A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fasiglifam (TAK-875) Compared to Placebo as Add-on to Preexisting Antihyperglycemic Therapy Over 16 Weeks With 36-week Extension in Type 2 Diabetic Subjects With Chronic Kidney Disease Stage 4 or Stage 5 on Dialysis

To evaluate the efficacy of fasiglifam 50 mg once daily compared to placebo on glycemic control as measured by glycosilated haemoglobin (HbA1c) over a 16-week treatment period in participants with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and chronic kidney disease (CKD) stage 4 or 5 on dialysis.

开始日期2013-12-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT01982253

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Parallel-Group, Multicenter Study to Evaluate the Glycemic Effects and Safety of Fasiglifam 25 mg Twice Daily and 50 mg Once Daily on Glycemic Control in Subjects With Type 2 Diabetes

To evaluate the efficacy of fasiglifam 25 mg twice daily (BID) and fasiglifam 50 mg once daily (QD) on glycemic control in adults with type 2 diabetes who are inadequately controlled on diet and exercise alone.

开始日期2013-10-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT01834274

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, 24-Week Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daily Oral TAK-875 50 mg Compared With Sitagliptin 100 mg When Used in Combination With Metformin in Subjects With Type 2 Diabetes

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of fasiglifam (TAK-875) plus metformin compared with sitagliptin plus metformin on glycemic control over a 24-week Treatment Period.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

100 项与 Fasiglifam 相关的临床结果

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100 项与 Fasiglifam 相关的专利（医药）

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183

项与 Fasiglifam 相关的文献（医药）

2026-03-01·CPT-Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Risk Assessment for Drug‐Induced Hyperbilirubinemia: A Mechanistic Approach

Article

作者: Kumar, Rajeev ; Kumar, Ansu ; Mundkur, Yatin ; Alam, Aftab ; Wingrove, James

ABSTRACT:

Hyperbilirubinemia, characterized by elevated total blood bilirubin levels including both unconjugated and conjugated forms, serves as a diagnostic marker for drug‐induced liver toxicity associated with a wide range of medications. This study aimed to develop a mechanistic model for assessing hyperbilirubinemia risk using genetic markers. We developed an ordinary differential equation (ODE)‐based mechanistic model of human bilirubin metabolism, incorporating key processes such as unconjugated bilirubin synthesis, hepatic uptake, conjugation to form conjugated bilirubin, and elimination via hepatic and renal pathways. The model includes key transporters and enzymes like OATP1B1, MRP2, MRP3, and UGT1A1 involved in bilirubin metabolism. The model was parametrized using in vitro and published human data, validated in healthy subjects and genetic disease cases, and assessed for genetic mutations' impact on bilirubin levels. A 90% reduction in OATP1B1 enzymatic activity increased predicted unconjugated and conjugated bilirubin concentrations (1.58‐fold and 2.2‐fold, respectively), mimicking data from individuals with mutations in OATP1B1. Sensitivity analysis of OATP1B1, MRP2, and UGT1A1 revealed increased OATP1B1 sensitivity in the presence of low UGT1A1 activity. Model simulations linked nilotinib‐induced hyperbilirubinemia to UGT1A1 mutations, and simulations were used to assess the risk of hyperbilirubinemia associated with varying doses of nelfinavir, atazanavir, and TAK‐875, based on their off‐target effects on transporters. Results demonstrated that uncertainty in free drug tissue concentration may be crucial in hyperbilirubinemia, especially for highly protein‐bound drugs. This approach may help assess hyperbilirubinemia risk using a drug's inhibitory in vitro data coupled with patient pharmacogenetic data for OATP1B1, UGT1A1, and MRP2 mutations.

2026-01-01·Current research in pharmacology and drug discovery

Activation of G protein-coupled receptor 40 alleviates STAT6 activation, airway inflammation and mucus hypersecretion in allergic asthma

Article

作者: Sontikun, Jenjira ; Kuno, Suhaibee ; Yaovakhan, Vanason ; Muanprasat, Chatchai ; Pothipan, Phattarin ; Moonwiriyakit, Aekkacha ; Yimnual, Chantapol ; Soontornniyomkij, Virawudh

G-protein coupled receptor 40 (GPR40), also termed free fatty acid receptor 1 (FFAR1) is a promising molecular target for treating chronic metabolic and inflammatory diseases. Despite the antiasthmatic benefit of GPR40 agonists such as omega-3 polyunsaturated fatty acids, it remains unclear whether GPR40 activation improves allergic asthmatic outcomes. The present study investigated the ameliorative effect of GPR40 activation on IL-13-induced allergic inflammation in human bronchial epithelial 16HBE14o-cells and in the ovalbumin-induced asthmatic murine model. The increasing concentration of GPR40 agonists GW9508 and TAK875, markedly mitigated IL-13-induced STAT6 phosphorylation and MUC5AC hypersecretion, suggesting mitigated type 2 inflammation in 16HBE14o-cells. The selective GPR40 antagonists DC260126 and GW1100 both strikingly abolished the anti-inflammatory effect of GW9508. In the asthmatic mouse model, intraperitoneal administration of GW9508 (10 mg/kg) alleviated ovalbumin-induced mucus hypersecretion and airway inflammation, with a reduction in STAT6 phosphorylation in lung tissue. Our findings suggest that GPR40 activation represents a novel therapeutic strategy for STAT6-mediated or type-2-inflammation mediated diseases such as allergic asthma.

2025-08-01·ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS

Activation fingerprints and allosteric modulation at the free fatty acid receptor 1 (FFAR1) revealed by molecular dynamics simulation

Article

作者: Al Zoubi, Rufaida ; Isawi, Israa H ; Sokkar, Samah ; Baker, Qanita Bani

The free fatty acid receptor 1 (FFAR1) is a transmembrane G-protein coupled receptor that mediates the metabolic and insulinotropic effects of endogenous free fatty acids in pancreatic cells while also exerting neuro-regulatory effects in the brain. The complexity of FFAR1 derives from its multiple binding sites and the absence of conventional activation motifs observed in class A GPCRs. This study uses molecular dynamics simulations to investigate the molecular mechanisms that underpin endogenous signaling and allosteric regulation in the FFAR1. We investigated and compared three ligand-bound states and the APO state. The ligand-bound simulations included FFAR1 in complex with γ-linolenic acid, FFAR1 in complex with γ-linolenic acid and TAK875, and a fully activated FFAR1 bundle complexed with docosahexaenoic acid and G-protein. The results highlight distinct protein contact fingerprints and dynamics in the ligand-bound states relative to the APO state. While ligand binding, in the absence of stabilizing G-protein, destabilizes the intracellular domain of the receptor, the second extracellular loop exhibits greater stability and salt bridge contact with the transmembrane domain. Notably, simulations of FFAR1 complexed with γ-linolenic acid, bound at the intracellular domain, revealed stable interactions between γ-linolenic acid and the receptor, as well as similar activation fingerprints when compared to FFAR1 in complex with docosahexaenoic acid and Gq. This suggests an effective allosteric regulation of the receptor following γ-linolenic acid binding to the intracellular domain. Finally, a set of hydrophobic amino acid residues at the intracellular and extracellular domains appears to function as potential rotameric switches, facilitating water-mediated receptor activation.

项与 Fasiglifam 相关的新闻（医药）

2026-09-17

·人工智能药物设计

Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. | 人工智能时代的精准药物发现

药物研发长期面临成本高、成功率低以及患者用药反应差异显著等挑战。如何在研发早期将疾病机制与个体差异纳入决策，使候选药物更贴近临床需求，是精准药物发现关注的核心问题。人工智能（AI）为整合分子、细胞与患者层面的复杂数据提供了新方法，也推动研究者重新思考从靶点选择到疗效与安全性评估的全过程。近日，中国科学院上海药物研究所郑明月课题组在Annual Review of Pharmacology and Toxicology在线发表综述“Precision Drug Discovery in the Era of Artificial Intelligence: A Critical Review”。文章围绕靶点识别与验证、活性化合物筛选、个体药物反应预测，以及毒理学与安全性预测四个核心环节，系统梳理代表性AI方法及其验证证据，并讨论科学智能体的发展趋势与应用边界。 1.背景药物从早期发现到获批通常需要10～15年，耗资10亿～20亿美元，成功率却低于10%。即使已经获批，同一药物在不同患者中的疗效与安全性也可能存在显著差异，反映出传统以群体为中心的研发模式的局限。基因组学、转录组学、单细胞测序及大规模数据分析的进步，使研究者能够从分子层面揭示疾病异质性和个体差异，为药物发现提供新的机会。精准药物发现的核心目标是分析患者的遗传背景、分子特征及疾病机制，识别具有生物学相关性和较高成药潜力的靶点，优化候选分子，并预测其在个体患者中的疗效与安全性。与传统模式相比，这一思路强调在研发早期纳入个体异质性分析，使候选药物从起始阶段就具有更强的临床相关性，从而降低研发风险、提高成功机会并促进临床转化。这一目标面临的重要挑战是数据的跨尺度与多模态特征。药物作用从分子相互作用逐步传递至蛋白功能、细胞状态，最终影响个体临床表型。因此，相关数据既包括分子结构、结合亲和力及基因和蛋白表达谱，也包括反映疗效与毒性的细胞影像、表型实验和患者临床记录。这些数据的表达形式和噪声特征不同，却通过生物学机制紧密关联，单一尺度或单一模态模型难以全面捕捉药物机制并可靠预测临床结局。传统机器学习方法，如支持向量机、随机森林和贝叶斯推断，通常依赖人工设计的特征，性能受到特征工程质量的限制。深度学习则可直接从原始数据中自动学习层次化表征：卷积神经网络与循环神经网络能够捕捉序列中的局部基序和序列依赖；图神经网络适合表示小分子和相互作用网络的拓扑结构；Transformer通过自注意力机制捕捉长程依赖，并成为生物与化学基础模型的重要架构。这些方法为建模精准药物发现中的高维、复杂和非线性关系提供了支持。综述据此梳理四个核心环节，并进一步讨论科学智能体如何协调各阶段的决策与实验（图1）。图1. AI驱动的精准药物发现框架。围绕靶点识别与验证、活性化合物筛选、个体药物反应预测，以及毒理学与安全性预测，整合多类算法与多尺度数据，并通过智能体协调各环节。2.主要内容与讨论2.1精准靶点识别与验证组学驱动的靶点发现疾病进展常伴随转录、突变或通路层面的系统性失衡。组学分析能够从这些分子变化中识别致病驱动因素及可干预靶点。基因组数据提供了重要的因果线索，但全基因组关联研究的大多数信号位于非编码区，难以直接确定其对应的因果基因。Basenji利用卷积神经网络从DNA序列预测染色质可及性、转录因子结合和基因表达等调控信号；Enformer进一步引入Transformer注意力机制，以建模远端启动子与增强子之间的调控关系。 RefMap采用层次贝叶斯网络，将关联研究统计量与疾病特异性功能基因组数据整合，以概率方式关联非编码变异及其靶基因。在肌萎缩侧索硬化症研究中，该方法定位了运动神经元特异性风险区域，并识别出候选基因KANK1。研究者在人诱导多能干细胞来源的运动神经元中开展CRISPR介导的扰动实验，证实KANK1功能异常可引发典型神经毒性及TDP-43错误定位。关联位点本身并不能充分解释致病突变如何重塑细胞内网络并产生特定的功能依赖。为此，KG4SL利用图神经网络整合基因、药物和通路等异质信息，探索合成致死关系；DeepMeta则将代谢反应网络与转录组整合，揭示基因突变背景下的代谢脆弱性。对关键代谢酶开展药理及遗传扰动，并检测癌细胞增殖与代谢通量，为这些预测靶点的干预潜力提供了实验支持。单细胞测序使靶点发现从群体平均信号深入到细胞亚群异质性及动态调控网络。Geneformer、scGPT和scFoundation等基础模型通过千万级细胞数据预训练，构建通用的细胞与基因表征空间，并模拟基因敲除或过表达，以预测能够逆转疾病相关转录状态的驱动基因。例如，Geneformer提出GSN和PLN作为扩张型心肌病候选治疗靶点；在携带致病性TTN截短变异的人诱导多能干细胞来源心脏微组织中，敲除这些基因显著改善了收缩功能。除解析具体机制与细胞状态外，靶点选择还需要综合考虑成药性及开发价值。PandaOmics整合多组学数据识别疾病驱动基因，利用自然语言处理分析文献、基金申请与临床试验文本，并结合结构生物学和化学信息学评估小分子结合潜力及安全风险。在肝细胞癌研究中，平台识别出研究不足的靶点CDK20，结合AlphaFold结构预测，在30天内完成了小分子命中化合物验证。在肺纤维化研究中，PandaOmics识别出TNIK，基于这一靶点开发的抑制剂rentosertib在多种临床前模型中表现出抗纤维化活性，并进入Ⅱa期临床评价。在特发性肺纤维化随机、双盲、安慰剂对照试验中，药物在12周内表现出较好的安全性和耐受性，同时观察到剂量依赖性的用力肺活量改善，为潜在治疗获益提供了临床证据。在肌萎缩侧索硬化症研究中，该平台还提出8个新候选靶基因，抑制这些基因显著缓解了果蝇模型中C9orf72介导的眼部神经退行性变化。药物驱动的靶点发现一些临床有效药物的分子靶点或关键作用通路尚不明确。以已有药效为线索，分析药物影响的蛋白网络，可以反向推断疾病相关靶点及作用机制。传统方法主要依赖分子相似性、反向对接或网络关联推断，受到靶点结构、已知活性配体和相互作用数据完整性的限制。连接图谱CMap通过比较药物及基因扰动诱导的转录组变化，在缺少明确靶点先验时推断作用机制，但基因层面的相似性匹配难以捕捉复杂的非线性调控关系。 SSGCN将蛋白质相互作用网络作为生物学先验，利用图神经网络把离散的基因表达值映射为包含网络拓扑的图表征，挖掘药物与基因扰动之间的非线性联系。基于这一模型，研究者发现并验证了甲氨蝶呤对ENPP1的靶向抑制作用，揭示了其激活STING通路、增强抗肿瘤免疫的机制。随后开展的开放标签、单臂Ⅱ期临床试验评估了甲氨蝶呤联合PD-1抑制剂与放疗治疗晚期实体瘤的效果，入组患者客观缓解率为77.1%，高于41.2%的历史对照。 FRoGS借鉴word2vec，将基因嵌入统一的功能表征空间，即使药物与基因扰动的特征中没有明确的基因重叠，也能建立关联。不过，CMap、SSGCN和FRoGS在推断阶段仍依赖实验获得的转录组。为降低这一依赖，PRnet利用扰动条件深度生成框架和变分自编码器机制，建立化学结构到转录组响应的直接映射，实现新化合物的零样本预测，并为小细胞肺癌细胞系中数万个未经测试的分子生成转录组谱。多模态整合进一步拓展了靶点推断范围。deepDTnet整合化学、基因组、表型及细胞层面的15类异质网络，预测并实验验证了拓扑异构酶抑制剂拓扑替康对ROR-γt的抑制作用。PertKGE则分别表示DNA、信使RNA、长链非编码RNA、微RNA和蛋白质等实体，整合转录、翻译及非编码RNA调控事件，提升冷启动场景下的稳健性。该方法发现tankyrase抑制剂K-756可直接靶向ENPP1以增强抗肿瘤免疫，并通过生物物理结合实验、酶抑制分析、定点突变及STING通路激活实验得到验证。结构驱动的靶点验证靶点的成药潜力主要取决于蛋白表面是否存在小分子可及的口袋，以及配体结合能否有效调控其功能。AlphaFold系列为缺乏实验结构的靶点提供了结构模型，使潜在结合口袋的识别成为结构驱动验证的重要环节。早期Fpocket通过几何特征检测表面空腔，SiteHound则结合分子相互作用场评估能量可行性。P2Rank利用随机森林提取局部表面的几何和化学特征，以单蛋白秒级预测支持大规模筛查；LVPocket针对不同蛋白折叠类别开展迁移学习，捕捉相似靶点间保守的调控特征。并非所有蛋白在静态结构中都具有理想口袋。KRAS曾因表面缺少深口袋而被视为难成药靶点，但构象变化可形成潜在结合位点，KRAS G12C突变体的switch-II口袋被共价抑制剂成功利用就是代表性案例。PocketMiner可从单一静态结构预测动态隐蔽口袋；BioEmu结合AlphaFold2与去噪扩散模型，仅输入蛋白序列即可在单张GPU上于数分钟至数小时内生成数万个独立构象，为捕捉短暂出现的隐蔽口袋提供支持。针对RNA结合蛋白hnRNPA1，研究者将长时间尺度分子动力学模拟与Fpocket结合，描绘瞬时口袋，并与PocketMiner预测比较。受计算结果指导的大规模X射线片段筛选获得36个命中片段，解析的高分辨率结构证实了静态模型中未显示的多个隐蔽结合热点。这说明动态结构建模与深度学习口袋推断可以转化为有结构实验证据支持的配体结合位点。对于缺乏理想功能位点或难以直接抑制的靶点，药理策略也由占位驱动扩展至事件驱动。蛋白水解靶向嵌合体通过招募E3泛素连接酶诱导靶蛋白降解，降低对催化中心或深口袋的依赖；蛋白质相互作用调节剂则针对较大表面区域，干扰分子间动态耦联，从相互作用层面拓展干预空间。2.2活性化合物的精准筛选结构驱动的虚拟筛选靶点确定后，需要从大规模化合物库中准确识别活性分子。结构驱动筛选强调蛋白口袋与配体在形状和理化性质上的互补性。AutoDock Vina和Schrödinger Glide等传统对接工具通过构象搜索及评分完成筛选，但效率与准确性受到搜索复杂度和评分偏差的限制。 EquiBind将对接重新表述为回归问题，通过SE(3)等变网络直接预测配体构象，实现毫秒级预测，但在具有多个可能解的构象空间中，回归方法可能产生物理上不可行的结构。DiffDock将构象采样建模为几何空间中的去噪过程，更好地描述多模态结合分布。SurfDock进一步在扩散生成框架中引入蛋白表面几何约束，将序列与残基图等信息映射到表面表征，减少原子碰撞并加强对理化性质的建模。在针对结直肠癌相关靶点ALDH1B1的前瞻性验证中，SurfDock筛选了37,410个化合物，再从排名前500的分子中经聚类和人工检查选出84个进行实验，最终发现7个新命中化合物，命中率为8.3%。这一研究将结合构象预测与实际活性筛选衔接起来。另一类方法构建蛋白口袋与配体的共享表征空间，通过表征匹配快速评分，省去逐一生成结合构象的开销。DrugCLIP将蛋白与配体编码解耦并预计算，在8张GPU上可于24小时内完成针对10,000个蛋白和5亿个分子的初步筛选。该方法发现了5-HT2A受体和去甲肾上腺素转运体的新配体，并被用于缺少实验结构及已知抑制剂的TRIP12。 LigUnity进一步关注活性识别与亲和力精细排序，基于整合结构和亲和力信息的PocketAffDB数据库，采用分层策略：较低层级识别骨架以判断粗粒度活性，较高层级对药效团基序排序以预测细微亲和力差异。原文报告，该模型在先导优化中表现出接近自由能微扰的精度，同时显著降低计算成本。多数显式或隐式对接方法仍假设受体刚性，忽略了配体结合中的受体柔性。AlphaFold 3、Chai-1、Protenix和Boltz-2等全原子多模态联合结构预测模型，转向同时建模蛋白与配体，捕捉配体诱导的构象重塑和诱导契合效应。针对AlphaFold3-like模型的系统评估显示，其在DEKOIS 2.0上的化合物排序优于传统对接工具，但真实筛选任务中的前瞻性验证仍不充分。序列驱动的虚拟筛选序列驱动方法从蛋白一级氨基酸序列中学习结构与功能相关信息，建立序列特征到相互作用模式的非线性映射，从而降低对高分辨率三维结构的依赖。DeepDTA利用双通路卷积神经网络分别提取化合物SMILES和蛋白序列特征，直接预测连续的结合亲和力。TransformerCPI引入自注意力机制及标签翻转实验，以应对长程依赖建模和数据集中的配体偏倚问题，其应用包括ZMYND8和UHRF1抑制剂发现。随着预训练语言模型发展，TransformerCPI 2.0结合TAPE-BERT语义表征与虚拟原子向量，捕捉进化基序及原子层面的相互作用，并应用于SPOP和RNF130等缺乏结构信息靶点的先导化合物发现。DTI-LM进一步整合ESM-2与ChemBERTa的多尺度表征及图注意力网络，利用邻域相似性增强冷启动场景中的泛化能力。2.3个体药物反应的精准预测同一疾病患者对同一药物的疗效与耐受性差异，源于药物作用机制与患者特定基因组、转录组及通路状态之间的复杂相互作用。例如，即使HER2过表达，部分乳腺癌患者仍可因下游PI3K/AKT通路代偿性激活或PTEN缺失，对曲妥珠单抗产生原发性或获得性耐药。AI通过整合多维生物学数据，分析这些高维非线性关系，为个体反应预测提供支持。基于细胞系的预测 GDSC和CTRP等大规模药物敏感性数据库，使系统建模药物与细胞系反应成为可能。早期模型结合细胞系基因特征与药物特征进行多药物预测，后续研究发现，加入生物通路先验、采用非线性建模及整合独立数据集，有助于改善性能。细胞系的基线转录组也在一定程度上能够预测患者化疗反应。然而，细胞系与临床样本之间存在领域偏移和混杂因素。CODE-AE通过自编码器解耦共享生物学信号与领域特异性噪声，改善跨领域预测稳健性。CellHit则针对约两万维基因数据带来的维度灾难和伪相关问题，利用大语言模型从文献中提取药物作用机制相关基因，作为模型先验。通过聚焦相关特征，该方法为胰腺癌、胶质母细胞瘤等难治性肿瘤预测候选药物，相关抗肿瘤活性随后得到实验验证。基于单细胞的预测单细胞尺度能够揭示肿瘤内部亚群差异，但药物敏感性标签不足是主要障碍。scDEAL通过领域适应，将大规模群体数据中的药物敏感性知识迁移到单细胞层面。PERCEPTION进一步识别肿瘤内部的转录克隆，并关注反应最差的亚群以预测患者结局。该方法在多发性骨髓瘤、乳腺癌等临床试验中表现出较好的预测性能，还捕捉到肺癌患者治疗期间耐药性的纵向演变。这一领域正在向基础模型发展。scFoundation具有1亿参数，在超过5,000万个单细胞转录组上预训练，通过类似Transformer的架构学习复杂的基因上下文关系，无需针对特定药物进行深度微调即可支持药物反应分类及组织层面的扰动预测。基于多模态信息的预测多模态整合将分子、组学、影像与临床特征纳入统一模型，以改善泛化和临床适用性。例如，整合基因组、转录组、数字病理与临床特征的机器学习框架，在乳腺癌新辅助治疗反应预测中取得0.87的受试者工作特征曲线下面积。ENLIGHT–DeepPT先从苏木精–伊红染色切片预测肿瘤转录组，再将其映射到药物反应空间，无需实际RNA测序即可开展预测，为资源有限环境中的精准决策提供较低成本的方案。针对临床场景常见的模态缺失，MuMo通过Transformer整合CT影像、病理切片与临床数据，并引入可学习的模态嵌入机制，使模型在信息不完整时仍能保持稳定预测性能，为复杂临床环境中的部署提供支持。2.4毒理学与安全性预测药物研发成功不仅取决于疗效，也受安全性制约。原文指出，约30%的临床前药物发现失败与未预期毒性有关，毒性也是药物上市后撤市的重要原因。以图神经网络为代表的结构模型可识别非预期靶点结合，通过计算多靶点作用谱，为潜在器官毒性提供机制线索。仅靠静态分子结构难以捕捉药物暴露后生物系统的动态变化，因此AI安全性模型逐步采用“扰动—响应”思路，利用转录组及其他组学数据识别临床损伤出现前的通路信号。人源药物性肝损伤毒理基因组资源DILImap为这一方向提供了大规模参考。基于该资源的ToxPredictor在盲法验证中达到88%的敏感度和100%的特异度，正确识别了evobrutinib和TAK-875等动物研究未能预警、后来因肝毒性在Ⅲ期临床试验中失败的化合物。个体间差异是安全性评估的另一重点。将药物理化描述符与患者临床特征结合，可以进行个体毒性风险分层。一项随机森林研究综合药物亲脂性、杂化相关指标、患者年龄、治疗持续时间及血管合并症，以84%的准确率区分肝细胞型和胆汁淤积型药物性肝损伤。 Madrigal进一步整合分子结构、细胞活力实验和转录组特征，预测953项临床安全性终点，包括肝损伤风险增加、肾功能下降及QTc间期延长。该框架还可捕捉药物相互作用风险，并在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎等复杂疾病的方案排序中展现应用价值，获得真实世界临床队列验证。除静态风险预测外，AI也用于指导窄治疗窗药物的个体化给药。CURATE.AI根据患者纵向生物标志物响应建立个体化二次回归模型，识别特定疾病状态下适合该患者的治疗窗。这一自适应策略推动安全性管理从基于群体的剂量范围，向动态、数据驱动的个体风险管理发展。2.5从预测模型走向科学智能体现有AI模型通常局限于单项预测，难以完成子任务分解、迭代反馈和全过程追踪。精准药物发现是一项复杂的系统工程，单模型架构的局限因而更加突出。科学智能体以大语言模型作为推理核心，调度专用工具，连接跨模态信息与研究资源，使AI由独立预测工具向具备策略决策及执行能力的系统演进。这一架构包含三个核心部分：推理与规划引擎负责解析指令、分解目标并组织执行；外部工具服务提供数据检索、亲和力预测、复合物结构预测、口袋识别与分子对接等能力；人类专家给出任务指导和评价标准。系统根据子任务结果进行评估、错误修正和重新规划，逐步汇总结果，形成从计算推理到生物学验证的闭环流程（图2）。 AgentD整合数据检索、文献问答、分子生成与优化、性质预测和三维结构建模等模块，建立可自动执行的标准化研究流程，连接用户问题与候选分子评价。 OriGene被设计为可自我演进的虚拟疾病生物学家，整合遗传学、蛋白网络、药理学和临床信息，通过因果推理组织研究闭环。它提出了肝细胞癌候选靶点GPR160和结直肠癌候选靶点ARG2，并设计、指导后续生物学验证，包括细胞系中的半数抑制浓度测定、患者来源类器官评估及人源化小鼠模型实验，最终借助实验数据确认靶点活性。 DeepRare则针对罕见病诊断建立可追溯的多模态推理链，整合自由文本临床记录、结构化表型及遗传检测结果，生成可解释的诊断假设。原文报告，该系统在真实病例评价中优于经验丰富的医师组，推理过程获得专家较高认可。未来，智能体能力还可进一步扩展至安全性实验选择、可解释性报告生成和风险缓解方案规划。图2. 基于大语言模型的科学智能体架构与工作流程。系统以推理与规划引擎为核心，连接外部数据源及专用AI模型，并结合人类专家指导，通过结果评估、错误修正和重新规划完成任务。图片引自原文图2。3.结论 AI正在改变药物发现的决策方式，推动研发从依赖经验的试错模式，向以数据整合和计算推理为核心的精准模式发展。跨尺度与跨模态信息的融合，逐步形成覆盖靶点识别、活性化合物筛选、临床反应预测及安全性建模的决策支持框架。然而，真实研究场景中的大规模应用仍面临关键挑战。生物医学数据的稀疏性、异质性及系统性偏倚限制模型泛化；患者微环境差异、免疫状态波动等背景噪声，使模型难以可靠识别真实的药物、靶点与疾病关联。随着AI更多参与高风险决策，可解释性和因果推断愈发重要，而深度神经网络等黑箱模型仍难以充分满足各研发阶段对透明度和可追溯性的要求。验证不足同样制约转化。多数方法仅在计算基准上评价，较少进一步进入细胞和动物模型，只有rentosertib、靶向ENPP1的甲氨蝶呤等少数项目推进到临床层面的验证。现有实验也多由模型开发者在较小规模上完成，缺少大规模、独立第三方验证，限制了AI驱动发现的转化潜力。未来，精准药物发现中的AI将向更强的通用性、系统性与闭环优化能力发展。整合多组学和临床表型的大型多模态模型，有望通过预训练学习生物系统的结构与功能规律，在数据稀缺场景中实现迁移与泛化。自动化的计算与实验闭环将成为重要基础设施。通过“模型预测—实验验证—数据反馈—模型更新”的持续迭代，模型与湿实验能够快速协同优化，提高验证效率并减少资源消耗。在此基础上，利用患者多维数据构建数字孪生，可将部分疗效和安全性评估转移到虚拟空间，为实体实验提供补充，缓解实验成本与风险压力。国科大杭州高等研究院博士生刘梦雅为本文第一作者。上海药物所博士后熊嘉诚、郑明月研究员为本文通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、南京大学医药生物技术国家重点实验室开放基金、上海市超级博士后激励计划，以及国家资助博士后研究人员计划等资助。原文链接 Mengya Liu, Jiacheng Xiong, Mingyue Zheng. Precision Drug Discovery in the Era of Artificial Intelligence: A Critical Review. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-060325-010428 （点击下方阅读原文跳转）

2026-08-15

·星狐说药

临床药物诱导肝毒性（DILI）的机制与分子结构警示特征

引言药物诱导的肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）始终是制药界和监管机构面临的最为严峻的安全性挑战之一。从临床前开发、临床试验到新药上市后监测（Pharmacovigilance），肝毒性是导致高潜力候选药物项目终止、获批药物被附加黑框警告（Black Box Warning）乃至最终从全球市场撤回的首要原因。历史上，由于严重肝毒性而被迫撤市的重磅药物屡见不鲜，例如曾创下年销售额7.5亿美元的抗糖尿病药物曲格列酮（Troglitazone），以及在临床III期因安全信号而终止的特异质肝毒性药物法西格列泛（Fasiglifam, TAK-875）和抗艾滋病药物阿普韦罗（Aplaviroc）1。临床上的DILI主要分为两类：固有型（Intrinsic）和特异质型（Idiosyncratic, iDILI）。固有型肝毒性通常呈现明确的剂量依赖性，其毒理学机制相对直接，往往在临床前动物模型中即可被准确预测（如对乙酰氨基酚过量引起的急性肝衰竭）2。然而，特异质型肝毒性（iDILI）的发生率极低（通常在十万分之四至十万分之十九之间），缺乏直接的剂量-反应关系，且潜伏期长短不一，现有的标准临床前动物模型难以对其进行有效拦截2。随着系统生物学、定量系统药理学（QSP）和分子毒理学的发展，学界逐渐形成共识：iDILI并非单一机制所致，而是由多种病理生理事件相互交织引发的，这一理论被称为“多重打击”（Multi-hit）假说5。在这一框架下，药物分子对胆汁盐外排泵（BSEP）等转运体的抑制、对线粒体呼吸链及DNA的破坏、反应性代谢产物（RMs）的生成与共价结合，以及基于人类白细胞抗原（HLA）多态性的适应性免疫激活，共同构成了DILI的核心生化基础6。本报告将从药物化学、结构生物学和计算毒理学的三维视角，详尽剖析上述肝毒性机制，系统归纳诱发这些毒性的分子结构特征（如理化属性与结构警示基团），并探讨现代药物设计中旨在消减DILI风险的结构优化策略及前沿微生理评估系统。肝脏转运体介导的毒性：BSEP与MDR3双重抑制机制维持肝细胞内胆汁酸稳态是肝脏正常行使生理功能的基石。胆汁酸若在肝细胞内过度蓄积，其强烈的去垢剂效应将直接破坏质膜和细胞器膜，诱发线粒体应激、氧化应激，并激活促凋亡与炎症信号通路，最终导致严重的肝内胆汁淤积（Intrahepatic Cholestasis）6。胆汁盐外排泵（BSEP）的结构生物学与抑制机制胆汁盐外排泵（BSEP，由ABCB11基因编码）是定位于肝细胞毛细胆管顶端膜的ATP结合盒（ABC）外排转运体，其主要功能是在消耗ATP的条件下，将结合型与非结合型胆汁酸逆浓度梯度泵入胆管。在制药领域，药物分子对BSEP的脱靶抑制被公认为引发胆汁淤积型iDILI的直接分子始动事件之一6。在冷冻电子显微镜（cryo-EM）解析出人类BSEP高分辨率结构之前，学术界主要依赖同源建模来探究药物与BSEP的相互作用。例如，Kubitz等研究者以Sav1866（PDB: 2HYD）为模板构建了ABCB11向外开放的同源模型，揭示了长细胞外环1（ECL1）上的潜在抗体结合位点及致病突变位置9。Giovannoni与Dröge等则采用小鼠ABCB1（PDB: 4M1M）为模板构建了向内开放状态的模型，用于定位进行性家族性肝内胆汁淤积症2型（PFIC2）的错义突变位点9。近期，基于纳米盘（nanodiscs）技术的cryo-EM研究成功捕获了格列本脲（Glibenclamide）结合状态下的BSEP高分辨率结构，证实了小分子抑制剂通常结合于BSEP跨膜结构域（TMDs）之间中央结合口袋的顶端，这种空间占位直接阻断了BSEP在水解ATP过程中的构象转变，从而使得转运体锁定在失活状态，导致胆汁酸摄取与外排完全停滞12。在预测评估层面，传统的体外膜囊泡（Membrane Vesicles）实验常利用过表达人类BSEP的sf9或sf21昆虫细胞及CHO、HEK293等哺乳动物细胞系。在这些囊泡系统中（主要利用翻转的inside-out囊泡，使ATP结合位点暴露于外部环境），研究者通过测定底物牛磺胆酸（Taurocholate）的摄取抑制情况来计算IC50值7。然而，单纯依赖IC50值无法完美预测体内DILI，因为DILI的发生极大程度上取决于药物在毛细胆管局部的暴露浓度（Local Exposure）及膜亲和力。基于此，最新研究引入了仿生色谱描述符（Biomimetic Chromatographic Descriptors），将实验测得的磷脂亲和力与血浆蛋白结合率结合，相较于传统的整体理化参数（如LogP、LogD7.4），其在捕捉膜微环境相互作用方面展现出了更高的外推预测力6。多药耐药蛋白3（MDR3）的协同作用与双重抑制风险虽然BSEP抑制获得了广泛关注，但在胆汁形成过程中，毛细胆管侧的多药耐药蛋白3（MDR3，由ABCB4基因编码）同样不可或缺。MDR3专门负责将磷脂（特别是磷脂酰胆碱）翻转外排至胆汁中。进入胆道的磷脂与BSEP泵出的游离胆汁酸结合形成混合微胶粒（Mixed Micelles），从而有效中和了胆汁酸的强界面毒性，保护胆管上皮及肝细胞免受损伤14。当药物仅抑制BSEP时，会引发细胞内胆汁酸蓄积；但若药物同时具有MDR3抑制活性（如伊曲康唑能显著减少大鼠胆汁中的磷脂含量），则会使得分泌到胆管中的微量胆汁酸缺乏磷脂的中和保护，引发更严重的胆管损伤14。统计数据显示，在被归类为“高DILI风险”（Most-DILI-concern）的药物中，有9种极具代表性的药物（其中4种已被撤市，4种带有黑框警告）在BSEP和MDR3的体外实验中均显示出小于20 μM的高效抑制活性（Dual BSEP/MDR3 Inhibitors）14。临床实例（如PF-04895162的研发失败）进一步印证，同时阻断胆汁酸和磷脂外排，并叠加线粒体抑制，将引发极为极端的系统性胆汁酸组成紊乱和暴发性肝损伤15。线粒体毒性与靶向DNA聚合酶$\gamma$的深层机制肝细胞内富含线粒体，以满足高度活跃的代谢与解毒能量需求。药物诱导的线粒体毒性通过能量耗竭（ATP下降）与氧化应激（ROS累积）打破肝细胞的稳态，是DILI中的另一大关键支柱。按作用靶点和机制，线粒体毒性主要可分为离域亲脂性阳离子介导的膜功能破坏，以及核苷类似物引起的线粒体DNA（mtDNA）复制障碍。离域亲脂性阳离子（DLCs）与氧化磷酸化解偶联线粒体内膜（IMM）在氧化磷酸化过程中维持着显著的跨膜负电位（，约为-150至-180 mV）。离域亲脂性阳离子（Delocalized Lipophilic Cations, DLCs）是一类体积较大、携带正电荷且电荷在芳香或共轭体系中高度离域的分子（如三苯基膦 TPP+、罗丹明、花青阳离子等）16。根据能斯特方程（Nernst Equation），这些物理化学特性使得DLCs能够无视双层脂质膜的疏水屏障，在电化学梯度的驱动下，在线粒体基质中富集至细胞质浓度的1000倍以上17。尽管在药物设计中，TPP+等片段常被用作“线粒体靶向载体”（用于将抗氧化剂或药效基团递送至线粒体，如MitoTEMPO、Mito-Vit-E）以期治疗神经退行性疾病或癌症，但高浓度的DLCs本身具有固有的线粒体毒性。它们会在内膜内非特异性累积，充当质子载体从而解偶联氧化磷酸化，或是直接抑制线粒体呼吸链复合体（特别是当依赖棕榈酰肉碱作为能量底物时）。典型的药物研发失败案例为抗癌药MKT-077，该药进入临床II期后，因其非特异性干扰线粒体膜结构并抑制膜结合呼吸酶，引发了普遍的全身性线粒体毒性而被终止16。聚合酶$\gamma$抑制与线粒体DNA耗竭：非阿尿苷（FIAU）灾难不同于解偶联剂引发的急性毒性，另一类线粒体毒性极其隐蔽且呈迟发性，主要由核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）引起。此类药物（如齐多夫定 AZT、扎西他滨 ddC、司他夫定）最初用于抗HIV治疗，长期使用可导致肌病、乳酸酸中毒和肝脂肪变性20。其核心机制在于，NRTIs的三磷酸活性代谢物能够竞争性或非竞争性地抑制线粒体特有的DNA聚合酶$\gamma$（Pol ），甚至被错误地整合进mtDNA的新生链中，导致mtDNA复制提前终止20。在这一机制下，最惨痛的临床教训莫过于抗乙肝药物非阿尿苷（Fialuridine, FIAU）。FIAU在啮齿类、犬类甚至非人灵长类动物长达数月的临床前毒理学评估中均未展现出任何肝毒性，但在进入人类临床II期试验、患者服药9至13周后，突发重度肝功能衰竭、乳酸酸中毒和微泡性脂肪肝，最终导致5人死亡，2人需进行紧急肝移植23。后续的深入生化研究揭示了这一悲剧的种属差异根源：人类线粒体膜上表达有一种特定的平衡核苷转运体1（ENT1），它负责将FIAU高效转运至线粒体基质内，而小鼠的线粒体则缺乏该转运体。进入基质后，FIAU被人类胸苷激酶2（TK2）磷酸化为三磷酸非阿尿苷（FIAU-TP）。由于FIAU-TP与天然胸苷三磷酸（dTTP）结构高度相似，Pol 在复制时将其连续掺入DNA链中，导致mtDNA复制彻底瘫痪23。 FIAU事件之所以展现出“迟发型”特征，是因为肝细胞内已有的成熟线粒体具有较长的半衰期。只有当旧有的mtDNA逐渐降解，而新的mtDNA无法合成时，线粒体基因组编码的电子传递链关键亚基（如MT-ND3, MT-CYB, MT-CO2, MT-ATP6）才会出现转录本耗竭23。这一耗竭过程在体外微生理系统（如原代人类肝细胞3D球体）中需要持续给药暴露7天以上才能初显端倪，最终导致氧化磷酸化崩溃与无氧酵解产生的乳酸急剧上升23。这一机制为药物安全性评价敲响了警钟，凸显了常规动物模型在预测特定靶点毒性时的巨大盲区。反应性代谢产物与特异质免疫介导的肝损伤除了对转运体和细胞器的直接抑制外，大部分特异质型肝损伤（iDILI）本质上是由药物的反应性代谢产物（Reactive Metabolites, RMs）介导的半抗原化（Haptenization）或新抗原生成过程，进而引发了宿主高度特异性的适应性免疫攻击。结构警示基团（Structural Alerts）与代谢活化 “结构警示基团”（Structural Alerts, SAs）是指分子中那些具备高化学反应活性，或容易在肝脏代谢酶（如细胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UGT）作用下转化为强亲电性中间体的官能团28。这些亲电性中间体能够与细胞内丰富的亲核物质（如谷胱甘肽GSH、蛋白质中的半胱氨酸/赖氨酸侧链）发生不可逆的共价结合，从而诱导毒性。常见的结构警示基团及其活化路径包括：羧酸基团与酰基葡萄糖醛酸苷（Acyl Glucuronides, AGs）：含羧酸基团的药物（如双氯芬酸及大量非甾体抗炎药NSAIDs）在UGT催化下会形成1-O--酰基葡萄糖醛酸苷。这类代谢物极不稳定，在生理pH下易发生分子内酰基迁移（Acyl Migration），生成的异构体不再被水解酶轻易降解。相反，它们会通过转酰基化反应或席夫碱（Schiff base）中间体，与肝脏微粒体蛋白或线粒体蛋白发生强烈的共价结合。此外，羧酸还可能被代谢为高活性的酰基辅酶A（Acyl-CoA）硫酯加合物。芬氯酸（Fenclozic Acid）正是由于在人体内大量生成这些高反应性的AGs和Acyl-CoA，导致其在临床阶段出现严重特异质肝炎而被紧急撤回31。富电子芳香杂环（呋喃、噻吩等）：以呋喃环为代表的富电子杂环极易被CYP酶氧化。呋喃环氧化后会发生开环，生成高度反应性的烯二醛（Enedials）或环氧化物。这些亲电物质会迅速消耗细胞内的还原型谷胱甘肽，导致严重的细胞抗氧化防御体系崩溃，并使细胞暴露于氧化应激之下。临床III期终止的GPR40激动剂法西格列泛（TAK-875），其部分毒性即被归因于其结构中含有的呋喃基团及磺酰脲前体1。对乙酰氨基酚与苯胺类衍生物：对乙酰氨基酚在超量摄入时，其主要安全代谢途径（硫酸化和葡萄糖醛酸化）达到饱和，药物转入CYP2E1代谢通路，生成高活性的N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。作为典型的迈克尔加成（Michael Addition）受体，NAPQI大量消耗GSH并与线粒体蛋白共价结合，引发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放与细胞大面积坏死36。值得注意的是，含有SAs并不等同于必然发生DILI。在美国市场销量前200的药物中，有近半数分子含有SAs且体外实验证实能产生RMs，但它们却有着极佳的安全性记录28。究其原因，RMs的毒理学效应必须考虑“绝对身体负荷”（Body Burden）。当每日给药剂量极低，或药物同时拥有极快的无毒清除途径（如高比例原型经肾脏排泄）时，RMs的局部浓度不足以耗竭肝脏的GSH池或突破免疫耐受阈值28。 HLA多态性驱动的免疫介导机制共价结合修饰后的蛋白质不仅可能直接丧失生理功能，更重要的是，它们会被抗原提呈细胞（APCs）摄取、加工，并以半抗原-肽复合物的形式展示在人类白细胞抗原（HLA）分子表面3。一旦特定的T细胞受体（TCR）识别出这些新抗原，将引发强烈的CD8+细胞毒性T细胞反应或CD4+辅助T细胞介导的炎症风暴。基因组学与流行病学证实，iDILI具有极强的遗传特异性，不同药物引起的肝损伤往往与宿主特定HLA等位基因的携带状态高度相关。当前主要的免疫活化模型包括：半抗原模型（Hapten Model）：如氟氯西林（Flucloxacillin）诱导的严重肝损伤。氟氯西林在肝脏经CYP3A4/3A7氧化形成反应性代谢物并与肝细胞蛋白共价结合。这类新抗原被HLA-B*57:01等位基因高度特异性地呈递，进而诱发不可逆的肝实质破坏。流行病学显示，携带HLA-B*57:01基因的人群发生氟氯西林肝毒性的风险激增37。改变的肽组库模型（Altered Repertoire Model / p-i Model）：抗逆转录病毒药物阿巴卡韦（Abacavir）诱发的致命性超敏反应（AHS）是这一模型的教科书级案例。与半抗原机制不同，阿巴卡韦不需要经过代谢活化，其母体分子能够以非共价键直接结合到HLA-B*57:01分子的抗原结合槽（Peptide-binding groove）的F口袋中39。这一空间占位改变了HLA分子对内源性肽段的结合偏好，使得原本不具有免疫原性的自身肽段被呈递给CD8+ T细胞，引发了毁灭性的自身免疫攻击。目前，HLA-B*57:01基因筛查已成为阿巴卡韦处方前的金标准，其阴性预测值接近100%40。其他经典HLA关联：除了HLA-B*57:01外，抗癫痫药卡马西平与HLA-B*15:02（主要在亚洲人群引发严重皮疹及肝损伤）、抗结核药及抗逆转录病毒药（如奈韦拉平）与HLA-C*08、HLA-DRB1*01:01等均表现出明确的因果关联。在埃塞俄比亚人群中，HLA-B*57:03和HLA-B*57:02也被证实与抗结核及抗HIV联合用药引起的胆汁淤积型DILI高度相关40。下表总结了典型的药物、相关的HLA等位基因及其主要临床表现：宏观理化性质与药代动力学参数：DILI风险的预测基石如前文所述，局部的靶点毒性与整体的暴露量（Dose / Cmax）共同构成了DILI的风险矩阵。在缺乏特定机制数据的新药研发早期，药物的宏观理化性质和系统药物代谢动力学特征为筛选提供了最为坚实的基准线。生物药剂学药物处置分类系统（BDDCS）与“2法则” 大量回顾性文献，特别是Benet团队主导的一系列系统分析，确立了BDDCS系统在预测DILI风险中的基石地位43。BDDCS依据水溶性和体内渗透性（代谢消除程度）将药物分为四类。统计分析证实，绝大多数引发严重肝毒性的药物（Most-DILI-concern）均属于BDDCS 2类（低水溶性、高渗透性、主要通过广泛的肝脏代谢消除）43。内在毒理学逻辑在于，高渗透性意味着药物能在肝细胞膜内外迅速达到平衡，产生极高的肝内积聚；而依赖广泛的肝脏代谢则大幅增加了生成反应性中间体的概率。此外，由于低水溶性，这些分子通常具有较高的脂溶性（Lipophilicity），极易非特异性地穿透线粒体膜或嵌入BSEP转运体的疏水跨膜区，从而触发线粒体或胆汁酸外排障碍44。研究显示，若一种新药属于BDDCS 2类，仅仅基于这一分类参数，其预测DILI的正预测值（PPV）即可高达90.2%，准确率甚至超过了单纯依赖体外BSEP抑制数据的预测结果43。除了BDDCS外，制药界广泛应用的“2法则”（Rule of 2）指出：当药物的每日给药剂量大于等于100 mg（或50 mg）且计算脂水分配系数（ClogP）大于3时，DILI风险呈现指数级上升47。高剂量提供了充足的“底物”以产生足够的绝对代谢毒物负荷，而高脂溶性进一步锁定了分子在肝脏的首过效应富集47。安全边际（Safety Margins）与多参数复合预测孤立的体外毒理学指标（如IC50）若脱离了临床暴露水平则毫无意义。现代DILI风险评估高度依赖于“安全边际”（Safety Margin）的计算，即临床最大血浆总浓度（Cmax, total）或游离浓度（Cmax, u）与体外靶点抑制浓度（如BSEP IC50、线粒体毒性TC50）的比值14。例如，在一项涉及125种药物的MDR3和BSEP抑制分析中，采用50倍的安全边际（即IC50至少需要是Cmax的50倍）可以实现极高的预测特异性（0.96），有效排除了假阳性，尽管其敏感性有所妥协（0.29）14。此外，结合物理化学描述符——如碱性pKa分布、较低的极性表面积（TPSA < 100 Å²）、较高的sp3杂化碳原子比例（Fsp3）及特定范围的cPFLogD（1.5至5），能够构建出预测精度高达96%（ROC AUC）的综合定量构效关系（QSAR）或机器学习（如随机森林、多层感知机及贝叶斯网络）模型14。下表摘录了部分关键参数与预测矩阵组合在区分DILI风险中的统计学表现（数据整合自相关回顾性分析）43：上述数据充分说明，相较于复杂的机制组合，早期依据BDDCS分类及剂量预判（即避免开发大剂量且高亲脂性的2类药物），仍是规避iDILI最为稳健的前瞻性基准43。药物化学结构优化策略：消减毒性、提升成药性面对具有优良药效但伴随严重DILI风险的先导化合物，药物化学家通过系统的构效关系（SAR）研究与骨架改造来规避结构警示特征，改善物理化学属性。其中，生物电子等排体替换（Bioisosteric Replacement）、三维骨架跃迁（Scaffold Hopping）及同位素效应是当前最卓有成效的优化策略。生物电子等排体替换规避共价结合风险生物电子等排体的核心思想是用空间立体体积、电子云分布以及理化性质相近的化学基团去替换导致毒性的原官能团，在维持受体亲和力的同时，消除其特异性的毒理学反应路径35。酸性基团的优化：针对极易形成酰基葡萄糖醛酸苷（AGs）和Acyl-CoA引发迟发型肝炎的游离羧酸，研发人员常利用四唑（Tetrazole）、羟基异恶唑或磺酰亚胺（Sulfonimidamide）进行等排替换35。例如，在针对NLRP3炎症小体抑制剂的优化中，通过将极易降解产生剧毒异氰酸酯（Isocyanates）中间体的磺酰脲基团及相邻呋喃环替换为酰基磺酰胺（Acyl Sulfonamide），不仅保留了关键的酸性质子供体及氢键网络，还彻底消除了降解导致的特异质肝毒性风险，使化合物得以顺利进入后续开发54。富电子杂环的替换：针对容易发生CYP450氧化开环反应的呋喃环，药物化学家将其替换为二氢异苯并呋喃（1,3-dihydroisobenzofuran）或是1,3,4-噻二唑（1,3,4-Thiadiazole）1。在GPR40激动剂的开发中，由于先导化合物法西格列泛（TAK-875）存在严重的肝毒性，研究者通过引入极性更高、代谢更为稳定的1,3,4-噻二唑环代替原有的苯环/呋喃环骨架。这一替换显著降低了计算脂水分配系数（cLogP），提升了总极性表面积（TPSA），并在肝微粒体稳定性测试中表现出卓越的抗氧化开环能力1。三维构象改造与“逃离扁平化” 对于极具BSEP抑制活性和线粒体毒性的高度脂溶性扁平芳香骨架，“逃离扁平化”（Escape from Flatness）策略被证明极为有效。通过将平面苯环替换为富含sp3杂化碳原子的立体双环系统（如双环己烷、桥环体系）或环戊基/环丙基甲基，化合物的分子体积（Molecular Volume）不仅得到了拓扑学的重塑，其水溶性和跨膜渗透性也实现了大幅优化58。这种三维化（3D）策略直接剥夺了CYP酶对共轭双键进行环氧化的结构基础，从而掐断了形成亲电性环氧化物或醌类加合物的可能性，降低了不可逆蛋白结合率58。下表展示了部分基于核糖/核苷酸结构替换以降低毒性并提高代谢稳定性的经典三维等排替换案例（数据提炼自相关结晶学与数据库研究）59：氘代技术介导的代谢转换当化合物中必须保留某个易被代谢的结构域时，将该位点的氢原子替换为氘原子（Deuteration）便成为首选。由于C-D键的解离能远高于C-H键，氘代引入了强烈的动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE），从而显著减缓了CYP450介导的碳-氢键断裂速率34。这一策略产生了双重收益：首先，通过延长分子体内半衰期，降低了维持血药浓度所需的日总剂量，避免了“绝对负荷”带来的毒性放大；其次，通过阻断原有的主代谢通路，发生“代谢转换”（Metabolic Switching），使分子更多地通过无毒的水解或排泄途径被清除34。前沿技术：临床前微生理系统与计算毒理学针对传统2D细胞系（如HepG2）代谢酶表达缺失，以及常规动物模型因种属差异（如转运体表达不一致）导致的假阴性难题，一系列前沿的微生理系统（MPS）与数学建模工具正深刻改变着DILI风险评估的格局。肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）作为微流控与细胞共培养技术的结晶，肝脏器官芯片（Liver-on-a-chip）系统（如Emulate平台的Liver-Chip、Curio Barrier等）正成为FDA认可的DILI预测新标准61。器官芯片通过在一个多通道微流控装置中，利用细胞外基质（ECM）三维共培养人类原代肝细胞（PHH）、肝窦内皮细胞、Kupffer细胞（巨噬细胞）及星状细胞，完美再现了肝血窦的生理微环境4。该系统的核心突破在于其引入了流体力学剪切应力（Shear Stress）以及持续的营养与氧气灌注。剪切应力刺激肝细胞恢复并维持了类似体内的多边形极性形貌，更为关键的是，这种微环境使得CYP450等代谢酶以及顶端/基底外侧转运体的活性能够稳定维持长达28天甚至更久62。这一长期培养能力完美填补了“迟发型”肝毒性的检测空白。如前文所述的非阿尿苷（FIAU），在缺乏微流控支持的静态培养体系中往往表现为无毒，但在器官芯片和3D肝细胞球体（3D Hepatic Spheroids）中长期暴露后，能敏锐地通过ATP/ROS比值及miR-122的释放捕捉到其微摩尔级别的线粒体毒性62。此外，芯片内驻留的Kupffer细胞，使得该平台具备了对反应性代谢物触发局部炎症和免疫因子级联反应（即免疫介导DILI早期信号）的侦测能力4。人源化嵌合肝小鼠模型（Humanized Liver Mice）尽管器官芯片极大提升了体外预测力，但评估药物在全身的吸收、肠肝循环（Enterohepatic Circulation）及组织分布仍离不开活体模型。为此，嵌合人肝小鼠模型（如PXB小鼠和TK-NOG小鼠）应运而生。通过对严重免疫缺陷小鼠施加肝毒性刺激（如表达uPA或利用TK自杀基因），随后植入人类原代肝细胞，这些小鼠的肝脏可被人类细胞高度嵌合（替换率超过85%）65。药代动力学分析表明，这类小鼠不仅能在体内精准重现人类CYP酶、UGT及特异性转运体（如OATP、ENT1）的代谢动力学，还可产生与人类相同的反应性代谢产物轮廓65。以芬氯酸为例，普通小鼠未显示出肝损伤，但在嵌合人肝小鼠体内，研究人员成功捕捉到了人类特有的酰基葡萄糖醛酸苷、酰基辅酶A以及广泛的含硫加合物的大量生成，并伴随发生了相应的病理改变32。通过结合体外血浆游离分数（fup）的校正，PXB小鼠在预测低清除率、强特异质毒性化合物的人体药代参数方面表现出无可替代的精确度65。定量系统毒理学与DILIsym机制建模面对多重打击机制产生的大量体外参数（BSEP IC50、线粒体氧消耗率、ROS生成速率等），制药界正采用如DILIsym这类定量系统药理学（QSP）模型进行计算整合。DILIsym将体外机制数据与生理药代动力学（PBPK）预测的药物暴露曲线相融合，构建包含广泛个体生理差异（如代谢酶多态性、转运体基础表达水平差异）的虚拟人群（SimPops）进行大规模计算机模拟（In Silico Simulation）5。通过这种系统生物学的模拟运算，模型能够前瞻性地绘制出导致ATP严重耗竭或细胞内胆汁酸病理性蓄积的阈值界限。这使得研发团队在进入耗资巨大的临床阶段前，便能定性且定量地对比同一母核下不同衍生物的安全边际，指导先导化合物的最优选择5。结论临床阶段药物诱导的肝损伤（DILI）是一个融合了直接细胞器毒性（如线粒体DLC富集与Pol 抑制）、转运体生理阻断（BSEP与MDR3双重抑制）以及不可预测的遗传免疫介导反应（基于HLA多态性的半抗原或变构抗原提呈）的复杂网络。在这个网络中，药物的高给药剂量、基于BDDCS 2类（低溶高渗）的高脂溶性分布，以及结构中存在的反应性警示基团（SAs，如易于酰基转移的羧酸、易于氧化开环的呋喃），共同构筑了高危的病理基石。应对这一挑战，现代新药创制早已跨越了单一维度的毒理学筛选，演变为一场跨学科的系统工程。在分子设计端，药物化学家灵活运用三维生物电子等排体替换、骨架“逃离扁平化”及氘代代谢转换技术，从根源上剔除亲电性反应前体并改善宏观成药性。在风险预测端，长周期的3D微生理肝脏器官芯片系统、具有完美代谢同源性的人源化肝脏嵌合小鼠，以及基于机制的DILIsym定量建模，正构建起一道拦截特异质肝毒性分子的立体防线。唯有将微观的结构化学设计与宏观的系统毒理学验证无缝嵌合，制药行业方能从根本上化解DILI带来的高昂损耗，将真正安全且高效的革命性疗法推向临床。参考文献： Full article: Novel agonists of free fatty acid receptor 1 (GPR40) based on 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)propanoic acid scaffold, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/14756366.2016.1142984 Comprehensive Evaluation of Organotypic and Microphysiological Liver Models for Prediction of Drug-Induced Liver Injury - Frontiers, https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2019.01093/full Human Leukocyte Antigen (HLA) Signatures and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12787173/ Microphysiological Models for Mechanistic-Based Prediction of Idiosyncratic DILI - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10253021/ Abstracts from the 11th American Conference on Pharmacometrics ACoP11 ISSN 2688-3953 ACoP11, November 9 – 13, 2020 Individual - Chris Rackauckas, https://chrisrackauckas.com/assets/Posters/ACoP11_Poster_Abstracts_2020.pdf Prediction of bile salt export pump inhibition using biomimetic chromatographic descriptors - IAPC Journals, https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/download/3303/2915/33884 Can Bile Salt Export Pump Inhibition Testing in Drug Discovery and Development Reduce Liver Injury Risk? An International Transporter Consortium Perspective - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6220754/ An adverse outcome pathway for immune-mediated and allergic hepatitis: a case study with the NSAID diclofenac - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7395045/ The Bile Salt Export Pump: Molecular Structure, Study Models and Small-Molecule Drugs for the Treatment of Inherited BSEP Deficiencies - MDPI, https://www.mdpi.com/1422-0067/22/2/784 Mitigating the inhibition of human bile salt export pump by drugs: opportunities provided by physicochemical property modulation, in silico modeling, and structural modification - PubMed, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961681/ Measures of BSEP Inhibition In Vitro Are Not Useful Predictors of DILI - Oxford Academic, https://academic.oup.com/toxsci/article-pdf/162/2/499/24474152/kfx284.pdf Structural basis of bile salt extrusion and small-molecule inhibition in human BSEP, https://infoscience.epfl.ch/entities/publication/c1a7c568-2c58-4cc9-8d62-1a1310f23a5e (PDF) Mitigating the Inhibition of Human Bile Salt Export Pump by Drugs: Opportunities Provided by Physicochemical Property Modulation, In Silico Modeling, and Structural Modification - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/230826414_Mitigating_the_Inhibition_of_Human_Bile_Salt_Export_Pump_by_Drugs_Opportunities_Provided_by_Physicochemical_Property_Modulation_In_Silico_Modeling_and_Structural_Modification Evaluating the Role of Multidrug Resistance Protein 3 (MDR3) Inhibition in Predicting Drug-Induced Liver Injury Using 125 Pharmaceuticals | Chemical Research in Toxicology - ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.7b00048 Phase I study of PF‐04895162, a Kv7 channel opener, reveals unexpected hepatotoxicity in healthy subjects, but not rats or monkeys: clinical evidence of disrupted bile acid homeostasis - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6370995/ Medicinal Chemistry Targeting Mitochondria: From New Vehicles and Pharmacophore Groups to Old Drugs with Mitochondrial Activity - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7698797/ Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic - SciSpace, https://scispace.com/pdf/mitochondria-targeted-triphenylphosphonium-based-compounds-4xqo2evab5.pdf Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications - ACS Publications, https://pubs.acs.org/chreay/article/117/15/10043/750400/Mitochondria-Targeted-Triphenylphosphonium-Based Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/317960372_Mitochondria-Targeted_Triphenylphosphonium-Based_Compounds_Syntheses_Mechanisms_of_Action_and_Therapeutic_and_Diagnostic_Applications Off-Target Effects of Drugs that Disrupt Human Mitochondrial DNA Maintenance - Frontiers, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2017.00074/full Assessment of Mitochondrial Toxicity in Human Cells Treated with Tenofovir: Comparison with Other Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors | Antimicrobial Agents and Chemotherapy - ASM Journals, https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.46.3.716-723.2002 A mechanistic view of human mitochondrial DNA polymerase γ: providing insight into drug toxicity and mitochondrial disease - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2846211/ Mechanisms of Chronic Fialuridine Hepatotoxicity as Revealed in Primary Human Hepatocyte Spheroids - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/335750896_Mechanisms_of_Chronic_Fialuridine_Hepatotoxicity_as_Revealed_in_Primary_Human_Hepatocyte_Spheroids FIALURIDINE - Inxight Drugs, https://drugs.ncats.io/drug/53T7IN77LC A mechanistic biomarker investigation of fialuridine hepatotoxicity using the chimeric TK-NOG Hu-liver mouse model and in vitro micropatterned hepatocyte cocultures - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10784659/ Mitochondrial DNA Impairment in Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor-Associated Cardiomyopathy | Chemical Research in Toxicology | ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/tx8000219 The utility of a differentiated preclinical liver model, HepaRG cells, in investigating delayed toxicity via inhibition of mitochondrial-replication induced by fialuridine - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7456776/ Structural Alert/Reactive Metabolite Concept as Applied in Medicinal Chemistry to Mitigate the Risk of Idiosyncratic Drug Toxicity: A Perspective Based on the Critical Examination of Trends in the Top 200 Drugs Marketed in the United States | Chemical Research in Toxicology, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/tx200168d Use of Structural Alerts for Reactive Metabolites in the Application SpotRM | Chemical Research in Toxicology - ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.4c00205 The use of structural alerts to avoid the toxicity of pharmaceuticals - PMC - NIH, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6151358/ Minimizing the DILI potential of carboxylic acid-containing drugs: a perspective, https://www.researchgate.net/publication/373814065_Minimizing_the_DILI_potential_of_carboxylic_acid-containing_drugs_a_perspective The metabolic fate of fenclozic acid in chimeric mice with a humanized liver - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6132692/ Toxicity of Carboxylic Acid-Containing Drugs: The Role of Acyl Migration and CoA Conjugation Investigated | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/283731284_Toxicity_of_Carboxylic_Acid-Containing_Drugs_The_Role_of_Acyl_Migration_and_CoA_Conjugation_Investigated Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates - ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.5c03492?ref=article_openPDF Application of Bioisosteres in the Design and Discovery of FDA-Approved Drugs and Advanced Clinical Candidates | Journal of Medicinal Chemistry | ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c03492 Structural Alert/Reactive Metabolite Concept as Applied in Medicinal Chemistry to Mitigate the Risk of Idiosyncratic Drug - University of Washington School of Pharmacy, https://sop.washington.edu/wp-content/uploads/Baillie2011_StructuralAlertReactive.pdf Idiosyncratic Hepatocellular Drug-Induced Liver Injury by Flucloxacillin with Evidence Based on Roussel Uclaf Causality Assessment Method and HLA B*57:01 Genotype: From Metabolic CYP 3A4/3A7 to Immune Mechanisms - MDPI, https://www.mdpi.com/2227-9059/12/10/2208 (PDF) Idiosyncratic Hepatocellular Drug-Induced Liver Injury by Flucloxacillin with Evidence Based on Roussel Uclaf Causality Assessment Method and HLA B*57:01 Genotype: From Metabolic CYP 3A4/3A7 to Immune Mechanisms - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/384413459_Idiosyncratic_Hepatocellular_Drug-Induced_Liver_Injury_by_Flucloxacillin_with_Evidence_Based_on_Roussel_Uclaf_Causality_Assessment_Method_and_HLA_B5701_Genotype_From_Metabolic_CYP_3A43A7_to_Immune_Mec Full article: Molecular docking to investigate HLA-associated idiosyncratic drug reactions, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03602532.2025.2453521 Association between HLA alleles and adverse drug reactions. Mechanisms involved - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12994709/ Human Leukocyte Antigen (HLA) Signatures and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41516355/ HLA-B*57 Allele Is Associated with Concomitant Anti-tuberculosis and Antiretroviral Drugs Induced Liver Toxicity in Ethiopians - Frontiers, https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2017.00090/full Evaluation of DILI Predictive Hypotheses in Early Drug Development - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5674994/ Evaluation of DILI Predictive Hypotheses in Early Drug Development - ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.7b00025 Evaluation of the relevance of DILI predictive hypotheses in early drug development: review ofin vitromethodologiesvs. BDDCS classification | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/324636541_Evaluation_of_the_relevance_of_DILI_predictive_hypotheses_in_early_drug_development_review_ofin_vitromethodologiesvs_BDDCS_classification Measures of BSEP Inhibition In Vitro Are Not Useful Predictors of DILI - eScholarship, https://escholarship.org/content/qt96t708qq/qt96t708qq.pdf Impact of Physicochemical Properties on Dose and Hepatotoxicity of Oral Drugs | Chemical Research in Toxicology - ACS Publications, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrestox.8b00044 Impact of Physicochemical Properties on Dose and Hepatotoxicity of Oral Drugs, https://www.researchgate.net/publication/324932954_Impact_of_Physicochemical_Properties_on_Dose_and_Hepatotoxicity_of_Oral_Drugs (PDF) Minimizing DILI risk in drug discovery - A screening tool for drug candidates, https://www.researchgate.net/publication/282278355_Minimizing_DILI_risk_in_drug_discovery_-_A_screening_tool_for_drug_candidates Predicting Drug-Induced Liver Injury with Bayesian Machine Learning - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/335941526_Predicting_Drug-Induced_Liver_Injury_with_Bayesian_Machine_Learning Integration of in vitro and in silico approaches enables prediction of drug-induced liver injury, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13086711/ Bioisosteric Replacements - Cambridge MedChem Consulting, https://cambridgemedchemconsulting.com/bioisosteric-replacements/ Applications of Bioisosteres in the Design of Biologically Active Compounds - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/369507298_Applications_of_Bioisosteres_in_the_Design_of_Biologically_Active_Compounds Novel Macrocyclic NLRP3 Inhibitors | Journal of Medicinal Chemistry - DOI, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01376 Biological and therapeutic significance of targeting NLRP3 inflammasome in the brain and the current efforts to develop brain-penetrant inhibitors - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11955958/ Insight into the in Silico Structural, Physicochemical, Pharmacokinetic and Toxicological Properties of Antibacterially Active Viniferins and Viniferin-Based Compounds as Derivatives of Resveratrol Containing a (2,3-Dihydro)benzo[b]furan Privileged Scaffold - MDPI, https://www.mdpi.com/2076-3417/15/15/8350 Novel free fatty acid receptor 1 (GPR40) agonists based on 1,3,4, https://pureadmin.qub.ac.uk/ws/files/106219423/Krasavin_manuscript_FINAL_IT_16032016_1_.pdf Designing around Structural Alerts in Drug Discovery | Journal of Medicinal Chemistry, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.9b00917 Identified Isosteric Replacements of Ligands' Glycosyl Domain by Data Mining - PMC, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10357434/ Identification of Bioisosteric Substituents by a Deep Neural Network - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/342210662_Identification_of_Bioisosteric_Substituents_by_a_Deep_Neural_Network Emulate human Liver-Chip, https://emulatebio.com/liver-chip/ A High-Throughput Microphysiological Liver Chip System to Model Direct and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury Using Human Liver Organoids | bioRxiv, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.01.569575v1 Advancing drug safety: Using human liver microphysiological systems to understand liver toxicity - News-Medical.Net, https://www.news-medical.net/whitepaper/20240226/Advancing-drug-safety-Using-human-liver-microphysiological-systems-to-understand-liver-toxicity.aspx Liver Microphysiological System for Drug-induced Liver Injury (DILI) Evaluation based on Kinetic-pump Integrated Microfluidic Plate (KIM-Plate) | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/389482365_Liver_Microphysiological_System_for_Drug-induced_Liver_Injury_DILI_Evaluation_based_on_Kinetic-pump_Integrated_Microfluidic_Plate_KIM-Plate Characterization of plasma protein binding in two mouse models of humanized liver, PXB mouse and humanized TK-NOG mouse | Request PDF - ResearchGate, https://www.researchgate.net/publication/343603134_Characterization_of_plasma_protein_binding_in_two_mouse_models_of_humanized_liver_PXB_mouse_and_humanized_TK-NOG_mouse P450-Humanized and Human Liver Chimeric Mouse Models for, https://www.researchgate.net/publication/326955963_P450-Humanized_and_Human_Liver_Chimeric_Mouse_Models_for_Studying_Xenobiotic_Metabolism_and_Toxicity

2026-06-16

·今日头条

曾宣告失败的Kronos Bio临床药物，Ignota Labs自研AI平台，掘金数十亿美元价值

> 药物研发中，高达数十亿美元的投入常因分子设计缺陷而非靶点错误而沉没。如今，人工智能平台正通过精准诊断失败根因，让这些曾被宣判“死亡”的临床资产获得重生机会，将制药行业的“沉没成本”转化为可再开发的宝藏。 ## 失败悖论：靶点无误，分子有瑕传统视角下，临床试验失败往往导致整个项目被放弃。**2013年，武田制药的糖尿病新药Fasiglifam在耗资数十亿美元的三期临床后，因肝脏损伤问题被终止**。这类案例凸显了一个关键认知：**失败的是分子，不一定是靶点**。靶点本身可能仍是有效的治疗突破口，但先导化合物在亲和力、选择性或药代动力学等方面存在未被察觉的缺陷。AI的任务，正是从海量失败数据中，精准定位这些分子层面的“瑕疵”。 ## 技术破壁：统一建模与根因分析先进AI平台的核心在于打破药物-靶点相互作用（DTI）与药物-药物相互作用（DDI）预测的任务孤岛，实现统一建模以捕捉底层生物学联系。这要求模型整合多模态信息，包括分子结构、靶点序列乃至非结构化的临床失败报告。 > 研究团队设计了新型的“自配对伪负样本实验”以检验模型是否在投机取巧。实验发现，多种模型倾向于仅根据实体流行度给出预测，而非真正学习分子相互作用的物理化学法则。为避免这种“捷径学习”，下一代架构需融入因果推断机制与物理学约束，推动模型学习真实的因果关系。这种深度分析能力，使得AI能够系统性地诊断出导致临床疗效不足或毒性的具体分子机制，为定向改造提供精确蓝图。 ## 产业加速：AI制药进入规模化兑现期技术突破正快速转化为产业实践。**分子之心团队利用AI平台实现了皮摩尔级抗体的从头设计，在极低实验通量下取得了超过90%的靶点成功率**。这标志着AI大分子设计从理论预测迈向了工业实用。全球范围内，AI在研发管线中的渗透日益加深： - **礼来**等跨国药企已公开披露AI广泛介入其研发流程。 - **FDA**正从监管层面主动将AI等新方法学纳入框架。 - **Isomorphic Labs**与礼来、诺华达成了近30亿美元的战略合作，布局多条AI药物管线。这些进展共同指向一个趋势：AI制药正从创新“苗圃”走向产业“森林”，通过“AI预测-机器人实验-数据反哺”的干湿闭环，将更多科学不确定性转化为工程确定性。 ## 价值重构：从成本沉没到资产苏醒 AI对失败药物的“复活”能力，本质上是对制药行业研发逻辑与资产价值的重构。它使得过去因分子设计问题而终止的庞大临床前与临床数据，不再仅仅是沉没成本，而是迭代AI模型、指导精准优化的高价值训练集。当平台能够可靠地分析失败根因并指导分子优化时，整个行业的资产利用效率和研发成功率有望获得结构性提升。未来，新药研发的竞争维度，或将包含谁更擅长用智能工具，从过往的“废墟”中精准识别并修复珍宝。

100 项与 Fasiglifam 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10336	-	-	DB12491

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	保加利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	匈牙利	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	波兰	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	斯洛伐克	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	南非	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
非糖尿病慢性肾脏病	临床3期	乌克兰	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
心绞痛	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01
心绞痛	临床3期	阿根廷	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01
心绞痛	临床3期	澳大利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01549964 \| NCT01481116 \| NCT01829477 \| NCT01609582 \| NCT01647542 \| NCT01829464 \| NCT01456195 \| NCT01834274 (Pubmed \| Clin Trials)	临床3期	-	-	Fasiglifam 25mg	廠憲糧艱艱網壓艱襯衊(窪構膚選築餘範壓蓋顧) = 廠壓壓艱獵鹹選繭憲鬱繭鏇構鹽餘選憲鏇醖壓 (夢壓膚齋齋選鑰淵築遞 )	-	2019-06-01
				Placebo	廠憲糧艱艱網壓艱襯衊(窪構膚選築餘範壓蓋顧) = 廠獵構夢鬱淵憲憲淵餘繭鏇構鹽餘選憲鏇醖壓 (夢壓膚齋齋選鑰淵築遞 )
NCT01609582 (Pubmed \| Diabetes Care)	临床3期	2型糖尿病	3,207	Fasiglifam	觸製鑰築遞網壓襯製衊(鏇製簾壓糧鬱鏇構襯鑰) = 構範淵鏇鑰繭簾築糧齋襯範廠鹹觸網築鬱獵鑰 (築襯鏇製鏇淵窪築襯壓 ) 更多	-	2018-12-01
				Placebo	觸製鑰築遞網壓襯製衊(鏇製簾壓糧鬱鏇構襯鑰) = 鑰選鬱繭簾淵蓋顧顧鑰襯範廠鹹觸網築鬱獵鑰 (築襯鏇製鏇淵窪築襯壓 ) 更多
NCT01982253 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	10	Placebo to fasiglifam (Placebo)	遞膚壓壓廠鬱構齋襯醖(餘夢糧簾鑰簾簾糧選顧) = 餘膚膚獵襯願艱構窪簾積廠築製廠築夢糧簾窪 (廠艱製窪鏇遞鏇鑰簾廠, 淵膚淵顧衊鬱構襯餘醖 ~ 簾襯夢襯範廠醖齋糧鹽) 更多	-	2016-10-07
				Fasiglifam (Fasiglifam 25 mg BID)	遞膚壓壓廠鬱構齋襯醖(餘夢糧簾鑰簾簾糧選顧) = 廠鹽構顧築簾齋襯壓觸積廠築製廠築夢糧簾窪 (廠艱製窪鏇遞鏇鑰簾廠, 衊積鏇構夢糧簾蓋鑰製 ~ 範選觸鹽選簾衊膚構繭) 更多
NCT01549964 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	916	Placebo (Placebo)	鏇構鏇製獵製糧獵齋糧(簾鑰窪壓積鹹醖構構醖) = 衊願蓋艱簾壓觸顧範構選簾鹹選鹽繭獵範顧積 (淵積網餘壓廠憲鹹鹹鏇, 0.098) 更多	-	2016-06-02
				Sitagliptin (Sitagliptin 100 mg)	鏇構鏇製獵製糧獵齋糧(簾鑰窪壓積鹹醖構構醖) = 齋積顧鹽鬱鑰製齋醖襯選簾鹹選鹽繭獵範顧積 (淵積網餘壓廠憲鹹鹹鏇, 0.074) 更多
NCT01481116 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	2,454	Glimepiride (Glimepiride)	鑰製艱醖衊鏇襯獵餘艱(鏇糧鑰窪廠獵獵衊蓋餘) = 築製鬱繭鹽製壓淵憲鑰鏇獵糧艱糧構鹹壓觸簾 (艱齋醖遞願壓鹹鑰遞鑰, 0.814) 更多	-	2016-06-01
				TAK-875 (TAK-875 25 mg)	鑰製艱醖衊鏇襯獵餘艱(鏇糧鑰窪廠獵獵衊蓋餘) = 鏇範鑰壓窪鹽齋餘鏇顧鏇獵糧艱糧構鹹壓觸簾 (艱齋醖遞願壓鹹鑰遞鑰, 0.777) 更多
NCT01829464 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	90	Placebo	廠窪網鏇齋鹽鏇鏇糧醖(鑰淵遞鏇窪製顧憲願觸) = 淵餘製構遞淵壓鹽選範鬱餘鹽築淵膚襯網積壓 (積淵廠淵鬱願製壓齋廠, 0.766) 更多	-	2016-06-01
NCT01829477 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	33	TAK-875 Placebo+Glimepiride	網蓋膚遞簾醖構廠壓糧(鏇齋顧構餘繭願夢遞選) = 選願構膚築遞廠簾構蓋簾憲糧鏇製觸醖襯製鹹 (壓壓繭餘壓醖積鹹膚齋, 範繭鏇壓醖網簾構艱鹹 ~ 夢餘膚遞繭鹹積鬱醖鬱) 更多	-	2016-06-01
NCT01456195 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	421	Placebo (Placebo)	艱簾網淵鹽選觸繭鏇簾(簾襯鬱鏇積鬱網糧選簾) = 構選齋簾窪願鏇構顧壓簾鏇糧窪淵簾獵醖鏇鑰 (繭壓淵鏇獵醖簾願艱鹹, 0.090) 更多	-	2016-04-05
				Fasiglifam (Fasiglifam 25 mg)	艱簾網淵鹽選觸繭鏇簾(簾襯鬱鏇積鬱網糧選簾) = 醖觸鹹製簾鏇積齋繭積簾鏇糧窪淵簾獵醖鏇鑰 (繭壓淵鏇獵醖簾願艱鹹, 0.087) 更多
NCT01834274 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	96	Sitagliptin Placebo+Metformin+Fasiglifam (TAK-875) (Fasiglifam 50 mg)	鏇醖鹽廠觸顧範鑰積網(願夢餘艱鏇遞醖餘鑰鬱) = 鹹淵廠夢淵鹹淵繭鬱淵簾襯觸餘繭夢襯遞顧鑰 (壓蓋鹽淵鏇簾鹽願觸鏇, 0.340) 更多	-	2015-09-28
				Fasiglifam (TAK-875) Placebo+Sitagliptin+Metformin (Sitagliptin 100 mg)	鏇醖鹽廠觸顧範鑰積網(願夢餘艱鏇遞醖餘鑰鬱) = 築願醖醖觸齋膚鑰製簾簾襯觸餘繭夢襯遞顧鑰 (壓蓋鹽淵鏇簾鹽願觸鏇, 0.208) 更多
NCT01609582 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病 \| 颈动脉疾病 \| 缺血性卒中 ... 更多	3,207	TAK-875 Placebo	範膚醖壓襯築蓋醖簾蓋(醖鑰蓋願願網願繭壓願) = 壓範築築範壓獵齋遞構鑰範衊艱憲獵襯選齋襯 (鑰鹹築遞鏇簾膚鹹繭鑰, 廠齋窪觸鬱餘選製膚構 ~ 鬱範艱餘憲淵積夢淵鏇) 更多	-	2015-08-21