Gatifloxacin

本文共15320字丨预计阅读时长46分钟 引言 在科创板上市必然要面对上市审核机构就核心技术（人员）的各种问询。本系列选取其核心技术以商业秘密为主要保护形式（以下简称“核心技术秘密”或“技术秘密”）的拟上市企业，从技术秘密合规管理、技术秘密民事刑事风险防范，技术秘密（潜在）纠纷处理与企业独立持续经营能力的关系的视角，探讨科创板IPO企业涉核心技术秘密的信息披露、问询与答复等问题。 发行人基本情况 上海证券交易所（以下简称“上交所”）于2021年11月17日受理四川百利天恒药业股份有限公司（以下简称“四川百利天恒”、“发行人”或“公司”）的上市申请。发行上市机构于2021年12月10日和2022年2月11日提出两轮问询，公司于2022年2月11日和6月28日分别做了回复，7月28日公司通过上市委会议。 发行人曾于2012年12月21日申报创业板（以下简称“前次申报”），2014年6月27日和2015年12月23日向创业板报送了两版招股说明书，2015 年 4 月 3 日被抽中现场检查，后于2017年3月23日因部分银行账户以私人名义开具和主要产品均价出现下滑等原因被终止审核。 四川百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，在化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）的全系列药物研究开发生产能力；在中、美两地设有研发中心（美国：Systimmune；中国：百利药业和多特生物等）。有1个大分子生物药及抗体偶联药物（ADC药物）生产企业（多特生物），2个化药制剂生产企业（百利药业和国瑞药业），1个化学原料药生产企业（精西药业），1 个化学中间体生产企业（海亚特科技）以及2个药品营销公司（百利天恒和拉萨新博）；具备从中间体、原料药到制剂的上下游一体化能力及“研发—生产—营销”完整全生命周期商业化的运营能力。经过10多年的自主研发与技术积累，发行人已形成了拥有自主知识产权的“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、“全链条一体化ADC药物研发核心技术平台”、“柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台”等四大创新抗体/ADC相关的核心技术平台。发行人已构建创新性多特异性抗体及ADC药物相关的完备核心技术体系，可独立自主完成创新药物全程研发与早期商业化生产。公司已获得国内外授权发明专利46项，其中创新生物药相关专利6项，形成较为全面的专利保护体系。截至2021年6月30日，公司及其子公司共有授权专利83项。其中，发明专利46项（包括境内专利42项，境外专利4项），实用新型专利16项，外观设计专利21项。发行人的主要客户有国药控股股份有限公司、华润医药集团有限公司、重药控股股份有限公司、九州通医药集团股份有限公司和上海医药集团股份有限公司等。公司与高级管理人员及核心技术人员签订了含有保密条款和竞业禁止条款的相关协议。 核心技术秘密首轮问询问题与答复 （一）关于科创属性 根据招股说明书，公司主要产品中丙泊酚中/长链脂肪乳注射等8个品种10 个规格的产品为国内首仿的仿制药制剂产品；丙泊酚中/长链脂肪乳注射液4个 规格的产品、盐酸右美托咪定注射液2个规格的产品已通过仿制药一致性评价。 请发行人说明：发行人主营业务收入相关的发明专利9项，其中与在研创新生物药项目相关专利6项的情况。请发行人结合本次申报上市标准的选择以及发行人主营业务收入均来自于仿制药的情况，说明形成主营业务收入的专利数量是否符合科创属性相关要求。 【回复】 发行人是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业，拥有化药制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块，具备包括小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物（ADC 药物）的全系列药物研究开发生产能力。其中化药制剂与中成药制剂业务板块已产生收入，创新生物药业务板块尚未产生收入。截至2021年12月31日，公司拥有境内外已授权发明专利58项，包括境内发明专利50项和境外发明专利8项。其中与主营业务收入相关专利9项；与在研创新生物药有关的未来可形成主营业务收入的发明专利17项，合计26项。首先，发行人说明了与主营业务收入相关9项专利的具体情况，表格列示了专利权人、专利名称、专利号、专利申请日、取得方式和形成主营业务收入的产品；其次，发行人说明了与在研创新生物药及技术相关17项专利的具体情况，表格列示了专利权人、专利号、申请日、取得方式和对应在研创新生物药技术等。 （二）关于仿制药核心技术 根据招股说明书，发行人仿制药相关核心技术为高纯度原料药精益制造技术 及特殊制剂制造技术，与上述技术相关的专利涉及3个原料药和3个制剂产品。 请发行人说明：（1）列表说明报告期仿制药产品与核心技术、专利的对应关系，相关技术及专利来源；发行人多数仿制药产品未取得专利保护，如何体现对应产品及技术的先进性；（2）发行人高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术在同类产品中的整体应用情况，发行人相关技术先进性的具体表征以及技术优势的具体体现。 【回复】（1）首先，发行人说明了报告期仿制药产品与核心技术、专利的对应关系，相关技术及专利来源；发行人坚持以未满足的临床需求为导向，进行麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等领域临床必需特色化学制剂类产品的开发，坚持自主研发并由此形成了“原料药—制剂”一站式生产技术平台，可以实现部分化学制剂产品高质量、低成本的研发和商业化生产，主要涉及高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术。相关技术已在发行人的仿制药产品上得到广泛的使用，构建了发行人在相关领域的竞争优势。同时，发行人通过申请发明专利等手段，构建知识产权体系网络，对相关技术和产品进行保护。报告期内，公司仿制药产品与高纯度原料药的精益制造技术和制剂的制备工艺技术相关的产品、专利对应情况如下： 发行人原料药—制剂一站式生产技术核心技术平台，以及高纯度原料药精益制造技术、特殊制剂制造技术等有关技术为发行人自主研发，已在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、盐酸右美托咪定注射液、中/长链脂肪乳注射液等多个药品的生产制备中得到使用。利巴韦林颗粒、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒、黄芪颗粒等产品基于原料药—制剂一站式生产技术平台进行优化和改进。此外，发行人针对丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、加替沙星片、注射用盐酸尼非卡兰、利巴韦林颗粒、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒等产品在制备方案或工艺上通过申请专利等形式进行知识产权保护，相关专利均系发行人或子公司自主研发取得。 除上述直接衍生的发明专利外，公司“原料药—制剂”一站式生产技术平台 还为其他在产和在销的化药制剂与中成药制剂的质量提升和降本增效提供了有 力支持。借助于该平台，公司丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液 和盐酸右美托咪定注射液在质量方面达到甚至高于原研参比制剂，同时在成本方 面也得以降低，从而可在即将到来的后续带量采购招投标中取得市场优势。其他 品种则根据市场情况以及重要性，陆续推进一致性评价，借助该技术平台积极寻 求优质低价的竞争优势。截至 2021年12月31日，公司已有3个品种9个规格 的产品通过一致性评价，公司24个重点化学药在研项目中有6个品种多个规格处于一致性评价过程中。 其次，发行人说明了多数仿制药产品未取得专利保护的原因；仿制药是与原研药具有相同的活性成分和治疗作用的药品，而原研药一般在化合物、晶型等方面拥有相关专利，因此仿制药往往需等待原研药产品相关专利过期后才能获批上市。对于仿制药而言，鉴于原研药的化合物、晶型等产品类专利多数已过期，而用途专利或者其他专利意义不大，故仿制药企业往往在制备方法上进行升级或创新，作为非专利技术运用于生产中，亦或者申请相关专利。但制备方法作为专利申请易导致商业秘密泄密，且不易查证。因此基于谨慎性考量，仿制药企业申请专利较少，且多为方法专利。公司部分仿制药产品对应的技术与成果为非专利技术，相关技术类型主要为方法相关的工艺路线、关键工艺指标等，涉及产品成本控制和质量控制等方面，均系公司基于自身多年的研发和生产经验获得的专有技术（Know-how）和工艺积累。公司建立了技术保护体系并施行有效的保护措施。根据相关技术类型，公司主动选择采用技术秘密的形式对多项非专利技术施以保护。相关技术未申请专利的原因如下： 公司在多年的研发和生产的管理实践中，积累了丰富的经验，采取有效的技术保护措施对相关技术进行保护，在保密措施制度、涉密人员管理等方面，安排了具体的保护措施，具体情况如下： 再次，发行人说明了其仿制药产品在成本控制、质量控制方面拥有的技术先进性；公司仿制药产品及技术的先进性主要体现在原料药和制剂的制备工艺方面， 突出体现在成本控制和质量控制两个方面，最终目标就是希望进一步降低产品成 本的同时，提升产品的质量，做到“高质低价”。发行人分别对其在成本控制和质量控制两个方面进行了说明。相关非专利技术的先进性，集中体现在在仿制药的成本控制和质量控制领域，并在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、盐酸右美托咪定注射液等产品的中间体、原料药、制剂产品的生产过程中，得到广泛的应用。 （2）发行人说明了其高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术在同类产品中的整体应用情况；通过对上游的原料药，到下游的制剂全环节进行一体化把控，公司可以在原料和制剂的制备过程中对关键步骤、关键参数、处方种类与用量、生产工艺等方面进行优化设计，达到相比现有技术安全性更好、环境更友好、质量稳定性更优的技术效果，同时实现研发和生产成本的有效降低；其次，发行人说明了发行人相关技术先进性的具体表征以及技术优势的具体体现；发行人以表格形式对高纯度原料药精益制造技术和特殊制剂制造技术的技术名称、制剂类型、技术应用情况、技术先进性的具体表征和技术优势的具体体现进行了说明。 （三）关于创新业务 根据招股说明书，（1）发行人创新药相关的核心技术包括多特异性抗体新型分子结构平台、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化ADC药物研发核心技术平台、柔性GMP标准多特异性抗体及ADC药物生产技术平台等四大创新抗体/ADC相关的核心技术平台。与创新药技术相关的专利6个；（2）发行人治疗非小细胞肺癌等上皮肿瘤的双特异性抗体SI-B001已进入II 期临床试验，是全球范围内基于HER3靶点进展最快的双特异性抗体药物；四特异性抗体GNC-038、GNC-039、GNC-035已进入I期临床试验，是全球前3个进入临床研究阶段的四特异性抗体；进入I期临床试验的双抗ADC药物BL-B01D1是全球第三个，中国首个进入临床研究阶段的靶向双靶点的双抗ADC候选药物。 请发行人说明：（1）国内及国外双抗、四抗以及双抗ADC药物的整体研发格局，与双抗、四抗及双抗ADC药物相关的技术先进性的具体表征；发行人相关技术的来源及技术先进性具体体现；（2）报告期创新药产品与核心技术及相关专利的对应关系，相关技术及专利来源；部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品的专利权的原因，如何体现相关产品技术的先进性；（3）发行人核心技术人员在加入发行人前是否具备双抗、多抗及双抗ADC药物的开发经历；发行人上述双抗、多抗及双抗ADC候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体；（4）发行人于2011年即开始上述药物研发但在上次申报材料中并未披露相关内容的原因。 【回复】（1）首先，发行人说明了其国内及国外双抗、四抗以及双抗ADC药物的整体研发格局，与双抗、四抗及双抗ADC药物相关的技术先进性的具体表征；其次，发行人说明了双抗药物及相关技术的来源；发行人于2014年初，在美国西雅图设立全资子公司SystImmune Inc.，从招募第一个科学家、购买第一台实验仪器开始，通过大量的前期探索和技术积累，逐步形成了一个具有高度创新精神的专业的抗体药物研发核心科学家团队和一个先进的研发实验平台。发行人于 2014年即立项并开展了SI-B001（EGFR× HER3 双抗）和SI-B003（PD-1×CTLA-4 双抗）的早期研究。发行人于2014年12月提交了第一个双抗相关专利优先权的申请（双特异性四价抗体及其制造和使用方法，优先权申请号62/095,348，已授权），并独立自主完成了SI-B001、SI-B003两个项目的早期研究和开发。随后发行人完成了上述两个项目的3L小试工艺开发、500L规模中试放大工艺的开发与生产等工作，并于2017年建成了符合GMP标准的抗体生产基地。随着SI-B001、SI-B003体内药理药效评价工作、以及GLP标准的非临床安全性评价研究陆续完成。发行人于2019年向CDE提交了SI-B001、SI-B003的IND申请，SI-B001和 SI-B003分别于2019年11月和2020年1月，获批IND进入临床。 再次，发行人说明了四抗药物及相关技术的来源；发行人首席科学官朱义基于对抗体领域的前瞻性的认识和判断，于2015年6月向SystImmune科学家团队提出了GNC多特异性抗体概念。2015年9月，SystImmune正式立项 GNC 四特异性抗体的研发。2017年6月，发行人提交了第一个GNC四抗相关专利优先权（多特异性抗体及其制备和使用方法，优先权申请号62/524,557）。并于2018年3月，初步确定了GNC-038、GNC-039、GNC-035三个GNC四抗的先导分子，从2015年9月立项到2018年3月初定先导分子，发行人完全自主研发，克服解决众多技术难点、发展起了系列化的底层关键核心技术以及积累了大量的测试数据集。随后发行人完成了上述几个项目的3L小试工艺开发、500L规模中试放大工艺的开发与生产等工作。随着四抗项目的体内药理药效评价研究、GLP标准的非临床安全性评价等工作陆续完成，发行人于2020年6月、10月和2021年4月向CDE提交了GNC-038、GNC-039、GNC-035的IND申请，并于2020年9月、12月和2021年6月获批IND进入临床研究阶段。发行人还说明了双抗ADC药物及相关技术的来源。发行人子公司百利药业于2014年开始ADC药物的研发，独立自主的在偶联位点、偶联技术、不同类型的毒素、毒素的不同释放机制连接臂（Linker）、不同的接头技术/分子、以及集成的Payload分子（毒素+连接臂）等方面开展了全面性、多层次的开发与评价工作，并进行了大量探索与研究，构建起了完整、多样的技术储备。发行人基于在双抗领域的技术储备，以及小分子化药领域的技术积累，开展了系列ADC药物分子的构建与评价研究，最终形成并建立了发行人双抗ADC相关技术平台和双抗ADC药物分子。最后，发行人对双抗SEBA平台、四抗技术GNC平台和双抗ADC技术的先进性具体体现进行了说明。 （2）首先，发行人说明了报告期创新药产品与核心技术及相关专利的对应关系，相关技术及专利来源；截至2021年12月31日，发行人已进入临床研究阶段的创新生物药在研项目与相关专利、核心技术的对应关系情况以表格形式说明，表格列示了类型、药物、临床进展、临床地区、药物相关专利情况、专利来源、药物对应核心技术和技术来源。发行人创新生物药相关核心技术平台及有关技术，已在 SI-B001、SI-B003、GNC药物等产品中广泛使用，并取得众多里程碑式结果。除前述已授权专利外，截至2021年12月31日，发行人尚在14个国家或地区，拥有205项在申请中的发明专利，涉及发行人的多特异性抗体新型分子结构平台、全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台、全链条一体化ADC药物研发核心技术平台等核心技术平台。相关专利均系发行人自主研发获得，具有完全自主知识产权和全球权益，显示出其深厚的技术和管线积累以及严密的知识产权保护体系。 其次，发行人对其部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品专利权的原因进行了说明；原因主要系相关专利多为在申请中的专利，由于发行人从事的行业领域及在研管线研究技术新颖，其探索性、独创性、创新性在全球范围内均属前列，因而出于商业秘密及技术保密的需要，为了在一定程度上避免被潜在竞争对手模仿，发行人会在有较大的技术领先性及在研项目成熟度的情况下，才去申请专利，因而专利申请时间相对较迟，导致目前境内外已授权专利数量相对较少，但在申请专利数量众多。截至2021年12月31日，发行人已累计在全球14个国家或地区申请创新生物药相关的专利，尚有205项正在审评中。前述已获授权及在申请的发明专利均系发行人自主研发，具有完全自主知识产权，不存在授权引进的情况，其专利权取得均不存在障碍，该等尚未取得的专利不存在侵权纠纷和风险。 最后，发行人对其相关产品技术的先进性进行了说明；主要从发行人拥有大量的已授权及在申请专利、核心技术平台及在研管线的技术先进性、发行人获得荣誉称号和相关项目获得国家支持四个角度进行说明。 （3）首先，发行人对其核心技术人员的背景情况进行了说明；以表格形式列示了姓名、专业背景、主要研发职责、加入公司时间、加入前是否有双/多抗、双抗ADC药物开发经历以及加入发行人前从事工作。 其次，发行人对发行人双抗、多抗及双抗ADC候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体进行了说明；发行人组建了中美两地的研发中心并承担不同的研发职责。双抗药物、多抗药物及双抗ADC药物等新型抗体药物的临床前研发工作，由中美两地的研究机构和科研人员配合完成。其中美国子公司SystImmun主要负责新型抗体药物研发的早期发现等上游环节；而中国的研发中心包括百利药业和多特生物，百利药业主要负责ADC药物中化学分子部分的研发和合成，多特生物主要负责抗体药物的生产工艺放大、结构确证和质量分析、药物药效和药代动力学研究等。 下表列示了双抗、多抗候选药物临床前研发的主要参与人员、实施主体。 由上表可知，SystImmun主要承担靶点筛选和抗体发现、抗体工程、先导抗体分子的评价与筛选、抗体细胞株构建、抗体小试工艺开发等抗体药物研发中较早期和上游环节的相关工作，主要参与人员包括朱义、Ole Olsen、William Brady、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Daniella Cohen 等。百利药业和多特生物作为中国的研发中心，主要承担抗体中试放大工艺开发、生产工艺开发和确认、抗体的药效学和药代动力学研究等抗体药物研发和生产中偏后期和下游环节的相关工作，主要参与人员包括朱义、卓识、陈澜和李辉艳等。公司的各个研发主体分工明确，研发团队人员配备合理且合作良好，能够高效地完成公司的研发项目。 （4）根据《招股说明书（申报稿）》（签署日2016年9月29日）以及历次反馈意见回复，针对生物药相关的信息披露情况以表格形式列示了申报材料、章节、内容和说明。《招股说明书（申报稿）》（签署日 2016年9月29日）以及历次反馈意见回复等文件中已披露了生物药相关的机构设置和职能、研发及立项流程、在研项目类型、管线数量及进展等信息。前次申报期间，发行人定位为药品的研发、生产及销售公司，相比产生主营业务的仿制药和中成药而言，创新生物药相关在研项目均处于早期临床前实验室研究阶段，因而并未对创新生物药相关技术和在研管线进行重点分析。在本次申报期间，根据发行人的实际情况，已在相关申报材料中对创新生物药研究及开发相关的机构设置情况、部门设置情况、创新生物药相关的技术储备情况、生物药相关项目的研发流程、生物药未来发展战略等内容进行的描述和披露。 （四）关于重大新药创制 根据招股说明书，（1）发行人承担重大新药创制项目9项，其中包括儿童用 药项目；（2）发行人多处披露了在儿科领域的市场地位及儿童用药研发情况。      请发行人说明：（1）相关项目的具体内容，包括但不限于：相应的立项、考核、结项等时间节点、责任方及项目成果，相关成果的权属约定，是否存在潜在纠纷；上述国家重大科技专项是否为子课题；（2）发行人在项目中的主要职责、主要牵头人员、实际工作内容、取得的具体成果，合作方具体信息及其主要职责；（3）相关成果在发行人现有产品或研发管线中的运用情况。 【回复】（1）发行人所承担的项目具体情况如下所示： （2）发行人以表格列示了其在项目中的主要职责、主要牵头人员、实际工作内容、取得的具体成果，合作方具体信息及其主要职责情况。 （3）发行人说明了前述研发成果在发行人现有产品或在研管线中的应用情况，以表格形式列示了项目名称、研发成果的具体说明和相关产品或研发管线。 （五）关于研发团队和研发人员 根据招股说明书，发行人部分核心技术人员存在从业时间较短或近期加入公 司的情形。根据前次申报材料，发行人核心技术人员为朱义、王一茜等4人，除 朱义外与本次招股说明书披露核心技术人员完全不同。  请发行人说明：（1）发行人仿制药及创新药研发团队核心成员的主要背景、 与发行人产品相关技术的研究经历、入职发行人时间及在发行人处担任的职务、 研发工作主要内容及相应成果；发行人境内及境外研发团队主要分工情况；（2） 发行人成立以来自主研发的核心技术演变情况，结合已有研究成果、研发投入、 研发团队、在研项目情况说明发行人是否具备与当前产品结构及研发计划相匹配 的自主研发能力；（3）结合双抗、多抗药物研发的技术要求、经验要求、生产制备环节的要求以及前述问题等因素，分析发行人创新药的研发是否具备足够研 发条件和技术积累。 【回复】（1）首先，发行人在仿制药和创新药研发各环节配备相应的研发核心成员，均在各自负责领域具有扎实的专业基础和丰富的工作经验；研发团队的核心成员包括朱义、卓识、万维李、朱海、Daniella Cohen、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Ole Olsen、William Brady、陈澜、赵书文、李辉艳等，前述人员均具有专业的医药学术背景。其中，与仿制药相关的核心成员包括朱义、万维李、朱海、赵书文、李辉艳。与创新药相关的核心成员包括朱义、卓识、万维李、朱海、Daniella Cohen、Jahan Salar Khalili、Nga Sze Amanda Mak、Ole Olsen、William Brady、陈澜。发行人的研发团队核心成员所属公司及职务情况如下： 发行人以表格形式列示了研发团队的研究经历、入职时间、担任职务、研发工作主要内容及相应成果情况。 发行人组建了中美两地的研发中心并承担不同的研发职责。双抗药物、多抗药物及双抗ADC药物等创新药的临床前研发工作，由中美两地的研究机构和科研人员配合完成。其中美国西雅图研究中心SystImmune主要负责新型抗体药物研发的早期发现等上游环节；中国的研发中心包括百利药业和多特生物，百利药业主要负责ADC药物中化学分子部分的研发和合成，多特生物主要负责新型抗体药物的工艺验证、放大生产、临床前药效药代动力学评价等环节。创新药的临床研究工作，目前由百利药业负责开展。化学仿制药的研究开发，主要包括前期调研及立项、原料药工艺优化及确认、制剂工艺优化及确认、试生产及工艺验证、药效学、药代动力学、安全性评价、药物临床试验等环节，前述环节均由国内研发团队进行。 （2）发行人成立以来经历了仿制药企业发展阶段（1996-2010年）、创新转型探索阶段（2010-2013年）和创新生物制药企业发展阶段（2014年至今）；每个发展阶段公司所处的行业背景、公司发展历程、自主研发的核心技术、主要在产和在研品种情况如下表所示： 公司的发展历程和核心技术演变主要基于科学技术的进展、行业环境的变化 以及自身的战略决策所展开。在各个发展阶段，公司都努力构建自身的核心竞争 力，并拥有相应的研发能力。发行人从化药制剂和中成药制剂业务板块和创新生物药业务板块两个方面说明了公司具备与当前产品结构及研发计划相匹配的自主研发能力。 （3）发行人从技术要求、经验要求和生产制备三个角度说明了发行人创新药的研发是否具备足够研发条件和技术积累；发行人双抗药物及四抗药物，由于其药物结构和作用机制的特殊性，与单抗药物相比在技术难点、经验要求和生产制备环节存在诸多壁垒，对于相关研发生产企业和从业人员的要求极高。发行人基于其多年的技术探索和经验积累，已形成了针对双抗/四抗药物研发和生产环节的、系统性全套全流程解决方案，并在多个已进入临床研究阶段的药物中实现成功应用。因而已具备进行相应创新药的研发所需的研发条件和技术积累。 （六）关于合作研发 根据招股说明书，（1）报告期内，公司坚持自主研发，不存在合作研发情形； （2）公司先后与中科院上海药物研究所、四川大学、第四军医大学、日本DNAVEC 株式会社等知名院校机构合作，开展创新药物研发，为后续的创新研发体系建设 积累了经验和技术。根据前次申报文件，发行人在“与其他单位合作研发情况”部分披露了发行人与部分高校、医院、科研机构签订合作协议并开展合作的情况，并披露了“脂肪乳注射剂技术”系合作研发。 请发行人说明：（1）发行人与相关单位开展合作的具体情形，报告期内不存在合作研发的表述是否客观、准确反映发行人情况；（2）发行人报告期内各项产品及相关技术是否系合作研发、外购或授权引进形成，若存在，说明关于相关专利及技术的权属约定情况，是否存在纠纷，同时修改招股说明书相关表述。 【回复】（1）首先，在前次申报文件中，发行人在“与其他单位合作研发情况”部分披露了发行人与部分高校、医院、科研机构签订合作协议并开展合作的情况，并披露了“脂肪乳注射剂技术”系合作研发；前次申报文件中所提及的合作情况除发行人与中国科学院上海药物研究所签订的关于哒嗪酮抗肿瘤1.1类化学新药候选化合物的合同为合作研发外，其余均为委托研发性质。以“脂肪乳注射剂技术”为例，发行人 2007年8月与上海医药工业研究院签订了关于丙泊酚中/长链脂肪乳注射液的产品研究和开发的合同，约定由上海医药工业研究院完成部分综述、药学研究、药理毒理及临床研究的文献综述资料的编写，并协助百利药业完成三批丙泊酚中/长链脂肪乳注射液申报及生产样品的配制和注册申报；合同金额共70万元，全部由百利药业承担；相关技术成果均归百利药业所有。 2018年之前，公司曾与中国人民解放军第四军医大学、中国科学院上海药物研究所进行合作研发，具体情况如下： 报告期内，公司坚持自主研发，一方面通过委托研发，即委托外部专业机构开展部分药物的临床前研究、临床试验及检验检测等非核心研发环节或政策法规要求须由具备相关资质机构完成的环节或事项，另一方面通过合作研发加快公司创新生物药的临床进度。2021年12月17日，多特生物与阿斯利康签署合作协议，阿斯利康免费为多特生物提供一定剂量的化合物（奥西替尼），针对SI-B001 联合奥西替尼治疗野生型非小细胞肺癌的II期临床试验开展合作研发。双方协议约定，阿斯利康为多特生物提供化合物和化合物使用相关信息，多特生物承担实验及保险费用，并与阿斯利康共享包括组合数据、进展报告、临床数据、最终研究报告在内的组合试验成果；除各方已有的知识产权所有权为各方独家所有外，合作研发所产生的发明所有权与化合物合并相关的组合数据归双方共有，并可由任何一方用于所有目的；该等合作自协议签署之日开始，至合作研发完成、终止或其中一方提前提出终止时到期。发行人已在《招股说明书》中客观、准确反映发行人合作研发的情况。 其次，发行人报告期内主要在销产品及重点化学药在研项目中，不存在合作研发或授权引进的情形，存在部分产品及相关专利技术系公司外购临床批件及技术所形成，具体情况以表格形式列示了品种名称/专利名称、在销/在研、时间、履行情况、对方单位、购买方式、相关专利及技术的权属约定。 仿制药绝大部分都需等待原研药产品专利过期后才能仿制并上市，因此主要 的技术难点不在药物开发方面，而更多集中在非专利技术，包括工艺路线设计、 关键生产参数、关键制备工序、后处理的选择与优化、杂质分析与跟踪控制、从 小试到中试到大规模生产的全流程控制、制剂处方设计与筛选、制剂工艺研究和 放大等，涉及产品成本控制和质量控制等方面。公司在企业发展早期阶段，由于规模有限，更多将研发投入到化学仿制药的工艺制备技术及工艺放大方面，建立起从原料药到多剂型制剂的生产线，以具备快速反应、兼具柔性和规模化的生产能力。而将专利已公开的药物的前端开发委托给第三方CRO公司、院校、科研机构等进行，或向第三方CRO公司、院校、科研机构等购买临床批件或专利/非专利技术，从而加快产品的开发进度。公司在外购中都采用买断式，并不涉及产品上市后的销售提成等需要持续支付费用的情形，上述协议均已在报告期外履行完毕，不存在相关临床批件、专利及技术的权属约定纠纷。随着公司规模的不断扩大，研发实力的增强，报告期内，公司新研发的仿制药品种，除依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目系从CRO公司技术转让取得外，其他大部分仿制药药品都已自行筛选和开发；多特生物与阿斯利康于2021年12月17日签署合作协议，针对SI-B001联合用药试验开展合作研发，目前尚未形成相关产品或技术。依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片这两个项目在公司取得临床批件后，分别承接了国家重大新药创制的两个任务，要求完成生产工艺、质量控制体系研究，使制备产品与原研产品一致。而一致性评价也是对生产工艺、质量控制体系的更高要求，这些都进一步说明了生产工艺和质量控制体系对仿制药的重要性。此外，公司创新生物药不存在合作研发、外购及授权许可的情形。 核心技术秘密二轮问询问题与答复 （一）关于仿制药业务 根据招股说明书及问询回复，发行人原料药—制剂一站式生产技术平台包括高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术，公司部分仿制药产品对应的技术与成果为非专利技术，相关技术类型主要为方法相关的工艺路线、关键工艺指标等，涉及产品成本控制和质量控制等方面。 请发行人说明：发行人主要仿制药产品申报上市时的专利申请情况，相关专利的具体内容及对产品性能的提升作用。 【回复】发行人自成立以来，坚持以未满足的临床需求为导向，围绕麻醉、肠外营养、抗感染、儿科等临床必需特色药物领域，以及国家鼓励的特殊制剂产品、首仿药品、化药一类新药等方向开展技术攻关和产品研发，取得一定的技术成果，集中体现在丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、注射用盐酸尼非卡兰、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒、加替沙星片等产品的相关专利方面。其中，丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液等产品属于静脉注射脂肪乳类的特殊制剂产品。注射用盐酸尼非卡兰、注射用甲磺酸帕珠沙星、消旋卡多曲颗粒等产品系发行人的首仿产品。加替沙星片属于原化学一类新药产品。发行人针对前述产品均取得授权发明专利，相关专利在产品合成工艺、生产成本、产品质量等性能提升方面发挥重大作用，相关情况如下表所示： 发行人在产的主要品种多为具有较高合成难度或者质量要求，以及静脉注射脂肪乳类、颗粒剂、儿童药这些特殊剂型，相关发明专利分别对发行人产品的合成路线、处方组成、制备工艺、质量控制等方面进行了保护，在产品的合成工艺、生产成本、产品质量等方面，具有较明显的提升作用。发行人在部分产品申请及获批上市后，结合市场环境变化及产品质量要求，主动针对相关药品生产技术进行创新升级和迭代更新，以实现更高的生产效率、更低的生产成本和更优的产品质量。相关专利及技术为发行人建立自主研发的“原料药—制剂一站式生产技术平台”核心技术平台奠定了基础；为丙泊酚中/长链脂肪乳注射液、丙泊酚乳状注射液、脂肪乳注射液、消旋卡多曲颗粒等产品的一致性评价研究工作提供了技术支持；为相关仿制药产品提高生产效率、降低生产成本、提升产品性能和质量建立了工艺保障。 （二）关于创新药业务 根据问询回复，（1）发行人 SI-B001 双抗已进入临床Ⅱ期，SI-B003 双抗、 GNC-038、GNC-039、GNC-035 四抗、BL-B01D1双抗 ADC、SI-F019 融合蛋白均进入临床Ⅰ期，除SI-F019融合蛋白为双臂试验外，其他均为单臂试验；（2）发行人核心技术人员均无抗体药物研发经历，但研发人员中其他人员存在抗体药研发经历；部分存在相关研究经历的研发团队核心成员已从发行人处离职；（3）发行人SI-B001双抗相比EGFR单抗、HER3单抗及两个单抗联用方案均展现出了更强的肿瘤抑制效应和肿瘤富集效应。 请发行人说明：（1）发行人部分研发团队核心成员离职的原因及离职去向，在发行人药物开发过程中起的具体作用，离职对发行人研发进度的影响，发行人保障研发团队稳定性的措施及有效性；（2）发行人核心技术人员认定依据，境外子公司与抗体药开发相关的研发人员较少被认定为核心技术人员的原因，是否与发行人向多抗、多抗ADC创新药研发转型策略相匹配。 【回复】（1）发行人的研发团队核心成员所属公司及职务情况以表格形式列示了所负责开发领域、姓名、所属公司、入职年月和职务；上述研发团队核心成员中，SystImmune负责抗体创新药的Ole Olsen和 William Brady已离职，相关工作已由SystImmune其他科学家接任。Ole Olsen先生在2015-2019年间担任SystImmune抗体发现部高级总监。在职期间，负责构建全球领先的B细胞抗体发现平台及抗体工程平台。其离职主要系其自身职业规划与公司发展规划之间存在差异所致。根据领英网的信息，其离职后，先后短期任职于iQ Biosciences、Abcam Plc 两家生物医药企业后，于2021年3月在英国伦敦创立MabMax Biologics Ltd.并担任常务董事（Managing Director）。William Brady先生在2016年6月至2018年9月期间担任SystImmune抗体工程部副总监。在职期间，主要参与多特异性抗体的抗体工程，指导员工构建哺乳动物细胞系的表达、纯化及蛋白质构建等抗体生产方面的工作。其离职主要系SystImmune于2018年进行部门调整，调整后职位与其职业规划不符而离职。根据领英网的信息，其离职后，任职于一家癌症免疫治疗公司Trio Pharmaceutials, Inc.担任免疫疗法设计总监。公司多特异性抗体设计理念的提出、靶点选择与分子结构、研发路径的规划、 关键核心技术平台的构建、临床研究策略及试验方案的制定主要由董事长朱义博 士具体领导。Ole Olsen 先生在任职的四年内，负责构建抗体发现平台及抗体工 程平台；William Brady 先生在任职的两年多时间内，主要指导公司员工进行抗 体工程和抗体生产方面的工作。两人所涉及的技术均已由公司熟练掌握并形成成 熟的平台和体系，且由于西雅图得天独厚的生物医药园区环境，公司也能迅速补 充到具备专业知识的相关人员。截至2021年12 月31日，SystImmune共有员工28人，其中博士16人，绝大部分都具备抗体药物研发及抗体工程相关经验。因此，公司不会因为某一人员的离职而对研发进度产生重大不利影响。 发行人研发团队核心成员较为稳定，报告期内，除朱海博士系2019年10月新加入SystImmune团队外，其余研发团队核心成员均未发生重大不利变化。 （2）截至2021年12月31日，发行人核心技术人员的工作职责和对公司研发的具体贡献情况如下表所示： 公司六名核心技术人员，都深度参与了公司的双抗、多抗及ADC药物的研发工作，部分人员还很好的兼顾了仿制药的研发和生产工作，与发行人从传统仿制药企业向双抗、多抗及ADC创新药研发转型策略相匹配。 （三）关于重大新药创制 根据问询回复，发行人承担重大新药创制项目9项，其中1项为课题，1 项为子课题，其余为课题项下的某一任务；发行人承担的重大新药创制项目中，仅 1项的相关成果应用于在售项目，其余均为在研项目。 请发行人说明：（1）重大新药创制项目中课题、子课题、任务的关系；重大新药创制项目为任务或子课题的，其所属课题的基本情况，包括主要内容、牵头单位、下属子课题或任务的情况，发行人承担的任务或子课题在整个课题中的作用及重要程度；发行人仅承担某项任务或子课题能否体现发行人在该领域具有独立自主研发能力；（2）重大新药创制项目相关成果对应在研项目的具体情况，是否为发行人重点在研产品。 【回复】（1）课题、子课题、任务之间为相互包含的关系，较复杂的课题经过拆解后形成多个子课题，而子课题根据工作内容、分工差异及管理需要等亦可进一步拆分成不同的任务。编码是各个预算编报单元的唯一标识，根据项目编号可以判断各项目的层级。但对于定向择优课题和公开择优课题，存在着采取课题集成、任务归类、子课题二级合同单独管理的方式，此时各子课题或任务都是相互独立的关系。 发行人累计承担了包括1项课题、1项子课题、7项任务在内合计9项重大新药创制项目，其中重大新药创制之托伐普坦片的临床评价及产业化研究项目 （项目编号 2013ZX09202001）为课题，口服固体高端制剂共性技术国际化研究 项目（项目编号 2017ZX09201003-007）为子课题，其余 7 项为任务。除重大新 药创制之新型哒嗪酮类抗肝癌新药 YHHU-756 临床前研究（2013ZX09102008） 外，其他任务或子课题均为定向择优课题的课题集成整合，各任务或子课题，发行人对口服固体高端制剂共性技术国际化研究项目、儿童用药品种及关键技术研发项目基本情况以及新型哒嗪酮类抗肝癌新药YHHU-756临床前研究项目基本情况进行了说明。 （2）发行人借助自主研发的核心技术平台“原料药—制剂一站式生产技术平台”的优势以及在特殊剂型领域拥有多年的生产和技术经验优势进行产品布局，并借助重大新药创制项目的契机进行技术创新升级和研发管线的扩充；发行人承担的重大新药创制项目所取得的具体成果，以及对应的在研项目情况以表格形式列示，表格列示了项目名称、项目编号、取得的具体成果、项目创新性、项目对应的在研药物情况、注册分类、项目进度、预计上市时间和适应症及市场容量。发行人紧密结合自身发展战略，围绕麻醉、儿科等重点治疗领域进行产品布局和重大科研项目积累，同时进行了缓控释制剂、口腔膜剂等高端类型制剂的探索，在研产品储备丰富，体现了优秀的科技研发实力，并形成了较强的产品迭代能力。预计未来将不断有在研项目转化为上市产品，为公司提供新的业绩增长点。 发行人审核中心意见落实函及回复 请发行人进一步说明：（1）创新生物药各管线最新进展及临床数据对比情况，进一步分析发行人创新药研发的风险；（2）核心技术人员离职对发行人创新药研发的影响。 【回复】公司已自主研发了16个创新生物药，其中8个已进入临床研究阶段，8个候选生物药已进入临床前药理、毒理等研究阶段。药物涵盖双/多特异性抗体、ADC 药物、融合蛋白等不同类型，聚焦于肿瘤治疗等领域，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、头颈鳞癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、脑胶质瘤等临床亟需解决的重大疾病。发行人以图片形式展示了公司创新生物药研发管线的整体进展情况。截至2022年7月15日，发行人已进入临床研究阶段的创新生物药包括双特异性抗体 SI-B001、SI-B003；融合蛋白药物 SI-F019；四特异性抗体药物GNC-038、GNC-039、GNC-035；双抗ADC药物BL-B01D1、单抗ADC药物BL-M02D1。其中SI-B001已在多个适应症上进入II期临床研究阶段。各管线的临床试验进展、已入组人数和研究进度情况以表格列示，表格列示了药物、临床试验及进展、入组人数/人和研究进度。 发行人对双特异性抗体药物SI-B001的临床数据、双特异性抗体药物SI-B003的临床数据、融合蛋白药物 SI-F019 的临床数据、四特异性抗体药物 GNC-038的临床数据、四特异性抗体药物GNC-039的临床数据、四特异性抗体药物GNC-035 的临床数据、双抗ADC药物BL-B01D1的临床数据和单抗ADC药物BL-M02D1的临床数据进行了说明。 （2） 2022年7月初，原核心技术人员Daniella Cohen因个人及家庭原因离职，其基本情况如下：Daniella Cohen 女士，1971 年 9 月出生，美国国籍，美国华盛顿大学化学博士学历。Daniella Cohen 博士作为原公司核心技术人员，在任期间围绕创新生物药建立检测方法和检测工具、建立质谱检测工作流程等，相关检测方法和工作流程已被标准化并建立起了中美两套完整且平行的QC/QA平台体系，可应用于后续公司创新生物药在研项目的开发和在产品种的生产过程中。Daniella Cohen博士原负责的生物药质谱检测分析以及相关蛋白表征分析工作，并不涉及早期发现相关的专利事项，其所负责的工作完全可以并已经由 SystImmune及多特生物的其他员工接任，不会对公司的正常研发及生产经营活动产生重大不利影响。 涉技术秘密继续问询的分析与判断 （一）关于仿制药核心技术 根据公开资料，发行人仿制药相关核心技术为高纯度原料药精益制造技术及特殊制剂制造技术，与上述技术相关的专利涉及3个原料药和3个制剂产品，发行人多数仿制药产品未取得专利保护。发行人披露了其对非专利核心技术的保护措施，包括保密措施制度和涉密人员管理。 对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）发行人是否对仿制药非专利技术的对应载体进行分类保密管理；（2）发行人仿制药核心技术秘密是否因核心技术人员的流动有侵权或被侵权的风险，发行人是否采取了降低前述风险的措施。 （二）关于委托研发 根据发行人问询回复，报告期内公司通过委托研发，即委托外部专业机构开展部分药物的临床前研究、临床试验及检验检测等非核心研发环节或政策法规要求须由具备相关资质机构完成的环节或事项。    对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）发行人委托研发的过程中是否有核心技术的泄密风险；（2）发行人对于委托研发中可能涉及核心技术秘密的技术人员与载体采取了哪些保密措施。 （三）关于合作研发 根据发行人问询回复，2021年12月17日，发行人子公司多特生物与阿斯利康签署合作协议约定，除各方已有的知识产权所有权为各方独家所有外，合作研发所产生的发明所有权与化合物合并相关的组合数据归双方共有，并可由任何一方用于所有目的。 对此建议进一步问询，请发行人说明：发行人子公司多特生物与阿斯利康的合作研发成果是否包含技术秘密，双方是否对技术秘密的保密措施以及归属进行详细约定。 （四）关于技术转让 根据发行人问询回复，报告期内，公司新研发的仿制药品种，除依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目系从CRO公司技术受让取得外，其他大部分仿制药药品都已自行筛选和开发。 对此建议进一步问询，请发行人说明：从CRO公司技术受让取得的依地酸铁钠原料及口服溶液、盐酸胍法辛缓释片等项目是否有侵犯第三方技术秘密的风险，在技术受让调查中是否已核查并评估过此类风险。 （五）关于创新药 根据发行人问询回复，发行人部分产品未取得专利或开展临床研究的主要区域未取得对应产品的专利权的原因主要系相关专利多为在申请中的专利，出于商业秘密及技术保密的需要，为了在一定程度上避免被潜在竞争对手模仿，发行人会在有较大的技术领先性及在研项目成熟度的情况下，才去申请专利，因而专利申请时间相对较迟，导致目前境内外已授权专利数量相对较少，但在申请专利数量众多。 对此建议进一步问询，请发行人说明：（1）创新药业务中的在研技术是否有以技术秘密形式保护的技术;（2）发行人在研究中对以技术秘密形式保护的技术和尚且不成熟暂未申请专利的在研项目采取了哪些保护措施。   特别说明   本文首发于2022年，借“李白论商秘”公众号正式运营之际重新发表并收录于“科创板技术秘密”系列。 以上文章仅代表作者本人观点，不代表任何形式之法律意见或建议。如需转载或引用该等文章的任何内容，请私信沟通授权事宜。如您有意就相关话题进一步交流或探讨，欢迎与本团队联系。 期待你的  点赞 分享 评论 #科创板技术秘密  #商业秘密仿制药 #仿制药核心技术

原标题:兴齐眼药:关于沈阳兴齐眼药股份有限公司申请向特定对象发行股票的审核问询函的回复（豁免版）关于沈阳兴齐眼药股份有限公司申请向特定对象发行股票的审核问询函的回复保荐人（主承销商）（中国（上海）自由贸易试验区商城路618号）二〇二五年十月深圳证券交易所：贵所《关于沈阳兴齐眼药股份有限公司申请向特定对象发行股票的审核问询函》（审核函〔2025〕020049号）（以下简称“问询函”）已收悉。沈阳兴齐眼药股份有限公司（以下简称“兴齐眼药”、“发行人”、“申请人”或“公司”）会同国泰海通证券股份有限公司（以下简称“国泰海通”、“保荐机构”或“保荐人”）、发行人律师北京市竞天公诚律师事务所（以下简称“发行人律师”）、申报会计师立信会计师事务所（特殊普通合伙）（以下简称“申报会计师”）就问询函所提问题逐条进行了认真分析及讨论，针对问询函中的问题进行核查，对问询函中所有提到的问题逐项予以落实并进行了书面说明，同时按照要求对《沈阳兴齐眼药股份有限公司向特定对象发行股票并在创业板上市募集说明书（申报稿）》（以下简称“募集说明书”）进行了修订和补充，现回复如下，请贵所予以审核。如无特殊说明，本问询函回复中使用的简称或名词释义与募集说明书一致。本问询函回复中的字体代表以下含义：目录问题一....................................................................................................................4问题二..................................................................................................................80其他问题............................................................................................................132问题一申报材料和公开信息显示，报告期各期，发行人的营业收入分别为124,985.54万元、146,756.99万元、194,338.78万元和53,614.07万元，最近一年一期分别同比增长32.42%及53.24%，其中滴眼剂的收入分别为44,833.33万元、66,289.58万元、136,610.81万元和41,824.14万元，持续大幅增长；扣非归母净利润分别为20,800.99万元、24,044.87万元、34,754.25万元和13,601.69万元，最近一年一期分别同比增长44.54%及285.96%。报告期内，发行人业绩增长的核心驱动因素是核心产品环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液（以下简称环孢素和阿托品），分别于2020年6月和2024年3月获批上市。环孢素是中国首个获批上市的用于治疗干眼症的环孢素眼用制剂，恒瑞医药及康弘药业治疗干眼症的产品均于2025年6月获批上市。阿托品主要应用于延缓儿童近视，2016年6月发行人与新加坡国立眼科中心（SNEC）签署合作协议，在SNEC国内独家授权的阿托品处方及5年临床试验数据的基础上，开展了阿托品Ⅲ期临床试验；目前国内尚无同类产品上市，恒瑞医药、兆科眼科等的同类产品已获药监局受理，或进入Ⅲ期临床试验。最近一年一期，公司滴眼剂产品产能利用率分别为67.33%和60.37%，主要系新建产线尚处于生产爬坡期。发行人环孢素滴眼液自2022年1月1日起进入医保目录中。报告期各期，发行人经销收入分别为77,363.18万元、104,867.51万元、165,197.22万元和48,735.54万元，占营业收入的比例分别为61.90%、71.46%、85.00%和90.90%。发行人与医药配送商签订年度购销协议，约定各品类眼科药剂的年度供货价格，结算价格一般为区域中标价的95%-97%，公司对个别经销商的结算价格为中标价的70%-80%。发行人滴眼剂产品、溶液剂产品存在委外生产情况。报告期各期末，发行人应收账款账面价值分别为12,394.09万元、17,754.47万元、24,158.93万元和23,836.43万元，呈增长趋势；应收账款周转率分别为10.77、9.74、9.27和8.94，呈下降趋势。截至2025年3月31日，发行人存货账面价值为16,608.44万元，主要由原材料、在产品和库存商品构成，存货跌价准备为1,167.92万元。报告期内，发行人滴眼剂、眼膏剂和溶液剂产品均存在退货情况。2022-2024年，发行人研发支出分别为19,020.00万元、18,162.85万元、23,529.53万元，资本化研发支出的金额分别为4,458.58万元、1,433.13万元和1,463.71万元。报告期各期末，发行人其他非流动资产账面价值分别为5,387.99万元、3,267.99万元、6,193.03万元和3,094.51万元，其中主要为预付设备款和预付工程款。发行人在建工程（含工程物资）账面价值分别为7,012.02万元、10,615.58万元、19,685.27万元和23,797.14万元。最近一期末，发行人其他应收款期末账面价值为203.09万元、其他流动资产27.33万元，其他非流动资产3,094.51万元；其他权益工具投资1,000.00万元，系2024年度新增对泰州兴普泰生物制药有限公司（以下简称兴普泰）的股权投资。请发行人补充说明：（1）结合报告期内环孢素和阿托品的适用人群、收入、利润、市占率情况，干眼症治疗及近视相关适应症治疗行业的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局，同行业竞品申报上市进度及销售情况、环孢素和阿托品技术来源、技术壁垒、公司与SNEC的合同中关于阿托品处方数据使用范围期限等核心条款、对比竞品的核心竞争力、发行人竞争优势、在研项目情况等，说明环孢素和阿托品收入利润增长趋势是否可持续，在竞品上市后是否面临业绩下滑的风险，发行人的应对措施及有效性，并结合产能利用率、对应订单等说明相关产能是否有闲置风险。（2）结合（1）及报告期内各板块其他主要产品所处行业发展情况、市场供需情况、单价、销量、同行业竞品申报进度及上市预期以及分产品产能利用率情况等，分业务板块说明发行人收入变动的原因及合理性；2025年一季度净利润增速显著高于营业收入的原因及合理性。（3）发行人被纳入医保目录和被纳入集采范围内的产品前后销量单价等变化，未被纳入医保目录及集采范围内的产品未来的经营计划，主要产品未来是否可能被集采以及潜在影响。（4）列示发行人主要经销商情况，包括与发行人及其董监高是否存在关联关系、合作历史、交易金额占比等；结合终端销售情况、销售退回、是否存在经销商压货情况等，说明发行人经销业务的商业实质，是否符合行业惯例；说明公司针对个别经销商的折扣低于其他经销商的原因及合理性。（5）结合应收账款期后回款情况、公司业务模式、信用政策、账龄、同行业可比公司情况等，说明应收账款周转率下降的原因，应收账款坏账计提准备是否充分。（6）结合委外生产产品种类及主要滴眼液产品委外产量占比、委外生产产品自产与委外生产毛利率对比、主要委外生产商情况等，说明溶液剂产品转向委外生产的原因，发行人对委外产品质量控制措施及其有效性。（7）结合存货结构、库龄、相关产品保质期限、是否存在退换货或质量不合格产品、期后结转情况、跌价准备实际计提及转回情况等，说明存货跌价准备计提是否充分，与同行业可比公司是否存在较大差异。（8）研发投入资本化的金额和比例、资本化条件的判断和选取、以及试验费等主要投入会计处理是否与同行业可比公司同类或相似业务存在差异，前述会计处理是否符合《企业会计准则》的有关规定，相关税务处理合规性；结合减值测试情况，说明是否存在减值风险。（9）结合公司报告期内研发项目、研发产品进度、取得技术成果，说明公司研发费用增长的合理性，技术研发费具体构成情况及大幅上升的合理性，研发人员与技术人员区分的标准，研发人员薪酬归集的准确性、合理性。（10）报告期各期末预付设备款和预付工程款的具体内容，包括主要交易对手方、合作历史、采购内容及用途、交易金额、是否存在关联关系、合同约定交付时间、期后结转情况，是否存在资金占用情形，会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。账龄1年以上的预付款项具体内容及未结算原因，是否存在无法收回的风险，结合同行业可比公司情况等说明坏账计提是否充分。（11）结合报告期内在建工程建设进展情况，说明公司在建工程转固是否及时，利息资本化核算是否准确，相关会计处理是否符合《企业会计准则》的规定。（12）列示可能涉及财务性投资的相关会计科目明细，包括账面价值、具体内容、是否属于财务性投资、占最近一期末归母净资产比例等；结合最近一期期末对外股权投资情况，包括公司名称、账面价值、持股比例、认缴金额、实缴金额、投资时间、主营业务、是否属于财务性投资、与公司产业链合作具体情况、后续处置计划等，说明公司最近一期末是否存在持有较大的财务性投资（包括类金融业务）的情形；自本次发行相关董事会前六个月至今，公司已实施或拟实施的财务性投资的具体情况，说明是否涉及募集资金扣减情形。请发行人补充披露相关风险。请保荐人和会计师核查并发表明确意见，并说明针对发行人经销商客户终端销售情况、销售真实性核查程序及结果，各期函证情况。请发行人律师核查（1）（3）（6）（8）并发表明确意见。回复：一、结合报告期内环孢素和阿托品的适用人群、收入、利润、市占率情况，干眼症治疗及近视相关适应症治疗行业的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局，同行业竞品申报上市进度及销售情况、环孢素和阿托品技术来源、技术壁垒、公司与SNEC的合同中关于阿托品处方数据使用范围期限等核心条款、对比竞品的核心竞争力、发行人竞争优势、在研项目情况等，说明环孢素和阿托品收入利润增长趋势是否可持续，在竞品上市后是否面临业绩下滑的风险，发行人的应对措施及有效性，并结合产能利用率、对应订单等说明相关产能是否有闲置风险（一）报告期内环孢素和阿托品的适用人群、收入、利润、市占率情况1、环孢素的适用人群、收入、利润、市场占有率情况?发行人的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）于2020年6月在国内获得注册批件，是中国首个且当前唯一获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂，适用于干眼症人群，具体为可促进干眼症患者的泪液分泌，适用于与角结膜干燥症（即干眼症）相关的眼部炎症所导致的泪液生成减少的患者。根据PDB全渠道放大数?据显示，公司兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）上市以来，销量及销售额持续攀升，且在干眼症药物中占比逐年扩大，2023年，发行人的环孢素滴眼液占国内干眼症药物销售总额的7.36%，市场前景广阔。2、阿托品的适用人群、收入、利润、市场占有率情况?发行人的美欧品硫酸阿托品滴眼液于2024年3月获批上市，该产品用于延缓球镜度数为-1.00D至-4.00D（散光≤1.50D、屈光参差≤1.50D）的6至12岁儿童的近视进展。截至本问询函回复出具日，国内仍尚无近视相关适应症的同类?产品上市，发行人的美欧品硫酸阿托品滴眼液仍为国内用于延缓近视进展的独家品种。（二）干眼症治疗及近视相关适应症治疗行业的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局1、干眼症治疗领域的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局（1）市场需求干眼症是一种慢性眼表疾病，其主要症状有眼部干涩、异物感、灼烧感、畏光、疼痛及视觉功能障碍等。医学界通常认为其主要病理机制是因泪液的质、量或动力学异常导致泪膜不稳定或眼表微环境失衡，同时伴眼表炎症反应、组织损伤及神经感觉异常。引起干眼症的病因较复杂，包括但不限于生活习惯、年龄相关的内分泌因素、精神心理因素、环境污染、全身性疾病、眼局部病变、使用药物的影响等。干眼症的主要治疗目标是缓解症状，保护视功能，尽可能去除病因，通过打破干眼的病理恶性循环，最终恢复泪膜的稳定性。同时，患者可通过改善用眼习惯和生活环境，减少干眼复发频率和减轻干眼慢性进展。针对不同病因导致的干眼症，需要根据患者情况进行个性化治疗。《中国干眼专家共识（2024年）》列示了常见的干眼症药物治疗及非药物治疗手段，药物治疗中，主要分为润滑眼表和促进修复药物、抗炎药物及抗菌药物等，适用于不同类型和严重程度的干眼患者。根据Frost&Sullivan数据，2016年至2020年，全球干眼药市场规模从37亿美元增长至41亿美元，复合年增长率为3.2%，预计2025年和2030年全球干眼药市场规模将分别达到66亿美元和132亿美元。单位：十亿美元根据Frost&Sullivan数据，中国干眼药市场近年来增长迅速，从2016年的19亿元人民币增长到2020年的30亿元人民币，复合年增长率为11.3%，预计2025年和2030年干眼药市场规模将分别达到69亿元人民币和180亿元人民币，2020年至2025年以及2025年至2030年的年复合增长率将分别达到18.2%和21.2%。单位：十亿元人民币（2）技术发展方向近年来，对干眼症发病机制的研究已不再局限于泪液分泌不足和泪液蒸发增加，而是涉及泪膜稳定性、泪液渗透压、神经感觉异常及眼表炎症等多方面。《中国干眼专家共识（2024年）》列示了常见的干眼症药物治疗及非药物治疗手段，药物治疗中，主要分为润滑眼表和促进修复药物、抗炎药物及抗菌药物等，适用于不同类型和严重程度的干眼患者。人工泪液是目前国内干眼治疗的主流药物之一，由于已上市的人工泪液核心专利大部分已失效，市场上有大量的仿制药产品包括玻璃酸钠滴眼液、聚乙烯醇滴眼液等，但人工泪液只能暂时缓解症状，而不能解决潜在病因，且其疗效通常限于轻度干眼症。眼部抗炎药物主要包括糖皮质激素、免疫抑制剂和非甾体抗炎药，可单独或联合使用。其中，免疫抑制剂为非糖皮质激素类免疫调节剂，主要为低浓度环孢素滴眼液，可精准抑制T细胞活化和炎性反应因子释放，发挥抗炎作用，促进泪液和黏蛋白分泌，减少人工泪液使用，有效治疗干眼，阻止和延缓疾病进展，安全性良好。利非司特滴眼液是一种新型小分子整合素抑制剂，通过抑制淋巴细胞功能相关抗原与细胞间黏附分子结合，降低由T淋巴细胞介导的干眼炎性反应水平。此外，眼部其他药物如全氟己基辛烷为半氟烷类惰性液体，可补充非极性油脂成分，增加泪膜脂质层厚度，稳定泪膜，同时融解睑板腺开口阻塞物，改善睑酯分泌。（3）市场竞争格局?发行人的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）是中国首个且当前唯一获批上市的用于干眼症的环孢素眼用制剂。2025年7月，恒瑞医药（600276.SH）发布公告，其子公司成都盛迪医药有限公司的产品全氟己基辛烷滴眼液获批上市，用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼。2025年7月，康弘药业（002773.SZ）发布公告，其产品利非司特滴眼液获批上市，用于治疗干眼的体征和症状。此外，国内仍有多家药企的环孢素滴眼液及其他临床三期以上干眼症新药处于在研阶段。截至本问询函回复出具日，相关产品情况如下：2、近视相关适应症治疗行业的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局（1）市场需求近视是一种屈光不正的现象，人眼在调节放松状态下，平行光线经眼球屈光系统后聚焦在视网膜前方，导致远视力下降。近视的发生与进展速度受年龄、种族、屈光状态、环境因素（近距离工作、户外活动、采光照明、读写习惯等）等诸多因素相关。近视儿童青少年是近视管理的主要目标人群。据国家疾控局监测数据显示，2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%（其中，小学36.7%，初中71.4%，高中81.2%），在已经近视的学生中，轻、中、高度近视分别占53.3%、37.0%、9.7%。且随着电子产品的普及、学业压力较大等因素，近视呈现高发、低龄化、高度化趋势。2018年8月，教育部等八部门联合印发的《综合防控儿童青少年近视实施方案》提出了我国近视防控的目标：到2030年，6岁儿童近视率控制在3%左右，小学生近视率下降到38%以下，初中生近视率下降到60%以下，高中阶段学生近视率下降到70%以下。近视是一种进展性疾病，具有长期存在和需持续管理的特点，符合WHO对慢性病的定义。对未近视儿童应识别是否具有近视发病危险因素，对远视储备低于同年龄儿童下限，特别是存在父母近视史的儿童，应积极进行近视预防。对近视者需综合考量近视进展风险因素，评估眼轴增长速度，选择合适的干预方案控制近视并定期随访；当年龄达到16岁及以上，且年眼轴增长量小于0.06mm/年，近视进展趋于稳定时，可尝试逐渐停止近视控制方案，单纯进行近视矫正。目前被证实用于儿童青少年近视管理的具有可接受的近视控制有效性及安全性延缓近视进展作用的手段主要有行为干预、光学矫正（角膜接触镜、框架眼镜）和药物控制。光学矫正中的角膜塑形镜（OK镜）和离焦镜具有可接受的近视控制有效性及安全性，有延缓近视进展的作用，但部分有年龄要求，对验配技术、日常佩戴使用及护理要求较高，年治疗费用较高，且每日需保证较长的佩戴时间。低浓度阿托品滴眼液主要用于延缓儿童青少年的近视进展，具有单药使用有效、联合其他光学手段增效的临床获益，与其他治疗方案相比具有使用更方便、适用人群广泛且价格较低、长期使用安全性高等优势，在国内外临床上广受认可，目前被《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》、《中国近视防治指南》、《中国近视防控白皮书（2025）》、美国眼科协会《屈光不正与屈光手术》、世界儿科眼科和斜视学会《近视共识声明》等国内外多部指南及共识推荐用于延缓儿童青少年近视进展的药物，适合近视防控的长期管理。根据Frost&Sullivan统计，全球近视药物市场规模预计于2025年达到13亿美元，于2030年市场规模达到57亿美元。单位：十亿美元根据Frost&Sullivan统计，国内市场预计于2025年和2030年市场规模将分别达到15亿元人民币和85亿元人民币。单位：十亿元人民币（2）技术发展方向近年来，低浓度阿托品滴眼液是视光学中药物控制近视研究的热点，2024年5月，国家卫健委《近视防治指南（2024年）》发布，低浓度阿托品滴眼液是经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物，与各种特殊设计的眼镜及接触镜联合应用能增强近视控制的效果；2024年9月，《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》发布，对低浓度阿托品滴眼液的有效性、安全性及使用规范进行了全面的补充和完善，强调了0.01%阿托品滴眼液作为延缓近视进展基础浓度的有效性，并探讨了与其他近视防控手段联合应用的优势，给0.01%阿托品滴眼液在临床实践应用提供指导。低浓度阿托品作为首个青少年儿童延缓近视的药物治疗方案，目前仍是唯一经过循证医学验证能够有效延缓近视进展的药物，在临床治疗中逐步广泛应用。（3）市场竞争格局?发行人的美欧品硫酸阿托品滴眼液于2024年3月获批上市，随着产品的快速推广，该型硫酸阿托品滴眼液正加速放量，目前国内仍尚无近视相关适应症的同类产品上市，发行人在产品的国内销售方面有着较强的先发优势。发行人的0.02%和0.04%浓度硫酸阿托品滴眼液也已完成III期临床试验。根据公开信息显示，2025年2月，恒瑞医药（600276.SH）发布公告，其子公司成都盛迪医药有限公司的硫酸阿托品滴眼液（HR19034滴眼液）上市许可申请获得国家药监局受理。2025年1月，兆科眼科（0622.HK）药物NVK002（硫酸阿托品滴眼液0.01%）的简易新药申请已经国家药监局受理，2025年7月，用于治疗儿童近视加深的NVK002（硫酸阿托品滴眼液0.02%）的新药上市申请已获得国家药监局受理。此外，国内仍有多家药企的延缓近视进展用硫酸阿托品滴眼液处于临床Ⅲ期或以上的在研阶段。截至本问询函回复出具日，相关产品情况如下：（三）同行业竞品申报上市进度及销售情况、环孢素和阿托品技术来源、技术壁垒、公司与SNEC的合同中关于阿托品处方数据使用范围期限等核心条款、对比竞品的核心竞争力、发行人竞争优势、在研项目情况等1、同行业竞品申报上市进度及销售情况同行业竞品申报上市进度参见本回复之“问题一”之“一”之“（二）干眼症治疗及近视相关适应症治疗行业的市场需求、技术发展方向、国内竞争格局”。?发行人的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）同行业竞品中，恒瑞医药（600276.SH）的全氟己基辛烷滴眼液与康弘药业（002773.SZ）的利非司特滴眼液均于2025年6月获批上市，因获批时间尚短，相关销售数据暂无披露。?发行人美欧品硫酸阿托品滴眼液是中国首个且当前唯一获批上市的用于延缓近视进展的硫酸阿托品滴眼液，暂无已获批上市的同行业竞品，相关销售数据暂无披露。2、环孢素和阿托品技术来源、技术壁垒发行人环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液的技术来源、技术壁垒如下所示：基于该协议，其他致力于开发阿托品滴眼液产品的企业无法获得SNEC有关使用该相同数据及临床试验材料的授权。发行人获得相较于同行业公司在阿托品滴眼液产品研发方面的先发优势，助力发行人大幅推进研发进度，使得发行人研发出中国首个且当前唯一获批上市的用于延缓近视进展的硫酸阿托品滴眼液。4、对比竞品的核心竞争力、发行人竞争优势?（1）兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）低浓度环孢素滴眼液是被国内外多项干眼诊疗指南与专家共识推荐的干眼治疗药物，通过精准抗炎和全面促泌的作用机制，可以同时改善患者的干眼症状和体征，延缓及部分逆转干眼进展，适用于各类型干眼的治疗；相较于传统干眼药物仅缓解症状和长期使用安全顾虑等特点，有更卓越的临床疗效和优势，并推?动干眼进入治疗时代，对于治疗干眼症具有不可替代性。发行人的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）是采用自有的Ailic-Tech技术平台开发的环孢素纳米微乳滴眼液，是国内首款且唯一一款将环孢素制备成眼用纳米微乳制剂，并成功实现产业化的新药，具有生物利用度高、制剂稳定、点眼舒适的特点。本产品具有上市的先发优势，且自2022年通过国谈进入国家医保目录，4年间已广泛进入医疗机构，建立了较广泛的医疗机构覆盖率优势，成为眼科医生临床常用干眼治疗药物；发行人通过全渠道营销体系，迅速扩大该产品在国内干眼症药物治疗领域的可及性和影响力，建立了良好的品牌效应。?（2）美欧品硫酸阿托品滴眼液低浓度阿托品作为全球首个用于延缓儿童近视进展的药物治疗方案，目前仍是唯一经过大量循证医学验证的安全且有效的近视管理药物，在临床治疗中作为?近视管理的基础用药获得广泛应用。发行人的美欧品硫酸阿托品滴眼液是全球首个经过严格随机双盲对照临床试验、在获得充分的临床数据支撑后，经国家药品监督管理局严格审核批准的产品，当前仍是国内唯一获批上市的用于延缓儿童近视进展的硫酸阿托品滴眼液产品，具有市场先发优势。同时，发行人独家拥有新加坡国立眼科中心（SNEC）的阿托品处方数据及相关临床试验材料，其他致力于开发阿托品滴眼液产品的企业无法获得SNEC有关使用该相同数据及临床试验材料的授权，公司在研发进展方面有效掌握了先机。同时，发行人通过全渠道营销体系和近视长期管理的科普教育模式，迅速扩大该产品在国内儿童青少年近视管理领域的可及性和影响力，建立了良好的品牌效应。5、在研项目情况截至2025年6月30日，公司共有78个在研项目。公司专注于眼科领域，坚持专业化发展道路，依托现有的技术优势、加快新产品的开发、全面提升公司技术水平，为争做“具有全球竞争力的眼科药物研究和制造企业”提供技术支撑。公司研发重视新产品的开发，不断加强在创新药领域的研发力度，建立了合理、完善的药品研发质量管理体系，进一步提高了新产品的开发效率，同时积极与国内外多家科研院所及高等院校紧密合作。建立以自主创新为主，产学研联合开发为辅的研发模式，实现稳步提升、持续改进的研发管理。近年来，公司在围绕眼科领域新产品开发的同时，不断对现有技术进行突破，形成了多个创新制剂技术，并已成功应用于上市产品，为顾客和市场提供了先进的新型眼用制剂。截至2025年6月30日，公司进入注册程序的药品情况如下：注2：序号4、5（SQ-729）的产品为同一产品的不同规格；注3：序号2、6、7（SQ-727）的产品为同一产品的不同规格。公司仍在持续投入干眼症及延缓儿童近视进展相关产品的研发。公司的主要在研项目中，包括适用于延缓儿童近视进展的不同浓度SQ-729产品和适用于干眼症的SQ-22031产品等。（四）环孢素和阿托品收入利润增长趋势是否可持续，在竞品上市后是否面临业绩下滑的风险，发行人的应对措施及有效性，并结合产能利用率、对应订单等说明相关产能是否有闲置风险1、环孢素和阿托品收入利润增长趋势是否可持续（1）环孢素收入利润增长可持续1）我国干眼症患者较多，对应眼科药物市场巨大《中国干眼临床诊疗专家共识（2024年）》指出，全球人口中干眼症的患病率约为5%-50%，而我国现有流行病学研究结果显示，我国人口中干眼症的患病率约为21.0%-52.4%，处于较高水平。由华经产业研究院出具的《2025年中国干眼症治疗行业现状及展望》指出，2023年中国干眼症患病人数约为2.4亿人。我国干眼症患者人数众多，市场需求较大。随着医药制造企业对于干眼症药物的进一步研发，且随着医生及患者对于干眼症治疗认知程度的不断提升，将良性引导我国干眼诊疗市场的发展，相应提升干眼药物市场空间水平。根据Frost&Sullivan统计，预计2025年和2030年中国干眼药市场规模将分别达到69亿元人民币和180亿元人民币，市场空间巨大。2）治疗干眼症需对症下药，环孢素具有抗炎与促泌双重作用干眼症治疗强调针对病因、干眼类型、干眼程度进行个性化治疗。临床多数患者同时存在不同程度的MGD和泪液分泌不足症状，治疗时须考虑患者的症状、睑板腺的生理状况、泪膜脂质的质和量、睑板腺开口是否通畅等情况，以制订恰当的治疗方案。干眼症患者，除了使用人工泪液暂时缓解症状外，同时也需要重视处理眼表的炎性反应，眼部使用抗生素和（或）抗炎药物如免疫抑制剂等以及促分泌剂，对于重度干眼症患者，应延长眼部使用抗炎药物的时间。环孢素滴眼液作为治疗干眼症的免疫抑制剂，可精准抑制T细胞活化和炎性反应因子释放，发挥抗炎作用，促进泪液和黏蛋白分泌，减少人工泪液使用，有效治疗干眼，阻止和延缓疾病进展，安全性良好，是治疗干眼症较常使用的药物。?而公司的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）是国内唯一获得批准上市治疗干眼的环孢素眼用制剂。3）公司产品在干眼症治疗领域已形成较强的市场竞争力及影响力?2020年，公司的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）上市，已形成较强的市场竞争力及影响力。该产品已列入《中国干眼专家共识：生活方式相关性干眼（2022年）》等20余项指南共识，被评为“2023年生化生物企业优秀品牌”、荣获眼科科技进步荣誉称号，入选“中国眼表与泪液领域十大标志性事件”，并获评辽宁省制造业单项冠军产品（2024年）、辽宁省科学技术进步奖二等奖等。?公司的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）产品基于先发优势和国谈医保优势，率先构筑了较好的产品可及性和品牌效应，并将运用全渠道营销模式进一步提升公司环孢素滴眼液在干眼症治疗领域的市场竞争力及影响力。4）公司仍在进一步扩充干眼症相关的产品矩阵?2024年11月，公司披露已取得兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）上市后临床试验Ⅳ期临床研究报告。该研究具体为通过1,999例受试者经过为期24周的用?药观察，评价兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）用于干眼患者的安全性和有效性。?研究结果显示，兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）总体安全性良好，耐受性好，同时可以有效改善干眼症状及体征。此外，2024年7月，公司申报的SQ-22031滴眼液获得了国家药品监督管理局下发的临床试验批准通知书，该产品为1类治疗用生物制品，临床拟用于干眼症、神经营养性角膜炎。截至目前该产品正在积极准备开展治疗干眼症的Ⅱ期临床试验。公司仍在持续加大对干眼症相关产品的研发投入，以扩充相关领域的产品矩阵，提升公司在干眼症药物市场的业绩表现。?综上，干眼症药物市场空间巨大，而公司的兹润0.05%环孢素滴眼液（Ⅱ）产品作为国内唯一获得批准上市治疗干眼的环孢素眼用制剂，已经形成了较强的市场竞争力及影响力，且公司持续加大对干眼症相关产品的研发投入，以提升公司在相关领域的业绩表现，公司环孢素滴眼液收入利润增长趋势具有可持续性。（2）阿托品收入利润增长可持续1）我国近视药物市场空间巨大，硫酸阿托品滴眼液是有效治疗药物据国家疾控局监测数据显示，2022年我国儿童青少年总体近视率为51.9%（其中，小学36.7%，初中71.4%，高中81.2%），在已经近视的学生中，轻、中、高度近视分别占53.3%、37.0%、9.7%。根据Frost&Sullivan统计，国内近视药物市场预计于2025年和2030年市场规模将分别达到15亿元人民币和85亿元人民币。硫酸阿托品滴眼液目前仍是唯一经过循证医学验证能够有效延缓儿童近视进展的药物，在临床治疗中逐步广泛应用，国内仍尚无近视相关适应症的同类产品上市，发行人的硫酸阿托品滴眼液仍为国内用于延缓儿童近视进展的独家品种。2）公司的硫酸阿托品滴眼液具有先发优势，且已广泛铺开销售渠道2024年3月，公司的硫酸阿托品产品获批，至今已广泛进驻公立医院及主要眼科民营集团，并投入临床应用。目前公司已与华厦眼科、普瑞眼科、光正眼科、朝聚眼科以及爱尔眼科集团等头部民营医疗机构建立合作关系。民营医院与公立医院共同构成线下核心医疗场景，承担着患者首诊、确诊、治疗方案制定及专业随访等关键职能。公司高度重视这一渠道的拓展，持续推动与各类民营医疗机构的合作，以进一步提升药品可及性和市场占有率。此外，公司亦全面布局院外渠道，涵盖连锁药店、电商平台及互联网医疗平台，以全方位满足患者多样化购药需求、提升药物可及性。截至2025年6月底，该产品已在近一万七千家零售药店完成铺货，同时上架京东、天猫大药房及企业官方旗舰店，并在百度互联网医院等平台实现上线。未来，公司还将持续拓展消费者常用的合规购药渠道与平台。3）公司将持续扩充近视药物产品矩阵发行人的硫酸阿托品滴眼液基于SNEC国内独家授权的硫酸阿托品滴眼液处方及其5年临床试验数据，成为国内首个获批上市的产品，基于产品先发优势构筑的良好可及性和品牌效应，并运用全渠道营销模式和近视长期管理的科普教育模式，进一步提升公司阿托品滴眼液在近视防控领域的市场竞争力及影响力；从在研项目情况来看，发行人的0.02%和0.04%浓度硫酸阿托品滴眼液也已完成III期临床试验，待未来产品上市后，将进一步优化产品矩阵、继续保持领先优势。综上，我国近视药物市场空间巨大，公司的硫酸阿托品滴眼液具有先发优势，且已广泛铺开销售渠道。此外，公司的0.02%和0.04%浓度硫酸阿托品滴眼液也已完成III期临床试验，未来将进一步扩充近视药物产品矩阵，公司硫酸阿托品滴眼液收入利润增长趋势具有可持续性。2、在竞品上市后是否面临业绩下滑的风险基于上述分析，公司环孢素滴眼液与硫酸阿托品滴眼液的收入利润趋势具有可持续性。但基于谨慎性原则，发行人已在募集说明书“重大事项提示”之“二、公司特别提请投资者关注风险因素中的下列风险”中披露“（二）行业竞争加剧的风险”及“（三）毛利率下滑风险”，且在募集说明书“第六节与本次发行相关的风险因素”中披露了相应风险。3、发行人的应对措施及有效性发行人采取的应对措施及有效性如下：（1）布局全渠道营销体系。公司将继续完善国内营销网络，增加营销网络的覆盖面。目前产品已广泛布局公立医院端、眼科民营集团与机构、零售药店线上线下端、电商平台以及互联网医院平台，以满足消费者药物可及便利性，建立准入优势；（2）构建专业化学术推广团队。公司将加大专业化学术推广的力度，提高现有产品及新产品的市场认知度和接受度，增强产品市场竞争力，提升公司在眼科处方药物市场的份额。公司深耕眼科领域多年，目前设置医院、零售、电商等专业学术推广团队超1,000人，经过专业疾病、产品知识培训、合规培训等认证考试后上岗，持续开展疾病科普和产品专业推广工作，有效提升了产品的市场影响力；（3）参与眼健康科普项目和继续教育项目。公司积极参与眼科领域专业协会组织开展的眼健康科普项目和继续教育项目，持续赋能中国眼科医生和干眼及近视患者，为中国眼科患者治疗提供更多的解决方案，提高干眼和近视防控等疾病的治疗率、长期管理依从性和患者满意度；（4）丰富研发管线，加快新药研发速度，加大研发创新力度。公司自创立以来，始终重视新产品的研发，将开发具有自主知识产权的新产品作为公司持续进步和创新的目标，加快推进研发管线的全面化、差异化布局。公司将加大研发的投入，不断提升公司自主创新能力，建设高水平的研发创新团队，依托国家企业技术中心及完善的药品研发质量管理体系进一步加快新药研发速度。依靠敏锐的行业前瞻性、多年来积累的眼药研发经验、稳定可靠的研发团队、先进的研发设备，公司在研发方面获得了一系列成果，拥有较强的技术成果转化能力。截至2025年6月30日，公司目前已拥有发明专利73项，60个药品生产批准文号，同时拥有多款在研产品。4、并结合产能利用率、对应订单等说明相关产能是否有闲置风险基于药品管理规定和公司实际产线备案情况，为了最大限度进行生产的灵活排产，公司多条滴眼剂生产线均可生产硫酸阿托品滴眼液、环孢素滴眼液及其他滴眼剂产品，具体排产会根据月度计划的变化及设备情况进行灵活安排，因此无法区分硫酸阿托品滴眼液和环孢素滴眼液产品具体产品的产能利用情况。报告期内，公司滴眼剂产品的产能、产量及产能利用率情况如下：单位：支注2：产能利用率=自产产量/自有产能。2022年度及2023年度，公司滴眼剂产品的产能利用率总体处于较高的水平。2024年度、2025年1-6月，公司滴眼剂产品的产能利用率分别为67.33%和60.10%，相对较低，主要原因系公司将部分滴眼剂产品委外生产且滴眼剂产品的新建产线尚处于生产爬坡期。2024年度，公司滴眼剂产品产量合计数明显高于公司自有产能，2025年1-6月，公司滴眼剂产品产量合计数与自有产能处于相近水平。同时，从销售端而言，公司滴眼剂产品的销量足以拉动公司产能的释放。报告期内，公司滴眼剂产品产销率总体处于较高的水平，具体情况如下：单位：支注2：产销率=销量/产量合计。公司与客户的合作主要以框架协议为基础，协议中对产品类型、结算方式及双方权利义务等核心内容作出明确约定，但未包含具体采购数量与金额等信息。实际合作中，客户通常通过其供应商系统、邮件等渠道，按月或按周向公司下达具体订单。由于客户下单频次较高、单次订单金额相对较低，且不会提前过长时间下达订单，在手订单仅能体现其即时需求。目前，市场需求持续增长，公司潜在的订单需求充足。综上，公司相关产能的闲置风险较小。二、结合（1）及报告期内各板块其他主要产品所处行业发展情况、市场供需情况、单价、销量、同行业竞品申报进度及上市预期以及分产品产能利用率情况等，分业务板块说明发行人收入变动的原因及合理性；2025年一季度净利润增速显著高于营业收入的原因及合理性（一）结合（1）及报告期内各板块其他主要产品所处行业发展情况、市场供需情况、单价、销量、同行业竞品申报进度及上市预期以及分产品产能利用率情况等，分业务板块说明发行人收入变动的原因及合理性1、报告期内各板块其他主要产品所处行业发展情况、市场供需情况、单价、销量、同行业竞品申报进度（1）报告期内各板块其他主要产品所处行业发展情况、市场供需情况、同行业竞品申报进度报告期内，发行人医药制造行业主要分为滴眼剂、凝胶剂/眼膏剂、溶液剂。其中，滴眼剂的主要产品为环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液，凝胶剂/眼膏剂的主要产品为加替沙星眼用凝胶和小牛血去蛋白提取物眼用凝胶，溶液剂产品均为复方电解质眼内冲洗液。除环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液外，其他主要产品所适用的眼科疾病领域为结膜炎、营养与角膜修复、手术眼内冲洗。1）结膜炎治疗领域结膜炎是一种发生在结膜或眼睑内侧表面的炎症，可引发结膜炎的病因涉及的因素广，在所有年龄组中普遍存在。可根据病因分为两类：感染性结膜炎（病原微生物感染所致的结膜炎症）和非感染性结膜炎（局部或全身的变态反应引起的过敏性炎症）。结膜炎以药物治疗为主，根据病因选择不同类型的滴眼剂或眼膏：细菌性结膜炎在未确定病原体前可局部采用广谱抗生素，确定病原体后则使用敏感抗生素；病毒性结膜炎可用抗病毒药物的滴眼剂；过敏性结膜炎可用抗组胺药、肥大细胞稳定剂等。结膜炎的上市药物以抗炎抗感染类为主，用于控制炎症、减少复发，尽可能延长患者稳定期，降低复发频次。眼科抗炎、抗感染药物是临床上广泛使用的药物，2020年中国眼科抗炎、抗感染药物市场规模为45亿元人民币，在眼科药品市场中占比最大。由于患者基数大，用药需求日益增多，市场将在未来十年保持快速增长，预计2025年和2030年市场规模将分别达到104亿元人民币和215亿元人民币。单位：十亿元人民币当前，细菌性结膜炎的药物治疗较为成熟，主要药物以左氧氟沙星滴眼液、加替沙星眼用凝胶、加替沙星滴眼液为主，主要药物及厂家如下所示。其中，加替沙星眼用凝胶是IV代喹诺酮类，抗菌谱广，凝胶剂型在眼表停留时间更长，是眼部感染的优选用药。角膜上皮缺损指角膜上皮细胞层部分或全部缺损，可导致眼表产生炎症反应甚至基质性角膜病，阻碍视功能。角膜上皮缺损有多种成因，例如机械损伤、因糖尿病及干眼症等疾病而导致产生影响眼表的感染或炎症，或神经营养素异常导致泪液减少、手术后角膜损伤以及眼药中防腐剂带来的副作用。角膜上皮缺损的治疗方案包括药物疗法及非药物疗法，药物疗法主要包括人工泪液、生长因子药物、小牛血去蛋白提取物、抗炎/抗感染药物。生长因子药物及小牛血去蛋白提取物药物广泛用于治疗角膜上皮缺损。然而，长期使用生长因子药物可能导致疤痕组织及血管异常生长。抗炎/抗感染药物可抑制角膜上皮发炎或感染，亦可用于所有程度的角膜上皮缺损，但不具有角膜修复效果。中国的角膜上皮缺损患者数量由2015年约180万人增至2019年约210万人，并预计将在2030年进一步增至约290万人。我国角膜上皮缺损患者数量情况如下所示。单位：百万人中国角膜上皮缺损药物的市场规模由2015年的0.92亿美元增至2019年的1.04亿美元，并预计将在2030年增至1.43亿美元。我国角膜上皮缺损药物市场规模情况如下所示。单位：亿美元当前，角膜上皮缺损的药物治疗较为成熟，主要以促进细胞再生和再上皮化的牛碱性纤维细胞生长因子滴眼液、小牛血去蛋白提取物的凝胶和滴眼液为主，主要药物及厂家如下所示：内眼手术中需要灌注液来维持眼内压、保护眼内组织免受损伤等，眼内灌注液的质量与无菌对眼科手术极为重要。公司的复方电解质眼内冲洗液是目前国内唯一具有眼部手术适应症且无灌注时长限制的内眼手术灌注液，获得多个疾病诊疗专家共识、临床路径推荐使用，且循证医学证据表明，使用复方电解质眼内冲洗液灌注可减轻角膜内皮细胞损伤，避免、降低角膜水肿发生，术中视野更清晰，术后更快速恢复视力，降低玻璃体切割术后晶状体混浊程度，延缓术后并发性白内障发生发展，减少视网膜损伤，保护视网膜功能；当前，公司的复方电解质眼内冲洗液已通过国家医保谈判，成功进入国家医保目录。同行业竞品中，另有科伦药业等的生理氯化钠溶液，主要用于手术、伤口、眼部、粘膜等冲洗；以及诺思兰德和爱尔康等的平衡盐溶液，适用于眼内或眼外的灌注液等。报告期内，发行人医药制造行业主要分为滴眼剂、凝胶剂/眼膏剂、溶液剂。其中，滴眼剂的主要产品为环孢素滴眼液和硫酸阿托品滴眼液，凝胶剂/眼膏剂的主要产品为加替沙星眼用凝胶和小牛血去蛋白提取物眼用凝胶，溶液剂产品均为复方电解质眼内冲洗液。报告期内，公司主要产品的销量稳步增长，产品单价总体保持稳定。其中，复方电解质眼内冲洗液2023年度单价显著下降，系其被纳入医保目录并于2023年3月1日起执行所致。2、分产品产能利用率情况基于药品管理规定和公司实际产线备案情况，为了最大限度进行生产的灵活排产，公司不同剂型的生产线均可生产对应的剂型产品，具体排产会根据月度计划的变化及设备情况进行灵活安排，因此无法区分具体产品的产能利用情况。报告期内，公司凝胶剂/眼膏剂、溶液剂的产能、产量及产能利用率情况如下：单位：支报告期内，公司凝胶剂/眼膏剂、溶液剂产品以自产为主，同时溶液剂产品存在委外生产的情况，自2025年起，溶液剂产品均转为委外生产。报告期内，公司的产能利用率总体处于较高水平，其中，凝胶剂/眼膏剂产品2025年1-6月的产能利用率为69.88%，主要系存在批次产品未在2025年6月底前入库。报告期内，公司凝胶剂/眼膏剂、溶液剂的产量、销量及产销率情况如下：单位：支注2：产销率=销量/产量。报告期内，公司凝胶剂/眼膏剂、溶液剂产品的产销率总体处于较高的水平。其中，2025年1-6月，公司凝胶剂/眼膏剂产品的产销率处于较高水平，主要是因为上半年产量较少，且期初存在部分库存产品。3、分业务板块说明发行人收入变动的原因及合理性报告期内，公司主营业务收入分行业分产品的构成如下：单位：万元