面区域，从而导致更快的药物释放速率。相反，较大颗粒可实现更高的单颗粒载药量，释药速率较慢。因此，调控粒径可作为调节药物释放动力学的一种机制。
表面性质
构建理想药物递送系统的另一途径是调控表面特性，包括整合适当的靶向配体。在此过程中，需仔细考虑表面曲率与反应性，以解决受体结合、胶体稳定性、聚集预防及药物药理效应等问题。此外，纳米颗粒的清除与生物命运也至关重要，因为先天免疫反应对其效能构成重大挑战。纳米颗粒易受调理素化等过程影响，并被受体识别，从而促进吞噬细胞摄取或引发强烈炎症反应。在此背景下，颗粒的疏水性程度与其对调理素的敏感性及后续调理素化正相关。因此，提高颗粒的亲水性可合理延长其体内循环时间。这可通过在纳米颗粒表面包覆亲水聚合物或表面活性剂，或通过制备具有固有亲水特性的共聚物（如聚乙二醇、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、泊洛沙胺和聚山梨酯80）实现。例如，经聚乙二醇修饰的纳米颗粒具有更高的生物利用度和延长的全身循环时间，从而避免调理素化、吞噬作用与聚集。
此外，表面化学性质（如电荷或附着化学基团）显著影响纳米颗粒的反应性。纳米颗粒的表面电荷特性通常通过Zeta电位表征，该电位反映了溶液中纳米颗粒周围电双层的静电势。Zeta电位在-10至+10mV范围内的纳米颗粒通常被视为近似中性，而高于+30mV或低于-30mV的颗粒分别被归类为强阳离子性与强阴离子性。带电纳米颗粒通常比中性纳米颗粒表现出更高的细胞摄取率。带负电的细胞膜使得阳离子纳米颗粒的摄取量高于阴离子纳米颗粒。例如，先前研究发现阳离子金纳米颗粒的细胞摄取率高于阴离子纳米颗粒，结论表明电荷符号影响纳米颗粒的内化。然而，带电纳米颗粒比中性颗粒具有更强的细胞毒性，且阳离子纳米颗粒因更高的细胞摄取而表现出显著更强的细胞毒性。
载药量
高效的纳米颗粒药物递送系统特征在于高载药量（>10wt%），这可减少所需载体的给药量。药物通常通过吸附/吸收方法嵌入纳米颗粒内部或附着于其表面，涉及氢键、非共价静电作用、π-π堆积及疏水相互作用。载药时机区分了这些方法：嵌入法指在纳米颗粒生产过程中整合药物；吸附/吸收法则是在纳米颗粒形成后吸收药物。
载药效率取决于载体与药物双方的性质，包括药物的分子量、溶解度和表面电荷，以及载体的体积尺寸、孔隙率、比表面积和药物与载体间的化学相互作用。在此背景下，较小粒径和更负表面电荷的纳米颗粒可实现更高的载药能力。具有大比表面积和高孔体积的多孔纳米颗粒提供更多空间以负载药物，从而提升载药量。此外，具有更高胶体稳定性的纳米颗粒可防止颗粒聚集，进而实现高载药量。当药物在其等电点附近负载时，常可获得最佳载药效率。小分子药物与载体间有效形成离子相互作用也有助于提高载药量。
释药速率
纳米颗粒制剂中药物的释放速率受多种因素影响，包括药物溶解度、表面结合或吸附药物的解吸、药物在纳米颗粒基质中的扩散以及基质侵蚀或降解。此外，pH值与温度也会影响药物释放。所用纳米颗粒的类型同样影响释药动力学；聚合物纳米颗粒主要有两种类型，即纳米胶囊与纳米球，其区别在于组成与形态结构。
在纳米胶囊中，释药速率受药物通过聚合物膜的扩散控制，该膜作为药物释放的屏障。而在纳米球中，药物均匀物理分散于基质系统内，释药通过基质侵蚀实现。弱结合或吸附于纳米颗粒表面的药物会导致快速的突释，随后是持续释放。采用嵌入法时，通常观察到相对较小的突释效应，并保持持续释放特性。
此外，膜包衣作为药物释放的屏障，药物在聚合物膜内或跨膜的溶解度与扩散成为决定释药的关键因素。释药速率还受药物与聚合物间离子相互作用的影响，包括形成水溶性较低的复合物，从而阻碍药物从纳米胶囊中释放。因此，添加辅助成分（如将聚环氧乙烷-环氧丙烷加入壳聚糖）可显著降低药物与胶囊基质间的离子相互作用，导致释药速率增加。
位点特异性递送能力
被动或主动靶向机制使纳米颗粒能够进入发炎或受损组织。在被动靶向中，治疗剂被整合至大分子或纳米颗粒中，使其被动递送至靶器官。而主动靶向涉及将治疗剂或载体系统与特异性靶向组织或细胞的靶向配体连接。
多种纳米结构常用于设计靶向特异性药物递送系统，特别是针对溶解性差、吸收能力低的药物，包括聚合物、有机、无机及金属结构（如脂质体、树枝状聚合物和胶束）。每种结构都具有独特优势与特性，适用于靶向药物递送中的特定应用。其中，聚合物纳米颗粒因其高生物相容性、良好生物降解性和低全身毒性而备受青睐。
开发高效靶向药物递送系统的常见策略是在纳米颗粒表面引入靶向配体。这些配体包括大分子（如抗体、核酸适配体、多肽）或小分子（如葡萄糖、叶酸），用于增强效能与特异性。此外，配体可提高脂质体被过表达相应受体的细胞选择性结合与摄取的能力。例如，叶酸（维生素B9）对内源性叶酸受体具有高亲和力，使其成为靶向多种高表达叶酸受体癌症的有望候选物。
3.药物递送系统中使用的纳米颗粒类型
多种纳米颗粒已被应用于药物递送，包括脂质体、树枝状聚合物、胶束、聚合物纳米颗粒、磁性纳米颗粒和二氧化硅纳米颗粒。迄今，已有约100种纳米药物上市。表1总结了美国食品药品监督管理局和/或欧洲药品管理局批准的几种已在全球市场上市的纳米药物制剂。
表1.纳米药物制剂列表
3.1.脂质体
脂质体是由双层膜构成的球形纳米囊泡，类似细胞膜，尺寸通常为30纳米至数微米。其外层由亲水性磷脂组成，厚度约4-5纳米，暴露于水环境中，而内层包裹水核。脂质体以其卓越的药物递送能力而闻名，其结构模拟细胞膜，便于药物嵌入。尺寸在50至100纳米范围内的脂质体具有延长的血液循环时间，可逃避免疫系统吞噬；而100至150纳米的脂质体则有利于细胞摄取，并能穿越病变组织血管进入肿瘤环境。
脂质体能够通过不同方法携带亲脂性与亲水性药物，作为高度通用的递送载体，可增强药物溶解度与渗透性。利用增强渗透与滞留效应，脂质体通过提高抗肿瘤药物对肿瘤位点的特异性、持久性与敏感性来改善其递送。它们积聚在肿瘤细胞的紧密连接处，并通过血管渗透至肿瘤微环境，可能通过防止药物扩散回循环系统来减少对周围细胞的细胞毒性副作用。
脂质体的药代动力学受其在不同体液与组织中的分布及代谢影响。尽管脂质体通常半衰期较短，但诸如聚乙二醇化等进步已导致开发出半衰期延长的脂质体。例如，聚乙二醇包被的脂质体多柔比星已被用于减轻多柔比星的细胞毒性、延长其循环半衰期、减缓血浆清除并减少多柔比星的分布容积。此外，脂质体允许在其表面整合靶向配体（如多肽与抗体），增强了其在靶向药物递送系统中的多功能性。
3.2.树枝状聚合物
树枝状聚合物是高度支化的聚合物，具有从焦点出发的亲水与疏水组分，使其能够封装多种纳米药物。树枝状聚合物作为药物递送系统的一个显著优势在于其能够在内部或表面封装大量药物。这一特性有助于实现可控与持续的药物释放，从而提高治疗效果，同时最小化封装药物的副作用。此外，树枝状聚合物在增强药物递送和增溶难溶性药物方面显示效力，有助于延长全身循环中的滞留时间。树枝状聚合物还可通过靶向分子（如抗体或多肽）进行功能化，增强其对体内特定靶点（如肿瘤细胞）的特异性。
尽管树枝状聚合物具有显著优势，但其在临床应用中的局限性主要源于胺基的存在。这些基团带正电或呈阳离子性，可与免疫系统相互作用并可能导致树枝状聚合物毒性。因此，树枝状聚合物常经过修饰以减轻或消除此毒性问题。此外，调控树枝状聚合物尺寸与形状的困难也带来挑战，这可能影响其药代动力学与生物分布。
3.3.胶束
胶束是直径5至100纳米的胶体结构，由具有双亲水性的分子在特定温度与浓度下组装形成。它们包括多种类型，如常规胶束、反胶束和单分子胶束。常规胶束与反胶束分别是两亲性共聚物在水性与非水性介质中的自组装体，而单分子胶束则由嵌段共聚物（如月桂基-聚乙二醇核心）构成。在制药工业中，胶束作为药物载体，利用其将亲脂性药物携带至核心、同时将极性分子结合于胶束表面的能力。
由两亲性嵌段共聚物形成的聚合物胶束在治疗中通过增强溶解度与肠道渗透性发挥关键作用。聚合物胶束的亲水壳可避免被网状内皮系统检测，从而实现药物的靶向递送与可控释放。它们表现出长循环特性并在肿瘤中显著积聚，使其对肿瘤靶向具有价值。与表面活性剂胶束相比，聚合物胶束具有更高的稳定性、更低的临界胶束浓度、更慢的解离速率以保持完整性，并在靶位点实现高药物积累。聚合物胶束的窄尺寸范围（类似病毒与脂蛋白）对其在体内的处置至关重要，尤其是在增强渗透与滞留效应背景下。
纳米胶束有助于靶向药物递送，促进更深组织渗透并提高药物可及性与敏感性。常规胶束在极性溶剂中具有疏水核心与亲水外表，擅长封装难溶性药物，从而增强溶解度与生物利用度。相反，反胶束在非极性溶剂中呈反向取向，疏水区域向外突出而亲水区域向内。它们用于封装与递送亲水性药物与蛋白质（如溶菌酶）以及溶质（如台盼蓝与荧光素）。
3.4.聚合物纳米颗粒
聚合物纳米颗粒已成为药物的多功能载体，因为诸如藻酸盐、壳聚糖和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等聚合物提供众多优势。这些优势包括可控释放、防止药物降解、增强位点特异性递送、提高生物利用度及改善治疗效果。使用聚合物纳米颗粒递送的药物实例包括吲哚美辛、吡罗昔康和酮洛芬。此外，聚乙二醇部分与靶向剂可被整合至聚合物载体的骨架中，以增强药物与基因向肿瘤的递送。这些纳米颗粒包括纳米胶囊与纳米球，通过其形态特征区分（图1）。
图1. 聚合物纳米颗粒的形态结构（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。
纳米球包含连续的聚合物基质，药物可被截留于内部或吸附于表面，充当储库与基质系统。先前研究强调了介孔聚合物纳米球在递送B细胞淋巴瘤2小干扰RNA用于乳腺癌治疗的潜力，其中纳米球成功递送至乳腺癌细胞并增强治疗效果。纳米球平均粒径为10-200纳米，可通过多种技术生产，如溶剂蒸发、乳化聚合、溶剂置换技术与相转化温度方法。
纳米胶囊的特征是被聚合物壳包裹的中央油核，保护药物免受降解并控制药物释放动力学。它们具有多功能性，允许药物被包封于核心、吸附于外表面或两者兼有。内芯的存在提高了载药量，同时减少了纳米颗粒的聚合物基质含量。纳米胶囊尺寸范围为5至1000纳米，在药物递送系统中发挥关键作用，提供释放控制与靶向特异性递送。可采用多种合成方法制备纳米胶囊，包括乳液扩散、纳米沉淀与双乳化聚合物包覆。通过调节pH或引入pH敏感、温度敏感或氧化还原敏感聚合物，可改变胶囊渗透性。纳米胶囊有助于在响应细胞信号（尤其在治疗肿瘤细胞时）实现靶向细胞内蛋白质递送。
3.5.磁性纳米颗粒
磁性纳米颗粒因其生物相容性、易于表面修饰及独特磁特性而在生物医学与工业应用中备受关注。磁性纳米颗粒通常尺寸为1至100纳米，并包覆有聚合物（如聚乙二醇、葡聚糖或硅烷）以提供稳定性并防止聚集。这些纳米颗粒的使用方式类似传统纳米颗粒，但其磁特性使得在暴露于外部磁场时可被操纵，为靶向药物递送开辟新途径。通过将药物附着至磁性颗粒，它们可在体内利用磁场精确定向，为解决药物递送中的两个关键目标提供潜在方案：向特定区域靶向递送药物及可控释放以避免过量或不足给药周期。多种合成方法用于制备磁性纳米颗粒，包括化学气相沉积、溶剂热法、热分解、微乳液与共沉淀。
在生物医学应用中，尤其是在MRI成像与临床肿瘤学中，静脉注射是给予磁性纳米颗粒的常见方法。值得注意的是，临床批准的磁性纳米颗粒包括葡聚糖包覆的氧化铁纳米颗粒。磁靶向的实验研究常模拟供应肿瘤区域的动脉分支。静脉注射后，磁性纳米颗粒被单核吞噬系统细胞选择性摄取。这些单核吞噬系统细胞源自骨髓前体细胞，单核细胞发育为更大的吞噬细胞（即巨噬细胞），负责过滤与清除外来颗粒。
注射后，磁性纳米颗粒经历调理素化，特定蛋白质附着于其表面，使其对巨噬细胞可见并促进其摄取。此外，抗炎细胞因子的产生有助于减轻磁性纳米颗粒的炎症效应。磁性纳米颗粒的主要摄取途径涉及吞噬作用与胞饮作用，由特定受体-配体相互作用与信号级联介导。虽然肝脏与脾脏是清除磁性纳米颗粒的主要器官，但较高剂量可能导致其出现在其他组织（如肺部与脂肪组织）中。
3.6.二氧化硅纳米颗粒
二氧化硅纳米颗粒，尤其是具有大量介孔的介孔二氧化硅纳米颗粒，在生物医学领域展现出前景广阔的应用。其favorable特性包括化学惰性、热稳定性、可调孔径、大孔体积、大比表面积与窄孔径分布，有助于有效载药与可控释放。此外，介孔二氧化硅纳米颗粒的多孔表面允许与多种官能团相互作用，从而实现药物定位，同时功能化活性表面可修改表面特性并增强药物结合。介孔二氧化硅纳米颗粒的低免疫原性确保其安全性并最小化给药期间的免疫反应风险。
介孔二氧化硅纳米颗粒的合成可通过涉及水解与缩合反应的溶胶-凝胶过程实现；使用表面活性剂、囊泡、微乳液或胶束作为软模板的软模板法；以及使用聚合物、有机材料、生物或金属组分作为模板的硬模板法。介孔二氧化硅纳米颗粒通常可根据其特性与制备方法分类为物理刺激响应型、化学刺激响应型与生物刺激响应型。物理刺激响应型介孔二氧化硅纳米颗粒控制药物释放以响应温度变化、光照、磁场、超声波与电场。化学刺激响应系统通常响应特定pH环境、氧化还原条件与过氧化氢存在。生物刺激响应系统则对酶、三磷酸腺苷与葡萄糖作出反应。
除药物与基因递送外，介孔二氧化硅纳米颗粒在生物医学领域展现出多种治疗与诊断应用的多功能性。其多孔结构允许有效封装与可控释放特定配体与生长因子，增强愈合并促进组织再生。此外，与磁性纳米颗粒（如三氧化二铁与氧化亚铁）整合的介孔二氧化硅纳米颗粒可修改有效载荷释放或作为增强磁共振成像的试剂，使其能够用于生物成像以诊断特定疾病。介孔二氧化硅纳米颗粒还能够进行酶固定化，保护酶并提高其在各种生物应用中的效力。
3.7.纳米凝胶
纳米凝胶是复合水凝胶结构，包含强交联于亲水聚合物基质内的微小颗粒，具有高稳定性、生物相容性与适宜粒径等优势。类似海绵吸水膨胀，纳米凝胶可在内部或外部因素（如离子强度、pH、光与温度）触发下释放封装颗粒，药物释放在癌细胞或异常细胞中存在的特定因素下选择性发生。纳米凝胶的合成方法包括物理技术（如微流控、细乳液、反相纳米沉淀）、使用反应性官能团组分的交联技术、非共价结合与生物共轭技术。
生物聚合物组成确保纳米凝胶兼具生物可降解性与生物相容性，防止积累与毒性。此外，纳米凝胶表现出在水性介质中通过吸水膨胀或消胀的能力，其溶胀行为受粒径、渗透性与胶体稳定性影响，有助于可控药物释放。较小粒径（通常20至200纳米）的纳米凝胶可穿越血脑屏障而不破坏组织。由于其小尺寸，纳米凝胶具有高比表面积与高水含量，导致微创修复与增强吸收。
除高容量封装多种生物活性化合物于单一制剂外，纳米凝胶具有较长半衰期并以持续方式释放药物。环境条件（如pH与温度变化）在影响纳米凝胶释药行为中起关键作用。这些条件可促进纳米凝胶膨胀或维持其未变状态。此类环境变化还可能导致电解质失衡，影响整体释药曲线。此外，部分纳米凝胶被设计为酶响应型，含有特定部分能够在酶激活时改变其功能性。此特性使得能够响应酶活性实现靶向药物释放，可能破坏癌细胞中的关键过程并增强治疗效果。
多柔比星以纳米凝胶形式（如Doxil®/Caelyx®）为例，代表细胞毒性化疗药物，通过嵌入DNA与产生自由基发挥作用。与传统制剂相比，聚乙二醇化脂质体多柔比星表现出延长滞留时间与降低心脏毒性风险，归因于其特异性与约52至55小时的较长半衰期。聚乙二醇化脂质体多柔比星的药代动力学优势包括减少给药频率与潜在更高载药剂量。
4.纳米药物的应用
以下小节讨论了纳米药物在先前药物与基因递送、透皮给药及眼部给药研究中的应用。许多I期与II期活跃临床试验涉及纳米药物治疗传染病、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、内分泌与代谢疾病及癌症。表2列出了从ClinicalTrials.gov检索的使用纳米药物完成的临床试验列表。
表2.使用纳米药物进行的临床试验
4.1.药物与基因递送
聚合物纳米药物代表癌症治疗的一种突破性方法，显著改善药物药代动力学并利用渗透与滞留效应增强药物在肿瘤位点的积累。阳离子聚合物尤其通过静电键在生理pH下共轭，显示出非病毒基因递送的前景效率。例如，由聚（β-氨基酯）组成并携带HSVk自杀基因的纳米颗粒对原位肿瘤异种移植显示出显著治疗效果，为儿科中枢神经系统恶性肿瘤提供潜在治疗途径。此外，聚合物纳米颗粒已被用于递送基因BCL2siRNA至人A549肺癌细胞，导致细胞增殖抑制。类似地，将STAT3siRNA递送至人HepG2与鼠B16细胞系已证明显著抗癌效果。聚乙二醇化纳米药物的一个典型例子是Cimzia®（赛妥珠单抗聚乙二醇），由布鲁塞尔UCB开发，用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病关节炎与强直性脊柱炎。
脂质基纳米颗粒作为基因与疫苗递送的有望载体，凭借其吸引人的物理稳定性、生物相容性及亲水与疏水分子封装能力。带正电纳米颗粒倾向于与带负电细胞膜形成静电相互作用，促进细胞摄取与基因递送。脂质基纳米颗粒的一个显著例子是Oupattro®载脂蛋白E，已证明对肝细胞的特异性靶向，并具有生物分子电晕靶向潜力。除Oupattro®外，其他脂质基纳米颗粒已被开发用于治疗应用。实例包括ALN-TTRse与ALN-PCS02，分别设计用于治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性及高胆固醇血症。
金纳米颗粒提供众多优势，包括易合成、明确表面化学与简便分子成像，使其成为药物递送应用的有吸引力候选者。例如，与抗菌肽共轭的金纳米颗粒已被用于向间充质干细胞进行基因递送。另一研究中，功能化有靶向BCR-ABLmRNA的反义寡核苷酸的金纳米颗粒有效诱导K562细胞死亡。此外，金纳米颗粒已被用于递送5-氟尿嘧啶至多种肿瘤细胞，包括HEK293肾细胞、HepG2肝细胞癌与人MCF-7乳腺腺癌。另外，金纳米颗粒增强了抗生素（如左氧氟沙星与庆大霉素）的抗菌活性。
银纳米颗粒以其强抗菌活性、局部表面等离子体共振效应与导电性而闻名，作为药物载体具有潜力。先前研究阐明了其递送多种药物（包括多柔比星与阿仑膦酸钠）用于皮肤癌治疗的效力，导致增强抗癌与抗菌效果。此外，银纳米颗粒已被用作麻醉药（如盐酸丁卡因）、抗菌药（如利福平）与抗结核药（如膦胺霉素与氯喹）的载体。铁纳米颗粒因其低毒性、可负担性与易表面修饰而受重视，在药物递送中显示潜力。它们已被有效用于乳腺癌与口腔癌的基因治疗。此外，使用金属纳米颗粒治疗铜绿假单胞菌感染已被广泛报道。这些纳米颗粒通过机制（如细胞膜破坏、阻碍生物膜发育、抑制细菌代谢与启动活性氧导致细胞组分损伤）发挥作用。
硅基纳米颗粒，尤其是功能化有3-氨丙基三甲氧基硅烷的颗粒，已显示出递送质粒DNA至COS-7与293T细胞系的能力。介孔二氧化硅纳米颗粒在精确引导与转运药物跨越血脑屏障方面显示潜力，使其通过结合脑中有害物质并促进其清除而有效治疗神经退行性疾病。此外，负载表没食子儿茶素没食子酸酯的可变形可控释放脂质体的形成已被发现促进药物渗透至真皮细胞并展示药物可控释放。
此外，基于赖氨酸修饰聚己内酯的纳米水凝胶负载多柔比星已显示增强细胞摄取与抗癌活性。壳聚糖水凝胶结合多孔硅纳米颗粒、去酯化黄蓍胶纳米颗粒与聚丙烯酸-N-异丙基丙烯酰胺纳米颗粒也已在先前研究中被研究用于递送多柔比星与甲氨蝶呤。水凝胶微球还被发现调节软骨损伤部位细胞与细胞外基质的病理生理变化。其微米尺寸、更强流动性与更高稳定性使其更适于注射入关节软骨，增强治疗此类损伤的有效性。
4.2.透皮给药
纳米颗粒作为透皮给药载体已引起广泛关注，其潜在优势包括增强药物或疫苗的渗透性、实现可控释放，并能靶向递送至皮肤特定区域。纳米颗粒穿透皮肤的途径包括细胞内、细胞间和经皮肤附属器途径（如图2所示）。细胞内渗透是指纳米颗粒扩散穿过皮肤最外层角质层的角质细胞；细胞间渗透是纳米颗粒穿越皮肤相邻细胞间隙的过程；而经皮肤附属器渗透则涉及纳米颗粒通过毛囊等真皮结构。尺寸小于20纳米的纳米颗粒已证明能有效穿透完整皮肤。此外，尺寸小于45纳米的纳米颗粒在穿透受损皮肤（包括银屑病、特应性皮炎等病变皮肤）方面也展现出潜力。
图2. 纳米药物在皮肤中的渗透途径（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。
先前研究证明了负载他克莫司的纳米颗粒在有效递送药物至人皮肤中的效力，提示其用于治疗银屑病与特应性皮炎等疾病的潜力。此外，负载戊酸倍他米松与戊酸二氟可龙的脂质体在DNFB诱导的特应性皮炎皮肤上显示出与常规皮质类固醇乳膏相当的治疗效果，尽管应用剂量低十倍。另外，聚合物壳聚糖纳米颗粒已被研究用于增强皮肤靶向并减少药物全身摄取，特别是用于递送氢化可的松与羟基酪醇。壳聚糖包覆的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒被用于通过离子电渗透皮递送多奈哌齐盐酸盐经毛囊。此外，开发了基于纳米颗粒的透皮贴剂用于递送庆大霉素，该贴剂展示在延长期内可控释放药物。通过氧化铁纳米颗粒透皮递送化疗癌症药物在治疗皮肤肿瘤方面也显示有望结果，增强药物渗透并改善宿主-肿瘤相互作用。此外，负载多奈哌齐盐酸盐与美金刚盐酸盐的纳米结构脂质载体在皮肤中展示延长药物释放，提示其用于治疗阿尔茨海默病的潜力。
基于纳米水凝胶的药物递送制剂在提高抗真菌药物治疗效果方面显示潜力，归因于其良好的物理化学性质与增强给药便利性。这些纳米凝胶对周围组织毒性极小，并在靶作用位点展示高癌症治疗效力。例如，使用乳液-溶剂扩散法制备了乙酰胆碱的纳米分散体并并入卡波姆940。该制剂显示最佳孔隙特性与稳定性，导致持续药物释放。通过重建化学与湿边法合成了氟康唑-甲壳素纳米凝胶。此外，从多糖溶液配制了多糖纳米凝胶。氟康唑-甲壳素纳米凝胶展示可控释放模式，适于氟康唑在延长期内持续可用以有效治疗真菌感染。
4.3.眼部给药
由合成聚合物与生物聚合物（如藻酸盐、瓜尔胶、壳聚糖、胶原与透明质酸钠）生产的纳米颗粒已被用于眼部给药，归因于其改善的渗透性与黏膜黏附性。这些纳米颗粒能够克服ocular表面上皮、泪膜、血-房水屏障与血-视网膜屏障，从而增加靶位点药物渗透，同时减少ocular刺激。药物可通过多种途径递送，包括全身、接触镜、局部应用、玻璃体内注射及脉络膜上腔与眼周给药。例如，交联壳聚糖-硫酸葡聚糖纳米颗粒已被报道增强叶黄素抗氧化剂在储存期间的化学稳定性，并通过扩散至ocular表面促进药物释放。另一研究利用固体脂质纳米颗粒递送那他霉素治疗深层角膜炎，观察到延长释药速率并改善角膜渗透与抗真菌活性。此外，包覆壳聚糖与聚乙二醇的固体脂质纳米颗粒被发现增强氧氟沙星的黏膜黏附强度与跨角膜渗透，从而改善其治疗眼部感染的生物利用度。
图3. 用于眼部给药的纳米药物（更高分辨率/彩色版本请参见文章电子版）。
将贝西沙星封装入带正电荷胺的脂质体展示黏膜黏附特性，增强被动局部药物递送，提示其作为局部眼科治疗的理想制剂潜力。类似地，将胞磷胆碱负载至含1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱与胆固醇的脂质体载体中发现提供缓慢药物释放与增强治疗效果。最近一项研究专注于开发含酒石酸溴莫尼定的自纳米乳化凝胶，揭示可控药物释放长达12小时，给药期间无刺激性且储存期间稳定性高。负载特康唑的自纳米乳化系统的制备被发现改善药物增溶，允许更大ocular渗透且无刺激反应。
此外，开发了掺入阿魏酸的胶束纳米凝胶，展示药物释放长达2天并改善阿魏酸在角膜中的积累。使用阳离子纳米结构脂质载体配制的纳米凝胶负载姜黄素增强其角膜渗透与保留能力，从而改善其生物利用度。另一透明质烷-胆固醇纳米凝胶制剂负载亲水与疏水药物，被发现通过增加疏水药物保留时间与改善亲水药物渗透来增强药物生物利用度。
5.挑战与未来展望
尽管纳米颗粒在改善药物治疗效果方面具有相当大潜力，但仍需考虑若干挑战以确保其成功临床应用。首先，确保纳米颗粒的生物相容性与安全性至关重要。广泛的临床前研究对于评估纳米颗粒可能引发的毒性、免疫原性与长期效应必不可少。开发具有可控释放特性的可生物降解纳米颗粒带来额外挑战，需要仔细选择材料与配方策略以实现所需特性，同时最小化毒性与免疫原性。能够逃避免疫系统清除并在药物释放后高效从体内清除的纳米颗粒尤为理想。表面功能化与生物相容性涂层（如聚乙二醇化）是实现此目标的潜在策略。此外，针对不同药物优化纳米颗粒的物理化学性质（包括尺寸、表面电荷与亲水/疏水平衡）的研究对其精确可控释放至关重要。
将纳米颗粒合成从实验室规模转化至工业规模的主要挑战之一是保持重现性与一致性。确保温度、压力与浓度等条件的均匀性至关重要。例如，不同脂质体制备方法可能因高表面自由能导致囊泡稳定性差异，引起聚集。新技术（如流动合成与微流控）提供潜在解决方案，允许精确操纵反应条件，从而改善可扩展性与控制，导致更一致与可重现的纳米颗粒生产。
在粒径、多分散性与药效方面实现批次间一致性对于维持纳米颗粒制剂的质量与效能至关重要。这需要严格控制合成参数与彻底表征技术。在生产过程中实施物联网进行实时监测与自动化可进一步提高一致性与产率。物联网设备提供关键参数的连续反馈，实现及时调整并确保整个生产过程中的最佳条件。
在监管方面，缺乏关于使用纳米技术配制纳米药物的具体指南。鼓励制造商就纳米药物相关的特定监管与科学问题咨询美国食品药品监督管理局，以解决公众对这些产品安全性与有效性的关切。制定监管指南可提高公众对纳米药物的认识与信心，促进其安全有效使用。
结论
纳米颗粒为靶向药物递送提供了一个有前景的平台，具有通过增强治疗效果同时最小化副作用来革新医学的潜力。其独特特性，包括可控释放、生物相容性及靶向特定细胞或组织的能力，使其在药物递送与生物医学研究的广泛应用中极具吸引力。粒径、表面性质、载药量与释药速率等关键因素在最大化其效能中起关键作用。从促进药物与基因递送到实现透皮给药，纳米颗粒持续推动生物医学研究的创新与进步。本综述强调了纳米医学领域取得的显著进展，为进一步探索与应用纳米颗粒解决从疾病管理到癌症治疗的各种医学挑战铺平道路。
上市批准引进/卖出核酸药物
2024-10-29
·药研
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摘要:混悬型滴眼剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于介质中形成的无菌眼用液体制剂。本文从化学药品仿制药混悬型滴眼剂的处方、生产工艺、质量研究、包材和稳定性研究等药学方面问题进行了初步的探讨,汇总了国内外文献中混悬型滴眼剂开发过程中关键研究指标,以助于业界对混悬型滴眼剂仿制药的开发。
眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂,其中滴眼剂系指由原料药物与适宜辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂,可分为溶液、混悬液或乳状液。混悬型滴眼剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的无菌眼用液体制剂。
混悬型滴眼剂中活性成分以微粒状态分散于分散介质中,相比溶液型滴眼液,药物颗粒可在角膜前囊滞留,增加了与角膜的接触时间,有利于提高生物利用度[１] 。目前国内外已上市多种混悬型滴眼剂,如氯替泼诺混悬滴眼液、妥布霉素地塞米松混悬滴眼液、妥布霉素氯替泼诺滴眼液、布林佐胺溴莫尼定滴眼液、夫西地酸滴眼液、盐酸贝西沙星滴眼液等。
2023年2月,国家药品监督管理局药品审评中心(ＣＤＥ)发布了«化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则»[２] ,阐述了溶液型滴眼剂药学研究的要求。对于混悬型滴眼剂,原料药不是以真溶液状态溶解于分散介质中,相较于溶液型滴眼剂药学研究要求,混悬型滴眼剂在处方、生产工艺、质量研究、包材和稳定性研究等方面有其特殊性。
本文参考国内外药典、指导原则,并结合美国食品药品监督管理局(ＦＤＡ)各混悬型滴眼剂个例指导原则等,对化学药品仿制药混悬型滴眼剂药学研究中应关注的内容进行了探讨。
１ 处方
对于溶液型滴眼剂,ＣＤＥ 发布的«化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则»中,建议仿制药处方中辅料种类(Ｑ１)和用量(Ｑ２)应与参比制剂一致,其中辅料的用量相同是指仿制药辅料用量是参比制剂相应辅料用量的９５％ ~１０５％。对于与参比制剂中渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和ｐＨ 调节剂不同的处方,需标注不同之处,阐述选择的理由,并研究证明上述不同不影响产品的质量属性(如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、ｐＨ 值等物理化学特性)、安全性和有效性。
对于混悬型滴眼剂,与溶液型滴眼剂一致,ＦＤＡ各混悬型滴眼剂个例指导原则[３－９] 中,建议仿制药处方中辅料种类(Ｑ１)和用量(Ｑ２)一致,辅料的用量相同是指仿制药辅料用量是参比制剂相应辅料用量的９５％~１０５％。
通常,已上市的国内外混悬型滴眼剂说明书中公开了辅料的种类。参考ＦＤＡ 公布的说明书,表１中列举了部分混悬型滴眼剂中处方组成。
从ＦＤＡ 公布的已上市混悬型滴眼剂处方来看,混悬型滴眼剂中辅料通常包括润湿剂、助悬剂、渗透压调节剂、ｐＨ 调节剂、抑菌剂等。
在混悬型滴眼剂仿制药的处方开发过程中,应基于参比制剂公开的说明书等信息,确定原料药及辅料的种类,同时应关注辅料的型号,尤其是助悬剂等关键辅料的型号,不同型号的辅料对混悬型滴眼剂质量可能有较大影响。如氯替泼诺混悬滴眼剂采用聚维酮作为助悬剂,而市售聚维酮存在多种型号,一般情况下应采用与参比制剂相同型号的辅料。
在对混悬型滴眼剂处方筛选过程中,通常以渗透压摩尔浓度、粒度等作为考察指标,通过合适的理化手段,对辅料的用量进行筛选和解析,以达到辅料的种类和用量与参比制剂一致。
多剂量滴眼剂一般应加适当的抑菌剂。对于处方中抑菌剂的用量,在参考参比制剂用量基础上,参照«中国药典»２０２０ 年版(四部)通则１１２１“抑菌效力检查法”,对拟定处方的抑菌效力进行考察,以确保抑菌效力符合药典抑菌效力检查法的规定,并在产品整个生命周期符合质量要求。
２ 生产工艺
滴眼剂为无菌制剂,因此滴眼剂的生产也应采用无菌/ 灭菌工艺。不同于溶液型滴眼剂,混悬型滴眼剂的原料药混悬于溶液中,通常无法通过０.２２μｍ 的滤膜进行过滤除菌。目前,混悬型滴眼剂通常有无菌生产和灭菌生产两种不同的生产方式:
①无菌生产:由于原料药无法通过滤膜进行过滤除菌,在生产中通常将辅料溶于注射用水,过滤后制备得到辅料溶液,然后将提前处理的无菌原料药加入辅料溶液中,搅拌混合均质后,无菌条件下灌装得到成品。
②灭菌生产:灭菌生产通常包括两种不同的生产方式,即浓溶液灭菌方式和稀配后灭菌方式,两种方式的不同在于灭菌原辅料种类和灭菌体积的不同。对于浓溶液灭菌方式,通常将原料药与部分辅料分散于部分注射用水中,进行灭菌,其他辅料和注射用水通过滤膜无菌过滤,然后将灭菌后含有原料药的浓溶液与无菌过滤后的部分辅料溶液混合,均质后,无菌条件下灌装得到成品。对于稀配后灭菌方式,通常根据原辅料性质,按照一定顺序,配制得到最终稀溶液,灭菌后灌装得到成品。
基于以上混悬型滴眼剂的生产工艺,在产品的工艺开发阶段,应重点对原料药的前处理、原辅料加入顺序及方式、无菌过滤参数或灭菌工艺参数等进行考察和研究。
对于原料药的前处理,原料药的粒度是混悬型滴眼剂的关键质量属性,应对原料药的粒度分布进行考察和控制,可采用激光衍射仪等对原料药的ｄ(０.１)、ｄ(０.５)和ｄ(０.９)等进行测定和相应的控制。如采用微粉化方式对原料药进行前处理,应关注微粉化后原料药的晶型变化。对于无菌原料药,可选择采用无菌生产的原料药或采用辐照等方式对原料药进行灭菌处理。
对于混悬型滴眼剂的工艺验证,除连续３ 批产品的工艺验证外,一般还包括除菌过滤验证,可参考国家药品监督管理局发布的«除菌过滤技术及应用指南»[１８－１９] 进行研究和验证。对于生产中所用的除菌滤芯,建议单次使用。另外,在生产工艺开发中,通常应对药液与生产组件的相容性进行研究[２０] ,以确认生产组件适用于产品的生产。
３ 原料药和辅料
原料药应结合拟定的制剂生产工艺对其质量进行控制,如粒度分布、晶型、无菌、微生物限度等。
对于辅料,除进行常规质量控制外,通常应对微生物限度进行控制。
４ 质量研究
通常滴眼剂的质量属性包括性状、鉴别、溶液澄清度与颜色、渗透压摩尔浓度、ｐＨ 值、黏度(如适用)、相对密度、可见异物、有关物质、元素杂质、无菌、抑菌剂含量、抗氧剂含量、含量测定、装量/ 装量差异等。对于混悬型滴眼剂,还应关注原料药粒度和粒度分布、体外释放、滴出量、表面张力、沉降体积比、再混悬/ 再分散性、可溶性的药物量、含量均匀度等。部分研究项目讨论如下:
①原料药粒度和粒度分布:原料药粒度和粒度分布是混悬型滴眼剂中关键质量属性,混悬型滴眼剂质量研究通常应包含粒度和粒度分布的研究。氯替泼诺混悬滴眼液(规格:０.５％和０.２％)等ＦＤＡ 个例指导原则中建议采用３ 批自制样品与３ 批参比制剂进行粒度与粒度分布对比,样品的制备方法和粒度测定方法应进行验证以确保方法的准确性和可靠性,同时在方法开发过程中应考察在不同稀释条件下对原料药粒度和粒度分布测定结果的影响,测定参数为ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ[ｄ(０.９)－ｄ(０.１) / ｄ(０.５)],采用群体生物等效性(ＰＢＥ)研究的分析方法进行ｄ(０.５)和ＳＰＡＮ 数据对比,基于９５％置信区间上限判定自制品与参比制剂的生物等效性。
②体外释放:混悬型滴眼剂中原料药的体外释放可反映处方和工艺变化,并可能影响药物的吸收程度。一般情况下,体外释放方法应尽可能模拟实际临床的使用场景,并兼顾平台期,体外释放方法开发应包括释放介质种类和体积、取样时间点、温度的选择等。氯替泼诺混悬滴眼液( 规格: ０. ５％ 和０.２％)等ＦＤＡ 个例指导原则中建议采用３ 批自制样品与３ 批参比制剂进行体外释放(ＩＶＲＴ)对比,同时采用恰当的统计方法(如非模型依赖相似因子比较法,ｆ２)对体外释放数据进行比较分析。
③滴出量:人的眼睛对于滴眼液的容量有限,过高的滴出量会造成药物的浪费,过低的滴出量可能影响药物的疗效。ＦＤＡ«局部用滴眼剂的质量考虑»草案[２１] 中推荐仿制药每滴的滴出量应在参比制剂滴出量的±１０％范围内,且每滴的滴出量应为２０~７０ μＬ 范围内。
④可溶性的药物量:通常混悬型滴眼剂中可能会有微量或少量的原料药溶于溶液中,可溶性的药物量除可比较自制品与参比制剂质量外,还可反映药物处方、工艺设计的合理性。氯替泼诺混悬滴眼液(１％规格和０.２５％规格)等ＦＤＡ 个例指导原则中建议对可溶性药物量进行对比研究。
⑤再混悬/ 再分散性、含量均匀度:再混悬/ 再分散性是混悬型滴眼剂重要质量指标,在质量研究中,应结合参比制剂说明书使用方法,如使用前是否需摇匀等,对再混悬/ 再分散性等特性进行对比研究。同时ＦＤＡ«局部用滴眼剂的质量考虑»草案中建议对多剂量混悬型滴眼剂含量均匀度进行测定,通常应对滴眼剂瓶上部、中部和底部药物的含量进行测定,以确证原料药是否均一地分散且在整个有效期内可被均一地递送。
５ 包材研究和稳定性研究
混悬型滴眼剂仿制药,应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。原则上,所选择的内包材在对产品保护性、功能性方面,应不低于参比制剂所用包材。同时应考察产品与包材的相容性,并对包材的密封性进行研究。包材的密封性可参考«化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南(试行)»[２０] 开展研究。
对于稳定性,应结合包材的特点(如半透性包材等)设计相关的稳定性试验,在稳定性考察期间,除一般质量研究项目外,还应对原料药粒度与粒度分布、沉降体积比、再混悬/ 再分散性、含量均匀度、抑菌剂含量、抗氧剂含量、失水率等进行考察,必要时应考虑对原料药体外释放进行考察。稳定性试验样品通常应包括直立放置和倒置(或平放)两种放置方式。
对于混悬型滴眼剂,ＦＤＡ«局部用滴眼剂的质量考虑»草案中要求,应进行冷冻/ 解冻热循环研究,以评估运输和处理过程中可能遇到的任何高温和低温变化的影响,这些变化可能影响药品的质量。ＦＤＡ 建议该研究由３ 个循环组成,温度在冷冻(－２０℃至０ ℃)和环境温度(２５ ℃至３５ ℃)之间循环,累计最少３ ｄ。在整个研究过程中,以及在预定的周期数结束时,应对样品所有质量研究项目进行分析,并与参比制剂进行比较。
对于多剂量滴眼剂,还应考察其使用中的稳定性。
６ 小结
混悬型滴眼剂作为较复杂的滴眼剂型,其仿制药的开发除遵循一般滴眼剂的开发路径外,还需关注其特殊性,如粒度和粒度分布、含量均匀性等。
目前,国内外监管机构暂未发布专门的关于混悬型滴眼剂研究的指导原则,仿制药的开发存在一定的难度,国内上市的混悬型滴眼剂仿制药较少,本文对混悬型滴眼剂仿制药开发中相关的药学问题进行了探讨,以供业界参考。
参考文献
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[１５] ＦＤＡ. Ｌａｂｅｌｓ ｆｏｒ ＮＤＡ ０５０８１８ [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２２ － ０８)[ ２０２４ － ０５ － １６]. ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ. ａｃｃｅｓｓｄａｔａ. ｆｄａ. ｇｏｖ/ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ/ ｌａｂｅｌ/２０２２/０５０８１８ｓ００７ｓ００８ｓ０0９ｌｂｌ.ｐｄｆ.
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[２１] ＦＤＡ. Ｑｕａｌｉｔｙ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏpｈｔｈａｌｍｉｃ ＤｒｕｇＰｒｏｄｕｃｔｓ. [ ＥＢ/ ＯＬ]. ( ２０２３ － １２) [ ２０２４ － ０５ － １６].ｈｔｔｐｓ:/ / ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ/ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ/ ｓｅａｒｃｈ－ｆｄａ－ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ/ ｑｕａｌｉｔｙ－ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ－ｔｏｐｉｃａｌｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ－ｄｒｕｇ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ.
(收稿日期:２０２４－０５－２３)
------------THE END------------
内容来源：药学研究 2024 Vol.43
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批准上市
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| 适应症 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|
| 细菌性结膜炎 | 美国 | 2009-05-28 |
未上市
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 急性细菌性结膜炎 | 临床3期 | - | 2006-06-01 | |
| 角膜溃疡 | 临床2期 | 美国 | 2013-07-01 | |
| 泪器阻塞 | 临床1期 | 美国 | 2011-09-01 | |
| 白内障 | 临床1期 | 美国 | 2009-02-01 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床4期 | 60 | (VIGAMOX) | 願衊窪夢簾鏇顧齋膚遞 = 艱網窪膚廠淵築醖鑰構 艱鬱餘範簾膚鹽齋夢夢 (鬱襯鏇網選選鬱餘艱願, 製選鬱製艱遞鹽糧憲淵 ~ 蓋積製鹽獵壓窪餘醖鬱) 更多 | - | 2020-12-08 | ||
(Besivance) | 願衊窪夢簾鏇顧齋膚遞 = 願鹹繭遞齋艱築鏇醖鑰 艱鬱餘範簾膚鹽齋夢夢 (鬱襯鏇網選選鬱餘艱願, 簾餘襯簾簾網廠顧簾鹽 ~ 艱顧襯觸觸衊遞壓製選) 更多 | ||||||
临床2期 | 1,041 | 範齋壓鏇簾齋鬱鑰獵齋(鏇窪艱襯網襯願夢顧蓋) = 窪製遞簾製遞繭壓鹹夢 積鏇糧窪繭糧夢構製餘 (淵築艱壓構糧簾鑰範簾 ) | - | 2020-01-01 | |||
Vehicle | 範齋壓鏇簾齋鬱鑰獵齋(鏇窪艱襯網襯願夢顧蓋) = 憲繭顧鹹鹹觸淵廠顧醖 積鏇糧窪繭糧夢構製餘 (淵築艱壓構糧簾鑰範簾 ) | ||||||
临床4期 | 120 | (VIGAMOX) | 鏇蓋繭範窪鏇廠艱選顧(鏇餘願製餘鑰簾網艱範) = 簾鹹膚願壓構積艱衊簾 餘齋繭獵糧鑰窪簾鏇鏇 (構積製淵餘艱廠憲簾鑰, 232.285) 更多 | - | 2019-10-29 | ||
(Besivance) | 鏇蓋繭範窪鏇廠艱選顧(鏇餘願製餘鑰簾網艱範) = 範鹽餘製觸蓋夢憲觸鏇 餘齋繭獵糧鑰窪簾鏇鏇 (構積製淵餘艱廠憲簾鑰, 39.6325) 更多 | ||||||
临床1期 | 24 | (Besivance Treatment Group) | 醖壓膚鹽簾窪膚廠簾淵 = 憲願壓醖築膚廠襯製觸 選簾獵簾網觸範鹽網構 (簾遞觸壓選製築襯鹽餘, 夢範遞醖衊糧鏇遞鑰衊 ~ 顧獵艱廠鬱膚憲憲鏇製) 更多 | - | 2016-06-09 | ||
Polytrim Treatment Group (Polytrim Treatment Group) | 醖壓膚鹽簾窪膚廠簾淵 = 衊憲憲鏇積淵醖餘齋遞 選簾獵簾網觸範鹽網構 (簾遞觸壓選製築襯鹽餘, 獵糧繭鑰窪選廠艱簾獵 ~ 膚齋積窪簾觸醖簾壓獵) 更多 | ||||||
临床2期 | 2 | (Besivance 0.6% Ophthalmic Suspension) | 網壓蓋夢艱憲鹹餘築夢(積襯遞齋廠鹽淵製醖積) = 糧鹽淵網選選構艱鏇醖 膚鏇艱膚鏇積廠選築獵 (網衊願築窪構艱糧鏇醖, 齋窪繭齋齋製遞鏇鑰鏇 ~ 艱積築觸艱襯壓窪蓋構) 更多 | - | 2015-08-13 | ||
(Zymaxid 0.5% Ophthalmic Solution) | 鹹膚醖襯築襯齋構窪鏇 = 鬱顧醖廠觸選鹽憲艱觸 齋醖觸艱窪襯築觸糧齋 (積艱網襯鹹觸選糧製蓋, 蓋鬱築衊築鹽壓廠糧鏇 ~ 範願構齋憲範膚艱艱築) 更多 | ||||||
N/A | - | 顧淵構壓鹹鹹築鹹簾膚(範製廠艱壓廠鏇鹹憲築) = 觸艱醖窪衊憲觸膚鏇網 壓壓艱範繭廠選願鏇製 (願觸淵鏇積淵膚齋衊齋 ) 更多 | - | 2015-06-01 | |||
顧淵構壓鹹鹹築鹹簾膚(範製廠艱壓廠鏇鹹憲築) = 遞鑰艱艱廠鬱窪觸艱範 壓壓艱範繭廠選願鏇製 (願觸淵鏇積淵膚齋衊齋 ) 更多 | |||||||
临床3期 | 136 | (Besifloxacin) | 衊衊觸獵遞窪鑰獵憲願 = 糧遞憲淵遞淵醖憲蓋鏇 鏇選築選獵壓構構齋淵 (憲範積簾襯製顧範觸糧, 選窪獵憲窪簾襯鏇繭憲 ~ 顧觸艱願憲鹹襯獵獵齋) 更多 | - | 2014-09-17 | ||
Vehicle (Vehicle) | 衊衊觸獵遞窪鑰獵憲願 = 願鬱觸範選衊遞網選壓 鏇選築選獵壓構構齋淵 (憲範積簾襯製顧範觸糧, 鏇鹹襯醖鹽壓網築襯範 ~ 鹹醖齋構構淵構獵餘製) 更多 | ||||||
临床3期 | 33 | (Besivance) | 膚蓋積製糧觸壓獵鹹願 = 鏇製範遞餘鏇遞淵鏇積 顧鑰壓積醖壓艱網鹽夢 (觸鏇廠齋鬱積廠窪窪遞, 膚窪獵鑰餘夢簾網衊網 ~ 鏇夢鏇觸醖鏇餘簾膚觸) 更多 | - | 2014-09-03 | ||
(Gatifloxacin) | 膚蓋積製糧觸壓獵鹹願 = 製鑰鏇獵餘糧選衊膚鹹 顧鑰壓積醖壓艱網鹽夢 (觸鏇廠齋鬱積廠窪窪遞, 憲淵廠壓壓憲觸壓鬱蓋 ~ 蓋鏇範夢齋廠壓鹹顧積) 更多 | ||||||
临床4期 | 30 | (Besifloxocin) | 網願構醖範選鏇餘構糧 = 糧築窪鑰觸觸鹹築願蓋 艱蓋窪鑰鑰鏇鹹積膚蓋 (醖淵鬱鏇範願襯顧鬱憲, 壓構艱廠願夢積齋遞壓 ~ 簾鹽鹽蓋廠膚遞簾艱顧) 更多 | - | 2013-11-20 | ||
(Erythromycin) | 網願構醖範選鏇餘構糧 = 顧願範鏇簾範鏇蓋壓顧 艱蓋窪鑰鑰鏇鹹積膚蓋 (醖淵鬱鏇範願襯顧鬱憲, 觸構築選觸壓鏇醖製願 ~ 壓鏇蓋餘構顧範繭築簾) 更多 | ||||||
临床3期 | 518 | (Besivance) | 鏇繭襯鬱遞遞鬱衊淵網 = 鹽獵襯觸網築簾願襯淵 蓋壓鹹鹽選網顧構醖積 (淵襯獵願糧願觸廠鏇獵, 窪淵壓鑰襯淵範蓋觸壓 ~ 廠遞夢網衊鹽積願齋鬱) 更多 | - | 2013-05-01 | ||
Vehicle (Vehicle) | 鏇繭襯鬱遞遞鬱衊淵網 = 窪鹽鹽觸網繭鏇鑰鬱積 蓋壓鹹鹽選網顧構醖積 (淵襯獵願糧願觸廠鏇獵, 鏇淵願艱鏇積鹽願製淵 ~ 網襯繭衊餘醖獵築範鬱) 更多 |
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