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对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 来源 | 医脉通 作者 | 王玉伟 金迪 01 难控的血糖 故事要从一年前说起。 张大妈当时60岁，因为出现“口干、多饮、多尿”症状去当地卫生室就诊，多次测量随即血糖，从来就没低过15mmol/L，被诊断为“2型糖尿病”。 她那时还问医生：“我这糖尿病为啥就是‘2型’，不是‘1型’和‘3型’？” 医生很笃定地告诉她：“糖尿病就俩分型，得‘1型糖尿病’的都是年轻人，那种必须打胰岛素，中老年人大多都是‘2型糖尿病’！”当然，这个观点并不正确。 果然，张大妈的糖尿病并不好控制，先是单药治疗、效果不佳，随后联合用药、多次调整方案，目前应用降糖方案为“利格列汀+达格列净+二甲双胍+格列美脲”，血糖依然控制得不是十分理想。 医生告诉她，实在不行就上胰岛素吧。 02 失控的腮腺 张大妈再次来到卫生室是因为“腮腺肿物”。 半年前，张大妈感觉右侧面颊长了个“疙瘩”，一开始不疼不痒，也就没怎么在意。后来右侧面颊肿物体积逐渐增大，左侧面颊部也肿起了“疙瘩”，双侧面颊部都有明显肿胀感。难道这个“疙瘩”还能一个传染俩？只能去医院检查了。 经过医生检查，被诊断为“腮腺感染”。张大妈有些疑惑：“我又不发热，怎么就是感染呢？” 医生说：“如果不是感染，怎么能相互传染呢？” 张大妈觉得好像有点道理，就打了很多天抗生素，结果啥用都没有。 在发现“腮腺感染”的这半年来，张大妈体重下降了10公斤，她越发觉得该去大医院看看了，这莫不是“腮腺癌”吧？ 03 繁杂的检查 张大妈来到医院检查彩超后发现“双侧腮腺及颌下腺增大饱满，回声明显增粗、不均”，医生告诉她可能是“干燥综合征”，遂收住风湿科住院。 张大妈被这个诊治搞得云里雾里，但更让她琢磨不透的诊断还在后面。 入院时，医生查体发现多发龋齿，双侧腮腺及颌下腺肿大、无明显压痛，可触及右侧颌下多个淋巴结，质韧、可移动、无触痛；双肺底少量湿啰音，其余未见明显异常。 其后，张大妈接受了大量检查，我们直接看结果： ➤血常规、生化、甲功、凝血功能、肿瘤标志物、ESR、降钙素原、hs-CRP、HBV等传染病指标均正常，ANA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗dsDNA抗体、抗Scl-70抗体、ANCA以及抗CCP抗体等抗体均为阴性，异常免疫指标汇总如下表（表1）。 表1 检查结果 ➤大便常规大致正常；尿常规示葡萄糖（+++）；炎症及感染指标：IL-6 39.16pg/ml（参考范围0-7 pg/ml），均在正常范围。 ➤腹部平扫及增强CT：胰腺饱满，边缘略毛糙，增强扫描胰腺实质内未见明显异常强化灶，胰腺周围可见条索状略高密度影，增强后轻度强化（图1-4）。 图1 平扫期 图2 动脉期 图3 静脉期 图4 延迟期 ➤右侧颌下腺组织活检：间质纤维显著增生、透明变性，并大量淋巴细胞及浆细胞呈多灶状增生，涎腺腺体及导管萎缩，免疫组织染色CD3（+）、CD20（+）、CD38（+）,Ki-67（+），每高倍镜视野下可见IgG4+浆细胞约40个，IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值在40%以上（图5）。 图5 活检结果 据此，医生给出了一个让张大妈更陌生的诊断：（1）IgG4相关疾病（IgG4-RD）；（2）胰源性糖尿病。 04 陌生的IgG4-RD 如果不是风湿免疫科医生，IgG4-RD绝对是陌生且难以“顾名思义”的疾病。 这是一种可累及全身多个器官和系统的自身免疫性疾病，包括唾液腺、胰腺、甲状腺、皮肤、肺等，IgG4-RD患者可先后或同时出现多个器官或系统受累，导致临床表现复杂。 IgG4-RD的诊断也很复杂，需结合病史、血清学、影像学和组织病理学特征来综合判断，并且需要多个学科参与完成诊疗及随访。权威的诊断标准有2011年日本制定的IgG4-RD综合诊断标准及2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分类标准（详见2021年《IgG4相关性疾病诊治中国专家共识》）。 在鉴别诊断方面，入院时怀疑“干燥综合征（SS）”，口干、腮腺肿大确实需要与SS作鉴别诊断。 IgG4-RD与SS在血清学指标如自身抗体、血清IgG4水平以及组织病理表现均存在明显差异。SS患者血清中可检测到多种自身抗体，ANA阳性率达80%，抗SSA抗体阳性率最高，SS涎腺组织病理典型表现为灶性淋巴细胞性唾液腺炎。张大妈自身抗体阴性，血清IgG4水平升高，组织活检符合IgG4-RD。 另外，文献显示约30％ IgG4-RD患者血清RF阳性，20％～30％补体下降，少数患者ANA低滴度阳性，但抗dsDNA抗体、抗可提取核糖核蛋白抗体等特异性自身抗体均阴性，也支持目前诊断。 治疗IgG4-RD的一线药物为糖皮质激素，来氟米特和激素联用较有助于预防IgG4-RD复发，并可减低激素累积剂量。 经过甲泼尼龙40mg/d联合来氟米特、钙片以及降糖药物治疗3天后，张大妈双侧腮腺体积较前逐渐缩小，肿胀感减轻；1周后面颊肿胀感基本消失，胰腺损伤标志物、ESR、CRP等指标均在正常范围。 出院后激素逐渐减少至维持量8mg/d，只需要服用二甲双胍和阿卡波糖，就能将血糖控制在理想范围。 张大妈先出现不易控制的糖尿病，实际上是IgG4-RD累及胰腺的表现；后出现腮腺肿胀进而就诊，是IgG4-RD累及唾液腺的表现。 住院后腹部增强CT各期胰腺强化均匀、一致，未见异常强化，排除胰腺癌；激素治疗后腺体肿胀减轻，血糖情况非但没有恶化，反而控制良好，也是IgG4-RD累及胰腺的佐证。 05 胰源性糖尿病 再说起疾病起源的血糖问题。 糖尿病的分型也不是只有“1型糖尿病”和“2型糖尿病”这么简单，还有“特殊类型糖尿病”和“妊娠期糖尿病”。 其中，病因学相对明确的糖尿病，因胰腺疾病导致的“胰源性糖尿病”又称“Ｔ3c型糖尿病”，属于“特殊类型糖尿病”。 从病因上解释，胰腺作为IgG4-RD常见受累器官，糖尿病可能作为“自身免疫性胰腺炎（AIP）”的首发或者唯一的临床表现。根据组织病理学，AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，Ⅱ型为特发性导管中心性胰腺炎。IgG4-RD的胰腺受累为Ⅰ型，又被称为“IgG4相关性AIP”。 当AIP导致胰腺内分泌功能减退时，糖尿病控制不理想就成为AIP患者的首诊原因。 从治疗上来看，接受激素治疗的普通糖尿病患者会出现血糖控制的恶化，然而激素治疗可改善一部分AIP继发糖尿病患者的血糖。使用激素治疗后，不但减少了降糖药物用量，又使血糖控制良好，也是“胰源性糖尿病”的依据。 对于风湿免疫科医生，无腹痛或黄疸等典型AIP症状时，需警惕血糖升高可能作为AIP的首发或者唯一表现。 而对于内分泌科医生，当血糖控制不佳时，寻找特殊类型糖尿病的诊断依据可能对治疗更能起到帮助。 参考文献： [1] 金迪,王玉伟,江玉莹,等.以血糖升高为首发表现的免疫球蛋白G4相关性自身免疫性胰腺炎1例[J].中华风湿病学杂志,2024,28(5):336-339. [2] 张文,董凌莉,朱剑,等.IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J].中华内科杂志,2021,60(3):192-206. 责编｜米子 亦一 封面图来源｜视觉中国 患者未患癌却被切胆囊化疗，医生坐牢后，医院依法赔偿57万余元丨医眼看法 挂号费最低7.5元，打“价格战”？全国首家外商独资三级综合医院落地 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 ☟戳这里，更有料！

精彩内容 步入2025年，石药集团产品线喜讯不断：1类新药普卢格列汀片、国内首仿艾普拉唑肠溶片获批上市，拿下12亿美元BD合作……2024年至今石药集团已有17个品种获批上市，累计134个品种过评（33个首家），48个品种中标国采，12个品种备战第十一批国采。公司创新研发进展不断，9款1类新药上市可期，半年内拿下4项BD合作。 斩获15亿大品种首仿，拿下17个重磅品种 近日，NMPA官网显示，石药集团的艾普拉唑肠溶片获批上市并视同过评，为国内首仿+首家过评。艾普拉唑肠溶片是一款质子泵抑制剂，适应症为十二指肠溃疡及反流性食管炎，米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）艾普拉唑肠溶片销售额超过15亿元。 2024年至今，石药集团研发管线持续推进，1类新药、改良型新药、仿制药获批上市，及存量品种通过一致性评价的消息不断。 新药注册许可方面，石药集团获批上市的1类新药普卢格列汀片（治疗2型糖尿病）是一款DPP-4抑制剂、恩朗苏拜单抗注射液（治疗宫颈癌）是一款PD-1单抗；2类改良型新药注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂新增急性缺血性卒中适应症，为同类产品在国内首家获批；3.3类生物类似药注射用奥马珠单抗用于治疗慢性自发性荨麻疹、过敏性哮喘，为国内首个奥马珠单抗生物类似药。 2024年至今石药集团获批产品仿制药注册许可方面，石药集团有13个品种获批上市并视同过评，包括注射用两性霉素B脂质体、阿瑞匹坦注射液、艾普拉唑肠溶片、瑞戈非尼片、注射用右雷佐生、罗沙司他胶囊、哌柏西利片、奥拉帕利片、帕拉米韦注射液、达格列净片等，进一步丰富公司产品线。 13个高端仿制药中，多个为国内首批上市，彰显了公司研发实力。其中，哌柏西利片、罗沙司他胶囊、艾普拉唑肠溶片为国内首仿+首家过评，注射用两性霉素B脂质体为国产第2家+首家过评，阿瑞匹坦注射液、奥拉帕利片为国产第3家。 存量品种一致性评价方面，石药集团的注射用头孢美唑钠、艾司唑仑片、盐酸阿比多尔片、二羟丙茶碱注射液、醋酸钠林格注射液、注射用氨苄西林钠、罗红霉素分散片、奥美拉唑肠溶胶囊、注射用哌拉西林钠、异烟肼注射液、氯化钾注射液、呋塞米注射液、注射用厄他培南钠等16个品种首次迎来过评。 134个品种过评，12个品种备战第十一批集采 截至目前，石药集团已有134个品种通过/视同通过一致性评价。其中，33个品种为国内首家过评，8个品种盐酸伊立替康脂质体注射液、盐酸阿比多尔片、盐酸雷尼替丁胶囊、格列美脲分散片、注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、双嘧达莫片、马来酸左氨氯地平片、艾普拉唑肠溶片为独家过评。 134个过评品种涵盖9个治疗大类，主要集中在全身用抗感染药物（46个）、抗肿瘤和免疫调节剂（19个）、消化系统及代谢药（18个）、神经系统药物（16个）。米内网数据显示，这四大治疗领域2023年在中国三大终端六大市场销售额均超过1000亿元。 石药集团通过/视同通过一致性评价品种注：标*为首家过评 凭借庞大的过评产品集群，石药集团在国家开展的九批化药集采中收获满满，分别有1个、3个、8个、6个、3个、9个、2个、1个、15个品种中标，合计48个品种，是国家集采主要供应商之一。 2025年1月17日，国家医保局召开新闻发布会，其中提到将在2025年上半年开展第十一批药品集采。石药集团已有12个过评品种满足集采门槛，符合申报资格企业数达7家及以上。 12个品种中，乳果糖口服溶液、磷酸特地唑胺片、达格列净片、奥拉帕利片、罗沙司他胶囊等5个品种为公司2024年内新获批品种，若被纳入第十一批集采，公司有望借助集采中标快速打开市场。 一致性评价补充申请方面，目前石药集团还有18个品种在审，包括注射用头孢唑肟钠、胞磷胆碱钠注射液、维生素B6注射液、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用盐酸地尔硫卓、碳酸氢钠注射液、注射用苯唑西林钠、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠等。 在仿制药方面，石药集团还有18个品种上市申请在审，获批生产后将视同通过一致性评价，进一步丰富公司各领域产品组合。其中，布瑞哌唑片、二甲双胍恩格列净缓释片、美洛昔康注射液在国内暂无仿制药获批上市，石药集团将与多家企业竞争国内首仿。 9款1类新药上市可期，4项BD合作亮眼 近年来石药集团坚守创新和国际化本心，持续加大研发投入。2023年公司研发费用48.30亿元，同比增长21.17%，2024年前三季度公司研发费用38.80亿元，同比增长5.49%。公司在研创新药项目约130项，创新研发逐渐步入兑现期。 目前石药集团有一款1类创新药巴托利单抗注射液（FcRn单抗）上市申请在审中，有望于2025年内获批上市；8款1类创新药上市可期，CM310（IL-4Rα单抗）、KN026（HER2双抗）、DP303c（HER2 ADC）、TG103注射液（GLP-1 RA）、JMT101（EGFR单抗）、希美替尼片（FGFR抑制剂）已处于Ⅲ期临床阶段，SYS6010（EGFR ADC）、SYSA1801（CLDN18.2 ADC）均启动Ⅰb/Ⅲ期临床。 石药集团处于NDA/Ⅲ期临床阶段1类新药 随着创新药研发管线稳步推进，公司也积极与国内外药企开展BD合作，实现资源共享、优势互补，拓展创新药研发边界。2024年至今，石药集团已达成4项重磅BD合作。 2024年9月30日，石药集团宣布，与江苏康宁杰瑞就JSKN003之中国内地开发及商业化签订独家授权许可协议，根据协议，康宁杰瑞有权收取最高合计30.8亿元预付款及里程碑付款。 2024年10月7日，石药集团宣布，与阿斯利康就YS2302018订立独家授权协议。YS2302018是一款口服脂蛋白(a)抑制剂，用于开发新型降脂疗法等。根据协议，石药集团将获得1亿美元的首付款，未来还将有资格获得高达19.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及分级特许权使用费。 2024年12月13日，石药集团宣布，已与百济神州就集团的新型MAT2A抑制剂SYH2039，以及后续开发的由该化合物组成或含有该化合物的任何药品在全球的开发、制造及商业化订立独家授权协议，潜在交易额为18.35亿美元。 2025年2月19日，石药集团宣布，旗下石药巨石自主研发的靶向ROR1的ADC药物SYS6005已与美国Radiance达成独家授权协议，将获得1500万美元首付款，并有资格获得最高1.5亿美元的开发和监管里程碑付款、最高10.75亿美元的销售里程碑付款，以及基于净销售额的分成。 不到半年时间，石药集团先后签下阿斯利康、美国Radiance两项国际授权协议，并与国内创新药“一哥”百济神州达成全球许可协议，既证实了公司的研发实力，也加速了公司创新药的国际化进程。 资料来源：米内网数据库、公司公告注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦