2017年初创的劲方医药或许是下一个踏足独角兽俱乐部的Biotech,除了备受各大资本青睐之外,其布局管线的“硬实力”也不容小觑,多条管线处于临床前沿。而该公司不仅License-Out将CDK9抑制剂授权了SELLAS生命科学集团,还License-in了BioLineRx的CXCR4抑制剂motixafortide,此外在国内方面KRAS抑制的全球化权益也license-out给了信达生物,包括里程碑付款和首付款在内的交易总额可达3.2亿美元,是国内to国内中交易额中创纪录的。而本文将详细分析劲方医药的各条自研管线及其优劣。KRAS G12C抑制剂竞速GFH925(又名IBI351)是劲方医药研发的一款KRAS G12C抑制剂,GFH925也可以说是劲方医药的众多管线中较为受到瞩目的管线,首先在授权方面就备受国内外大药厂信赖,在国内合作授权给了信达生物,而信达又有和德国默克的合作临床。在临床进展方面,GFH925处于国产KRAS抑制剂的临床进展前沿,特别是,国内开发方面先后两种适应症(KRAS G12C适用的非小细胞肺癌和结直肠癌)获得突破性疗法认定。由于KRAS G12C抑制剂会遇到耐药性问题,因此寻找可靠的联用治疗方案是解决手段之一。而此前KRAS G12C抑制剂的一种可能联用手段SHP2抑制剂遭到了多家大药企如艾伯维,赛诺菲,诺华,安进的退货或暂停临床。因此另外一种与EGFR靶向药物联用的手段可能相对更适用于KRAS G12C抑制剂。目前,GFH925正在欧洲与德国默克的合作,将默克的西妥昔单抗(EGFR单抗)以及GFH925进行联用。从通路来看EGFR属于KRAS的上游通路,一些文献表明KRAS G12C的耐药性可能可以通过上游通路的抑制进行克服。同样位于临床开发前列的加科思,以及已经有KRAS G12C上市的安进也采用这一方案,这或许是开发KRAS G12C的可行方案之一。靶点开发困难靶点,安全性致胜GFH312是劲方医药开发的RIPK1抑制剂,也是国内首个获批临床的RIPK1抑制剂,适应症为炎症领域。无独有偶,此前百济神州创始人王晓东院士创立的维泰瑞隆也选择了RIPK1作为靶点,因此也是相当具有潜力的靶点。从机制上来看,受体相互作用蛋白激酶(receptor-interacting protein kinase, RIPK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。通过抑制RIPK1激酶活性,可以改善各种疾病的小鼠模型中的坏死性凋亡相关的病理,包括炎性疾病(例如结肠炎和皮炎)和神经退行性疾病(例如多发性硬化(MS)和肌萎缩性侧索硬化(ALS))。问题在于,这一靶点的开发并不简单,无数国际大药企都在此地折戟。例如,GSK曾经就RIPK1抑制剂开发过两款管线,GSK3145095和GSK2982772但都因为不明原因暂停,赛诺菲/Denali Therapeutics试图开发DNL104,DNL747,可仅仅只是安全性问题,就让人望而却步,出现的肝毒性和脱靶毒性事件不得不终止其开发。不过GFH312在I期临床展现出的安全性和耐受性数据较为良好,且实现了在中枢神经系统的充分暴露,为治疗神经系统疾病也提供了证据,期待后续能在多领域再接再厉。CDK9抑制剂中潜在的Best-in-classGFH009是一款CDK9抑制剂,劲方自主研发、首个独立递交FDA临床获批项目,而全球目前尚未有CDK9抑制剂上市,GFH009处于CDK9抑制剂临床进展的前列(其他前沿产品例如阿斯利康的AZD4573,礼来的LY-2857785等等)。在去年4月时,劲方医药将大中华区之外的商业化权利授予了SELLAS生命科学集团。这一肯定来源于对方确信GFH009具有Best-in-class的潜力:和其他同类型临床研究阶段产品相比,GFH009对CDK9蛋白的高选择性抑制有望大大降低毒性并提升疗效。从机制上来看,根据GFH009的专利描述研究发现CDK9的表达水平或/和激酶活性的异常会引起细胞内多种蛋白表达或/和其mRNA水平异常。已经证实与肿瘤密切相关的就有抗凋亡蛋白(如Bcl-2)、细胞周期相关调节蛋白(如cyclin D1)、p53途径相关蛋白、NF-κB途径的某些蛋白和以及与肿瘤微环境有关的蛋白(如VEGF)等。可见CDK9是肿瘤发生发展过程中关键分子之一。从目前双方合作已披露的信息来看,潜在的联用对象包括Bcl2抑制剂维奈托克(venetoclax)等药物,有趣的是SELLAS自己的肿瘤疫苗GPS的适应症也在慢性髓系白血病(AML)上与GFH009有所叠加。可以期待该药物的未来更多发展。TGF-β R1小分子抑制剂能否找到前路从专利来看,劲方医药的TGF-β R1小分子抑制剂GFH018是和药明康德旗下的明德新药共同研发的,是礼来开发的Galunisertib的fast-follower。图:GFH018的结构尽管礼来的Galunisertib是目前得到最广泛开发的TGF-β R1小分子抑制剂,但是迄今为止Galunisertib仍未上市,一些临床疗效并不理想,例如与O药的疗效不及预期因此被BMS束之高阁。尽管前行探索者前途未卜,但劲方医药此前与君实生物采用GFH018联合特瑞普利单抗(PD-1抑制剂)在转移性或复发性鼻咽癌进行临床的数据相对还不错(同比与一些同样线治疗的PD-1/L1抑制剂的数据),在40%患者经历三线或以上既往治疗患者中达到了31.3%的客观缓解率,降低了放化疗导致的、伴TGF-β致纤维化的重症肺炎发生率。可以等待中位PFS(无进展生存期)的读出。总结总体来看,目前劲方医药的自研临床管线大都处于临床I/II期阶段,KRAS G12C抑制剂GFH925进展较快。此外,还在CDK9抑制剂GFH009,RIPK1抑制剂GFH312展现出了一定较好的势头,期望后续临床数据能够提供更惊艳的数据。参考来源:Ryan MB, Coker O, Sorokin A, Fella K, Barnes H, Wong E, Kanikarla P, Gao F, Zhang Y, Zhou L, Kopetz S, Corcoran RB. KRASG12C-independent feedback activation of wild-type RAS constrains KRASG12C inhibitor efficacy. Cell Rep. 2022 Jun 21;39(12):110993. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110993. PMID: 35732135; PMCID: PMC9809542.Mandal R, Becker S, Strebhardt K. Targeting CDK9 for Anti-Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2021 May 1;13(9):2181. doi: 10.3390/cancers13092181. PMID: 34062779; PMCID: PMC8124690.公司官网及专利近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥