Ponsegromab

在抗癌战场上，科学家和医生们长期聚焦于如何直接杀死肿瘤细胞，却往往忽视了一种被称为“癌症恶液质”的严重并发症。这种并发症影响着大量晚期癌症患者，其特征是难以逆转的体重下降、肌肉萎缩、食欲不振和极度疲劳。 令人震惊的是，高达20%至30%的癌症死亡并非直接由肿瘤本身引起，而是归因于恶液质导致的机体衰竭。然而尽管其影响巨大，数十年来，针对这一综合征的药物研发却几乎停滞，患者只能依赖有限的支持性治疗。 GDF15: 对抗恶液质的关键靶点 近日，这一沉寂的领域终于迎来了突破性进展。制药巨头辉瑞公司宣布，其研发的靶向GDF15的抗体药物——珀塞古单抗 (ponsegromab)，即将启动关键的II/III期临床试验。 无独有偶，另一家公司CatalYm也计划在2026年初开始其GDF15抗体维苏格罗单抗(visugromab) 的类似试验。这一连串的动向被业内专家称为“恶液质时刻”，标志着针对这一顽疾的新疗法终于从实验室走向了广泛的临床验证。 那么，GDF15究竟是什么？它为何会成为对抗恶液质的关键靶点？这要从上世纪90年代末说起。当时，科学家们发现了一种新的细胞因子，它属于TGF-β超家族。这个蛋白因其在身体不同部位出现并执行不同功能，一度拥有五个不同的名字，直到大家统一认识其为生长分化因子-15（GDF15）。 2007年，研究人员发现癌症患者的血液中GDF15水平有时会飙升10至100倍，并且证明在携带肿瘤的小鼠中，过表达GDF15会导致体重迅速下降，而使用抗体阻断GDF15则可以逆转这一过程。这直接将GDF15与癌症导致的消耗联系起来。 GDF15–GFRAL–RET 信号复合物形成模型 (图源: Nat Rev Endocrinol. 2021 Oct;17(10):592-607.) 进一步的机制研究指出，GDF15通过与后脑中的GFRAL受体结合，来抑制食欲、调节能量平衡。这为药物研发提供了清晰的方向：如果能够阻断GDF15与受体的结合，就有可能解除其对食欲的抑制，帮助患者恢复进食，进而维持甚至增加体重。 针对恶液质开发的GDF15-GFRAL拮抗剂 临床试验: 通向生存获益之路 去年公布的中期临床试验结果，为这一策略提供了有力支持。在辉瑞的II期试验中，187名患有癌症恶液质且GDF15水平较高的患者接受了安慰剂或三种不同剂量的珀塞古单抗治疗。 结果令人鼓舞：药物呈现出剂量依赖性的体重改善。接受最高剂量治疗的患者在12周后，相较于安慰剂组，体重平均多增加了2.81公斤。不仅如此，患者的食欲、恶液质相关症状以及体力活动水平均有显著提升，且药物耐受性良好。 基于这些积极数据，辉瑞即将开展更大规模的II/III期试验。该试验计划招募超过980名转移性胰腺癌患者，在标准化疗的基础上，随机接受珀塞古单抗或安慰剂治疗。与II期试验不同，此次试验不再要求患者的GDF15水平必须升高。 辉瑞的专家解释说，这是因为他们在II期研究中发现，高达94%的恶液质患者GDF15水平本就高于筛选标准，且基线GDF15水平似乎并不影响药物对体重的改善效果。这一调整意味着未来更多患者有望从治疗中获益。 为了全面评估药物效果，辉瑞此次试验设定了两个共同主要终点： 12周时体重相对于基线的百分比变化，用以评估药物是否能减缓消耗； 患者报告的食欲改善情况，通过一个专业的厌食/恶液质治疗功能评估量表来测量。这代表了该领域思维方式的转变。 此前，最后一个进入III期试验的食欲增强药物阿拉莫林 (anamorelin)，曾使用瘦体重和手握力作为终点，虽然达成了体重目标，却未能改善手握力，最终仅在日本获批。专家认为，患者直接报告的食欲感受是更直接、更可靠的指标。 除了改善生活质量和身体机能，辉瑞还有一个更远大的目标：希望珀塞古单抗能够延长患者的生存期。理论上，如果恶液质得到控制，患者的免疫系统会更强健，更能耐受抗癌治疗带来的毒性。因此，该试验也将总生存期作为一个关键的次要终点进行观察。业内专家普遍认为，若能证实生存获益，将是颠覆性的进步。 当然，也存在一种理论上的担忧：阻断GDF15、增加能量摄入，是否会“喂养”肿瘤，反而加速其生长？对此，多数专家持否定态度。已有的动物实验和初步临床数据均未发现肿瘤加速生长的信号，辉瑞也表示将在试验中密切监测肿瘤反应。 机遇与挑战: 超越恶液质的广阔前景 值得一提的是，GDF15阻断剂的作用可能不止于改善食欲和体重。近年来的研究发现，GDF15还能抑制T细胞向肿瘤微环境的募集和活化。因此，当GDF15抗体与PD-1抑制剂等免疫疗法联合使用时，可能产生协同效应，增强抗肿瘤免疫反应。CatalYm公司的初步临床试验数据已经显示出这种联用策略在经治患者中的潜力，为这类药物开辟了另一片广阔的天地。 当然，即便临床试验成功，未来的商业化道路也并非一片坦途。目前，临床指南已开始推荐低剂量的非典型抗精神病药奥氮平用于改善癌症患者食欲和体重，其作为仿制药价格极为低廉。这无疑将对任何新上市的高价恶液质专用药构成市场挑战。 然而，巨大的未满足需求, 以及可能高达千亿美元的市场规模, 依然吸引着众多药企前赴后继。除了GDF15靶点，还有多家公司正在探索针对神经肽Y、黑皮质素受体等不同通路的新药，恶液质治疗领域正呈现出前所未有的活力。 GDF15-GFRAL之外的部分在研恶液质药物 阿尔伯塔大学的恶液质专家Vickie Baracos教授对此评价道：“这代表着一种演进。治疗方法在演进，研究者们在演进，监管机构在演进，靶点也在演进。没有人停滞不前。”辉瑞的珀塞古单抗，正是这股演进浪潮中最受瞩目的浪花之一。 它的成败，不仅关乎一个药物的命运，更将深刻影响未来十年整个癌症支持治疗领域的方向与格局。对于数百万饱受恶液质折磨的患者及其家庭而言，一个全新的希望，正随着临床试验的启动，缓缓照进现实。 点击下方“阅读原文”获取文章来源。 封面图片: Nat Rev Drug Discov. 2025 Nov;24(11):811-814.  我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

GDF15阻断剂：癌症恶病质候选药物进入首个关键临床试验Pfizer与GDF15阻断剂：癌症恶病质市场迎来关键突破近年来，癌症药物研发持续集中在肿瘤本身，而癌症恶病质长期被忽视。该综合征不仅导致患者体重下降、肌肉和脂肪流失，还降低治疗耐受性和生存率，约占癌症死亡的20�30%。在长期缺乏有效药物干预的背景下，GDF15阻断剂正在成为产业关注的新焦点。研发进展与机制解析GDF15（Growth Differentiation Factor-15）隶属于TGF-β超家族，自20世纪90年代被发现以来，因其多效性与广泛表达而受到关注。2006�2007年的研究首次揭示GDF15过表达与体重下降密切相关，动物实验显示，抗体干预可逆转这一消瘦过程。进一步机制研究明确，GDF15通过与脑干GFRAL受体结合，抑制食欲中枢活动，从而导致体重持续下降。这一发现为恶病质药物研发提供了明确的靶点。基于该通路，辉瑞（Pfizer）的 ponsegromab 与CatalYm的 visugromab 应运而生，均为GDF15通路阻断型抗体。不同于以往通过激活GDF15-GFRAL信号治疗肥胖的策略，辉瑞选择“逆向干预”路径，通过阻断该信号恢复食欲、减缓恶病质进展。目前，这两款抗体药物均进入关键临床阶段：ponsegromab 即将启动II/III期临床试验，visugromab 预计在2026年初开启类似试验。专家普遍认为，这一阶段性进展代表了恶病质治疗领域的关键拐点――若III期结果积极，将标志着该领域从长期空白迈向产业化突破。临床数据与关键指标辉瑞II期试验共招募187例高GDF15水平的癌症恶病质患者，采用安慰剂对照及三档剂量设计。数据显示：高剂量组12周体重增加2.81公斤（相较安慰剂）；食欲及恶病质症状改善明显；活动水平增加；安全性良好，不良事件与安慰剂相当，主要包括腹泻、癌症进展、贫血、低钾血症、恶心、呕吐及发热。即将启动的II/III期关键试验计划招募980余例转移性胰腺癌患者，评估联合全身化疗的ponsegromab疗效。主要终点为：12周体重变化百分比（评估药物减缓消瘦效果）；FAACT 5项食欲量表评分（患者自评食欲及生活质量）。此外，总生存期（OS）作为次要终点，用于探索药物是否可改善患者整体生存。辉瑞认为，成功改善食欲和体重的药物，有望增强患者免疫力和对化疗毒性的耐受性。市场潜力与商业前景癌症恶病质长期以来缺乏行业重视，导致该领域药物开发几乎处于空白状态。尽管临床上存在如低剂量奥氮平等成本较低的对症替代方案，但若GDF15阻断剂能在改善体重和生活质量之外进一步延长患者生存期，其市场价值仍将十分可观。据分析机构预测，仅癌症消瘦症一项的潜在市场规模就可达1000亿美元，尚未包括心衰、慢阻肺等相关适应症的扩展空间。辉瑞（Pfizer）的竞争优势体现在三方面：• 前瞻布局――率先进入该领域并掌握核心临床数据；• 临床信号明确――II期试验显示显著疗效及良好耐受性；• 拓展潜力广泛――未来有望扩展至多种实体瘤及与免疫治疗的联合方案。CatalYm紧随其后，计划于2026年启动涵盖约500例患者的II/III期临床试验，以进一步验证visugromab在癌症恶病质及免疫联合治疗中的应用前景。从产业视角来看，GDF15阻断剂有望成为癌症支持治疗领域首个具有突破性意义的创新药物类别。研发趋势与未来布局当前，产业链关注点集中在三方面：早期干预：阻断GDF15以预防体重下降，提升化疗耐受性；组合策略：与PD1/PDL1抑制剂联合，利用GDF15阻断的免疫调控效应增强抗肿瘤活性；新靶点拓展：MC3/4R、NPY、CCL2等新兴靶点推动行业技术迭代，为未来药物组合和差异化竞争提供空间。业内专家普遍认为，癌症恶病质正进入快速发展期：从基础研究、药物验证到产业化布局，正形成完整的研发闭环。GDF15阻断剂的临床数据和商业前景，将对资本关注度、投资热度和市场格局产生深远影响。总结Pfizer ponsegromab及CatalYm visugromab代表了癌症恶病质领域首次系统的产业化尝试。凭借明确的靶点、高信号的中期临床数据以及潜在适应症拓展空间，GDF15阻断剂有望开辟癌症恶病质治疗的新赛道。如果未来证明能够改善患者生存期，其产业价值和市场潜力将进一步放大，为制药企业提供新的增长引擎。英文原文于2025年10月10日发表于 Nature Reviews Drug Discoveryhttps://www.nature.com/articles/d41573-025-00168-x转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自刘玉娥科学网博客。 链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3592244-1507565.html?mobile=1