A Multicenter, Open-Label Study to Assess the Tolerability and Safety of a Single, Subcutaneous Administration of Ecallantide in Children and Adolescents With Hereditary Angioedema

The objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of a single Subcutaneous (SC) dose of Ecallantide in children and adolescents with Hereditary Angioedema (HAE).

开始日期2013-08-01

申办/合作机构

NYU Langone Health

[+1]

NCT01253382

/ Withdrawn临床2/3期

A 3-Part Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Subcutaneous Ecallantide in Prepubertal Paediatric Patients Experiencing Acute Attacks of Hereditary Angioedema (HAE)

The primary objective of this study is:
* assess the safety and tolerability of ecallantide in paediatric patients for acute attacks of HAE
The secondary objectives are:
* evaluate the pharmacokinetic profile of ecallantide in paediatric patients treated for acute attacks of HAE
* assess the efficacy of ecallantide in paediatric patients treated for moderate to severe acute attacks of HAE

开始日期2012-06-01

申办/合作机构

Shire Plc

NCT01343823

/ Terminated临床2期

Evaluation of Ecallantide for the Acute Treatment of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor Induced Angioedema

A double-blind, randomized, controlled trial comparing the safety and effectiveness of conventional therapy with ecallantide to conventional therapy with placebo.

开始日期2011-06-01

申办/合作机构

Shire Plc

100 项与艾卡拉肽相关的临床结果

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100 项与艾卡拉肽相关的转化医学

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100 项与艾卡拉肽相关的专利（医药）

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130

项与艾卡拉肽相关的文献（医药）

2025-03-01·JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY

Interplay between on-demand treatment trials for hereditary angioedema and treatment guidelines

Review

作者: Soteres, Daniel F ; Cohn, Danny M ; Craig, Timothy J ; Riedl, Marc A ; Magerl, Markus ; Maurer, Marcus ; Audhya, Paul K ; Lumry, William R ; Bernstein, Jonathan A

Over the past 2 decades, guidelines for the on-demand treatment of hereditary angioedema attacks have undergone significant evolution. Early treatment guidelines, such as the Canadian 2003 International Consensus Algorithm, often gated on-demand treatment by attack location and/or severity. Pivotal trials for on-demand injectable treatments (plasma-derived C1 esterase inhibitor, icatibant, ecallantide [United States only], and recombinant human C1 esterase inhibitor), which were approved in the United States and the European Union between 2008 and 2014, were designed accordingly. Subsequent post hoc analyses of clinical trial data alongside real-world evidence led to a paradigm shift. In 2013, the US Hereditary Angioedema Association guidelines recommended that all attacks, irrespective of location or severity, be considered for treatment as early as possible after onset to minimize morbidity and mortality. This approach remains the cornerstone of current treatment guidelines and has shaped the design of recent clinical trials, such as those for the investigational agents, oral plasma kallikrein inhibitor sebetralstat and oral bradykinin B2 receptor antagonist deucrictibant. This narrative review discusses the evolution of on-demand treatment guidelines, the clinical trial and real-world data that prompted significant revisions, and the subsequent changes to trial designs introduced to facilitate guideline compliance.

2024-08-01·JOURNAL OF BIOTECHNOLOGY

Extension of the circulatory half-life of recombinant ecallantide via albumin fusion without loss of anti-kallikrein activity

Article

作者: Eltringham-Smith, Louise J ; Bhakta, Varsha ; Shirobokov, Valerie ; Sheffield, William P ; Al-Adimi, Ghofran

Ecallantide comprises Kunitz Domain 1 of Tissue Factor Pathway Inhibitor, mutated at seven amino acid positions to inhibit plasma kallikrein (PK). It is used to treat acute hereditary angioedema (HAE). We appended hexahistidine tags to the N- or C-terminus of recombinant Ecallantide (rEcall) and expressed and purified the resulting proteins, with or without fusion to human serum albumin (HSA), using Pichia pastoris. The inhibitory constant (K_i) of rEcall-H6 or H6-rEcall for PK was not increased by albumin fusion. When ¹²⁵I-labelled rEcall proteins were injected intravenously into mice, the area under the clearance curve (AUC) was significantly increased, 3.4- and 3.6-fold, for fusion proteins H6-rEcall-HSA and HSA-rEcall-H6 versus their unfused counterparts but remained 2- to 3-fold less than that of HSA-H6. The terminal half-life of H6-rEcall-HSA and HSA-H6 did not differ, although that of HSA-rEcall-H6 was significantly shorter than either other protein. Receptor Associated Protein (RAP), a Low-density lipoprotein Receptor-related Protein (LRP1) antagonist, competed H6-rEcall-HSA clearance more effectively than intravenous immunoglobulin (IVIg), a neonatal Fc receptor (FcRn) antagonist. HSA fusion decreases rEcall clearance in vivo, but LRP1-mediated clearance remains more important than FcRn-mediated recycling for rEcall fusion proteins. The properties of H6-rEcall-HSA warrant investigation in a murine model of HAE.

2024-01-22·Allergy and asthma proceedings

Real-world reporting rates of administration-site reactions with on-demand treatment of hereditary angioedema attacks

Article

作者: Tachdjian, Raffi ; Audhya, Paul K. ; Frade, Joao P. ; Savic, Sinisa ; Fasehun, Marie ; Fridman, Moshe

Background: Hereditary angioedema (HAE) is characterized by recurrent and unpredictable episodes of subcutaneous and/or submucosal swelling. Objective: To characterize the real-world treatment burden associated with existing on-demand therapies, we analyzed administration-site adverse drug reactions (ADR) associated with approved on-demand HAE therapies reported in the U.S. Food and Drug Administration's (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS). Methods: We searched the FAERS database from October 1, 2009, to March 31, 2022, for reports of all FDA-approved on-demand therapies for HAE: plasma-derived C1-inhibitor (pdC1-INH), ecallantide, icatibant, and recombinant C1-inhibitor (rhC1-INH). ADRs in which the drug was listed as the “primary suspect” were recorded for each drug. ADR preferred terms were grouped into 18 ADR domains based on semantic and/or clinical similarity, and the number of reports for each drug was calculated per year from the time of approval through March 2022, and descriptive results were presented. Preferred terms associated with administration-site ADRs identified from clinical trials and denoted on approved HAE drug U.S. package inserts were examined in a complementary analysis. Results: The highest reported rates of administration-site ADRs per year were site pain (17.9 reports per year), site erythema (7.4 per year), and site swelling (6.7 per year). RhC1-INH was the only drug for which access-site complications and/or malfunctions were reported (9.5 per year). PdC1-INH had the highest rate of incorrect route of product administration (3.7 per year). PdC1-INH showed statistically significant elevated reporting rate of injection-site reactions (reporting odds ratio [ROR] 3.59 [2.36‐5.46]; empirical Bayesian geometric mean [EBGM] 1.97 [1.39]). Icatibant and rhC1-INH showed a statistical trend toward an increased reporting rate of administration-site reactions. Conclusion: Real-world data from FAERS were generally consistent with adverse events reported in clinical trials and suggest that patients experience substantial treatment burden associated with FDA-approved parenteral on-demand therapies for HAE attacks. It should be noted that ADR rates are not exposure adjusted and are based on spontaneous reporting.

项与艾卡拉肽相关的新闻（医药）

2026-02-08

·AI4Pharma

治疗性多肽最全综述:涵盖发现、合成与修饰

肽类药物的研发已进入了一个新时代。肽类药物研发体系已成完善体系，涵盖肽类药物发现、药物设计、肽合成、结构修饰和活性评价等环节。这是2022年发表在Nature子刊STTT综述文章，目前引用已超2000次，对学习治疗性多肽是难得的好材料。目录治疗肽：优势与劣势治疗性肽的药物发现治疗性肽的合成治疗肽的修饰与结构优化总结与参考文献 1.治疗肽：优势与劣势治疗性肽通常发挥激素、生长因子、神经递质、离子通道配体或抗感染剂的作用。它们与细胞表面受体结合，以高亲和力和特异性触发细胞内效应，其作用机制与生物制剂（包括治疗性蛋白和抗体）类似。与生物制剂相比，治疗性肽的免疫原性更低，生产成本更低。 PPI通常占据1500-3000埃方的接触面积，而由于分子尺寸有限，小分子仅覆盖蛋白表面300-1000埃方的面积。相比之下，肽类药物独特的理化性质，包括其较大的分子尺寸和更灵活的骨架，使其能够作为强效的PPI抑制剂发挥作用。作为天然氨基酸类药物，治疗性肽具有两个固有的缺点：膜渗透性和体内稳定性差，这构成了肽类药物开发的主要障碍。 2. 治疗性肽的药物发现治疗性多肽的药物发现路径全景表发现策略 /来源核心原理与特征关键技术与细节代表性药物/案例人体内源激素模拟原理：基于已知生理功能的天然激素进行序列优化。特征：旨在解决天然肽半衰期短、不稳定的缺陷，同时保持药效。 • 序列修饰：对天然序列进行氨基酸替换或修饰（如脂肪酸链偶联），以增强稳定性。• 功能模拟：开发激动剂或拮抗剂。 • 胰岛素：从动物提取进化到重组人胰岛素。• GLP-1类似物：利拉鲁肽 (Liraglutide)、度拉糖肽、司美格鲁肽 (针对T2DM)。• GnRH类似物：亮丙瑞林 (激动剂)、地加瑞克 (拮抗剂)。• 其他：奥曲肽 (生长抑素模拟)、去氨加压素。毒素/毒液来源：蛇、蝎、芋螺等动物毒液。特征：通常富含二硫键的环肽，结构稳定；高特异性靶向离子通道或膜受体。 • 活性筛选：识别具有细胞毒性或特定受体调节功能的肽段。• 序列优化：降低毒性，保留治疗活性。 • 艾塞那肽 (Exenatide)：源自希拉毒蜥毒液，GLP-1受体激动剂。• 齐康诺肽 (Ziconotide)：源自芋螺毒素，阻断N型钙通道，治疗慢性疼痛。非核糖体肽来源：细菌、真菌。特征：不通过核糖体合成，由非核糖体肽合成酶产生；含非标准氨基酸；抗水解酶能力强，体内稳定性高。 • 特殊合成模块：包含起始、延伸和终止模块。• 环脂肽/环缩酚肽：如Cyclodepsipeptides，部分具有口服潜力。 • 抗菌：万古霉素 (Vancomycin)、环孢素 (Cyclosporin)、Lugdunin、Teixobactin。• 抗肿瘤： -鹅膏蕈碱 ( -amanitin)。• 其他：Enniatin B, Emodepside.基于PPI的理性设计原理：针对蛋白-蛋白相互作用 (PPIs)界面进行设计。优势：多肽比小分子更能有效覆盖宽阔的PPI接触面（1500–3000埃方）。 • 生物信息学/结构生物学：基于晶体结构识别“热点” —贡献主要结合能的关键氨基酸。• 连接策略：将分散的热点残基通过骨架连接，或截取连续片段。• 结构优化：引入环化、螺旋/发卡结构模拟以提升亲和力。 • 针对特定信号通路的抑制剂或调节剂设计。• 需结合后续的化学修饰（如订书肽技术）来稳定二级结构。噬菌体展示与新型展示技术原理：利用基因工程将肽库展示在噬菌体表面，通过高通量筛选识别配体。特征：能处理海量数据，快速发现全新骨架的先导化合物。 • 传统噬菌体展示：筛选由天然氨基酸组成的肽。• On-phage修饰：在噬菌体上进行化学修饰生成双硫醚环肽。• 镜像展示：筛选全D-氨基酸多肽（抗酶解）。• mRNA/核糖体展示：筛选含非天然氨基酸的大环肽。 • Ecallantide：通过噬菌体展示发现。• 其他发现：针对GLP-1、TGF- 1、EGFR、FGF-1的肽类配体。• 趋势：从筛选天然肽向筛选含非天然/修饰氨基酸的肽库进化。天然肽类和激素寻找天然肽类和激素，或用动物同源物（例如胰岛素、GLP-1、生长抑素、促性腺激素释放激素（GnRH）、8-精氨酸加压素和催产素）替代它们，是肽类药物发现和开发的最初策略模拟激素的肽 GLP-1衍生肽类药物：GLP-1是一种由37个氨基酸组成的肽，可调节胰岛素的产生和分泌，其体内半衰期非常短。人们已投入大量精力对其序列进行修饰，以提高这种激素的稳定性，同时保持其效力和药理作用，最终开发出三种最畅销的抗2型糖尿病肽类药物：Trulicity（度拉糖肽）、Victoza（利拉鲁肽）和Ozempic（索马鲁肽）。从天然产物中鉴定的肽许多来自细菌、真菌、植物和动物的生物活性肽具有治疗特性，蛇和蝎毒肽已被修饰用于治疗应用。它们通常是富含二硫键的环状肽，长度不超过80个氨基酸残基，可通过靶向离子通道和其他膜结合受体诱导细胞毒性。 3.治疗性肽的合成1. 肽的合成技术 (Synthesis Technologies) 技术类别核心方法/工艺关键细节与挑战优势与应用化学合成固相肽合成 (SPPS) ,原理：在树脂上循环进行偶联与脱保护。两大策略：1. Fmoc法：条件温和（碱性脱除），目前主流首选。2. Boc法：需强酸（HF），有毒且设备要求高，但更能破坏长肽聚集。优势：可引入非天然氨基酸，杂质明确，易于纯化。应用：短/中链肽的工业化生产。局限：>50个氨基酸的长肽合成困难。工艺优化 ,解决聚集与副反应：• 使用低替代度树脂或假脯氨酸（Pseudoprolines）破坏氢键。• 微波/红外加热：缩短反应时间，减少天冬酰胺形成。现状：自动化合成仪可处理多肽序列，但在大规模生产中，微波加热可能导致受热不均和副产物。生物合成重组DNA技术 ,体系：大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞。半合成：将重组肽片段与化学合成片段连接（适用于需特定修饰的长肽）。优势：适合生产长肽、含复杂二硫键的肽（如胰岛素）；成本低，绿色环保。局限：天然仅限于20种氨基酸（除非结合基因扩展技术）。 4.治疗肽的修饰与结构优化化学修饰与结构优化 (Chemical Modification & Optimization) 此阶段旨在解决肽的不稳定性（酶解）和膜通透性差的问题。修饰层级策略/方法机制与作用代表性案例/技术序列筛选丙氨酸扫描将每个残基逐一替换为丙氨酸，识别对活性至关重要的关键残基。确定最小活性序列，作为后续修饰的基础。骨架修饰非天然氨基酸替换引入D-氨基酸、N-甲基化、β-氨基酸或类肽。作用：阻断蛋白酶识别位点，显著延长半衰期。案例：Selepressin（血管加压素类似物）。侧链修饰侧链替换使用高精氨酸、β-苯丙氨酸等非天然侧链。作用：增加与靶点的亲和力及选择性。二级结构模拟环化技术建立首尾、侧链-侧链或骨架-侧链的共价连接。作用：降低构象熵，提高结合亲和力；掩埋极性基团，提升膜通透性。 α-螺旋稳定化 1. 订书肽 (Stapled Peptides)：在i, i+4或i+7位置引入非天然氨基酸进行烯烃复分解闭环。2. 氢键替代：用共价键替换分子内氢键。作用：强制肽形成螺旋结构，使其能作为PPI（蛋白-蛋白相互作用）抑制剂进入细胞。技术：全碳氢“订书针”、内酰胺桥。 β-折叠/发卡模拟引入D-Pro-L-Pro模板或大环化结构。稳定β-发卡结构，用于模拟特定的PPI界面。肽链环化及α螺旋、β折叠和β链稳定策略分子内交联的形成可以稳定肽链的不同二级结构。 i和i+4或/和i+7之间的侧链交联以及氢键替代交联可以稳定α螺旋。侧链-侧链、头-尾和侧链-尾环化可以稳定转角、环状结构和β结构（β折叠和β链）。 D-Pro-L-Pro支架可以特异性地稳定反平行β发夹结构。 5.肽在疾病中的研发和应用治疗性多肽在各疾病领域的研发与应用全景疾病领域细分适应症/靶点关键药物/肽作用机制与临床价值1. 糖尿病及并发症2型糖尿病 GLP-1受体激动剂:• Exenatide (艾塞那肽)• Liraglutide (利拉鲁肽)• Lixisenatide (利西拉来)• Dulaglutide (度拉糖肽)• Semaglutide (司美格鲁肽) • 机制：模拟GLP-1，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，增加饱腹感，延缓胃排空。• 优势：除降糖外，具有肾脏保护、心血管获益及减重效果。糖尿病肾病 Lixisenatide, Liraglutide • Lixisenatide：抑制NHE3，减少尿液电解质排泄。• Liraglutide：降低GFR和尿白蛋白排泄率，抗氧化应激。心血管并发症 Liraglutide, Semaglutide • 临床证实具有心血管获益（可能通过抗动脉粥样硬化机制）。肥胖症 Exenatide, Liraglutide • 通过中枢调节增加饱腹感，显著降低体重和内脏脂肪。骨质疏松并发症 Liraglutide • 改善骨质量，涉及骨髓外泌体介导的Wnt/β-catenin通路。2. 心血管疾病休克/低血压Angiotensin II (2017批准) • 用于感染性休克或其他分布性休克的升压治疗。高血压 • IRW (蛋清来源三肽)• 微藻来源肽 (WPRGYFL等) • 机制：抑制ACE或上调ACE2表达，调节RAAS系统。心力衰竭Nesiritide (重组BNP, 2001批准)Cenderitide(在研) • Nesiritide：治疗急性失代偿性心衰（因特异性差应用受限）。• Cenderitide：双重NPR-A/NPR-B激动剂，用于心衰和肾衰，不仅利钠还抗纤维化。其他靶点 • VIP (血管活性肠肽)• RD808 (环肽) • VIP输注可逆转心肌纤维化；RD808中和β1-肾上腺素受体自身抗体，减轻心肌损伤。3. 胃肠道疾病短肠综合征 (SBS)Teduglutide (GLP-2类似物, 2012批准) • 机制：抵抗DPP-4降解，促进肠隐窝细胞生长，增加营养吸收。• 效果：减少或消除患者对肠外营养的依赖。炎症性肠病 (IBD) • Periplanetasin-2 (蜚蠊来源)• CopA3 (蜣螂来源)• PR-39 (猪骨髓来源) • 机制：抗菌肽，修复肠上皮，阻断毒素引起的炎症。便秘/囊性纤维化(CF)Linaclotide (利那洛肽, GCC激动剂)Tenapanor (NHE3抑制剂) • 改善便秘，Tenapanor还能通过抑制钠吸收改善CF小鼠的胃肠传输。胃损伤/胃癌 • Octreotide(奥曲肽)• GEBP11 (归巢肽)• H-P-6 (抗H. pylori肽) • Octreotide：缓解应激性胃溃疡。• GEBP11：靶向肿瘤血管，用于胃癌成像和载药。• H-P-6：抑制H. pylori诱导的癌细胞增殖。4. 肿瘤已批准药物Mifamurtide (骨肉瘤)Carfilzomib(多发性骨髓瘤) • 少数获批用于实体瘤或血液瘤治疗的肽类药物。放射性核素治疗/成像177Lu-dotatate (2018批准)99mTc-3PRGD2 • 机制：结合生长抑素受体，释放放射性核素杀伤神经内分泌肿瘤。• 成像：RGD肽用于甲状腺癌等肿瘤的SPECT/CT显像。肽偶联药物 (PDC) AN-152 (LHRH-阿霉素) • 靶向LHRH受体阳性的乳腺癌/卵巢癌，降低化疗毒性。免疫检查点阻断 • PL120131, DS-I/II (PD-1结合肽)• NP-12 (PD-L1结合肽) • 阻断PD-1/PD-L1相互作用。NP-12在临床前模型中显示出与单抗相当的抗肿瘤效果。 p53通路/其他ALRN-6924 (Stapled Peptide) • 订书肽，双重抑制MDM2/MDMX，恢复p53功能（治疗白血病）。毒素肽 Hanatoxin-1, LaFr26 (蜘蛛毒素) • 特异性阻断肿瘤细胞高表达的离子通道（如K+通道）引起细胞毒性。5. 抗病毒 HIV (艾滋病)Enfuvirtide (恩夫韦肽, 2003批准)Sifuvirtide (西夫韦肽, 在研) • 机制：结合gp41，阻断病毒与宿主细胞膜融合（融合抑制剂）。 HCV (丙肝)Boceprevir, Telaprevir (2011批准) • 机制：抑制HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶，阻断病毒复制。 HBV/HDV (乙肝/丁肝)Myrcludex B (Bulevirtide) • 机制：病毒进入抑制剂，III期临床显示良好安全性。流感病毒 Flufirvitide • 针对流感病毒的肽类抑制剂。 COVID-19 (SARS-CoV-2) 肽疫苗融合抑制剂 • 疫苗：基于S蛋白B/T细胞表位设计的表位疫苗。• 治疗：设计用于阻断S蛋白介导膜融合的泛冠状病毒抑制剂。总结治疗性多肽（Therapeutic Peptides）已不再仅仅是填补小分子与抗体之间空白的“配角”，而是正在演变为药物研发舞台上的“主角”。从早期挖掘胰岛素、毒素等“天然产物”（Natural Products），进化为利用噬菌体展示、mRNA展示及PPI结构分析进行的“理性设计”（Rational Design）。针对多肽“透膜性差”与“半衰期短”的天然短板，化学修饰（如订书肽技术、脂化修饰）与合成生物学（如遗传密码扩展技术）提供了强有力的解决方案。特别是口服司美格鲁肽（Semaglutide）的成功，标志着多肽给药方式的革命性突破。以GLP-1受体激动剂在代谢疾病领域的统治级表现为基点，多肽药物正向肿瘤治疗（如PDC药物、放射性核素偶联）、抗病毒及罕见病领域深度渗透。参考文献 Therapeutic peptides: current applications and future directions AI4Peptide交流群请备注:姓名_研究方向_公司/学校

生物类似药

2025-07-09

·CPHI制药在线

遗传性血管性水肿（HAE）治疗领域变革：口服药物能否颠覆巨头格局？

关注并星标CPHI制药在线2025年7月7日，全球遗传性血管性水肿（HAE）治疗领域迎来里程碑时刻！KalVista Pharmaceuticals研发的Sebetralstat（Ekterly）获FDA批准上市，成为首个用于HAE急性发作按需治疗的口服药物。注射时代目前，全球已有 5 款药物获批用于 HAE 急性发作的治疗，分别是达那唑（赛诺菲）、Berinert（CSL）、艾替班特（武田 / 赛诺菲）、艾卡拉肽（武田 / 赛诺菲）、Ruconest（Pharming）。然而，这些药物均为静脉注射或皮下注射制剂。注射给药方式虽然能够使药物快速进入血液循环，发挥治疗作用，但也存在诸多痛点。在使用场景上，注射给药往往需要在专业的医疗环境下，由医护人员进行操作，或者需要他人协助。这对于 HAE 患者来说，在急性发作时，可能无法及时获得专业的注射服务，从而延误治疗时机。例如，患者在外出旅行、工作或生活中突然发作，很难立即找到合适的场所和人员进行注射。从操作便捷性来看，注射过程相对复杂，需要严格的无菌操作和正确的注射技巧。对于 HAE 患者，在急性发作时，身体不适且情绪紧张，自身难以完成注射操作。另外，注射还可能带来一些不良反应，如注射部位疼痛、红肿、硬结，以及感染等风险。长期频繁注射还可能导致局部组织损伤、脂肪萎缩等问题。这些不良反应不仅增加了患者的痛苦，还可能影响患者对治疗的依从性。患者依从性也是一个重要问题。对于需要频繁用药的 HAE 患者来说，长期的注射治疗可能会给患者带来心理压力和身体负担，导致患者对治疗的依从性下降。一些患者可能会因为害怕注射疼痛、担心不良反应或觉得注射不便等原因，而减少用药次数或中断治疗，从而影响治疗效果。赛诺菲、武田（通过收购 Shire）、CSL Behring、Pharming 等大型跨国药企凭借这些注射产品，占据了主要的 HAE 治疗市场份额，形成了相对稳定的竞争格局。尽管这些药物在一定程度上能够有效治疗 HAE 急性发作，但注射给药方式所带来的种种局限，构成了巨大的未满足临床需求和患者体验痛点，亟待更优的解决方案来打破这一局面。口服破局在 HAE 治疗领域，长期以来注射给药的主导地位终于被打破，KalVista 公司研发的 Sebetralstat 横空出世，带来了革命性的改变。2025 年 7 月 7 日，KalVista Pharmaceuticals 宣布 Sebetralstat（商品名：Ekterly）获 FDA 批准上市，用于治疗 12 岁及以上儿童和成人患者的遗传性血管性水肿（HAE）急性发作，它成为第一个获批用于按需治疗 HAE 的口服药物。Sebetralstat 是一种新型口服血浆激肽释放酶（PKK）抑制剂。HAE 的发病机制主要是由于 C1 酯酶抑制剂（C1INH）蛋白缺乏或功能障碍，导致 PKK - 激肽系统过度激活，进而引发全身组织肿胀。Sebetralstat 正是通过抑制这一过度激活的系统，减少组织肿胀的发生，从而达到治疗 HAE 的目的。其关键的 III 期 KONFIDENT 研究数据令人瞩目。在症状缓解时间方面，Sebetralstat（300mg 和 600mg）组的症状缓解开始时间显著快于安慰剂组，分别为 1.61h 和 1.79h，而安慰剂组为 6.72h 。在发作严重程度降低时间上，Sebetralstat 组也快于安慰剂组（9.27h vs 7.75h vs >12h）。并且，Sebetralstat 组症状完全消退的时间也更快，300mg 和 600mg 剂量组 24h 内症状完全消退的患者比例分别为 42.5% 和 49.5%，安慰剂组为 27.4% 。在更贴近真实世界的 KONFIDENT-S 开放标签扩展试验中，截至 2024 年 9 月，患者在发作后中位数 10 分钟内即可使用 Sebetralstat 进行治疗。最新数据还显示，对于涉及喉部、腹部的发作以及接受长期预防治疗患者的突破性发作，症状开始缓解的中位数时间为 1.3 小时。“口服按需” 的治疗模式带来了诸多颠覆性的价值。从患者自主性角度来看，患者可以随身携带药物，在急性发作时随时服用，无需依赖他人或特定的医疗场所，极大地增强了患者对疾病的自我管理能力。这对于提高患者的生活质量有着显著的意义，患者不再需要时刻担忧发作时无法及时获得治疗，能够更加自由地参与日常生活和社交活动。快速响应急性发作也是一大优势，中位10分钟的等待用药时间，相较于以往寻找注射场所和人员的过程，大大缩短了治疗的延误时间，使患者能够在发作初期就及时得到药物治疗，有效减轻症状和降低严重并发症的风险。与现有的注射药物相比，Sebetralstat 的定位明确，它既可以直接替代现有的急性发作注射治疗药物，为患者提供一种更为便捷的选择；也可以作为补充，与其他治疗方式联合使用。在一些患者对注射治疗存在恐惧、依从性差或者在无法及时获得注射治疗的情况下，Sebetralstat 的口服剂型就成为了理想的替代方案。预防战场在 HAE 治疗领域，除了 KalVista 公司在急性发作治疗方面取得突破外，BioCryst 公司也凭借其口服药物 Berotralstat（商品名：Orladeyo）在预防领域占据了重要地位。BioCryst 是一家全球性的生物技术公司，致力于改善补体介导疾病和其他罕见疾病患者的生活。Berotralstat 是一种口服的血浆激肽释放酶抑制剂，主要用于预防 12 岁以上成人和儿科患者的遗传性血管性水肿发作。其作用机制是通过抑制血浆激肽释放酶的活性，阻断其将高分子量激肽原裂解为缓激肽的过程，从而减少因缓激肽增多导致的血管通透性增加和组织水肿，降低 HAE 发作的频率和严重程度。在 Sebetralstat 获批之前，Berotralstat 是全球唯一获批的口服 HAE 治疗药物，不过它仅用于预防 HAE 发作。从市场格局来看，BioCryst 在口服预防药物领域处于相对独立的地位，在一定程度上填补了 HAE 预防治疗的空白。然而，它也存在一定的局限性。尽管 Berotralstat 能够显著减少患者的发作次数，如在关键的 3 期 APeX - 2 试验中，Berotralstat（150mg，每日 1 次）可显著减少患者 24 周内 HAE 发作次数，并且这种效果持续至第 48 周，完成 48 周试验的患者的 HAE 发作频率从基线平均 2.9 次 / 月，降至平均 1 次 / 月。但大多数 HAE 患者在长期预防治疗后，仍会在不可预测的情况下发作，并且需要接受按需治疗药物治疗。这意味着单纯的预防治疗无法完全满足 HAE 患者的需求，患者在接受 Berotralstat 预防治疗的同时，仍需有应对急性发作的有效手段。与主要用于急性发作按需治疗的 Sebetralstat 相比，Berotralstat 和 Sebetralstat 在治疗策略上存在本质差异，这也决定了它们之间并非竞争关系，而是具有潜在的互补性。未来，可能会出现这样一种治疗模式：部分患者采用 “Berotralstat 长期预防 + Sebetralstat 按需应对突破性发作” 的组合策略。这种组合策略能够充分发挥两种药物的优势，既通过长期预防减少发作次数，又能在急性发作时及时有效地进行治疗，为患者提供更全面、更个性化的治疗方案，进一步改善患者的生活质量和疾病管理效果。巨头应对与未来战场Sebetralstat 的获批上市，无疑在 HAE 治疗领域投下了一颗重磅炸弹，对现有的巨头格局产生了巨大的冲击。赛诺菲、武田、CSL、Pharming 等公司，长期凭借注射类 HAE 治疗药物占据着主要市场份额，但 Sebetralstat 口服按需治疗的优势，使其在市场竞争中脱颖而出，成为这些巨头不可忽视的竞争对手。口服药物的便捷性是其最大的竞争优势，这将显著分流注射药物的市场份额。患者对于治疗方式的选择，往往会受到便捷性的影响，尤其是在 HAE 这种需要随时应对急性发作的疾病中，口服药物能够让患者更加自主地进行治疗，减少对医疗场所和专业人员的依赖，这对于提高患者的生活质量和治疗依从性具有重要意义。面对这一挑战，这些巨头药企需要重新评估其产品组合和市场策略。降价可能是一种应对方式，通过降低药物价格来提高产品的竞争力，但这也可能会影响到企业的利润空间；加强服务也是一种策略，例如提供更加完善的患者教育、随访服务等，以提高患者的满意度和忠诚度；开发下一代产品则是从根本上提升竞争力的方法，通过研发更有效、更便捷的治疗药物，来满足患者的需求。KalVista 公司凭借 Sebetralstat 这一突破性产品，从一家 Biotech 公司迅速跃升为 HAE 治疗领域的重要参与者，市场地位得到了显著提升。在此之前，KalVista 作为一家专注于生物医药研发的公司，虽然在 HAE 治疗领域进行了深入的研究，但在市场上的影响力相对较小。Sebetralstat 的成功获批上市，不仅为公司带来了巨大的商业机会，也使其在行业内的知名度和声誉大幅提高。公司的市值可能会因此而增长，吸引更多的投资者关注；同时，也能够吸引更多的优秀人才加入，进一步提升公司的研发实力和创新能力。展望未来，HAE 药物的研发方向将呈现出多元化的趋势。随着 Sebetralstat 的成功上市，口服按需治疗药物的市场前景变得更加广阔，这将吸引更多的药企投入研发，预计未来会有更多、更优的口服按需药物涌现，市场竞争也将更加激烈。口服预防药物的进一步优化也是一个重要的研发方向，目前 BioCryst 的 Berotralstat 虽然在预防领域取得了一定的成果，但仍有改进的空间，如提高疗效、减少副作用等，以更好地满足患者的需求。组合疗法研究也将成为未来的热点，探索口服预防和口服按需药物的联用效果，有望为患者提供更全面、更个性化的治疗方案。例如，对于一些病情较为复杂的患者，可能需要同时使用预防药物和按需治疗药物，以达到最佳的治疗效果。针对不同 HAE 分型的靶向治疗也是一个重要的研发方向，HAE 存在多种分型，不同分型的发病机制和临床表现可能存在差异，因此开发针对不同分型的靶向治疗药物，能够提高治疗的精准性和有效性。随着基因治疗技术的不断发展，未来也可能会出现针对 HAE 的基因治疗方法，从根本上治愈这种疾病，但目前基因治疗仍面临着技术、安全性和伦理等多方面的挑战，需要进一步的研究和探索。“口服化” 和 “患者友好型” 将成为未来 HAE 药物研发的核心趋势。随着医疗技术的不断进步和患者需求的不断提高，研发更加便捷、有效、安全的治疗药物，将是药企在 HAE 治疗领域取得成功的关键。只有不断创新，满足患者的未满足需求，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。结语从长期依赖注射治疗到口服药物的出现，HAE 治疗领域正经历着一场意义深远的变革。口服药物 Sebetralstat 和 Berotralstat 的相继问世，不仅为患者带来了更便捷、更个性化的治疗选择，显著改善了患者的生活质量和疾病管理体验，也对 HAE 治疗市场格局产生了巨大的冲击，促使行业竞争更加多元化。我们期待未来能有更多创新药物和治疗方式出现，进一步优化 HAE 的治疗策略，为全球 HAE 患者带来更多希望，彻底改变他们与疾病相伴的生活轨迹。参考来源：Investors & NewsKalVista Pharmaceuticals官网END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

并购上市批准

2025-07-07

·ETPharma

US FDA approves KalVista Pharma's swelling disorder drug, shares rise

Bengaluru: KalVista Pharmaceuticals said on Monday the U.S. Food and Drug Administration has approved its drug, the first on-demand oral treatment for a type of hereditary swelling disorder , sending its shares up more than 17% in premarket trading. The regulator's decision follows an extended review of the drug last month due to heavy workloads and limited resources. Ekterly, which offers a convenient alternative to injectable treatments, will be launched immediately, the company said. KalVista CEO Ben Palleiko said patients find it "really burdensome" to carry injectable treatments, which are "almost twice the size of an iPhone," while Ekterly is packaged "in a little cardboard wallet, about the size of a credit card." Other on-demand treatments for hereditary angioedema, which affects about 8,000 people in the United States, include CSL's Berinert, Takeda's Cinryze, and Pharming's Ruconest, which are administered intravenously, as well as injectables such as Takeda's Kalbitor and Firazyr. Needham analyst Serge Belanger said KalVista previously indicated it would likely price Ekterly at a slight premium to Firazyr, the most commonly used on-demand treatment, which costs $11,000 per unit. The life-threatening condition causes sudden, dangerous swelling in the body, including the skin, digestive tract and upper respiratory system, due to deficiency in a protein known as C1 inhibitor. Citizens Bank analyst Jonathan Wolleben estimates peak U.S. sales of Ekterly at around $250 million, adding the early launch could exceed expectations due to potential premium pricing and rapid adoption. Approval of the drug was based on a trial in which Ekterly achieved the beginning of symptom relief in 1.6 hours, while a later trial showed the drug could treat attacks in 10 minutes, the company said. (Reporting by Puyaan Singh, Padmanabhan Ananthan and Siddhi Mahatole in Bengaluru; Editing by Arun Koyyur and Tasim Zahid)

上市批准

100 项与艾卡拉肽相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03931	艾卡拉肽	B06AC03	DB05311

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
遗传性血管性水肿	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2009-12-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
I型和II型遗传性血管性水肿	临床2期	美国	Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.	2013-08-01
血管性水肿	临床2期	美国	Shire Plc	2011-06-01
手术失血	临床2期	美国	-	2007-05-01
出血	临床2期	美国	-	2007-05-01
视网膜水肿	临床2期	欧盟	Fovea Pharmaceuticals SA	-
黄斑水肿	临床1期	法国	Fovea Pharmaceuticals SA	2009-09-01
视网膜静脉阻塞	临床1期	法国	Fovea Pharmaceuticals SA	2009-09-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00448864 (CTgov)	临床2期	出血 \| 手术失血	75	Ecallantide (Ecallantide - Low Dose Regimen)	鑰衊製窪夢製糧醖顧觸(襯醖範積鑰鏇衊鹹膚簾) = 餘積顧觸窪廠觸壓齋艱遞鑰範鏇構夢憲鹽淵淵 (鬱膚鹹窪繭醖範齋膚膚, 432.03) 更多	-	2015-07-08
				Ecallantide (Ecallantide - High Dose Regimen)	鑰衊製窪夢製糧醖顧觸(襯醖範積鑰鏇衊鹹膚簾) = 淵鹽窪夢範壓鹽膚鹽獵遞鑰範鏇構夢憲鹽淵淵 (鬱膚鹹窪繭醖範齋膚膚, 510.18) 更多
NCT01036659 (Pubmed \| Ann Allergy Asthma Immunol) 人工标引	临床2期	血管性水肿	26	ecallantide	築艱鏇築網顧獵艱憲遞(蓋遞襯築鬱觸繭顧製製) = 網襯夢簾壓築選艱壓襯築鬱遞窪衊餘齋製選壓 (範衊繭淵積繭鏇鏇鏇範 )	积极	2015-03-01
				Placebo	築艱鏇築網顧獵艱憲遞(蓋遞襯築鬱觸繭顧製製) = 淵獵積憲繭糧鏇製繭簾築鬱遞窪衊餘齋製選壓 (範衊繭淵積繭鏇鏇鏇範 )
AAAAI2014	N/A	血管性水肿	50	Ecallantide 10mg	製醖獵構艱網齋齋衊鏇(鹹鬱鹽構夢築願壓鬱壓) = 積壓糧襯襯艱簾餘鹹夢廠醖鹹築觸醖鏇糧醖願 (壓壓選鑰獵鬱築繭鬱壓, -14.1% ~ 34.0%)	-	2014-02-01
				Placebo	製醖獵構艱網齋齋衊鏇(鹹鬱鹽構夢築願壓鬱壓) = 窪壓衊顧壓鏇構範遞築廠醖鹹築觸醖鏇糧醖願 (壓壓選鑰獵鬱築繭鬱壓 )
NCT01343823 (CTgov)	临床2期	血管性水肿	79	placebo	獵積製獵積淵蓋鏇鏇顧 = 鹹鹹鹹繭範選繭齋選製觸構顧鏇夢壓憲繭鹽網 (齋齋鬱壓襯簾簾築膚膚, 餘衊醖淵觸觸憲糧廠獵 ~ 遞淵壓醖觸選糧顧糧壓) 更多	-	2013-11-18
NCT00456508 (CTgov)	临床3期	遗传性血管性水肿	147	ecallantide	範餘鑰壓網憲積繭鹽壓(鑰憲鑰廠願壓鏇壓簾繭) = 願餘窪簾齋鹹願齋壓壓窪醖鏇壓遞積齋艱醖艱 (網襯製網窪鬱積淵餘鏇, 0.773) 更多	-	2012-12-28
EDEMA (AAAAI2012)	N/A	遗传性血管性水肿	98	Ecallantide 30 mg	鹽製顧構製窪鹹膚壓網(鬱醖構鬱窪鹽蓋構醖衊) = 1 anaphylactic reaction 製淵繭簾顧窪獵網顧壓 (築簾築願餘衊鬱齋齋襯 ) 更多	积极	2012-02-01
AAAAI2012	N/A	遗传性血管性水肿	144	Ecallantide	餘襯鑰鹽糧範襯願醖遞(窪鏇糧築製衊淵簾鏇淵) = 構選憲膚廠選鑰糧窪齋鏇願艱鑰簾窪鹽艱獵餘 (憲蓋襯艱積遞積願顧膚 ) 更多	积极	2012-02-01
NCT00888940 (CONSERV-2, CTgov)	临床2期	出血 \| 手术失血	243	Ecallantide (Ecallantide)	齋積願網襯鏇艱遞醖壓(簾選選鑰築積獵獵鬱鑰) = 壓願簾糧範襯鏇糧顧夢觸鏇願鹽糧鹹憲鏇鑰製 (鹹獵憲衊遞製淵窪遞膚, 1334.57) 更多	-	2011-01-17
				Cyklokapron (Cyklokapron(R))	齋積願網襯鏇艱遞醖壓(簾選選鑰築積獵獵鬱鑰) = 窪醖艱鹹簾壓廠齋遞築觸鏇願鹽糧鹹憲鏇鑰製 (鹹獵憲衊遞製淵窪遞膚, 974.64) 更多
NCT00816023 (CONSERV-1, CTgov)	临床2期	手术失血	276	ecallantide (Ecallantide Low Dose)	鹹遞窪鏇鏇願憲選艱餘(積窪鹽鏇艱夢選鬱蓋醖) = 蓋餘願繭觸獵衊齋獵願遞鹹鹽繭衊憲繭襯鬱築 (憲願鏇築選顧網顧積構, 624.87) 更多	-	2011-01-12
				ecallantide (Ecallantide Medium Dose)	鹹遞窪鏇鏇願憲選艱餘(積窪鹽鏇艱夢選鬱蓋醖) = 繭簾築蓋艱願蓋遞觸醖遞鹹鹽繭衊憲繭襯鬱築 (憲願鏇築選顧網顧積構, 620.62) 更多
NCT00262080 (CTgov)	临床3期	遗传性血管性水肿	91	Phosphate Buffer Saline (PBS),	襯鏇醖餘簾窪衊鬱築獵(鹽範顧醖願廠餘夢網製) = 淵餘淵積餘壓膚繭繭糧遞膚繭構艱網遞鏇鬱餘 (鏇鑰獵齋衊選鬱範製鬱, 67.78) 更多	-	2010-05-11