A Phase 1, Single-Dose Study to Assess the Relative Bioavailability and Tolerability of Subcutaneous Peresolimab Test Formulations in Healthy Participants

The main purpose of this study is to look at the amount of the study drug, peresolimab, that gets into the blood stream and how long it takes the body to get rid of it when given under the skin using test formulations versus reference formulation in healthy participants. The study will also evaluate the safety and tolerability of peresolimab and information about any side effects experienced will be collected. For each participant, the total duration of the study will be approximately up to 17 weeks, including screening.

开始日期2023-07-21

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT05516758

/ Terminated临床2期

A Phase 2b, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate Peresolimab in Adult Participants With Moderately-to-Severely Active Rheumatoid Arthritis

The main purpose of this study is to assess the safety and efficacy of peresolimab in adult participants with moderately-to-severely active rheumatoid arthritis.

开始日期2022-08-31

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT05440136

/ Completed临床1期

A Single-Ascending Dose, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetic Study of LY3462817 in Healthy Japanese and Non-Japanese Participants

The main purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of LY3462817 in healthy Japanese and non-Japanese participants. The study will also assess how fast LY3462817 gets into the blood stream and how long it takes the body to remove it. The study is open to healthy participants. The study will last up to approximately 12 weeks.

开始日期2022-06-28

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与 Peresolimab 相关的临床结果

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2026-01-06·CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY

PD-1 engagement and circulating Th17 effector activity during secukinumab treatment in plaque psoriasis

Article

作者: Zhang, Zhenghua ; Yan, Kexiang ; Feng, Xujiao ; Shen, Lei ; Zhang, Mengmeng ; Zhou, Jiaqing

Abstract:

Plaque psoriasis (PP) is a chronic immune-mediated inflammatory disease driven by dysregulation of the IL-23/Th17/IL-17 axis. Although IL-17A-targeted biologics achieve robust clinical efficacy, the systemic immune remodeling accompanying successful treatment remains incompletely understood. We performed longitudinal immune profiling in seven patients with PP before treatment and after achieving a 90% reduction in the Psoriasis Area and Severity Index (PASI 90) following secukinumab therapy. Circulating T-cell subsets, programmed cell death protein 1 (PD-1)-expressing populations, cutaneous lymphocyte antigen-positive (CLA+) T cells, and plasma cytokines were analyzed by flow cytometry and multiplex assays. Ex vivo responses to the PD-1 agonist peresolimab were further evaluated in an independent cohort. At baseline, patients exhibited reduced frequencies of regulatory T cells compared with healthy controls. Following PASI 90, circulating Th17 and Th2 cell frequencies increased despite minimal sustained changes in plasma cytokine levels, suggesting dissociation between effector T-cell expansion and soluble inflammatory mediators during IL-17A blockade. Circulating CD4+CLA+ T cells were partially restored, and treatment was accompanied by increased frequencies of PD-1-expressing CD4+ T-cell subsets, which were inversely associated with disease activity over time. Ex vivo PD-1 engagement selectively suppressed IL-17A-producing CD4+ T cells while largely preserving IFN-γ production. These findings suggest that clinical improvement during IL-17A blockade is accompanied by coordinated immune remodeling rather than generalized systemic immunosuppression and that PD-1 signaling may contribute to restraining Th17 effector function during therapeutic response.

2024-12-01·JOURNAL OF AUTOIMMUNITY

PD-1 antibody interactions with Fc gamma receptors enable PD-1 agonism to inhibit T cell activation – therapeutic implications for autoimmunity

Article

作者: Feng, Yiqing ; Potter, Scott ; Truhlar, Stephanie M E ; Newburn, Kristin ; Deyanat-Yazdi, Gordafaried ; Yachi, Pia P ; Wortinger, Mark ; Ramirez, Miriam

PD-1 has emerged as a central inhibitory checkpoint receptor in maintaining immune homeostasis and as a target in cancer immunotherapies. However, targeting PD-1 for the treatment of autoimmune diseases has been more challenging. We recently showed in a phase 2a trial that PD-1 could be stimulated with the PD-1 agonist antibody peresolimab to treat rheumatoid arthritis. Here, we demonstrate that PD-1 antibodies can elicit agonism and inhibit T cell activation by co-localization of PD-1 with the T cell receptor via Fcγ receptor (FcγR) engagement. Three PD-1 agonist antibodies with different antigen binding domains, including the clinically validated PD-1 blocking antibody pembrolizumab, suppressed T cell activation to a similar degree; this finding suggests that a specific PD-1-binding epitope is not required for PD-1 agonism. We next explored whether antibody-mediated clustering was an important driver of inhibition of T cell activation; however, we found that a monovalent PD-1 antibody was not inferior to a conventional bivalent antibody in its ability to suppress T cell activation. Importantly, we found that affinity to PD-1 correlated positively with inhibition of T cell activation, with higher affinity antibodies exhibiting higher levels of inhibition. Using a series of human Fc mutants with altered affinities to various FcγRs, we dissected the contributions of FcγRs and found that multiple FcγRs rather than a single receptor contribute to agonist activity. Our work reveals an important role for FcγR binding in the activity of PD-1 antibodies, which has implications for optimizing both PD-1 agonist and antagonist antibodies.

2023-07-27·The New England journal of medicine1区 · 医学

Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis

1区 · 医学

Letter

作者: Tuttle, Jay ; Emery, Paul ; Nirula, Ajay

项与 Peresolimab 相关的新闻（医药）

2026-08-03

·自免药研社

PD-1靶点反向革命：从肿瘤到自免的全新赛道

🧩【开篇导读】 PD-1（Programmed Cell Death Protein 1，程序性死亡受体1）靶点因肿瘤免疫疗法而家喻户晓——帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab) 等PD-1抑制剂通过"松开免疫刹车"治疗癌症，改写了整个肿瘤治疗格局。但很少有人注意到：同一个PD-1靶点，正在自免领域上演一场"反向革命"。不同于肿瘤领域的"阻断PD-1、激活免疫"，自免领域的思路是"激活PD-1、抑制免疫"——通过PD-1激动剂（PD-1 Agonist）主动踩下免疫刹车，抑制过度活化的自身反应性T细胞，重建外周免疫耐受。截至2026年中，全球已有至少6款PD-1激动剂进入临床阶段，覆盖类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)、炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)、干燥综合征(primary Sjögrens Syndrome, pSS)、银屑病等主流自免适应症。其中Rosnilimab已推进至III期，成为全球进度最快的PD-1激动剂；礼来Peresolimab的II期数据发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)，首次在人体验证了PD-1激动剂的临床疗效；中国金赛药业GenSci120、日本明治制果ME3241也相继进入临床，形成全球竞速格局。本文将系统拆解：PD-1激动剂的核心机制是什么？与传统自免药物有何本质区别？全球六大管线各有什么差异化策略？这条全新赛道的机遇与挑战在哪里？ 🔬01 反向革命：PD-1靶点的"第二人生" 1.1 从"松刹车"到"踩刹车" PD-1靶点的发现者、诺贝尔生理学或医学奖得主本庶佑(Tasuku Honjo) 教授曾说："PD-1是免疫系统的刹车。" 在肿瘤领域，科学家们的思路是"松开刹车"——用PD-1抑制剂阻断PD-1/PD-L1通路，让T细胞重新获得杀伤肿瘤细胞的能力。这一思路催生了年销售额超300亿美元的PD-1/L1抑制剂市场，彻底改变了癌症治疗范式。但在自免领域，问题恰恰相反：免疫系统不是太弱，而是太强。自身反应性T细胞失控，攻击自身组织器官，导致类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化等数十种疾病。那么，一个反直觉的问题诞生了：既然PD-1是免疫刹车，那我们能不能主动"踩下刹车"，用PD-1激动剂来抑制过度免疫？这就是PD-1激动剂的核心逻辑——同一个靶点，两种完全相反的开发方向。 1.2 为什么PD-1激动剂值得关注？当前自免疾病的治疗手段主要包括： •传统免疫抑制剂：如甲氨蝶呤、环孢素等，广谱抑制免疫系统，副作用大 •生物制剂：如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂、BLyS抑制剂等，靶向单一炎症因子，但仍有相当比例患者应答不佳 •JAK抑制剂：口服小分子，靶向JAK-STAT通路，但存在感染、血栓等安全性顾虑这些疗法大多是"下游阻断"——阻断炎症因子或信号通路，但没有从根源上解决"自身反应性T细胞为什么会失控"的问题。而PD-1激动剂走的是"上游调控"路线：直接激活T细胞表面的天然免疫检查点受体，恢复机体自身的免疫耐受机制。理论上，这是一种更接近生理状态、更精准的免疫调控方式。如果成功，PD-1激动剂有望成为继JAK抑制剂、生物制剂之后，自免领域的又一重大技术突破——甚至可能复刻PD-1抑制剂在肿瘤领域的辉煌。 🔬02 机制拆解：PD-1激动剂到底如何工作？ 2.1 PD-1通路的"双向性" 要理解PD-1激动剂，首先要搞清楚PD-1通路本身是如何工作的。 PD-1是表达在活化T细胞表面的一种抑制性受体，它有两个配体：PD-L1和PD-L2。当PD-1与配体结合后，会激活胞内的ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）和ITSM（免疫受体酪氨酸转换基序），招募SHP-1/SHP-2磷酸酶，进而抑制TCR下游的PI3K/Akt、ERK等活化信号通路，最终抑制T细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞毒功能。简单说：PD-1通路被激活 → T细胞功能被抑制 → 免疫反应减弱。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞高表达PD-L1，通过激活PD-1通路来"麻痹"T细胞，实现免疫逃逸。所以我们用PD-1抑制剂来阻断这个通路，"唤醒"T细胞。而在自免疾病中，自身反应性T细胞过度活化，PD-1通路的"刹车"作用不够强。所以我们用PD-1激动剂来主动增强PD-1通路的抑制信号，给过度活化的T细胞"踩刹车"。 2.2 PD-1激动剂的三个关键机制目前研究认为，PD-1激动剂发挥作用主要通过三个层面：直接抑制T细胞活化 PD-1激动剂抗体结合PD-1受体后，通过交联作用触发PD-1的抑制性信号，直接抑制自身反应性效应T细胞的增殖和炎症因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2等）分泌。耗竭致病性PD-1high T细胞部分PD-1激动剂（如Rosnilimab、GenSci120）采用IgG1骨架，保留了ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）活性，可以选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞（如Tfh细胞、效应T细胞），而不影响总T细胞和调节性T细胞(Treg)。这是一种"双重机制"：既通过激动PD-1直接抑制T细胞功能，又通过ADCC清除最致病的那部分T细胞。恢复免疫耐受通过增强PD-1通路的负调控作用，帮助重建外周免疫耐受，从根源上纠正自身免疫失衡状态。这与传统的"压制炎症"思路有本质区别。 2.3 关键发现：结合表位决定了是激动还是阻断 2023年1月，本庶佑团队在《Science Immunology》发表了一项里程碑式研究，揭示了一个关键发现：抗PD-1抗体是激动剂还是阻断剂，取决于它结合PD-1的哪个区域。研究团队分析了81种抗人PD-1单克隆抗体，发现： •阻断型抗体（如肿瘤领域用的PD-1抑制剂）主要结合PD-1的膜远端区域（membrane-distal region），这个区域正好是PD-L1/PD-L2的结合位点 •激动型抗体则主要结合PD-1的膜近端区域（membrane-proximal extracellular region, MPER），这个区域不参与配体结合更有意思的是，PD-1激动剂的激动活性依赖于FcγRIIB受体的交联作用——抗体的Fc段与抗原呈递细胞表面的FcγRIIB结合，才能有效交联PD-1分子，传递抑制信号。通过Fc工程化增强FcγRIIB结合，可以显著提升PD-1激动剂的免疫抑制效果。这一发现不仅解释了PD-1激动剂的分子机制，也为后续的抗体工程优化提供了明确方向。 🔬03 自免领域PD-1全球赛道：六大核心管线竞速截至2026年中，全球进入临床阶段的PD-1激动剂主要有以下6款：药物名称开发企业国家作用机制最高临床阶段主要适应症核心特点 Rosnilimab (ANB030) AnaptysBio 美国 PD-1激动剂 + T细胞耗竭剂 III期类风湿关节炎(RA)、溃疡性结肠炎(UC) 全球进度最快，双机制设计，膜近端表位 Peresolimab (LY3462817) 礼来(Eli Lilly) 美国 PD-1激动剂 IIb期类风湿关节炎(RA) 首个NEJM发表II期数据，人源化IgG1抗体 GenSci120 金赛药业中国 PD-1双重激动 + 选择性T细胞耗竭 II期 RA、SLE、IBD、pSS 中国首款PD-1激动剂，PD-1high细胞清除超90% ME3241 明治制果+FBRI 日本 PD-1激动剂单抗 I期自免/炎症疾病（广谱）本庶佑团队发现，诺贝尔奖背书，原始创新 CC-90006 BMS/新基美国 PD-1激动剂 II期银屑病最早进入临床的PD-1激动剂之一（2016年） LBL-057 - 中国 ADCC增强型PD-1激动剂VHH-Fc 临床前/早期 RA、IBD等纳米抗体格式，ADCC增强设计 3.1 赛道格局小结： •第一梯队：Rosnilimab（III期）、Peresolimab（IIb期） •第二梯队：GenSci120（II期）、CC-90006（II期） •第三梯队：ME3241（I期）、LBL-057（早期） •适应症集中：类风湿关节炎(RA)是PD-1激动剂最集中的适应症，也是验证最快的赛道 •技术分化：纯激动 vs 激动+耗竭，单抗 vs 纳米抗体 🔬04 四大重点管线深度解析 4.1 Rosnilimab：进度最快的"双机制"选手 Rosnilimab（开发代号ANB030）是美国生物技术公司AnaptysBio的核心管线，也是目前全球进度最快的PD-1激动剂——类风湿关节炎适应症已推进至III期临床。作用机制： Rosnilimab是一种IgG1型PD-1激动剂抗体，采用"双重机制"设计： PD-1激动作用：结合PD-1膜近端区域，触发抑制性信号，直接抑制T细胞活化致病性T细胞耗竭作用：通过IgG1 Fc段介导的ADCC效应，选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞（如PD-1high Tfh细胞、效应T细胞）这种"激动+耗竭"的双重机制，理论上比单纯激动更强效——既抑制功能，又清除细胞。临床进展： •类风湿关节炎(RA)：已进入III期。IIb期数据显示，在对传统DMARDs应答不佳的RA患者中，Rosnilimab展现出显著疗效，且安全性良好。特别值得注意的是，在使用过JAK抑制剂的患者中，仍有30%的应答率，这意味着Rosnilimab可能覆盖JAK抑制剂失败的患者群体。 •溃疡性结肠炎(UC)：处于II期。6个月数据未达TPP（治疗目标产品概况），但安全性良好，公司计划2026年上半年与FDA沟通III期计划。差异化优势： •全球进度最快，III期数据有望成为行业风向标 •双机制设计，理论疗效更优 •膜近端表位结合，机制明确 4.2 Peresolimab：首个NEJM验证的先驱 Peresolimab（开发代号LY3462817）是礼来(Eli Lilly) 开发的PD-1激动剂，是首个在顶级医学期刊发表临床数据的PD-1激动剂。里程碑事件： 2023年5月，礼来在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine, NEJM)发表了Peresolimab治疗中重度活动性类风湿关节炎的IIa期临床数据（NCT04634253）。这是PD-1激动剂领域的里程碑——首次在人体临床试验中验证了PD-1激动剂治疗自免疾病的概念。临床数据要点： •研究设计：随机、双盲、安慰剂对照IIa期试验 •入组人群：对传统DMARDs、生物制剂或JAK抑制剂应答不佳的中重度RA患者 •主要终点：第12周ACR20应答率（美国风湿病学会20%改善标准） •结果：Peresolimab组显示出有临床意义的疗效，且安全性可接受后续进展： Peresolimab目前处于IIb期剂量探索研究阶段，正在进一步优化剂量方案和疗效数据。意义： Peresolimab的NEJM论文，相当于给整个PD-1激动剂赛道"盖了章"——证明了"激活PD-1抑制自身免疫"这个看似反直觉的思路，在人体中确实可行。 4.3 GenSci120：中国力量的差异化路径 GenSci120是长春金赛药业自主研发的PD-1激动剂，是中国首款进入临床的PD-1激动剂，也是全球进度第三的PD-1激动剂管线。作用机制： GenSci120被称为"PD-1双重激动与选择性耗竭抗体"： •双重激动：通过结合PD-1膜近端区域，有效激活PD-1抑制性信号通路，招募SHP2磷酸酶，抑制T细胞活化 •选择性耗竭：通过Fc介导的效应功能，选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞，而不影响总T细胞和Treg细胞 I期临床数据亮点： 2026年2月，金赛药业发表了GenSci120的首次人体临床试验数据（NCT06827457）： •安全性：50-1000mg剂量范围内安全耐受，未观察到3级及以上药物相关不良事件 •药代动力学：良好的线性药代特征 •药效学：单次给药后，外周血中PD-1+和PD-1high T细胞显著减少，PD-1high细胞减少超过90%，而总T细胞和Treg细胞频率无显著影响这个数据非常亮眼——90%以上的PD-1high细胞清除率，说明GenSci120的选择性耗竭能力非常强。临床进展： •类风湿关节炎(RA)：II期临床已启动，2026年6月首例受试者入组 •系统性红斑狼疮(SLE)：获批临床 •炎症性肠病(IBD)：获批临床（溃疡性结肠炎+克罗恩病） •原发性干燥综合征(pSS)：获批临床适应症布局非常广，覆盖了四大主流自免疾病，是全球适应症布局最多的PD-1激动剂之一。差异化优势： •中国首款，本土市场优势明显 •PD-1high细胞清除率超90%，药效强劲 •适应症布局广泛，RA、SLE、IBD、pSS全覆盖 •金赛药业在生物药领域的产业化能力强 4.4 ME3241：诺奖得主的"原始创新" ME3241是明治制果药业(Meiji Seika Pharma) 与神户生物医学研究创新基金会(FBRI) 合作开发的PD-1激动剂，由本庶佑(Tasuku Honjo) 教授领衔的研究团队发现。背景故事：本庶佑教授是PD-1的发现者、2018年诺贝尔生理学或医学奖得主。可以说，没有人比他更懂PD-1。 ME3241正是源于本庶佑团队对PD-1通路的深度理解——既然PD-1是免疫刹车，那为什么不主动踩刹车呢？ 2023年1月，本庶佑团队在《Science Immunology》发表了PD-1激动剂的机制研究（就是前面提到的那篇里程碑论文），ME3241就是这项基础研究的转化成果。临床进展： •2026年3月，澳大利亚I期临床试验正式启动（NCT07422207） •试验设计：随机、双盲、安慰剂对照，在健康受试者中评估单次和多次静脉给药的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效动力学(PD) •预计2027年7月完成主要终点采集 •明治制果同时评估后续在日本本土开展临床的计划差异化特点： •原始创新：源于PD-1发现者本庶佑团队的基础研究，机制最"正宗" •诺贝尔奖背书：科学底蕴深厚 •广谱自免适应症：目前未锁定单一病种，面向所有免疫过度活化类自免/炎症疾病 ME3241虽然进度靠后（I期），但它的科学分量很重——毕竟，这是PD-1"亲生父亲"做的PD-1激动剂。 🔬05 技术路线分化：纯激动 vs 激动+耗竭随着赛道的发展，PD-1激动剂内部也出现了明显的技术路线分化，主要分为两大流派： 5.1 流派一：纯激动派代表：Peresolimab、ME3241（早期设计）核心思路：只通过激动PD-1受体来传递抑制信号，不依赖或不强调Fc效应功能。优势： •机制相对"干净"，纯粹利用生理免疫检查点通路 •对T细胞的影响更温和，理论上免疫抑制过度的风险更低 •安全性可能更好劣势： •疗效可能有限，单纯激动可能不足以完全压制过度免疫 •对致病性T细胞没有清除作用，停药后可能容易复发 5.2 流派二：激动+耗竭派代表：Rosnilimab、GenSci120、LBL-057 核心思路：双重机制——既通过激动PD-1直接抑制T细胞功能，又通过Fc介导的ADCC/ADCP效应选择性清除高表达PD-1的致病性T细胞。优势： •双重机制叠加，理论疗效更强 •选择性清除致病性T细胞（PD-1high Tfh、Teff等），不影响Treg和总T细胞，更精准 •清除致病细胞后，可能有更持久的疗效劣势： •机制更复杂，安全性需要更仔细评估 •ADCC效应可能导致某些T细胞亚群过度减少 •生产工艺可能更复杂目前趋势：从临床数据来看，"激动+耗竭"派似乎更占上风——Rosnilimab进度最快，GenSci120的PD-1high细胞清除率数据也非常亮眼。这可能是因为：单纯激动PD-1可能不足以"刹住"已经失控的自身免疫反应，需要同时清除最致病的那部分T细胞才能达到满意疗效。当然，最终哪个路线更好，还需要III期临床数据来验证。 5.3 其他技术变体除了两大主流路线，还有一些差异化技术路线：纳米抗体路线代表：LBL-057（VHH-Fc格式）优势：分子量小、组织穿透性强、可多价设计劣势：半衰期可能较短，需要Fc融合延长半衰期双特异性抗体路线代表：ImmTAAI（靶向β细胞+PD-1激动双特异）思路：将PD-1激动剂靶向递送到特定组织或细胞，实现局部免疫抑制，减少全身副作用应用：1型糖尿病等器官特异性自免疾病融合蛋白路线思路：PD-L2-Ig等融合蛋白，通过天然配体激活PD-1通路特点：更接近生理状态，但可能存在半衰期短、效力不足等问题 🔬06 挑战与争议：PD-1激动剂的三大未解问题 PD-1激动剂赛道虽然火热，但仍面临不少挑战和未解问题： 6.1 挑战一：疗效到底有多强？这是最核心的问题。目前PD-1激动剂的临床数据还比较早期： •Peresolimab的IIa期数据显示"有临床意义的疗效"，但具体数据（如ACR20/50/70应答率）需要详细解读 •Rosnilimab的IIb期数据积极，但尚未公布详细数据 •GenSci120只有健康人I期的PD数据，还没有患者疗效数据 PD-1激动剂的疗效能否达到甚至超越现有生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6抑制剂）和JAK抑制剂？目前还没有答案。毕竟，PD-1通路是免疫系统的"刹车"，但自免疾病的发病机制非常复杂，涉及多种免疫细胞和炎症通路。单纯激活PD-1一个检查点，能否足以压制已经失控的自身免疫反应？这需要更多临床数据来验证。 6.2 挑战二：安全性边界在哪里？ PD-1激动剂的安全性是另一个关键问题。理论上，PD-1激动剂是通过增强生理免疫检查点来发挥作用，比广谱免疫抑制剂更安全。但实际情况可能更复杂：感染风险 PD-1通路在抗感染免疫中也发挥重要作用。全身性激活PD-1会不会增加感染风险？特别是结核、乙肝等潜伏感染再激活的风险？肿瘤风险这是一个反直觉但必须考虑的问题：PD-1抑制剂是抗癌的，那PD-1激动剂会不会增加肿瘤风险？目前的临床数据（I/II期）还没有看到明显的肿瘤信号，但长期使用的肿瘤风险需要长期随访数据来评估。不过值得注意的是：自免疾病患者本身就有更高的淋巴瘤等肿瘤风险，而且传统免疫抑制剂也有肿瘤风险。PD-1激动剂的肿瘤风险是否比现有药物更高，还需要对比研究。免疫抑制过度 PD-1激动剂会不会导致免疫抑制过度，出现类似免疫缺陷的表现？这也是需要关注的问题。 6.3 挑战三：适应症选择和患者分层 PD-1激动剂适合哪些自免疾病？适合哪类患者？目前的开发主要集中在类风湿关节炎，但自免疾病有上百种，PD-1激动剂的适应症潜力有多大？从机制上看，PD-1激动剂可能更适合T细胞驱动明显的自免疾病，如RA、SLE、MS、IBD等。但具体哪些疾病、哪些亚型患者应答最好，还需要更多临床探索。另外，是否有生物标志物可以预测PD-1激动剂的应答？比如PD-1表达水平、T细胞亚群特征等。精准的患者分层，对提高临床试验成功率非常重要。 🔬07 未来展望：自免领域的下一个"PD-1时刻"？ 7.1 PD-1激动剂会复刻肿瘤领域的辉煌吗？这是很多人都在问的问题。客观说，PD-1激动剂在自免领域的地位，可能不会像PD-1抑制剂在肿瘤领域那样"神"。原因有几个：自免疾病的机制更复杂：肿瘤主要是"免疫监视失效"，而自免疾病涉及多种免疫细胞、炎症通路和自身抗原，单一靶点很难通吃现有治疗手段已经很多：自免领域已经有传统DMARDs、生物制剂、JAK抑制剂等多种选择，PD-1激动剂是"锦上添花"还是"雪中送炭"，还不好说安全性要求更高：自免疾病大多是慢性病，需要长期用药，对安全性的要求比肿瘤更高但这并不意味着PD-1激动剂没有价值。 7.2 PD-1激动剂的真正价值在哪里？我们认为，PD-1激动剂的真正价值在于：它提供了一种全新的、更接近生理状态的免疫调控方式。与传统的"压制炎症"不同，PD-1激动剂走的是"恢复免疫耐受"的路线——如果成功，它可能： •对现有药物应答不佳的患者有效（如JAK抑制剂失败的患者） •有更持久的疗效，甚至可能实现"停药不复发" •安全性更好，适合长期使用 •可以与其他药物联合使用，实现更深度的疾病控制 7.3 未来几年的关键节点未来3-5年，将是PD-1激动剂赛道的关键验证期： •2027-2028年：Rosnilimab的III期数据读出，将首次验证PD-1激动剂的注册临床疗效 •2026-2027年：Peresolimab的IIb期数据、GenSci120的II期数据陆续读出 •2027年后：更多适应症（SLE、IBD、MS等）的临床数据读出 •长期安全性数据：随着用药时间延长，感染、肿瘤等长期安全性数据逐渐积累如果Rosnilimab的III期成功，PD-1激动剂赛道将迎来爆发——更多药企会涌入，更多适应症会被探索，整个自免领域的治疗格局可能被重塑。如果失败，这条赛道可能会沉寂一段时间，但"激活免疫检查点治疗自免"的思路不会消失，可能会以更优化的形式（如双特异、联合治疗等）继续探索。无论如何，PD-1靶点的"反向革命"已经开始。从肿瘤到自免，同一个靶点，两种完全相反的开发方向——这本身就是免疫学的魅力所在。 🔬08、全文总结 1.PD-1靶点正在自免领域上演"反向革命"：不同于肿瘤领域的"阻断PD-1、激活免疫"，自免领域通过PD-1激动剂"激活PD-1、抑制免疫"，为自免疾病提供了全新的治疗思路。 2.全球已有6款PD-1激动剂进入临床：Rosnilimab（III期，RA）进度最快；Peresolimab（IIb期，RA）首个在NEJM发表临床数据；GenSci120（II期，RA/SLE/IBD/pSS）是中国首款；ME3241（I期）源于本庶佑团队的原始创新；CC-90006和LBL-057也在各自赛道推进。 3.技术路线分化明显："纯激动派"机制干净但疗效可能有限；"激动+耗竭派"双重机制叠加，理论疗效更强，目前临床进展更快。 4.仍面临三大挑战：疗效强度有待验证、安全性边界需要探索、适应症选择和患者分层需要优化。 5.未来3-5年是关键验证期：Rosnilimab的III期数据将是行业风向标。如果成功，PD-1激动剂有望成为自免领域的下一个重大突破；即使不及预期，"激活免疫检查点治疗自免"的思路也具有重要的科学价值。 📌信息来源 1.Meiji Seika Pharma. Initiates Phase I clinical trial of ME3241 anti-PD-1 agonist antibody[R]. Corporate Official Release, 2026-03-12. 2.Suzuki K, Tajima M, et al. Anti–PD-1 antibodies recognizing the membrane-proximal region are PD-1 agonists that can down-regulate inflammatory diseases[J]. Science Immunology, 2023, 8(79): eadd4947. 3.Tuttle J, et al. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(20): 1853-1863. 4.AnaptysBio. Positive Rosnilimab Data Updated Through Six Months in Robust Phase 2b Trial in RA[R]. Corporate Official Release, 2025. 5.金赛药业. GenSci120注射液临床试验申请获得批准[R]. 公司公告, 2025. 6.金赛药业. 金赛药业国际化再加速：两款创新药获美国FDA临床许可[R]. 公司新闻, 2026-06-04. 7.ClinicalTrials.gov. NCT07422207: Study of ME3241 in Healthy Adult Volunteers[EB/OL]. 2026. 8.ClinicalTrials.gov. NCT04634253: A Study of LY3462817 in Participants With Rheumatoid Arthritis[EB/OL]. 9.Patsnap. Rosnilimab anti-PD-1 for rheumatoid arthritis enters Phase III[R]. Industry Analysis, 2026-04-23. 10.Luu et al. Immune inhibitory receptor agonist therapeutics[J]. Frontiers in Immunology, 2025. 2026年7月全球自身免疫疾病领域创新药研发进展头部跨国药企卫材（Eisai Co., Ltd.）在自身免疫性疾病领域的布局跨国药企默沙东 MSD在自免领域的商业化+在研临床管线布局日本田边制药（Tanabe Pharma ）在自身免疫疾病领域的商业化和临床管线布局自免领域Top14跨国药企适应症布局和研发汇总跨国药企大冢制药（Otsuka ）在自身免疫疾病领域的商业化+精准临床管线布局日本头部跨国制药企业|协和麒麟（Kyowa Kirin）在自免领域的管线布局全球12+头部跨国药企在自身免疫性疾病领域的布局日本跨国药企第一三共（Daiichi Sankyo）在自身免疫疾病领域的布局跨国生物公司|渤健（Biogen）在自身免疫疾病领域的商业化产品+临床在研管线+临床管线竞争梳理制药巨头吉利德科学（Gilead）自身免疫与炎症领域管线跨国药企安进（Amgen）自身免疫疾病领域管线百时美施贵宝（BMS）自身免疫疾病领域管线全球制药企业优时比（UCB）自免领域管线跨国药企|武田制药Takeda|在自身免疫疾病领域的布局（商业化和临床管线）葛兰素史克（GSK）在自免和炎症领域的布局|3款重磅药 + 8 条临床管线！跨国药企|辉瑞（Pfizer）在自身免疫疾病领域的商业化产品与临床研发管线跨国药企|阿斯利康自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线跨国药企|罗氏（Roche）在自免领域的商业化产品及临床管线自免领域|通用型CAR-T产品新进展|全球首款靶向CD19与CD38双靶点的通用型CAR-T：FT839 美万亿美元市值制药巨头|礼来（Eli Lilly & Co.）|自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线瑞士全球性制药公司|诺华Novartis自身免疫疾病领域商业化产品和临床管线勃林格殷格翰|那米司特（Nerandomilast）治疗特发性肺纤维化（IPF）与进展性肺纤维化（PPF）的两项全球多中心 III 期临床试验回溯总结跨国药企|艾伯维（AbbVie）自身免疫疾病领域|商业化产品和临床管线跨国制药巨头|赛诺菲（Sanofi）|自身免疫与炎症领域：商业化产品和临床管线迎接七月|自身免疫疾病领域IL-17A靶点临近上市资产重磅 BD 合作跨国制药巨头Johnson & Johnson Pharmaceutical（强生制药）自身免疫疾病领域核心产品与临床管线 2026年6月全球自身免疫性疾病创新药研发进展跨国药企全球 Top15|在自身免疫疾病领域的商业布局与重点研发管线中国本土创新药企（不含跨国药企）在自免领域的布局总结 CD38单抗达雷妥尤单-治疗系统性红斑狼疮单臂Ⅱ期临床试验完整总结再闯港股IPO！岸迈生物凭差异化TCE技术，改写自免创新竞争格局突破SLE治疗瓶颈！惠和生物CC312解锁自免TCE一年长效免疫重置新范式 Kali Therapeutics, Inc：可控型T细胞衔接技术，重塑自身免疫疾病精准治疗赛道肠道菌群：自身免疫病的关键诱因【版权说明】：本公众号欢迎分享朋友圈或大群，但谢绝媒体或机构未经授权转载至其他平台。【免责声明】：本公众号所有文章仅作信息交流之目的，且已注明创作信息和数据来源。不构成任何诊疗建议、用药指导或投资决策参考。文中观点不代表自免药研社立场，亦不代表自免药研社支持或反对文中观点。药物研发具有不确定性，实际研发进度与结果可能与预期存在差异，具体请以企业官方与监管机构最新披露为准。分享，点赞，在看，自免领域新知

2026-07-29

·新药猎人笔记

新靶点：PD-1/LAG-3 双激动抗体用于自免调研报告

PD-1 与 LAG-3 是两条已被人体概念验证（POC）的 T 细胞抑制通路，二者在致病性 T 细胞上高度共表达、在生物学上互补，双靶点顺式（cis）激动具有明确的机制合理性和差异化潜力。但该方向的直接竞品（礼来同机制双抗）已进入临床前阶段，且同类单激动剂已暴露出疗效持久性与适应症选择的失败信号，因此可行性高度依赖分子设计质量、适应症排序和与 rosnilimab 类"清除型"产品的差异化定位。评估维度评级一句话依据生物学合理性★★★★★ 双通路遗传学、反向转化（肿瘤 irAE）、体外人源数据、结构机制四重证据链组织表达匹配度★★★★☆ RA 滑膜双阳性 Tph 富集且与疾病活动相关；pDC/神经元表达带来局部脱靶考量临床验证度★★★★☆ PD-1 激动（rosnilimab IIb 最佳数据）与 LAG-3 激动（IMP761 人体 PD）分获 POC，但双激动尚无人体数据疾病需求与市场★★★★★ RA 美国市场超 200 亿美元，2012 年后无新机制类别获批，约 1/4 患者无有效治疗安全性可预期性★★★☆☆ 短期数据干净；长期肿瘤监视风险与 Treg 双刃剑效应是结构性未知竞争窗口★★★☆☆ 礼来同机制双抗已处于临床前，领先约 1–2 个身位一句话建议：值得立项，但必须以"顺式双激动 + 生物标志物富集 + RA 首先验证 + 非清除可逆定位"的差异化策略推进。一、生物学基础与机制合理性1.1 PD-1 与 LAG-3：两条互补的 T 细胞"刹车"通路 PD-1（CD279）是典型的免疫检查点抑制性受体，其表达由 TCR 信号诱导，因此直接反映 T 细胞活化状态；PD-1 被配体（PD-L1/PD-L2）激活后，通过胞内 ITIM/ITSM 基序招募 SHP-2 磷酸酶，去磷酸化 TCR/CD28 近端信号分子，从而抑制淋巴细胞活化，是外周免疫耐受的核心支柱。LAG-3（CD223）在结构上与 CD4 同源，以显著高于 CD4 的亲和力结合 MHC II 类分子，在 T 细胞活化后约 24 小时开始表达、第 2 天左右达峰，并由 ADAM10/ADAM17 金属蛋白酶切割产生可溶性形式（sLAG-3）。2025 年发表的结构与功能研究进一步阐明，LAG-3 通过在免疫突触中靠近 TCR 复合物的空间位置来抑制 T 细胞活化并限制自身免疫，为激动型抗体提供了清晰的构效关系基础。两条通路的互补性构成双靶点策略的生物学内核：PD-1 主要在持续抗原刺激和组织驻留环境下调控 T 细胞活化阈值，而 LAG-3 锚定 MHC II–抗原呈递轴，内在地限制常规 T 细胞的增殖、扩增与存活。在肿瘤领域，二者共表达于耗竭 T 细胞并被证实以非冗余方式协同抑制 T 细胞功能——PD-1 单阻断或 LAG-3 单阻断/缺失对小鼠肿瘤生长影响有限，联合阻断或联合缺失才能清除肿瘤。由此推论，在自身免疫方向反向操作（双重激动而非双重阻断）有望获得单通路激动无法企及的抑制深度。1.2 支持双重激动的四重证据链遗传学证据。 LAG-3 缺陷的 NOD 小鼠自身免疫性糖尿病显著加速且外显率达 100%，证明 LAG-3 是维持自身免疫易发环境下自身耐受的必需元件；人类遗传学方面，LAG3 基因起始密码子变异导致 LAG-3 表达降低并与自身免疫性甲状腺疾病风险升高相关。PD-1 通路方面，PD-1 在外周耐受中的关键作用及其与 RA 的关联已被反复论证，RA 患者滑膜中 PD-1 表达升高并与疾病活动度相关。反向转化证据（最有说服力的一类）。肿瘤 III 期 RELATIVITY-047 试验显示，LAG-3 阻断抗体 relatlimab 联合 PD-1 阻断抗体 nivolumab 相比 nivolumab 单药显著增加自身免疫毒性：免疫介导性甲状腺功能减退/甲状腺炎发生率 18.0%，3/4 级治疗相关不良事件 18.9% 对 9.7%，心肌炎发生率亦升高（1.7% 对 0.6%）。这组数据等价于一次"人体遗传学实验"：同时松开 PD-1 和 LAG-3 两个刹车会产生比单独松开 PD-1 更强的自身免疫倾向，反向支持"同时踩下两个刹车"可以产生比单通路更深的免疫抑制。体外人源验证。在慢性 RA 患者细胞培养中加入重组人 LAG-3 可降低细胞因子分泌，而用拮抗性抗体阻断 LAG-3 则升高细胞因子分泌，直接证明 LAG-3 在 RA 病灶细胞群中是具有功能活性的抑制性调节器；激动型 LAG-3 抗体 IMP761 在临床前可抑制肽诱导的 T 细胞增殖、人原代 T 细胞活化及抗原特异性迟发型超敏反应（DTH）。临床单通路 POC。 PD-1 激动（peresolimab、rosnilimab）与 LAG-3 激动（IMP761）已分别在人体获得概念验证，详见第三节。1.3 机制层面必须正视的三个问题 Treg 双刃剑效应。 LAG-3 并非在所有细胞上都"越激动越好"：LAG-3 内在地限制调节性 T 细胞（Treg）的增殖与功能，Treg 特异性敲除 LAG-3 反而使 NOD 小鼠糖尿病显著延迟甚至完全保护——男性小鼠完全免于发病。这意味着系统性激动 LAG-3 存在削弱 Treg 抑制功能的理论风险，是双抗设计中最重要的机制性对冲点（顺式共结合要求、亲和力偏向、适应症富集）。疗效的组织特异性。同为 PD-1 通路干预，rosnilimab 在 RA 中获得突破性疗效，却在溃疡性结肠炎（UC）中尽管实现约 90% 的 T 细胞清除仍未显示有意义的疗效——提示检查点激动/清除策略高度依赖病灶免疫微环境，双靶点可提高覆盖面但绝非"广谱保险"。激动剂工程的高门槛。检查点激动剂对抗体表位和构象的要求远高于拮抗剂：历史上 BTLA 激动剂项目因未结合膜近端表位且激动活性弱而未能取得积极结果，膜近端表位结合被视为激动活性的关键决定因素。双激动剂需要同时满足两个靶点的激动构象要求，并解决两臂激动强度的匹配问题，分子发现阶段的失败率天然偏高。二、组织表达谱与靶点可及性2.1 RA 滑膜：双靶点共定位的直接证据 RA 是本适应症组合中组织表达证据链最完整的场景。在 RA 患者关节滑膜中，超过 80% 的 T 细胞为致病性 T 细胞（以 Tph、Tfh 和效应 T 细胞为主），外周血中致病性 T 细胞数量亦约为非 RA 人群的两倍。单细胞测序研究进一步锁定了双靶点的细胞学落点：滑液中克隆扩增最显著的 CXCL13^high 外周辅助 T 细胞（Tph）同时高表达 PD-1 与 LAG-3，并由 GPR56 标记出组织驻留记忆表型（CXCR6⁺CD69⁺）；LAG-3 在 ACPA 阳性患者滑液 CD4⁺ T 细胞上显著富集，且其频率与抗 CCP 抗体水平正相关——即双阳性细胞恰好是驱动自身免疫最严重的细胞亚群。可溶性 LAG-3 的临床关联强化了靶点的疾病相关性：早期 RA 患者血浆 sLAG-3 较健康对照显著升高并在 12 个月达标治疗后仍维持高位，高基线 sLAG-3 与 IgM-RF、抗 CCP 阳性及放射学进展相关；慢性 RA 患者滑液 sLAG-3 高于血浆，LAG-3 主要表达于滑液单个核细胞中的活化 T 细胞。炎症微环境本身也在"制造"靶点：RA 滑液可通过 IL-6、IL-10、IL-12、I/II 型干扰素和 TNF 诱导 T 细胞上 PD-1、LAG-3、TIM-3 表达上调，PD-1 在 RA 滑膜 CD4⁺ 与 CD8⁺ T 细胞上强表达并与疾病活动度相关。这意味着病灶局部的双受体密度高于外周，为双抗在炎症部位的顺式共结合提供了天然浓度梯度。转化医学证据同样支持：rosnilimab 治疗 6 周后滑膜活检显示致病性 T 细胞减少约 90%，并伴随 T 细胞、B 细胞和髓系活化基因特征的广泛下调。2.2 其他候选组织场景幼年特发性关节炎（JIA）。少关节型 JIA 患者滑液记忆 CD4⁺ T 细胞高表达 CTLA-4、PD-1、LAG-3 和 TIM-3，且与成人 RA 中 CTLA-4/PD-1 权重更高不同，JIA 中 LAG-3 和 TIM-3 的权重似乎更高；激动型 LAG-3 抗体在其离体共培养模型中可降低效应细胞因子分泌。这提示 LAG-3 臂在儿科风湿病中可能比成人 RA 更具杠杆作用。 1 型糖尿病（T1D）胰岛。 NOD 模型提供了 LAG-3 通路最强的动物层面证据；而 teplizumab（抗 CD3）已在人体证明 T 细胞免疫调节可延缓 T1D 进程——一个 14 天疗程将 2 期向 3 期 T1D 的中位进展时间延迟约 2–3 年。"短程给药、长期获益"的免疫重置范式与检查点激动剂的药理特征高度契合。 IBD 与 MS。 Immutep 将 RA、T1D、MS、IBD 一并列为 LAG-3 激动的目标适应症，理由是 LAG-3 在慢性炎症部位活化 T 细胞上的表达具有高度病灶特异性。但 IBD 已有两个反面信号（详见 3.1 与 4.3），组织层面的可行性评级应低于 RA/T1D。2.3 非 T 细胞表达与脱靶风险图 LAG-3 的表达并不限于 T 细胞：浆细胞样树突状细胞（pDC）是表达水平最高的细胞类型之一，LAG-3 参与 pDC 的稳态与活化后收缩调控；NK 细胞、活化 B 细胞、γδT、NKT 及上皮内淋巴细胞亦有表达。pDC 表达既是机会（I 型干扰素驱动疾病如 SLE 的潜在适应症），也意味着需要监测 pDC 功能改变对抗病毒免疫的影响。值得特别注意的一个理论性风险是：LAG-3 在神经元上表达并可作为 α-突触核蛋白纤维的受体参与病理性 α-synuclein 传播，长期全身性激动 LAG-3 的神经安全性虽无不良信号报道，但应在临床前毒理和长期随访中作为关注项。相比之下，PD-1 的表达谱更局限于活化 T/B 细胞与髓系细胞，脱靶图谱相对清晰。三、临床验证与竞品格局3.1 PD-1 激动剂：从 NEJM 阳性到"best-in-disease"，也有明确失败信号 PD-1 激动方向已有三个进入人体的抗体项目，其数据梯度恰好揭示了该类机制的量效规律：项目公司机制阶段/状态关键数据三个项目合起来说明两件事。其一，PD-1 激动在 RA 的人体疗效是真实的、可重复的，rosnilimab 更以"JAK 样疗效 + 停药后维持 ≥3 个月 + 类安慰剂安全性"树立了该机制的天花板——69% 患者在 14 周达到 CDAI 低疾病活动度，且约 185 患者年暴露中无恶性肿瘤、无死亡。其二，疗效与致病 T 细胞的干预深度强相关：rosnilimab 在外周和滑膜均清除约 90% 的 PD-1^high 细胞，peresolimab 外周清除约 60%，JNJ-67484703 滑膜清除仅约 50% 且不稳定；peresolimab 的疗效在 3 个月后明显衰减并最终导致 IIb 终止。对纯激动型（非清除）双抗而言，这是最重要的临床教训——必须证明功能抑制深度足以媲美清除策略，或干脆在分子中引入可控的清除能力。3.2 LAG-3 激动剂：IMP761 完成首次人体机制验证 Immutep 的 IMP761 是全球首个进入临床的 LAG-3 激动抗体。I 期单次递增剂量（SAD）部分爬坡至 14 mg/kg，所有剂量水平均耐受良好、无剂量限制性毒性；采用 KLH 新抗原皮内挑战模型观察到剂量依赖性免疫抑制，7 mg/kg 剂量对皮肤血流灌注的抑制达到统计学显著（p=0.029），单次给药后对 T 细胞介导反应的持续抑制超过 3 周，PK 支持每 4 周一次给药，多次递增剂量（MAD）部分预计 2026 年 Q3 完成。该数据于 2026 年 6 月 EULAR 大会公布，被评价为 LAG-3 激动作为药理策略在人体中的首次确认。同靶点的清除型抗体 IMP731（GSK 曾开发、后退回 Immutep）提供了旁证与警示：其在银屑病 I/Ib 期显示早期疗效信号，但 UC II 期试验最终终止——与 rosnilimab 的 UC 失败叠加，构成肠道适应症的双重警示。3.3 直接竞品：礼来 PD-1 × LAG-3 双激动双抗已进入临床前药物情报数据库（智慧芽 Synapse）收录显示，礼来已有一款 LAG-3/PD-1 双重激动双特异性抗体处于临床前阶段，开发适应症即为自身免疫性疾病，最早研发记录为 2024 年 5 月。这一信息对可行性评估是双刃剑：一方面，全球顶级免疫学药企用实际立项为本概念提供了最强的第三方背书；另一方面，先发者已占据 1–2 年的时间窗口，任何跟进项目都必须在分子设计（顺式共结合、激动强度、是否引入清除功能）或适应症策略上形成可辩护的差异化。需要区分的是，肿瘤方向已有多个 PD-(L)1/LAG-3 双抗（如 tebotelimab、IBI323）进入临床，但均为拮抗剂、旨在激活抗肿瘤免疫，与自免方向的激动机制完全相反。它们不构成适应症竞争，但证明 PD-1/LAG-3 双靶点双抗在 CMC、成药性层面没有技术障碍——真正的风险集中在激动活性的分子发现与功能验证。四、疾病需求与目标适应症评估4.1 类风湿关节炎（RA）：首选验证场景 RA 的未满足需求具有"慢性、终生、换线"的结构性特征：超过 50% 的患者因应答不足或失效需要更换多种 b/tsDMARD 类别，高达约四分之一的患者始终找不到能缓解症状的治疗；自 2012 年 JAK 抑制剂之后，再无新机制类别获批用于 RA，大量患者在既有类别间循环。JAK 抑制剂的黑框警告（血栓、恶性肿瘤、MACE）和 TNF 抑制剂的疗效衰减，为"兼具 JAK 样疗效与类安慰剂安全性"的新机制留出了明确的临床定位空间——rosnilimab 的 IIb 数据正是按此逻辑获得学界与资本市场双重认可。对 PD-1 × LAG-3 双抗而言，RA 还具备三项独特的开发便利：病灶（滑膜）可通过活检直接验证药效学（rosnilimab 已建立该范式）；生物标志物体系成熟（DAS28-CRP、ACR20/50/70、CDAI LDA、sLAG-3、双阳性 Tph 频率）；且监管路径已被先行者打通——First Tracks Bio 已于 2026 年 Q1 完成与 FDA 的 II 期结束会议，就 RA 注册性 III 期路径获得建设性反馈。4.2 1 型糖尿病（T1D）：机制最强、门槛最高的选项 T1D 是"疾病修饰"价值最纯粹的自身免疫场景。teplizumab 已证明短程 T 细胞免疫调节可延缓疾病进程约 2–3 年，并相继获批用于 2 期 T1D（2022 年；2026 年 4 月扩展至 1 岁以上儿童）及新诊断 3 期 T1D 儿科患者（2026 年 6 月加速批准）。美国每年约有 6.4 万人新诊断 T1D，而目前除 teplizumab 外几乎没有疾病修饰疗法。LAG-3 在 NOD 模型中的遗传学证据是所有候选适应症中最强的，且"短程给药、长期耐受重建"的用药模式天然规避了检查点长期激动的安全性顾虑。门槛同样清晰：目标人群含大量儿童，安全性容忍度极低——teplizumab 标签即带有 EBV/CMV 等病毒再激活的黑框警告；且预防性适应症需要大样本、长随访的注册试验。T1D 适合作为双抗的第二个适应症而非首发适应症。4.3 IBD：大市场，但已有两个同类失败信号 IBD 市场规模与 RA 相当且增长更快（见第五节），但肠道场景已积累两个直接相关的负面数据：rosnilimab 在 UC 中尽管实现约 90% T 细胞清除仍无有意义疗效；LAG-3 清除抗体 IMP731 的 UC II 期亦被终止。这两个失败提示肠道黏膜的炎症可能由 T 细胞之外的区室（髓系、上皮、菌群轴）更大程度地驱动，检查点激动策略在该组织的转化风险显著高于滑膜。IBD 应列为低优先级或等待生物标志物分层策略成熟后再进入。五、市场分析5.1 市场规模与结构三大目标适应症构成合计约 850 亿美元级别的存量市场，且全部处于"生物制剂主导、等待新机制"的结构窗口期： RA市场的历史参照显示，即使是定位末线的 B 细胞清除剂利妥昔单抗，在专利到期前也曾在 RA 单适应症实现近 20 亿美元年销售，且生物类似药时代仍保有可观份额。一个能在二线人群提供"新机制 + 高应答 + 高安全性"的资产，对标的是年销售数十亿美元级别的二线+市场。5.2 定价与竞争逻辑自免生物制剂的定价锚点清晰：二线+ RA 市场的现行玩家（Rinvoq、Orencia、Actemra 等）支撑了超过 100 亿美元的年收入。JAK 抑制剂的黑框警告使医生和支付方对"疗效相当但更安全"的机制存在真实支付意愿。双抗的溢价叙事需要两个支点：其一，较 rosnilimab 类清除策略更"可逆、可调"的免疫调节（非清除、保留免疫监视），主打更早线人群与长期用药安全；其二，双通路覆盖带来的应答率与持久性优势，直接对标 RENOIR 已树立的 14 周 CDAI LDA 69% 的标杆——达不到接近该水平的疗效，商业故事将很难讲通。5.3 BD 与资本市场环境检查点激动/致病 T 细胞调节资产正处于交易活跃期：AnaptysBio 将 rosnilimab 等资产分拆为独立上市公司 First Tracks Bio（2026 年 4 月上市，携 1.8 亿美元现金），并明确就 rosnilimab 寻求全球合作、对外授权或资产融资；Immutep 在 TACTI-004 肿瘤 III 期终止后，公司价值叙事明显向 IMP761 的自免方向倾斜，且其临床进展已带来"外部兴趣增加"。对大药企而言，PD-1（礼来、强生、AnaptysBio）与 LAG-3（Immutep、BMS 肿瘤侧）均已有布局但双激动双抗仅礼来一家披露——这意味着一个拥有差异化分子和清晰人体 PD 策略的跟进项目，在 BD 市场上同时面对"稀缺性溢价"与"礼来先发折价"两股力量，速度是最关键的变量。六、安全性与开发风险评估风险证据与依据严重度缓解策略长期肿瘤监视削弱检查点激动理论风险；rosnilimab 约 185 患者年无恶性肿瘤但随访有限高（长尾）短程/间歇"免疫重置"给药；排除肿瘤高危人群；长期登记研究感染与潜伏病毒再激活同类 T 细胞调节剂 teplizumab 带 EBV/CMV 再激活黑框警告；IMP761/rosnilimab 目前感染率与安慰剂相当中基线病毒筛查；治疗期监测；可逆性设计 Treg 功能削弱（LAG-3 臂特有风险）LAG-3 限制 Treg 增殖与功能，Treg 特异性敲除反而保护 NOD 小鼠中-高顺式共结合设计（要求双受体同时在场）；监测 Treg 数量与功能激动活性不足/工程失败BTLA 激动剂因非膜近端表位与弱激动而失败；peresolimab 疗效 3 个月后衰减高膜近端表位筛选；功能抑制深度对标清除率数据；双平衡臂优化适应症组织特异性失败rosnilimab UC 无效、IMP731 UC 终止中首发 RA；IBD 暂缓；活检/生物标志物验证先行脱靶细胞效应pDC 高表达 LAG-3 并参与其稳态；神经元 LAG-3 为 α-synuclein 受体（理论）低-中临床前 pDC/神经安全药理；顺式设计提升细胞选择性竞品挤压礼来同机制双抗临床前在研；rosnilimab III 期就绪高（商业）12–18 个月形成差异化数据；考虑清除/非清除路线卡位七、综合可行性评估与开发建议7.1 分子设计建议首选架构：顺式（cis）限制性双激动。要求抗体同时在同一细胞上结合 PD-1 与 LAG-3 才产生完全激动信号，使活性集中于双阳性的致病 Tph/Teff 细胞（RA 滑膜中该群体高度富集），同时豁免仅单阳性的细胞（如部分 Treg、pDC、NK），从分子层面化解 Treg 双刃剑与脱靶风险。表位与亲和力工程。两个结合臂均应优先筛选膜近端表位并验证激动构象，这是 BTLA 激动剂失败留下的最硬教训；两臂的激动强度需要可独立调谐，以平衡 PD-1（主导滑膜 Tph）与 LAG-3（主导 MHC II 轴及 JIA/T1D 场景）在不同适应症中的权重。 Fc 功能取舍是最大战略决策。数据显示疗效与致病 T 细胞干预深度相关（rosnilimab 90% vs peresolimab 60% 的清除梯度对应疗效梯度），因此存在两条路线：(a) Fc 沉默的纯激动路线——主打可逆性与安全性，需以功能抑制深度的体外数据对冲疗效疑虑；(b) 保留可控 Fc 效应功能的"激动 + 选择性清除"路线——对标 rosnilimab 的疗效天花板，但安全性叙事弱化。建议以 (a) 为主线、(b) 为备选平行推进至临床前候选物阶段再定。药代目标。每 4 周一次皮下给药（IMP761 的 PK 已证明可达），并可探索短程诱导 + 长间隔维持的"免疫重置"给药方案，以同时改善安全性与依从性叙事。7.2 临床开发路径建议 I 期：复制 IMP761 的范式，采用 KLH/新抗原挑战模型在健康志愿者中快速获得人体药效学证据，将"双激动是否产生叠加抑制"作为首要回答的问题——这是整个项目价值判定的第一分水岭，也是相对单激动竞品（含礼来双抗）必须拿下的数据高地。 II 期首选 RA：以 DAS28-CRP 主要终点 + ACR20/50/70、CDAI LDA 次要终点对标 RENOIR 数据；以 PD-1/LAG-3 双阳性 Tph 频率、sLAG-3 基线水平进行生物标志物分层富集；植入滑膜活松子研究验证组织层面药效。疗效门槛应预设为接近 rosnilimab 水平（14 周 CDAI LDA ≥60%），否则应及时止损——peresolimab IIb 终止已是前车之鉴。差异化定位：相对 rosnilimab 的"清除致病 T 细胞"，双抗应主打"可逆性功能沉默、保留免疫监视、不耗竭 Treg"的安全叙事，目标更早期治疗线和 rosnilimab 不耐受/失效人群；相对礼来双抗，则以更快的临床推进和生物标志物策略卡位。7.3 最终结论 PD-1 × LAG-3 双激动双抗是自免领域科学逻辑最完整的新机制方向之一：两条通路各自完成人体 POC、双靶点在致病细胞上共定位、肿瘤领域的双重阻断毒性提供了人体层面的反向验证、礼来的立项提供了产业背书。它同时也是一个高门槛、窗口收窄中的机会：激动剂工程难度、Treg 双刃剑、长期肿瘤监视未知、rosnilimab 的高疗效标杆与礼来的先发位置，共同决定了这不是一个"做了就成"的项目，而是一个"设计对、跑得快才成"的项目。综合评估为有条件可行，建议立项，以前述分子与临床策略在 12–18 个月内冲击差异化人体 POC。本报告基于截至 2026 年 7 月的公开信息撰写，仅供行业研究与信息参考，不构成投资建议、医学建议或任何商业决策依据。市场规模数据来自第三方研究机构，不同口径存在差异；临床数据以各公司官方披露和同行评议文献为准。参考资料： https://www.immutep.com/files/content/investor/financial/Half-Year-Report - ended 31 December 2024.pdf https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3902 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9742559/ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5609824/ https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10164023/ https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2109970 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2675170/ https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001014 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12553887 https://www.nature.com/articles/s41467-022-31519-6 https://www.nature.com/articles/s41390-021-01650-z https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34031570/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37287025/ https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1534462/full

临床终止临床1期

2026-05-27

·小药说药

认识激动性抗体免疫疗法的潜力

-01- 引言抗体和类抗体分子是最令人兴奋的治疗剂类别之一，已有200多种被批准临床使用，还有更多处于临床前开发或临床评估中。最新的疗法利用了抗体生物学的多个方面，这些方面可以根据所需的行动模式进行调整，其基础是抗体固有的优良特性，包括对其靶标的极高特异性、固有的稳定性和较长的半衰期。抗体也可用于利用其靶向受体的信号传导潜力。这些“激动性”抗体引发信号，从而改变细胞行为，并因此为免疫调节创造了令人兴奋的机会。通常认为这些抗体在某种程度上模拟了它们所靶向受体的天然配体的活性。然而，也存在它们可能被用来触发没有配体的受体下游信号传导的可能性。这种机制上的区别很重要，因为它意味着抗体可以用来产生自然状态下不发生的细胞反应，从而获得全新的治疗效果。然而，迄今为止，激动性抗体的使用临床获益有限。开发受体阻断抗体相对简单，只需要一种高亲和力抗体，其结合时的表位与结合配体的表位重叠。然而，激动性抗体的合理设计很复杂，因为需要参与特定且通常相当复杂的受体信号传导机制。第一个激动性抗体，与TCR的CD3亚基反应，于1979年被发现，十多年后出现了TNFR和细胞因子受体的激动剂。最近，在理解激动性抗体诱导信号传导的不同机制方面取得了相当大的进展，这些机制性见解有助于拓宽激动性抗体的临床范围并提高其安全性和有效性。 -02- 一、配体和抗体介导的TNFR激动作用 TNFR信号通路 TNFRs对于多种生物过程至关重要，包括组织发育、稳态，以及最显著的免疫反应。它们是I型跨膜蛋白，其配体结合的胞外结构域由1-6个富含半胱氨酸的结构域（CRDs）组成，以及缺乏内在酶活性但通过招募衔接蛋白触发信号传导的短胞质区域。根据它们招募的衔接蛋白，TNFRs可分为三组。第一组包括免疫共刺激受体，如CD40、4-1BB和OX40，它们招募被称为TNFR相关因子（TRAFs）的三价衔接蛋白以激活NFκB和MAP激酶信号通路，导致免疫激活。这些受体在免疫反应中具有重要作用。第二组TNFRs，包括Fas（CD95）和TNFR1，由具有胞质死亡结构域基序的受体组成，这些基序招募衔接蛋白Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和TNFR1相关死亡结构域蛋白（TRADD）。FADD招募是细胞死亡的主要驱动因素，而TRADD也可以具有细胞毒性。由于肿瘤可以表达来自该组的受体，如Fas、DR5（TRAIL-R2）和TNFR1，刺激这些受体的受体激动剂可以引发直接的抗肿瘤活性。第三组TNFRs中的受体不发出信号，它们要么是可溶性的（如DcR3和OPG），要么是糖基磷脂酰肌醇锚定的表面蛋白（如DcR1），或者具有截短的、无功能的胞质结构域（如DcR2）。这些受体尚未被用于治疗性靶向。配体诱导的TNFR激活 TNFR触发的经典解释认为，首先，单体受体被其三聚体配体组装成三聚体复合物。该模型得到晶体学研究的支持，这些研究表明大多数受体-配体复合物包含三个TNFR单体结合到一个单一的、“钟形”的三聚体配体。三聚体复合物的形成有利于三价TRAFs的招募。涉及不同TNFRs的各种观察表明，三聚体受体-配体复合物的紧密物理关联是信号传导所必需的。激动性抗体诱导的TNFR信号传导作为潜在的治疗剂，激动性抗体与天然可溶性配体相比具有相当大的优势，包括延长的体内半衰期和“可调节”的活性。它们的激动活性是可调节的，因为信号传导受抗体表位的位置和亲和力、与Fc受体（主要是IgG的Fc受体；FcγRs）共结合的可能性以及Fc区域同种型的影响。然而，重要的是要认识到，双价抗体永远不会精确模拟三价配体的活性，通常需要抗体工程来引发与天然配体相当的信号传导活性水平。激动性抗体通过局部积累受体来触发信号传导，有利于从细胞质中招募三聚体信号传导效应物。 -03- 二、配体和抗体介导的免疫受体激动作用现在人们对用激动性抗体靶向免疫受体有相当大的兴趣。这组受体可能多达100个，包括大多数免疫检查点，具有调节淋巴细胞活性的显著能力。因此，靶向这些受体为在癌症和炎症性疾病背景下调节免疫提供了相当大的空间。这些受体通常具有小的胞外结构域（长度<20 nm）、锚定在其他细胞表面的配体，以及具有多个酪氨酸残基且无内在催化活性的非结构化胞质区域。它们被膜相关的Src家族酪氨酸激酶（例如Lck）磷酸化，并被RPTPs（如CD45）去磷酸化。这些与TCR共有的特征意味着所有免疫受体都以相同的方式触发。当受体与其细胞结合配体结合时，信号传导依赖于RPTPs的局部空间排除，“解除”激酶对受体组成性磷酸化的“刹车”。阻断免疫检查点PD-1和CTLA-4配体结合并防止T细胞抑制的抗体已经改变了癌症治疗，在原本无法治疗的疾病中产生了持久的反应。相反，用激动性抗体激活免疫检查点以抑制不必要的免疫反应的方法，直到最近才开始在临床环境中认真应用。 -04- 三、细胞因子受体激动作用细胞因子是由免疫和非免疫细胞产生的小的、可溶性蛋白质，广泛支持正常的免疫功能和稳态，同时也控制疾病部位免疫细胞的活动。因此，细胞因子长期以来一直是免疫治疗的有力靶点。在大多数情况下，重点一直是用阻断抗体抑制细胞因子活性，但现在人们对用激动剂靶向其受体有相当大的兴趣。在炎症性疾病的发病机制中尤其重要，I型和II型细胞因子受体构成了一个主要的细胞表面受体类别，其信号传导机制与TNFRs和免疫受体不同。这些受体包括通过配体结合聚集在一起的信号传导亚基，导致与受体亚基胞质尾相关的Janus激酶（JAK）家族酪氨酸激酶的二聚化和激活。JAKs通过交叉磷酸化激酶自身的酪氨酸残基来相互激活；然后它们磷酸化受体尾部的酪氨酸残基，这使得信号转导子和转录激活子（STAT）家族的转录因子能够被招募到受体上。STATs随后被激活的JAKs磷酸化，导致其二聚化、从受体解离并转运到细胞核，在核内调节基因表达。 -05- 四、临床研发现状与挑战过去三十年中，大量激动性抗体进入临床，靶向TNFRs和免疫受体。 TNFR激动性抗体超过80种不同的抗TNFR激动性抗体已在临床上进行了研究，但尚未有一种被批准用于人类。大部分项目已停止开发，这凸显了使用经典双价抗体形式在人类中提供有用的激动效应的困难。靶向免疫共刺激TNFRs，如CD40、OX40、CD27和4-1BB，以引发或增强抗肿瘤免疫是一种已被广泛探索的免疫治疗策略。临床工作始于抗CD40抗体CP870,893在晚期实体恶性肿瘤中的应用，结果突出了激动这类受体的前景和挑战——有明显的免疫激活迹象，但也有剂量限制性毒性，包括CRS和肝毒性。在随后的研究中，其他抗CD40抗体，包括ChiLob 7/4和dacetuzumab，被证明是无毒的，但未能引发有用水平的激动活性。尝试用抗CD40抗体增强信号传导和避免毒性的策略涉及几种：增加抗体对抑制性Fc受体FcγRIIB的亲和力、瘤内注射以及在膀胱癌中，膀胱内给药。各种抗CD40临床项目测试了实现受体激动作用的不同途径：sotigalimab、cifurtilimab、mitazalimab和giloralimab是需要FcγR结合才能活性的hIgG1同种型抗体，而YH003和CDX-1140是hIgG2同种型激动剂。这些药物的几项试验正在晚期癌症和胰腺导管腺癌中进行（NCT03397155；NCT04888312和NCT04635995）。最有前景的CD40激动剂试验涉及瘤内注射抗体2141-V11，该抗体被工程化以高亲和力结合FcγRIIB。该抗体被证明具有良好的耐受性，并能引发足够的CD40信号传导以触发三级淋巴结构形成和CD8+ T细胞激活，在一项I期研究中治疗的12名转移性癌症患者中有6名出现肿瘤缩小，包括一名黑色素瘤患者和一名乳腺癌患者的完全缓解（NCT04059588）。针对2141-V11的进一步瘤内试验正在浸润性膀胱癌（NCT05126472）、恶性胶质瘤（NCT06455605、NCT05734560和NCT04547777）和前列腺癌（NCT06347705）中进行。免疫受体激动性抗体与TNFR激动剂一样，靶向免疫受体的激动性抗体的临床开发也具有挑战性。靶向免疫细胞受体SLAMF7的抗体elotuzumab被批准用于多发性骨髓瘤，但具有双重作用机制，通过抗体的Fc介导的效应功能杀死SLAMF7表达的肿瘤细胞可能比激活SLAMF7在自然杀伤细胞和T细胞中的信号传导更重要。四种靶向共刺激受体ICOS的激动剂已进入肿瘤学临床试验，但这些试验现已因疗效不足而停止。另一个吸引注意力的共刺激免疫受体是TREM-2，它有可能在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中促进有益的小胶质细胞活动。然而，迄今为止的临床试验揭示了令人失望的疗效。靶向PD-1的激动剂项目在需要免疫抑制的疾病中显示出好坏参半的结果。在一项针对类风湿性关节炎的原理验证IIa期研究中，礼来公司的peresolimab达到了其主要疗效终点并且耐受性良好，但随后在IIb期研究（NCT05516758）显示出更温和的疗效后被终止。在几名患者中也报告了恶性肿瘤形式的不良事件，这必须被视为PD-1激动剂的潜在风险。PD-1激动剂rosnilimab（AnaptysBio）在一项针对类风湿性关节炎的IIb期研究中达到了改善疾病活动评分的主要终点（NCT06041269），此前在斑秃的IIa期研究中失败（NCT05205070）。两项研究中均未报告恶性肿瘤。强生公司的PD-1激动剂JNJ-67484703在类风湿性关节炎的Ib期原理验证研究中耐受性良好，并显示出临床改善的趋势。除了PD-1之外，其他抑制性免疫受体也在早期临床试验中被激动剂靶向用于自身免疫或炎症性疾病。AB TLA激动剂GS0272（吉利德）正在类风湿性关节炎的Ib期试验中（NCT06031415）。其他临床BTLA激动剂项目已终止。两种BTLA激动剂venanprubart（礼来）和ANB032（AnaptysBio）的开发在未能达到系统性红斑狼疮（NCT05123586）和特应性皮炎（NCT05935085）的疗效终点后被终止。Ucenprubart（礼来）是一种免疫受体CD200R的激动剂，在特应性皮炎的Ib期研究中显示出令人鼓舞的结果，但在未发表的IIb期研究（NCT05911841）后被终止。 -06- 结语在此讨论的三类受体中，激动性抗体触发信号传导的方式既有相似之处，也有差异。TNFRs通过局部受体积累触发，在某些情况下似乎由PLAD依赖的二聚化导致更高级别的寡聚化所辅助。CD3、CD28和PD-1等免疫受体通过抗体在细胞接触部位局部排除RTPPs而触发。抗体表位的位置以及相应的抗体-受体复合物的物理尺寸决定了信号传导的效力。最后，细胞因子受体通过二聚化触发。该领域现在正处于一个有趣的十字路口。实现激动性抗体的全部治疗潜力取决于充分理解其作用机制。现在已经获得了相当大的机制性见解，可以将其纳入下一代抗体治疗剂的设计中，这些治疗剂能够激活许多控制免疫反应的受体。挑战在于利用这些分子机制，采用精细化和信息更充分的抗体形式和反应性，有利于为特定受体类别提供最佳水平的激动信号传导，同时避免毒性。总体而言，开发具有治疗用途的激动性抗体的漫长旅程才刚刚开始，但我们拥有实现该方法全部潜力所需的概念框架和分子工具。精心设计的抗体需要与具有坚实治疗原理的受体靶点配对，同时确保患者安全仍然是首要任务。参考资料：Realizing the potential of agonistic antibody immunotherapy. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 19. 《从抗体到双抗到ADC》直播课回放下载链接《从免疫学到CAR-T细胞》直播课回放下载链接以上直播课和PPT均可在知识星球中免费下载，扫描下方二维码加入“小药说药知识文库”的知识星球公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
类风湿关节炎	临床2期	美国	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
类风湿关节炎	临床2期	捷克	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
类风湿关节炎	临床2期	匈牙利	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
类风湿关节炎	临床2期	墨西哥	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
类风湿关节炎	临床2期	波兰	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
类风湿关节炎	临床2期	英国	Eli Lilly & Co.	2021-01-04
斑块状银屑病	临床1期	美国	Eli Lilly & Co.	2019-11-20
斑块状银屑病	临床1期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2019-11-20

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04634253 (Phase 2a, EULAR2024)	临床2期	类风湿关节炎 CD3+ \| CD4+ \| CD8+ ... 更多	-	Peresolimab 700mg	鏇夢鬱憲餘繭窪鏇夢艱(淵廠壓壓願鏇簾鹽蓋鏇) = 選構齋選觸選繭製觸鹽選選願襯觸膚範簾襯衊 (餘憲齋膚糧醖餘窪鏇襯 ) 更多	积极	2024-06-05
				Peresolimab 300mg	鏇夢鬱憲餘繭窪鏇夢艱(淵廠壓壓願鏇簾鹽蓋鏇) = 齋顧餘繭網憲範積壓鹽選選願襯觸膚範簾襯衊 (餘憲齋膚糧醖餘窪鏇襯 ) 更多
NCT04634253 (Pubmed \| N Engl J Med)	临床2期	类风湿关节炎	-	700 mg of peresolimab	夢觸築鑰窪齋廠壓簾衊(夢鬱範窪製範鹹鬱鏇鏇): difference in change = -1.09 (95% CI, -1.73 ~ -0.46)	积极	2023-05-18
				Placebo
NCT04634253 (Phase 2a, CTgov)	临床2期	类风湿关节炎	98	Placebo (Placebo)	醖鹽齋醖鬱鬱觸構餘齋(糧範膚廠獵廠壓壓艱膚) = 襯範廠簾窪淵廠齋築膚齋鬱鏇膚窪獵遞艱憲廠 (淵淵襯淵選顧築積壓鬱, 0.261) 更多	-	2023-02-01
				LY3462817 (LY3462817 300 mg)	醖鹽齋醖鬱鬱觸構餘齋(糧範膚廠獵廠壓壓艱膚) = 壓簾鏇鹽窪鹽鑰蓋淵蓋齋鬱鏇膚窪獵遞艱憲廠 (淵淵襯淵選顧築積壓鬱, 0.249) 更多