A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Fasiglifam (TAK-875) Compared to Placebo as Add-on to Preexisting Antihyperglycemic Therapy Over 16 Weeks With 36-week Extension in Type 2 Diabetic Subjects With Chronic Kidney Disease Stage 4 or Stage 5 on Dialysis

To evaluate the efficacy of fasiglifam 50 mg once daily compared to placebo on glycemic control as measured by glycosilated haemoglobin (HbA1c) over a 16-week treatment period in participants with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) and chronic kidney disease (CKD) stage 4 or 5 on dialysis.

开始日期2013-12-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT01982253

/ Terminated临床2期

A Phase 2 Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Parallel-Group, Multicenter Study to Evaluate the Glycemic Effects and Safety of Fasiglifam 25 mg Twice Daily and 50 mg Once Daily on Glycemic Control in Subjects With Type 2 Diabetes

To evaluate the efficacy of fasiglifam 25 mg twice daily (BID) and fasiglifam 50 mg once daily (QD) on glycemic control in adults with type 2 diabetes who are inadequately controlled on diet and exercise alone.

开始日期2013-10-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

NCT01834274

/ Terminated临床3期

A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active-Controlled, 24-Week Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Daily Oral TAK-875 50 mg Compared With Sitagliptin 100 mg When Used in Combination With Metformin in Subjects With Type 2 Diabetes

The purpose of this study is to evaluate the efficacy of fasiglifam (TAK-875) plus metformin compared with sitagliptin plus metformin on glycemic control over a 24-week Treatment Period.

开始日期2013-06-01

申办/合作机构

Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.

100 项与 Fasiglifam 相关的临床结果

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100 项与 Fasiglifam 相关的转化医学

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100 项与 Fasiglifam 相关的专利（医药）

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202

项与 Fasiglifam 相关的文献（医药）

2025-04-01·JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS

Discovery of ZYDG2: A potent, selective, and safe GPR40 agonist for treatment of type 2 diabetes

Article

作者: Bandyopadhyay, Debdutta ; Bhoi, Bibhuti B ; Desai, Ranjit C ; Rath, Akshyaya Chandan ; Jain, Mukul R ; Rathod, Rohan M ; Ramdhave, Rashmi ; Sundar, Rajesh ; Giri, Suresh R ; Srivastava, Brijesh Kumar ; Patel, Gautam D ; Trivedi, Chitrang J

GPR40/FFA1 receptor, predominantly expressed in pancreatic β-cells, mediates glucose-stimulated insulin secretion by free fatty acids. Fasiglifam-GPR40 agonist was terminated in phase III clinical trials due to adverse liver effects. ZYDG2 is identified as a novel, potent and selective agonist for GPR40, exhibiting EC₅₀ of 41 nM and 17 nM in cell-based functional inositol 1-phosphate-ELISA assay and Ca²⁺ mobilization assay, respectively. ZYDG2 has demonstrated dose-dependent improvement in glucose tolerance tests and increased insulin secretion in neonatal streptozotocin Wistar rats. After repeated dose administration for 15 weeks, ZYDG2 showed efficacy without tachyphylaxis. ZYDG2 significantly increased the glucose infusion rate in a hyperglycemic clamp study and demonstrated antidiabetic efficacy in mice models of type 2 diabetes mellitus, which was not reported for fasiglifam. ZYDG2 exhibited 60%-100% oral bioavailability across preclinical species, including mice, rats, dogs, and primates. Liver toxicity of fasiglifam was associated with its bile acid transporter inhibition, whereas ZYDG2 showed no inhibition (up to 300 μM). In rat acute toxicity studies, the maximum tolerated dose for ZYDG2 was 2000 mg/kg, whereas fasiglifam was tolerable up to 300 mg/kg. Fasiglifam treatment at 300 mg/kg for 10 days in rats caused a significant rise in serum alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and total bilirubin level along with vacuolation, ulceration, and red foci in liver tissue, whereas ZYDG2 showed no liver toxicity up to 300 mg/kg. Moreover, after 28 days of repeated dose treatment of ZYDG2, the no-observed-adverse-effect-level was found to be 300 mg/kg. This robust data conclusively demonstrates that ZYDG2 is a highly promising and unequivocally safe therapeutic candidate for the treatment of type 2 diabetes. SIGNIFICANCE STATEMENT: ZYDG2 is a potent, selective, and safe GPR40 agonist which may be a promising candidate for the treatment of type 2 diabetes as it has shown better efficacy and safety profile compared with fasiglifam.

2024-12-01·BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY

Lower hepatotoxicity risk in Xelaglifam, a novel GPR40 agonist, compared to Fasiglifam for type 2 diabetes therapy

Article

作者: An, Kyung Mi ; Yoon, Hongchul ; Hong, Changhee ; Yoon, Jongmin ; Kim, Sang Geon ; Kim, Yun Seok ; Lee, Jung Woo ; Park, Joon-Tae ; Kim, Jeong Ho ; Song, Haengjin ; Park, Ji Soo ; Jun, Yearin ; Gim, Sang-Ah

Fasiglifam, a candidate targeting GPR40, showed efficacy in clinical trials for type 2 diabetes but exerted liver toxicity. This study investigated the drug-induced liver injury (DILI) risk of Xelaglifam, a new GPR40 agonist, based on the potential toxicity mechanism of Fasiglifam; transporter inhibition, mitochondrial dysfunction, reactive metabolite formation, and covalent binding to proteins. In the hepatobiliary transporter assay, Xelaglifam showed a broader safety margin (>10-fold) against bile acid transporters, suggesting its less likelihood to cause bile acids accumulation, unlike Fasiglifam (<10-fold safety margin). Moreover, Xelaglifam showed no effect on glycocholic acid accumulation at higher concentrations than the estimated C_max in the 3D human liver model, whereas Fasiglifam affected the accumulation. In the HepaRG spheroids 3D model, the AC₅₀ values of Xelaglifam for mitochondrial function-related parameters were higher than Fasiglifam. Unlike Fasiglifam, none of the cell parameters for Xelaglifam were below the estimated 5x C_max. Additionally, the glucuronide metabolite of Xelaglifam was negligible (<1 % of the parent) in the Safety Testing, indicating a limited contribution to DILI. Fasiglifam activated genes related to liver disease, whereas Xelaglifam had no effect; instead, it increased FXR activity, a bile acid regulator. Notably, toxicity studies in rats and monkeys showed no adverse liver effects at higher exposure levels than the effective human blood concentration. Overall, these results support a low risk of DILI for Xelaglifam treatment and the justification for its long-term use for treating type 2 diabetes.

2024-12-01·NEUROPEPTIDES

Enteroendocrine cell-derived peptide YY signalling is stimulated by pinolenic acid or Intralipid and involves coactivation of fatty acid receptors FFA1, FFA4 and GPR119

Article

作者: Tough, Iain R ; Tough, Iain R. ; Cox, Helen M. ; Cox, Helen M ; Moodaley, Runisha

Long chain fatty acids are sensed by enteroendocrine L cells that express free-fatty acid receptors, including FFA1, FFA4 and the acylethanolamine receptor GPR119. Here we investigated the acute effects of single or multiple agonism at these G protein-coupled receptors in intestinal mucosae where L cell-derived peptide YY (PYY) is anti-secretory and acts via epithelial Y₁ receptors. Mouse ileal or colonic mucosae were mounted in Ussing chambers, voltage-clamped and the resultant short-circuit current (I_sc) recorded continuously. The agonists used were; FFA1, TAK-875 or AM-1638; for FFA4, Merck A; or for GPR119, AR231453, PSN632408 or AR440006. Their responses were compared with those of pinolenic acid (PA, a presumed dual FFA1/FFA4 agonist) and the lipid emulsion, Intralipid. The FFA1 agonist AM-1638 (EC₅₀ = 38.2 nM) was more potent than TAK-875 (EC₅₀ = 203.1 nM) but exhibited similar efficacy. GPR119 agonism (AR231453) pretreatment enhanced subsequent FFA1 (AM-1638 or TAK-875) and FFA4 (Merck A) signalling. PA (EC₅₀ = 298.2 nM) co-activated epithelial FFA1 and FFA4 and involved endogenous PYY Y₁/Y₂-receptor mechanisms but desensitisation was observed between PA and high GPR119 agonist concentrations. Apical Intralipid co-activated FFA1, FFA4 and GPR119 with a residual component not being attributable to PYY, or this trio of fatty acid receptors.

项与 Fasiglifam 相关的新闻（医药）

2024-02-29

·药时代

G蛋白偶联受体激动剂或拮抗剂治疗代谢性疾病：新药研发进度更新

常见代谢性疾病，如肥胖、代谢综合征、高脂血症、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病等，影响全球超过20%的人口，给社会带来巨大的医疗负担。每年超过1197万人死于这些疾病及其并发症，其中肥胖和高脂血症占死亡率的高位，肥胖和2型糖尿病（T2D）的死亡率仍在持续上升。目前虽然已有高效药物用于降低甘油三酯和胆固醇，胰岛素增敏剂的使用也有效减少、推迟T2D患者对胰岛素的需求，但亟需寻找更有效治疗手段以应对这些发病率高、死亡率日渐增长的代谢性疾病。近期，复旦大学基础医学院病原生物学系、教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室吴健教授团队阐述了G蛋白偶联受体（GPCR）调控代谢性疾病发生和进展的机制，揭示了关键GPCR如GPR55、GPR91、GPR119、GPR109a、GPR142、GPR40、GPR41、GPR43和GPR120在代谢综合征、NAFLD和糖尿病等常见代谢性疾病中的重要作用，为药物干预提供了理论基础。基于这些GPCR的药理学效应、临床前或临床试验结果，该团队还全面描绘了这些GPCR激动剂或拮抗剂药物研发现状，着重分析了小分子化合物的治疗效益和可能的安全性问题。因此，该长篇综述是继先前发表的“治疗非酒精性脂肪性肝炎药物临床试验更新”一文（《中国药理学报Acta Pharmacol Sin》 2022; 43: 1180–1190）的续篇，于2024年2月7日同刊在线发表（DOI：10.1038/s41401-023-01215-2）。英文版Acta Pharmacol Sin 在JCR分区中定为医学一区，药理学一区。GPCRs是一类重要的跨膜蛋白受体，对维持各种生理活动起着关键作用。它们接收局部或循环系统中的信号配体，参与调控包括代谢、神经传递和免疫反应在内的多种生理反应。已确定大部分GPCRs的天然配体，其中大多数是代谢产物、脂肪酸、肽类或神经递质，包括胺类、氨基酸、离子、脂质、肽类、蛋白质等。尚未确定特定配体的GPCR被称为孤儿受体。GPCR数据库（GPCRdb）记录了800多个人类GPCR的基因，已经捕获和阐明了793个GPCR结构、781个受体-配体复合物结构以及381个活跃状态下的受体结构。目前，GPCR结构生物学已揭示了229个高分辨136个GPCR-配体复合物的结构，这些结构涉及48种GPCR。大部分GPCRs在结构上相似（图1），由一个细胞外N-末端、七个跨膜结构域（TM）和一个细胞内C-末端组成。三个亲水性细胞外环（ECL）连接着七个跨膜结构域，一个高度保守的二硫键连接TM3的顶部和ECL2的中部，这个二硫键形成了配体结合域的底部。此外，还有第二个二硫键连接受体的N-末端和TM7的顶部，并形成一个伪环，即ECL4。TM3、TM5和TM6在配体结合和G蛋白偶联过程中起重要作用。三个细胞内环（ICL）与TMs一起可能引起结构变化，从而暴露用于偶联和触发下游事件的功能性G蛋白亚单位。不同类型的配体结合到静止GPCRs的配体结合域，配体与受体的偶联激活GPCRs，随之GPCRs的空间构象发生改变，导致GTP取代了Gαβγ/GDP复合物上结合在Gα亚基上的GDP，复合物解离为具有活性的Gα和Gβγ亚基，并通过下游信号分子即第二信使分子：如环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子、肌醇三磷酸（IP3）或二酰基甘油（DAG）等发挥调节作用。GPCRs的作用是多方面的，可分为两类：（1）生理作用：通过促进葡萄糖依赖型胰岛素分泌，改善血脂异常、胰岛素抵抗和糖尿病状态；（2）病理作用：从增强炎症反应和肝细胞脂质堆积，到血管内膜脂质沉积，进而导致伴有严重代谢紊乱NAFLD和动脉粥样硬化。图1：GPCRs的信号通路及对代谢性疾病的影响GPCR与G蛋白亚单位结合，触发各种第二信使的生成，调节涵盖生理功能和病理状况的各个方面，这些病理状况包括代谢综合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信号传导机制，GPCRs被认为是许多种疾病的药物干预靶点，目前批准的药物中近30%是它们的激动剂或拮抗剂。因此，针对GPCRs的特异性激动剂或拮抗剂的开发对代谢调节至关重要，可能有助于对代谢性疾病进行药理学的干预。该文概述了GPCR发挥的重要生理功能，包括脂肪和葡萄糖代谢以及胰岛素释放等生理过程。最新发现指出GPCR与其配体相互作用参与了代谢性疾病的病理过程，并且可能成为这些疾病的潜在治疗靶点。本文系统地总结了参与代谢紊乱相关的关键GPCRs及其激动剂/拮抗剂小分子化合物的成药可能性，为这类药物的研发提供了理论基础和临床试验数据（表1）。表中所列GPCRs特异性激动剂或拮抗剂小分子化合物能否成为治疗代谢性疾病的新药取决于受体表征、晶体结构、化合物设计、药理学筛选、临床评估等。这类药物的研发往往耗时费力，只有少数候选化合物最终进入IIb和III期临床试验阶段。部分GPCR19、GPCR109a、GPCR142、GPCR40和GPCR120激动剂/拮抗剂已经进入临床试验阶段；然而，GPR91、GPR55、GPR41和GPR43的激动剂/拮抗剂仍处于临床前阶段。表1：GPCR激动剂和拮抗剂治疗代谢性疾病的研发概况总之，目前已确定特定GPCR生理功能和组织分布，及其参与营养和能量代谢分子机制，已开发出一系列GPCR激动剂和拮抗剂小分子化合物，例如MBX-2982、MK0354、LY3325656、Tak-875等，部分化合物已经进入早期或晚期临床试验，为治疗代谢性疾病如代谢综合征、血脂异常、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及其并发症找到后备新药。然而，代谢性疾病作为一类慢性进行性疾病，通常涉及多个器官或系统，且GPCR具有广泛的组织分布和复杂的生理功能，在没有消除病因的情况下，仅依靠特定GPCR的激动剂或拮抗剂难以实现疾病的根治。因此，在研发针对上述GPCR高特异性和高准确性激动剂或拮抗剂小分子化合物的同时，减少疾病的风险因素并维持健康生活方式是预防代谢性疾病最有效且经济的方法。本文第一作者为复旦大学上海医学院8年制临床医学专业金诚同学，通讯作者为复旦大学基础医学院病原生物学系吴健教授与复旦大学附属中山医院消化科刘黎黎医师。吴健教授为复旦大学中山医院消化科双聘教授，现受自然科学基金面上项目资助，曾承担科技部重大研发专项。近30年首款！渤健ALS新药或将将在欧洲获批，如果不是沾了基因疗法的光......14.6亿美元！诺和诺德又有新交易想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……点击这里，欣赏更多精彩内容！

孤儿药

2023-06-26

·生物谷

器官芯片技术白皮书

器官芯片技术白皮书 1 前言为了将药物推向市场，科学家们试图依赖不同类型的临床前模型来模拟人体生理结构和功能，体外评估药物的毒性和安全性。遗憾的是，传统的临床前模型（包括二维细胞模型，三维球状细胞和各种实验动物模型）由于各自的局限性，很难真实模拟人类生理结构和功能，导致在预测药物反应上受到极大挑战。这也是为什么约90%通过临床前模型评估的药物在进入人体试验后失败的主要原因。值得庆幸的是，科学家们开发了更具模拟人类生理环境的新一代技术：器官芯片。有了器官芯片技术，研究人员可以在更接近人体生理功能的实验模型中测试药物，可在更短的时间内获得更准确的药物反应数据，辅助筛选出更有竞争力的候选药物进入临床试验。 2010年，哈佛大学Wyss研究所Donald E. Ingber院士开发了世界上第一个成功的器官芯片：肺芯片，该研究成果发表于顶级期刊 Science 杂志【1】。随后，Donald E. Ingber院士作为学术创始人，Emulate公司成立，将该技术进行商业化推广。自成立以来，Emulate一直在引领行业发展，将器官芯片技术引入世界各地的实验室。超过100篇同行评议的学术论文发表也证明了此项技术在提高对人类健康和疾病的理解方面的重要价值。本篇将为您系统性介绍器官芯片技术的基本原理和应用价值，尤其是如何利用器官芯片技术改善疾病研究和药物开发全流程以提高效率，并推动更多拯救生命的治疗方法的开发。阅读后，您将更好地了解药物开发中最普遍的挑战，以及什么是器官芯片，它们能做什么，以及它们可能如何能帮助您解决目前研究中遇到的障碍。Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021) 2 传统实验模型的局限性为了开发药物，科学家们通常依靠小鼠、狗和非人灵长类动物 (non-human primates, NHP) 以及二维细胞系或者三维球状细胞等实验模型来预测人类反应。然而，这些传统的实验模型都有各自的特点和局限性，一定程度上阻碍药物开发：2.1 传统实验动物模型的挑战 1. 冗长的建模和实验周期：动物实验需要很长的构建周期，通常需要3-6个月之久，并且需要大量的伦理审查和监管监督。此外每种动物模型都需要专业化的场地和技术人员进行饲养和维护，会进一步增加实验成本和时间。 2. 缺乏可重复性：无论科学家们采取何种措施使动物模型实验标准化，但每只实验动物都是独一无二的，极易受到科学家无法预料的因素影响，从而影响研究结果。事实上，Amgen公司的一项研究表明，在其研发管线中，只有约10%的动物实验可以被内部研究小组复制【2】。此外，不同科学家处理实验动物的方式差异等因素也会影响动物在实验中的反应方式。这使得可重复性这一关键指标在实验动物模型中难以有效维持。 3. 物种转换问题：尽管科学家们已经努力使动物模型人性化，但物种的固有差异将永远是预测人类反应的一个限制性因素。事实上，98%的科学家都认为物种差异导致了高转化失败率【3】。考虑到目前各大药企的药物开发管线更多转向生物制品、免疫细胞疗法和其他人类特定的治疗方法，物种差异带来的挑战会越来越大。 4. 采购实验动物的困难：由于非人灵长类动物在生理、认知能力、神经解剖学、社会复杂性、繁殖和发育等方面与人类具有高度相似性。与人类的遗传物质有75%~98.5%的同源性,这种同源性在基础和转化生物医学研究中发挥着重要的作用，它们的需求量一直很大。然而，非人灵长类动物进口持续短缺，导致不仅价格飙升，而且购买十分紧俏，多次面临诸如“一猴难求”的局面。造成这种情况的原因有很多，从监管，到对繁育饲养行为的打击，再到新冠肺炎疫情期间的残余影响，但目前来看，实验动物的短缺似乎不会很快消失。2.2 传统体外细胞模型的局限性 1. 永生化细胞系的生理相关性有限：科学家们经常依赖永生细胞系，因为它们容易获得，并且能够在实验室条件下存活并持续增殖，采购和维持的难度较低。然而，由于遗传操作而获得永生化特征的这些细胞系，其生理结构和细胞行为已经与原代人类细胞差异较大，从而导致对疾病和药物效果的理解可能会带来巨大差异。 2. 缺乏特定器官微环境：在人类体内，细胞的功能在很大程度上受到其特异性的器官环境影响，包括细胞外基质（ECM）、机械力和液体流动等因素。然而，传统的2D细胞系往往为单层细胞培养，缺乏各种细胞外基质，3D球状细胞虽然已经引入了细胞外基质，并且细胞类型也已经有进一步提升。但是它们仍然都培养在静止的体系中，意味着缺乏液体流动和物理机械力。而我们人体处于动态的环境，尤其是如我们的肺部需要有节律的呼吸运动，我们的肠道也一直在经受液体的流动和蠕动，因此，缺乏这些器官特异性的动态微环境，很难真实模拟人体生理结构和功能。 3. 缺乏体内的复杂性：在人体中，细胞相互之间存在持续不断的交互，是器官行使正常功能所不可或缺的。然而，传统2D细胞系往往只包括单一的细胞类型，导致它们对药物的反应方式不能反映体内的功能。传统的3D球状细胞在一定程度上提升了细胞之间的类型和交互复杂性，但是仍然存在一些短板，比如球体中央的细胞大部分经受缺氧环境，甚至中间的细胞已经死亡，细胞交互实际会产生问题。此外人体器官大多数伴随着各种共生微生物菌群，以及各种血管内的免疫细胞，而传统模型难以有效引入这些复杂度。 4. 缺乏血管系统：人体每一个器官几乎都需要血管系统来维持营养和正常的代谢，因此，非常有必要在体外模型中引入血管系统。但传统2D或者3D类器官球难以构建具备生理功能的血管系统，使得组织与血液系统的的交互，代谢物的有效排出都受到挑战。 5 药物灌注困难：传统静态培养的3D类器官球体中央致密，细胞高度缺氧，导致药物难以渗透到球体中央的细胞，带来模型对药物的反应难以真实呈现。加之本身缺乏血管系统，进一步阻碍了药物通过血管系统递送的可能性。 6 培养的标准化和可重复性：传统静态培养的3D类器官球模型在制备时，类器官球在培养环境中处于无序控制状态，导致培养出的类器官球体大小不一，均匀度差，同一个孔中的不同类器官球的形态都千差万别。加上缺乏有效的和标准的培养方案，同时由于不同实验室之间实验人员的差异，培养所用材料和方案的差异，导致传统3D静态类器官球模型的重复性较差。Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021) 值得庆幸的是，上述提到的这些挑战可以通过最新的器官技术来克服！ 3 器官芯片技术基本概念、工作原理和价值 3.1 器官芯片技术概念和工作原理器官芯片技术使研究人员能够利用活细胞和器官特异性动态微环境在体外创建一个器官的功能单元，为了解人类生物学的内部机理提供了一个模型基础。器官芯片是一种微流控的小型化灵活装置，其通常包含两个上下平行的通道。不同类型的人类相关细胞均可接种到这些通道中，包括原始细胞、iPSCs、类器官球和免疫细胞。上下通道被一层薄薄的多孔膜隔开，使其形成了一个组织与血管的界面，更好地用于细胞与细胞之间的交互。膜上包被有组织特定的细胞外基质，有助于进一步促使对应组织的成熟，形成高度与人类生理结构相似的组织界面。器官芯片的一个重要指标和关键特征为，研究人员可以很容易地控制和微调细胞所经历的机械力，为组织在体外施加器官特异性的动态微环境。当器官芯片被置于液体流动和循环机械应力作用下时，细胞会经历类似于它们在体内的机械环境，如肠道的蠕动、肺部的呼吸和血管中的血液流动。器官芯片还能给予更复杂的结构特征，包括多细胞的复杂性、细胞与细胞之间的相互作用、组织特定的ECM和机械力，造就了器官芯片的独特优势。相比于传统细胞培养方法，器官芯片无论在结构、形态、基因表达谱还是在体外对应器官所呈现出的功能，都与人类更为接近。器官芯片的示意图。器官芯片由两个平行的微流体通道组成，分为上层通道（1）和下层通道（2）。上皮细胞（2）或组织的实质细胞通常接种于上层通道，而下层通道往往接种血管内皮细胞（5）以形成管腔状的血管系统。上下两个通道中间由一张多孔柔性膜（4）隔开，既保证细胞的相互独立，又可使上下通道间的物质和信号交互，以及观测细胞迁移成为可能。微流体通道旁边的真空腔（3）提供了可调节的机械拉伸，更好的模拟器官运动（如肺部呼吸和肠道蠕动）。 3.2 器官芯片在药物开发中的价值究竟器官芯片如何在药物开发工作流程中的发挥效用，它们如何提高你的临床成功率？当我们审视器官芯片的应用时，我们看到器官芯片对于药物开发管线的全流程都有益处。一、早期发现：在药物发现的早期阶段，器官芯片可用于开发具有更接近人类基因表达和生理结构和功能的疾病模型，以确定和验证药物反应。器官芯片已被用于生成多个器官和疾病的人类相关模型，包括骨癌转移、细菌性阴道炎、环境性肠功能紊乱和COVID-19新冠肺炎等。这些模型使研究人员能够更好地了解潜在的疾病机制并开发更有竞争力的治疗方法。二、先导物优化：在先导物优化阶段，器官芯片提供与人类相关的反应数据，对显示出最有效和最小毒性的候选先导物进行排序和优化。通过将器官芯片研究纳入药物开发的这一阶段，在人体器官芯片中产生毒性信号的化合物可以在早期体内研究中被取消优先级，尽早淘汰，从而减少动物试验，确保推动更安全的候选药物进入到后续开发流程。三、临床前评估：在临床前安全评估阶段，器官芯片可以作为筛选工具来预测毒性的各种机制【4】。在这个阶段，它们还可以用来评估在临床前动物研究中可能观察到的毒性与人类的相关性【5】。器官芯片在这一阶段特别有利于评估越来越针对人类的新型药物，如生物制剂和免疫疗法。四、临床试验：最后，器官芯片甚至可以对药物开发的临床试验阶段受益。对于在临床上产生意料之外的毒性信号的候选药物，器官芯片可以用来进行后续回溯性研究，以评估毒性机制，研究人员可以利用这些信息来指导备用候选药物的优先次序。器官芯片用户案例：Emulate公司的研究人员与Janssen公司合作，通过在人类肝脏芯片上测试Atabecestat的肝脏毒性，该化合物是Janssen公司开发的BACE抑制剂，在临床试验中引起药物性肝损伤（DILI）。通过这项研究，他们确认了该化合物的肝脏毒性，确定了与治疗相关的机制和损伤生物标志物，并确认其作用机制是氧化应激引发炎症体反应。最终，这些结果能够帮助Janssen公司筛选更安全的备用化合物。如您所见，器官芯片可以对药物开发的全流程都有益处。下一节将进一步讨论器官芯片系统丰富的实验方式及丰富应用。 4 器官芯片丰富的实验分析方式每个器官芯片使研究人员能够收集和分析多样的数据。并且与传统细胞培养或临床中使用的终点检测相互兼容。一、流出物分析：单向的流路设计，使得研究人员能够对每个细胞通道的流出物进行独立采样。对流出物进行定性或者定量分析，可获得功能相关的数据，如组织健康和损伤的功能生物标志物、表观渗透率（Papp）、细胞因子释放、代谢物和外泌体分泌等。二、成像分析：这也是器官芯片平台最重要的分析手段。研究人员能够通过各种实验室成像设备评估细胞形态、标志物表达和细胞迁移等行为。器官芯片可进行原位免疫荧光，无需繁琐的切片制片过程，可直接将荧光抗体和标记物在芯片中与细胞孵育，节省大量的实验周期和资源投入。与目前各种实验室主流成像技术相兼容，包括相差显微镜、宽视场荧光、共聚焦、多光子和扫描电子显微镜。还可以进行高内涵成像，捕捉整个芯片通道的培养区域，结合AI智能分析芯片中特定细胞的表达特征和行为特征，并进行海量数据的定量分析，做到无偏好性的数据输出。三、组学分析：组学分析手段可解析器官芯片与人体组织的相似性，或健康和病变组织之间的遗传差异，使研究人员能够确定相关的疾病分子机制，阐明其下游信号通路和主要调控因子。目前已经有成熟的转录组、基因组、单细胞组学以及蛋白组学等分析方案可供参考。器官芯片的数据读取形式丰富多样，可更好地了解人类的生理和疾病机制。通过详尽的终点分析，Emulate可以更好地指导研究人员进行整个器官芯片的分析。 5 器官芯片应用场景本节我们着重展示器官芯片为人类疾病机制解析和助力候选药物开发的几种方式。 5.1 细胞与基因治疗基因疗法在治疗遗传性和获得性遗传疾病方面有着巨大的前景，但开发这些疗法的进展仍然缓慢。以基于腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）的基因疗法为例：虽然到目前为止已经有超过136项基于AAV的疗法的临床试验，但目前只有两种被批准上市。此外，由于传统的临床前实验模型无法准确预测毒性，这些试验中有35%出现了严重的不良安全事件。幸运的是，我们可以基于肝脏器官芯片芯片开发AAV转导应用。研究人员可以在与人类高度相似的肝脏器官芯片中快速迭代AAV设计，在临床试验前加速载体优化筛选。用户可以在上皮通道中施加待测的AAV载体，可持续监测其转导效率和毒性信号，使研究人员能够以时间和剂量依赖的方式评估转导和毒性反应。转导效率可以通过GFP在肝细胞中的表达进行量化，而AAV载体的潜在毒性可以通过白蛋白分泌和ALT释放水平等功能性生物标志物进行测量。 AAV转导效率只是基因治疗中器官芯片可以应用的一个领域。除了改善基于AAV的疗法的开发外，这一工作流程还可适用于评估AAV以外的载体，包括病毒和非病毒载体。这项技术的灵活性和敏捷性可缩短为患者提供有效和安全的基因疗法开发周期。通过让研究人员在短短几周内产生与人类相关的数据（而在非人类灵长类动物身上则需要几个月），器官芯片可以促进载体设计的快速迭代，以确保最有前景的候选载体进入临床试验。图注：在血友病研究中，AAV6是治疗性研究的主要载体之一。为了评估Emulate肝脏芯片在预测AAV转导和肝脏毒性风险方面的作用，用编码绿色荧光蛋白（GFP）的AAV6载体处理肝脏芯片。AAV6表现出时间和浓度依赖性的转导表型，而肝实质细胞和肝窦内皮细胞保持健康的形态，没有毒性信号存在。[延伸阅读：肝脏芯片的AAV转导应用研究] 5.2 免疫与炎症炎症在许多疾病中起着作用，慢性炎症性疾病在全世界造成了五分之三的死亡【6】。然而，由于在体外建立复杂的免疫反应模型难度极大，加上常用的动物模型与人类免疫系统的差异巨大，我们目前对炎症的机制仍然知之甚少。器官芯片技术可用于建立更多与人类相关的炎症模型，使研究人员能够将体内看到的细胞多样性纳入到这种体外模型中。器官芯片模型的灵活性使研究人员能够精确控制和研究炎症过程中各种因素的单独或联合贡献，包括常驻和循环免疫细胞、炎症细胞因子、细胞-细胞相互作用和组织相关的机械力，更好地了解疾病病理和药物效应。以炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）为例。结肠器官芯片可以准确模拟失调的免疫细胞招募，这是IBD发病机制的主要因素。当免疫细胞在促炎症因子的刺激下流经芯片的血管通道时，它们经历了免疫细胞招募的整个过程：从附着到迁移，再到下游效应器功能和屏障损伤。这是迄今为止唯一一个以组织和炎症特异性方式捕捉这一完整过程的模型，使我们能够更完整地了解IBD的发病机制。该模型评估了四种具有不同作用机制的临床相关IBD治疗药物，表明器官芯片可用于评估药物疗效和对候选药物进行排序。图注：复杂的免疫反应，包括免疫细胞的招募，都可以被模拟出来。这里显示的是PBMC（红色CellTracker 预染）免疫细胞从血管通道招募到上皮通道的过程，IBD发病机制的关键步骤。[延伸阅读：了解更多关于炎症免疫细胞招募的建模过程] 5.3 毒理研究如何评估药物对人体的毒性是目前生物制药公司在开发安全有效药物时面临的巨大挑战。大约30%的药物在临床试验中因毒性而失败--尽管已经通过了动物的临床前安全筛选【7】。换言之，传统的模型缺乏预测毒性的价值，无法高效地将有竞争力的候选药物推向临床。器官芯片使研究人员能够在药物开发的早期预测药物对人类的反应，从而有信心将其转化为到临床试验阶段。为了衡量器官芯片能在多大程度上改善病人的安全，研究人员根据IQ MPS联盟（国际药品开发创新和质量联盟的一个附属机构）规定的指南标准，对Emulate人体肝芯片进行了鉴定。该研究表明，肝脏芯片能够正确识别87%的导致患者药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）的测试药物，而这些药物，之前都能顺利地通过了动物评估，但在临床试验中因为毒性造成受试者的死亡而终止。同时，Emulate人类肝脏芯片没有错误地识别任何无毒的药物，特异性达到100%，这种完美的特异性为器官芯片在毒理学筛选工作流程中的应用奠定基础【4】。为了证明在临床前评估中使用器官芯片如何能改善临床试验的结果，请看如下的这个使用案例：TAK-875是一个候选药物，它由于DILI而在III期试验中被中止了。当在肝脏芯片上对该化合物进行回顾性研究时，结果显示，长期接触该化合物会导致线粒体功能障碍、氧化应激、脂滴形成和先天免疫反应，这些都是易感患者DILI的预兆【8】。如果在临床试验之前进行肝脏芯片研究，研究人员可以更早地发现人类特有的毒性问题，取消TAK-875作为候选药物的优先级，并将更安全的候选药物向前推进。图注：识别特异性DILI的风险。每天用TAK-875处理人类肝脏芯片，剂量相当于人类的Cmax（10μM），以确定它们是否能检测DILI。对 MRP2底物CDFDA（绿色）的胆汁外流进行共聚焦显微镜分析显示，TAK-875导致MRP2活性的剂量依赖性下降。同时，通过测量TMRM的剂量相关和时间依赖的重新分布、脂滴积累和活性氧（ROS）的形成，证实TAK-875的治疗对线粒体膜电位有影响。这些结果与TAK-875治疗的临床结果一致，表明肝脏器官芯片可用于评估特异性DILI。[延伸阅读：了解更多关于用器官芯片评估化合物毒性的信息] 6 用户反馈结果：器官芯片优于传统的临床前模型器官芯片是如此强大的技术，可以帮助科学家在整个药物研发过程中更早地预测药物对人体的反应。调查中，97%的器官芯片用户同意，器官芯片比传统的体外模型更具预测性。此外，更令人惊讶的发现是，70%器官芯片用户认为该技术比体内模型更具预测性，另有21%的用户认为该技术具有类似的预测性【3】。这些调查结果直接说明了采用器官芯片技术可以对延误研究项目产生影响。 7 总结正如本文所讨论的，器官芯片技术可以帮助研究人员克服与传统体外和体内模型相关的一些挑战。下表总结了一些最常见的挑战以及器官芯片可以带来什么样的帮助。为了使广大科研工作者能快速掌握器官芯片技术，Emulate开发了商业化的器官芯片系统Human Emulation System ®。加上积累的超过75种的标准化解决方案，科研人员使用该系统将非常容易在体外构建多种器官模型，为各自的研究添砖加瓦。 8 其他资源更多器官芯片内容，欢迎关注Emulate官网及官方微信公众号-Emulate器官芯片关于 Emulate器官芯片的开创性工作是由哈佛大学 WYSS 研究所的系主任 Donald E. Ingber 院士团队完成的，其在Science发表了器官芯片领域具有里程碑意义的第一个成功的模型：肺芯片。之后，Donald E. Ingber 院士作为共同创始人，成立了 Emulate 公司，将器官芯片技术商业化运行，与更广泛的生命科学界同仁分享这一精妙的器官芯片技术。自成立以来，我们致力于开发高度模拟人体生理特征的器官芯片技术和不同类型的创新应用，以全面了解疾病发生规律和帮助评估药物的真实反应，改善人类健康。目前，Emulate 提供经过验证的肝、肾、十二指肠、结肠、肺、脑等器官芯片解决方案的同时支持客户定制化的研究需求，是全球市场占有率领先的器官芯片品牌。全球系统装机量超过 400 台，已经被全球排名前 20 的药企全部合作引入，采用 Emulate 人体仿真系统发表的文章数已超过 100 篇，在同类产品中大幅领先。Emulate 相信，人类生物学和器官芯片技术的结合能够点燃人类健康的新时代。联系我们官方网站：https://emulatebio.com联系邮箱：sales@emulatebio.com联系电话：+86-187 0197 9385 参考文献1. Huh D, Matthews BD, Mammoto A, Montoya-Zavala M, Hsin HY, Ingber DE. Reconstituting organ-level lung functions on a chip. Science. 2010 Jun 25;328(5986):1662-8. https://doi: 10.1126/science.1188302.2. Begley, C. G., & Ellis, L. M. (2012, March 28). Raise standards for preclinical cancer research - Nature. Nature. https://doi.org/10.1038/483531a3. Survey of 125 scientists conducted by the Linus Group on behalf of Emulate (2021)4. Ewart, L., Apostolou, A., Briggs, S. A., Carman, C. V., Chaff, J. T., Heng, A. R., Jadalannagari, S., Janardhanan, J., Jang, K. J., Joshipura, S. R., Kadam, M. M., Kanellias, M., Kujala, V. J., Kulkarni, G., Le, C. Y., Lucchesi, C., Manatakis, D. V., Maniar, K. K., Quinn, M. E., . . . Levner, D. (2022, December 6). Performance assessment and economic analysis of a human Liver-Chip for predictive toxicology - Communications Medicine. Nature. https://doi.org/10.1038/s43856-022-00209-15. Jang, Kyung-Jin, et al. “Reproducing Human and Cross-Species Drug Toxicities Using a Liver-Chip.” Science Translational Medicine, vol. 11, no. 517, 6 Nov. 2019, p. eaax5516, stm.sciencemag.org/content/scitransmed/11/517/eaax5516.full.pdf, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aax5516.6. Pahwa, R., Goyal, A., & Jialal, I. (2022, August 8). Chronic Inflammation - StatPearls - NCBI Bookshelf. Chronic Inflammation - StatPearls - NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/#_article-195307. The NIH microphysiological systems program: developing in vitro tools for safety and efficacy in drug development - PubMed. (2019, October 1). PubMed. https://doi.org/10.1016/j.coph.2019.09.0078. Liver Safety of Fasiglifam (TAK-875) in Patients with Type 2 Diabetes: Review of the Global Clinical Trial Experience - PubMed. (2018, June 1). PubMed. https://doi.org/10.1007/s40264-018-0642-6

2021-06-22

·GlobeNewswire

Celon Pharma Files for Approval of Phase II Trial of CPL’280, a Second Generation GPR40 Agonist, in Type 2 Diabetes

KIELPIN, Poland, June 22, 2021 (GLOBE NEWSWIRE) -- Celon Pharma today announced filing for approval to start a Phase II clinical study of CPL’280, its second generation GPR40 agonist in type 2 diabetes. This double-blind, randomized, placebo-controlled, multiple dose Phase II study will evaluate the ability of orally administered CPL’280 to control blood glucose in patients with diagnosed type 2 diabetes. Both naive and metformin-inadequate responders will be administered once-daily CPL’280 for two weeks. Safety and pharmacokinetics will be secondary endpoints. The trial plans to include 80 patients. Celon Pharma expects to dose the first patient in Q4 2021 and top-line results are anticipated in 1H 2022. CPL’280 was designed to improve on the drawbacks of the first generation GPR40 agonists. The molecule, which is structurally different from the first generation agonists, is free from known risk factors associated with liver injury, i.e. bile acid transporter inhibition and the formation of reactive metabolites. The molecule showed strong evidence of safety both in preclinical and Phase I clinical studies including liver safety. Liver injury was a known risk factor identified for fasiglifam, which was the most advanced first generation GPR40 agonist which was terminated in late-stage clinical development. Maciej Wieczorek, PhD, Celon Pharma CEO, commented: “We are looking forward to advancing this Phase 2 trial with CPL’280, which has shown significant potential to improve the current standard of care in diabetes. Our molecule has completed a preclinical program showing robust efficacy in multiple diabetic animal models and has also demonstrated efficacy beyond better glycemic control in diabetic neuropathy animal models. Diabetic neuropathy, which is one of the most common long-term complications of type 2 diabetes, is planned to be the second indication in the clinical development of CPL’280.” About Celon Pharma Celon Pharma is an integrated biopharmaceutical company which designs, develops, manufactures and distributes pharmaceutical products. It was founded in 2002 by Maciej Wieczorek, PHD. The company currently has approx. 500 employees. It employs approx. 160 scientists responsible for research and development, half of whom either have a PhD or are in the process of acquiring their PhD. The Company's pipeline includes more than a dozen projects for the development of innovative drugs with therapeutic groups such as oncology, neuro-psychiatry, autoimmunity and metabolism. The company has its own research and development laboratories, which allow it to develop its own pharmaceutical technologies by using extensive laboratory equipment resources, as well as the experience and expertise of its staff. It also has a modern manufacturing facility where dry pharmaceutical forms are manufactured. Over the last few years, the Company has introduced products into the market in the following therapeutic areas: oncology, central nervous system diseases, cardiology, HIV treatment, respiratory diseases. The Company has been developing the technology for manufacturing inhalation drugs and several projects of innovative drugs since 2007. It has been listed on the Warsaw Stock Exchange since 2016. More information can be obtained by contacting:Małgorzata Siewierskamedia@celonpharma.com

合作创新药

100 项与 Fasiglifam 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10336	-	-	DB12491

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性肾病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	保加利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	匈牙利	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	波兰	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	斯洛伐克	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	南非	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
慢性肾病	临床3期	乌克兰	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2013-12-01
心血管疾病	临床3期	美国	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01
心血管疾病	临床3期	阿根廷	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01
心血管疾病	临床3期	澳大利亚	Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.	2012-06-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01549964 \| NCT01481116 \| NCT01609582 \| NCT01829477 \| NCT01647542 \| NCT01829464 \| NCT01456195 \| NCT01834274 (Pubmed \| Clin Trials)	临床3期	-	-	Fasiglifam 25mg	構繭窪鹽構選網蓋廠醖(醖鏇構淵網鏇鏇鹽鹽製) = 範顧醖夢鑰鬱願鹹願鏇窪齋餘廠鏇壓蓋選憲憲 (憲獵築願窪壓鑰鑰夢願 )	-	2019-06-01
				Placebo	構繭窪鹽構選網蓋廠醖(醖鏇構淵網鏇鏇鹽鹽製) = 遞糧選窪願遞顧夢構鑰窪齋餘廠鏇壓蓋選憲憲 (憲獵築願窪壓鑰鑰夢願 )
NCT01609582 (Pubmed \| Diabetes Care)	临床3期	2型糖尿病	3,207	Fasiglifam	齋廠憲蓋構鑰艱夢憲艱(製夢繭網艱壓鹽願鑰鏇) = 構顧範壓製鏇獵襯築顧蓋鑰構選壓簾觸遞醖網 (膚範壓夢遞糧獵糧膚築 ) 更多	-	2018-12-01
				Placebo	齋廠憲蓋構鑰艱夢憲艱(製夢繭網艱壓鹽願鑰鏇) = 窪淵淵淵繭簾觸齋餘鹹蓋鑰構選壓簾觸遞醖網 (膚範壓夢遞糧獵糧膚築 ) 更多
NCT01982253 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	10	Placebo to fasiglifam (Placebo)	淵選窪鑰獵膚鏇膚構網(鏇鹽憲製鹽艱製顧鑰顧) = 壓壓窪艱鑰鏇選齋蓋範遞淵齋範獵願襯鬱艱願 (築願觸糧構膚範窪築鹹, 醖蓋襯鏇鏇築獵襯築襯 ~ 遞餘遞觸醖鏇簾獵廠餘) 更多	-	2016-10-07
				Fasiglifam (Fasiglifam 25 mg BID)	淵選窪鑰獵膚鏇膚構網(鏇鹽憲製鹽艱製顧鑰顧) = 壓齋鹽積鹽鏇鹽獵衊夢遞淵齋範獵願襯鬱艱願 (築願觸糧構膚範窪築鹹, 窪廠齋網蓋範鬱鏇糧憲 ~ 衊鏇醖膚遞鹽衊窪壓積) 更多
NCT01549964 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	916	Placebo (Placebo)	鹹鏇壓選選夢顧夢淵鏇(糧糧蓋遞簾醖願築範簾) = 夢鏇製遞襯鑰蓋網齋鬱淵鹽網鬱鑰築觸鬱窪鹹 (壓餘夢願鬱淵鬱觸鑰糧, 0.098) 更多	-	2016-06-02
				sitagliptin (Sitagliptin 100 mg)	鹹鏇壓選選夢顧夢淵鏇(糧糧蓋遞簾醖願築範簾) = 鬱鏇憲積膚糧網夢繭繭淵鹽網鬱鑰築觸鬱窪鹹 (壓餘夢願鬱淵鬱觸鑰糧, 0.074) 更多
NCT01829464 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	90	Placebo	壓鑰窪遞獵築鏇遞範膚(觸構網簾齋夢糧窪網淵) = 蓋襯襯鑰顧選遞壓蓋製構淵夢窪醖遞範構憲鑰 (製憲繭鑰淵構廠築簾繭, 0.766) 更多	-	2016-06-01
NCT01829477 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	33	TAK-875 Placebo+Glimepiride	鹹構鏇鹹構夢糧製網糧(淵蓋構繭繭壓積淵鑰願) = 鹹範築齋鏇壓窪蓋膚淵鏇鬱築築衊鑰積網網築 (衊憲夢齋糧齋鬱襯獵願, 醖餘夢觸膚積憲醖糧觸 ~ 蓋膚築鬱糧壓壓獵構艱) 更多	-	2016-06-01
NCT01481116 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	2,454	Glimepiride (Glimepiride)	壓蓋膚醖鑰積膚憲顧鹽(築膚蓋壓廠選壓醖製膚) = 鏇顧鏇蓋膚築繭選醖願選網鏇鏇齋構選選繭膚 (艱網鏇艱鹹醖襯憲憲夢, 0.814) 更多	-	2016-06-01
				TAK-875 (TAK-875 25 mg)	壓蓋膚醖鑰積膚憲顧鹽(築膚蓋壓廠選壓醖製膚) = 顧廠獵簾夢壓壓淵鹹鏇選網鏇鏇齋構選選繭膚 (艱網鏇艱鹹醖襯憲憲夢, 0.777) 更多
NCT01456195 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	421	Placebo (Placebo)	膚憲鹹範繭鑰遞簾糧齋(淵積網襯鑰願糧鏇窪鹹) = 醖淵衊憲壓膚繭簾製淵淵壓艱壓選蓋構壓觸積 (簾網憲餘積艱憲繭鏇顧, 0.090) 更多	-	2016-04-05
				Fasiglifam (Fasiglifam 25 mg)	膚憲鹹範繭鑰遞簾糧齋(淵積網襯鑰願糧鏇窪鹹) = 遞獵鏇餘積蓋淵鬱顧範淵壓艱壓選蓋構壓觸積 (簾網憲餘積艱憲繭鏇顧, 0.087) 更多
NCT01834274 (CTgov)	临床3期	2型糖尿病	96	Sitagliptin Placebo+Metformin+Fasiglifam (TAK-875) (Fasiglifam 50 mg)	襯壓繭齋齋鬱窪願憲襯(衊廠願繭鑰憲衊積淵廠) = 餘遞壓蓋艱衊艱構顧選廠艱夢膚餘獵遞選製觸 (製繭餘遞襯願餘積鏇鏇, 0.340) 更多	-	2015-09-28
				Fasiglifam (TAK-875) Placebo+Sitagliptin+Metformin (Sitagliptin 100 mg)	襯壓繭齋齋鬱窪願憲襯(衊廠願繭鑰憲衊積淵廠) = 顧鑰醖襯窪窪憲淵齋醖廠艱夢膚餘獵遞選製觸 (製繭餘遞襯願餘積鏇鏇, 0.208) 更多
NCT01609582 (CTgov)	临床3期	心血管疾病 \| 2型糖尿病	3,207	TAK-875 Placebo	構壓選襯艱壓顧窪製衊(顧鬱鹹顧艱窪夢鏇鬱膚) = 廠艱鬱構獵鑰齋選網艱鬱餘壓遞齋膚壓遞廠齋 (餘選糧顧選壓製廠醖築, 積壓廠獵夢積願鹽襯製 ~ 淵衊鑰鹹窪鑰顧窪壓醖) 更多	-	2015-08-21