Peresolimab

Seismic's $121 million series B follows a $101 million series A round in 2022. Seismic Therapeutic has secured a series B of significant magnitude, with $121 million pitched in by new investor Amgen Ventures in a round aimed at pushing two immunology programs into the clinic. The series B was led by new investor Bessemer Venture Partners, with participation from Amgen Ventures and Codon Capital, Alexandria Venture Investments, Gaingels and GC&H. Existing investors Timothy A. Springer, Lightspeed Venture Partners, Polaris Partners, Boxer Capital, GV, Samsara BioCapital, and unnamed management members and founders also joined in. The funding round follows a $101 million series A round in 2022, bringing Seismic’s total capital raised to $222 million. “When we launched Seismic at the end of 2021, we had a bold idea of applying machine learning to biologics drug discovery for immunology,” Jo Viney, Ph.D., CEO of Seismic, told Fierce Biotech via email. “At the time, we were a pioneer because most drug developers were applying machine learning to small molecules and target discovery. Our approach is to use machine learning to optimize the therapeutic properties of novel biologics for autoimmune diseases.” Seismic was launched by the founders of Pandion Therapeutics—including Viney—after its $1.9 billion acquisition by Merck in 2021. The company started exploring machine learning in pan‑immunoglobulin (Ig) G protease sculpting (Sc) enzymes, which gave way to Seismic’s S-1117 program, and dual-cell bidirectional antibodies, which resulted in the company’s S-4321 program, according to Viney. The new money will be funneled toward advancing those two programs—both currently in preclinical development—through IND-enabling studies and phase 1 trials. Though Seismic hasn’t revealed specific indications for either program, CEO Viney shared insight on the therapeutic potential for each.   Seismic’s Ig sculpting enzymes are designed to reduce or eliminate pathogenic antibodies that cause a range of autoimmune diseases such as myasthenia gravis, and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, Viney said. Meanwhile, S-4321 is made to simultaneously engage inhibitory receptors on T cells and antigen presenting cells to tackle the multiple cell types driving autoimmune disease processes. “We are binding to PD-1 as well as another inhibitory receptor—Fc gamma RIIb,” Viney explained. “So, we are addressing two different pathways with two cell types with a single molecule.” The therapeutic potential lies in major autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease, the CEO said. In theory, tackling two pathways should offer more opportunity than just going after one, like Eli Lilly is with its mid-stage PD-1 agonist peresolimab for rheumatoid arthritis. The series B will also be used to build out Seismic’s pipeline and expand its machine learning-enabled IMPACT platform by adding more methods to enhance biologics drug discovery. The Massachusetts-based biotech has evolved since its launch a few years ago, expanding from a 14-person staff to 47 employees, and still growing, according to Viney, who said the company is actively recruiting.

更正致歉声明2023年6月25日“药渡Daily”公众号原创文章创新药市场的弄潮儿——核药一文作者为微茫，特此更正，在此向读者和作者致歉。肿瘤免疫治疗已成为抗肿瘤治疗的核心手段之一。近年来，肿瘤免疫检查点抑制剂，包括PD-(L)1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG-3抑制剂等，其临床作用已在诸多癌种中得到验证。其中，得益于适应症广泛与治疗效果优异，PD-(L)1抑制剂全球销量亮眼，明星产品纳武利尤单抗（”O药“）和帕博利珠单抗（”K药“）2022年分别实现营收82.5亿美元和209.4亿美元。在中国，自2018年O药和K药相继获批以来，截至2023年5月，已有15款PD-(L)1类产品获批上市。除了BMS、默沙东、阿斯利康、罗氏等头部外资药企群雄逐鹿外，国内创新药企包括信达生物、百济神州、君实生物、康方生物、恒瑞医药等均有PD-(L)1产品参与到市场角逐中，市场竞争环境激烈。在内卷严重的PD-(L)1免疫抗肿瘤创新药市场中，国内药企又应如何突围？PD-(L)1市场是否还值得我们关注？还有哪些机会给到后入局者？表 1 中国市场PD-(L)1获批情况资料来源：药渡数据，作者整理 差异化定位至关重要避免同质化产品 鉴于PD-(L)1单抗近年来的“疯狂”，无论是美国FDA还是中国药监局，都选择放缓PD-(L)1单抗药物的上市审批和扩展适应症审批的节奏。例如，2021年，由于在确证性实验中并没有显著优势，FDA肿瘤药物咨询委员会分别以8:0和4:5的票数支持了帕博利珠单抗晚期肝癌2L用药，否决了纳武利尤单抗晚期肝癌2L用药；近期，中国药监局拒绝了嘉和生物的杰诺单抗注射液上市申请。整体来看，监管机构对遏制me too产品野蛮发展的基调已基本确定。PD-(L)1审批节奏放缓，或许是研发“内卷”严重的必然结果，在此背景下，对于药企来说，进行差异化布局尤为重要。所谓“差异化”，一方面是指适应症的差异化布局：就国内已上市的15款PD-(L)1产品来说，涉及16个肿瘤适应症，就各肿瘤领域看，非小细胞肺癌是目前免疫类药物最主要的竞争市场，实际临床在用的品牌数量多达11个，相对的，胃食管结合部腺癌、头颈鳞状细胞癌等适应症，布局的企业较少。图 1 不同适应症获批药品数量情况资料来源：药渡数据，作者整理根据中国医学杂志披露的数据，2022年中国新增癌症患者中，位居前十大类的癌症分别为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫颈癌。这其中，国内PD-(L)1药物在肺癌、食管癌布局泛滥，胃癌、肝癌、结直肠癌也有少量玩家布局，子宫颈癌、胰腺癌等领域依然是一片蓝海。图 2 中国癌症新增患者占比数资料来源：公开资料“差异化”的另一方面，是指能够为患者提供个性化医疗。随着分子生物学研究的不断深入，肿瘤的治疗从基于肿瘤类型和组织学进入到分子时代，疾病驱动基因的发现为靶向治疗奠定了基础。基因的改变能够驱动肿瘤的发生，同时也驱动治疗方案的变迁：针对某种特异性的基因突变的新药研发，或是基于共同生物标志物（而非肿瘤起源的体内位置）的不限癌种药物也就孕育而生了。目前，国内已有3款基于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定或错配修复基因功能缺陷）生物标志物获批的PD-(L)1产品（分别是恩沃利单抗、斯鲁利单抗、普特利单抗），这对于肿瘤治疗理念、监管策略都具有划时代的意义，在免疫治疗时代，基于生物标志物筛选获益人群，为合适的患者提供个性化疗法已成为趋势之一。头部跨国药企也正围绕精准医疗进行布局。以罗氏为例，罗氏将患者的基因组数据和真实世界数据结合，形成临床基因组数据库，有助于理解快速进展疾病的基因组特征、肿瘤分子分型、耐药性机制、改善预后分类器、肿瘤下游机制分析。运用AI建立数据模型，改善对患者疾病进展的预测，为患者提供个性化治疗。图 3 罗氏RWD+基因组数据库资料来源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020 PD-1的一体两面自身免疫或成为下一个潜力市场 当PD-(L)1抑制剂抗体药物围绕抗肿瘤领域开展激烈市场竞争时，礼来、默沙东等头部跨国药企正试图寻找PD-1的另一面——研发用于自身免疫治疗的PD-1激动剂。相关研究表明，PD-1通路在抗肿瘤和诱发自身免疫疾病方面具有“双刃剑”作用。靶向阻断检查点分子PD-1可以激活肿瘤特异性T细胞以消灭肿瘤，而靶向增强PD-1有望抑制自体活性T细胞并缓解自身免疫性疾病。目前，礼来的PD-1激动剂LY3462817（Peresolimab）研究进展最快，它是一种人源化免疫球蛋白（IgG）单克隆抗体，可与人类PD-1结合并作为其激动剂，抑制淋巴细胞的激活和扩增。Peresolimab与PD-1结合刺激生理免疫抑制通路，从而恢复免疫调节，有望成为一种治疗自身免疫性疾病或自身炎症性疾病的创新疗法。图 4 PD-1激动剂Peresolimab注射液作用机制资料来源：2021 Investment Community Meeting近期，礼来Peresolimab治疗类风湿性关节炎的2期临床到达主要终点：第12周时，Peresolimab 700mg组患者的疾病活动指数相对基线变化显著大于安慰剂组。图 5 Peresolimab治疗效果资料来源：NEJM除了礼来，另有3款PD-1激动剂处于临床研究阶段，包括AnaptysBio的Rosnilimab、强生制药的JNJ-67484703、百时美施贵宝的CC-90006。表 2 针对自身免疫性疾病开发的PD-1抗体资料来源：药渡数据，作者整理 另辟蹊径的“出海”之路瞄准海湾国家？ 在国内多款PD-(L)1同类产品夹击的情况下，出海寻求新的市场空间是药企迫切需要的破局探索。作为全球最大的创新药市场，美国向来是中国药企出海的首选。然而，近年来美国FDA对中国me-too类产品的审批态度审慎。例如，此前FDA以对实验数据质量和人群多样性存在担忧为由，拒绝信迪利单抗和特瑞普单抗的上市申请；替雷利珠单抗关于非小细胞肺癌的美国上市申请被取消，其慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请被延迟。PD-(L)1产品出海美国难度加大，然而，PD-(L)1的国际化布局步伐并没有因此停下。去年，君实生物宣布与Hikma公司签署商业化协议，君实生物将授予Hikma公司特瑞普利单抗注射液在约旦、沙特阿拉伯、阿联酋、卡塔尔、摩洛哥、埃及等中东和北非地区共20个国家开发和商业化的独占许可。国际化是创新药商业成功的必要策略之一，但在美国之外，还需要关注其他海外市场。根据安永《2022中国生物科技行业观察》报告，海湾国家拥有庞大的人口规模（5.4亿人）且人口增速较快，受宗教和饮食习惯等限制，肺、胃、肝以及血液系统相关的肿瘤呈现高患病率，同时，从患者可及性、研究能力和政策支持等方面来看，海湾国家尤其是沙特将会成为具有发展潜力的蓝海市场。图 6 海湾国家外部环境分析资料来源：安永综上所述，PD-(L)1市场竞争已进入白热化阶段，在该背景下，药企需要瞄准PD-(L)1疗法未能满足的患者群体的需求，关注空白领域，同时，将生物标志物纳入PD-(L)1疗法的研究中，精准性在疗法开发过程中变得至关重要。另外，关注PD-1在其他疾病领域的研发进展和探索新兴市场的治疗需求，也是助力企业突围的潜在可行策略。参考资料国家药监局，FDA官网，药物临床试验登记与信息公示平台，ClinicalTrials.gov《要变天了，首款国产PD-1被拒绝》，瞪羚社，2023年月Digital technology and advanced analytics in Roche，20202021 Investment Community Meeting，Eli Lilly，2021Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941安永：《2022中国生物科技行业观察》，2022年11月BCG咨询：《2022中国医药创新系列（一）：逆风前行》，2022年11月END👇关注药渡数据媒体矩阵