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点击上方蓝字“中华围产医学杂志” →选择关注| 点击右上角“···” → 选择“设为星标 ★  本文引用格式：施泽远, 罗裕琪, 欧家昊, 等. 沉默信息调节因子家族在新生儿缺氧缺血性脑病中的研究进展[J].中华围产医学杂志, 2026, 29(10): 971-978. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20251213-00695. 施泽远1,2  罗裕琪1   欧家昊1   余芊芊1   林振浪1   方明楚1 1温州医科大学附属第二医院（育英儿童医院）新生儿科，温州 325000；2温州医科大学第一临床医学院，温州 325000 通信作者：方明楚，Email：fangmingchu@wmu.edu.cn，电话：0577-88002819  摘  要 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）因其高致死率与致残率，构成严峻的临床挑战，而当前临床治疗手段仍十分有限。近年来，沉默信息调节因子（silent information regulator， SIRT）家族作为重要的神经保护靶点受到广泛关注，其在调节氧化应激、炎症反应、线粒体功能及细胞凋亡等方面具有核心作用，为HIE的治疗提供了新思路。本文系统梳理了SIRT家族在HIE背景下的表达谱变化，强调了其成员间协同的复杂相互作用机制与多维度调控网络，并着重探讨了通过药理学手段靶向SIRT通路的干预策略，以期为开发创新的HIE神经保护疗法提供思路。 【关键词】  缺氧缺血，脑；Sirtuin蛋白类；神经保护；氧化性应激；细胞凋亡 基金项目：国家自然科学基金（82402013） 新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy， HIE）是由围产期急性窒息引起的脑损伤。全球范围内，活产儿HIE死亡率为0.98‰，其中重症（依据Sarnat分级）患儿死亡率高达60%，存活者多遗留严重神经系统后遗症［1］。我国HIE患儿病死率为15%～20%，存活者中20%～30%出现永久性神经功能障碍［2］。目前，亚低温治疗（therapeutic hypothermia， TH）是唯一被证实能够降低病死率，并且有助于改善神经发育结局的标准疗法［3］。然而，该治疗易伴发窦性心动过缓、低血压、血小板减少、肺动脉高压及凝血功能异常等多种并发症［4］。另外，TH的治疗效果高度依赖于时间窗，需在生后6 h内启动才能有效地发挥神经保护作用。但由于基层医疗条件的限制，该治疗往往难以在理想时间窗内实施［5-6］。一项前瞻性队列研究表明，即使规范接受TH，仍有约45%的患儿在18月龄时出现死亡或严重神经功能障碍等不良结局［7］。因此，探索HIE的有效药物和治疗策略具有重要且迫切的临床意义。 沉默信息调节因子（silent information regulator， SIRT）家族包含7个成员（SIRT1～SIRT7），均为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）依赖性去乙酰化酶，广泛参与代谢调控、衰老、应激反应、炎症反应及细胞存活等关键生物学过程［8］。除上述基础功能外，近年研究进一步揭示，SIRT家族通过抗炎、抗氧化、抗凋亡、抑制铁死亡及内质网应激等机制，在HIE中表现出多维度的神经保护效应［9-13］。本文系统综述了SIRT家族在HIE发生发展中的多重调控作用，对上述分散的病理生理机制进行系统性整合，并对以SIRT为靶点的多种治疗策略进行系统性梳理与评述，以期为HIE的药物研发提供理论参考与新视角。 一、SIRT家族概述 SIRT家族各成员在分子结构上均具有保守的催化核心结构域，通过将乙酰基从乙酰化赖氨酸残基转移至NAD⁺，催化生成2′-O-乙酰基-腺苷二磷酸（adenosine diphosphate， ADP）-核糖和烟酰胺，实现去乙酰化修饰。 SIRT家族成员的亚细胞定位具有高度特异性。SIRT1主要定位于细胞核，可在特定条件下穿梭至细胞质；SIRT2主要分布于细胞质，但在G2/M期可转位入核；SIRT3、SIRT4与SIRT5均定位于线粒体；SIRT6与SIRT7则为核蛋白，前者富集于染色质，后者集中于核仁［14］。此外，SIRT家族成员的酶学功能也呈现出显著多样性。SIRT1、SIRT2和SIRT3均具有NAD⁺依赖性去乙酰化酶活性；SIRT4主要行使ADP-核糖基转移酶功能；SIRT5可催化去丙二酰化、去琥珀酰化及乙酰化反应；SIRT6兼具去乙酰化酶与ADP-核糖基转移酶活性；SIRT7则为NAD⁺依赖性去乙酰化酶［15］。总体而言，不同SIRT成员呈现出明确的功能侧重与潜在分工。SIRT1作为核内关键调控因子，主要抑制核因子-κB（nuclear factor-κB， NF-κB）、高迁移率族蛋白B1 （high mobility group box 1， HMGB1）等炎症及凋亡相关信号通路；其余成员（SIRT2~SIRT7）的亚细胞定位、酶学活性及在神经系统中的潜在功能见表1。 二、SIRT家族在HIE中的病理生理机制 1. SIRT1：SIRT1作为核内炎症与凋亡信号的重要调控因子在大脑中广泛表达［16］，并在多种神经系统疾病中发挥关键作用。其通过调节腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK）的活性，对叉头框转录因子O3（forkhead box O3， FOXO3）进行去乙酰化修饰，从而增强细胞对缺氧应激的适应能力。此外，SIRT1还能调节p53与NF-κB p65的乙酰化水平，进而减轻炎症反应并抑制细胞凋亡。 在HIE中，缺氧状态激活缺氧诱导因子-1α（hypoxia- inducible factor-1α， HIF-1α），上调微小核糖核酸（microRNA， miR）-210表达，进而抑制其靶标SIRT1，导致p65乙酰化水平升高，促使NF-κB持续活化。这一过程推动小胶质细胞向M1表型极化，促使其释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）等促炎因子，以及活性氧（reactive oxygen species， ROS）、一氧化氮（nitric oxide， NO）等神经毒性物质。上述炎症反应进一步导致神经元与少突胶质细胞死亡，加重脑损伤［17］。新生儿脑内小胶质细胞处于发育未成熟状态，其促炎极化反应较成人更加持久而可塑，使SIRT1介导的炎症调控在新生儿HIE中具有更突出的病理学意义。此外，缺血缺氧后SIRT1与线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A， TFAM）蛋白表达下降，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α， PGC-1α）活性降低，引发线粒体功能紊乱［11］。作为p53去乙酰化酶，SIRT1表达下降会增强p53的乙酰化，进而上调促凋亡基因。同时，SIRT1的减少也促进B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白（B-cell lymphoma-2-associated X protein， Bax）向线粒体转位，激活半胱天冬酶-3 （caspase-3），诱发细胞凋亡［18］。SIRT1的下调还会引起HMGB1乙酰化水平上升，促进其从细胞核向细胞质转位并释放至胞外，通过激活Toll样受体4（Toll-like receptor 4， TLR4）/髓样分化初级反应蛋白88（myeloid differentiation primary response protein 88， MyD88）/NF-κB通路，进一步推动小胶质细胞M1极化与促炎因子释放，加剧脑损伤［19-20］。研究还发现，miR-155可通过靶向抑制SIRT1，负调控其表达，进而抑制核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2， Nrf2）通路，上调促凋亡蛋白Bax与caspase-3，下调B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2），促进炎症与凋亡过程［21］。 综上，SIRT1可通过AMPK-SIRT1-PGC-1α轴调控能量代谢稳态，同时通过SIRT1-NF-κB/p53轴参与免疫炎症反应与细胞凋亡的调控，上述双重作用使SIRT1成为调控继发性脑损伤的关键枢纽，其保护作用主要集中于缺氧缺血后的急性期至亚急性期，为早期干预提供了重要时间窗。因此，在HIE早期恢复SIRT1活性，有望实现对炎症与细胞凋亡的双重干预，为临床治疗新生儿HIE提供新的时间窗口与策略方向。 2. SIRT2：SIRT2主要富集于中枢神经系统中负责髓鞘形成的胶质细胞，在神经系统疾病的演进中扮演关键角色。Yang等［22］的研究显示，在缺血缺氧诱导的新生大鼠脑白质损伤模型中，SIRT2表达显著降低，这一变化常伴随多种髓鞘相关蛋白（蛋白脂质蛋白、髓鞘相关糖蛋白、髓鞘碱性蛋白）及突触蛋白（突触素、突触后密度蛋白95）表达水平同步下降。这提示SIRT2可能参与了髓鞘形成与突触可塑性的调控，其作用更可能在缺血缺氧后的亚急性至慢性阶段逐步显现，而这一作用在以白质损伤和髓鞘发育障碍为主要特征的新生儿HIE中尤为关键，且与成人脑损伤以灰质神经元坏死为主的病理模式明显不同。鉴于此，上调SIRT2表达可能成为改善HIE白质损伤的潜在策略，尤其在发育早期，通过促进髓鞘形成与突触可塑性来改善长期的神经功能预后。 3. SIRT3：SIRT3作为线粒体去乙酰化的关键调控因子［23］，主要参与急性期线粒体功能维持与氧化应激调控，在对抗神经兴奋性毒性中发挥保护作用，而这一作用在线粒体代谢尚未成熟的新生儿脑中尤为重要，其病理意义明显区别于成人缺血性脑损伤。SIRT3通过调节HIF-1α/血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）通路，减轻脑缺血后的血脑屏障破坏等一系列损伤［24］。由于新生儿的血脑屏障结构与功能尚处于发育阶段，使该调控对损伤进展与药物进入脑组织具有更直接的影响。此外，SIRT3还能增强自由基清除能力、抑制线粒体ROS生成，从而减轻氧化损伤［25］。 HIE发生后，SIRT3失活或表达下降会导致超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2， SOD2）乙酰化水平升高，抗氧化能力减弱，ROS清除受阻，进而加重脑损伤［26］。研究发现，SIRT3可通过抑制促炎小胶质细胞与NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）炎症体的激活以减轻神经炎症［27］。缺血缺氧损伤可上调Notch受体1（Notch receptor 1， Notch1）表达并下调SIRT3，两者在神经元中存在共定位，提示Notch通路可能调控SIRT3表达，两者间存在功能交互［28-29］。 综上，SIRT3在HIE中的核心作用定位于急性期的“线粒体危机”。通过恢复线粒体去乙酰化状态，并促使受损线粒体自噬清除，阻断ROS驱动的炎症和细胞死亡级联反应，并与核内的SIRT1/PGC-1α轴协同，促进线粒体生物发生以支持后期能量代偿。鉴于SIRT3在维持线粒体功能中的关键作用，其调控效应更可能在缺血缺氧后线粒体功能急剧失衡的早期阶段发挥核心保护作用，恢复SIRT3功能可作为临床干预的新策略，尤其是在缺氧缺血诱导的线粒体损伤和神经功能丧失的治疗中。 4. SIRT6：SIRT6作为大脑线粒体活动的中枢调控因子［30］，参与细胞代谢、DNA修复、氧化还原稳态与衰老等多种生物学过程［31］。SIRT6可作为NF-κB的共抑制因子减少其依赖性凋亡，并通过增强Nrf2信号通路减轻氧化应激［32］，维持血脑屏障完整性。发生HIE后SIRT6表达下降，伴随HMGB1释放增加，引发炎症反应。SIRT6与HMGB1释放的关系复杂，可能涉及细胞外信号调节激酶磷酸化抑制等机制［33］。新生小鼠缺血缺氧后12 h海马NAD⁺水平降低，并伴随SIRT6蛋白表达下降，显著促进HMGB1自核向质转位，使其作为促炎介质加剧神经炎症［34］。因此，恢复SIRT6的功能可能是针对HIE中血脑屏障破坏和神经炎症的有效策略，尤其在早期干预中有望减轻病理损伤。 5.SIRT4/5/7：SIRT4与SIRT5均定位于线粒体。SIRT4具有ADP-核糖基转移酶、脂酰胺酶与脱酰化酶活性，参与脂质代谢与线粒体ROS生成调控［35］，提示其在HIE中可能通过调节谷氨酸转运影响兴奋性毒性。SIRT5作为关键线粒体去琥珀酰化酶，在缺血性卒中模型中被发现可通过调节膜联蛋白A1的去琥珀酰化修饰加剧小胶质细胞介导的神经炎症［36］，推测其在HIE中可能在谷氨酰胺代谢与线粒体动力学中发挥作用，并参与小胶质细胞介导的神经炎症调控。SIRT7作为唯一主要定位于核仁的SIRT蛋白，在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中可通过SIRT7/VEGFA信号通路促进血管生成［37］，推测其在HIE中可能发挥类似的神经血管单元保护作用。然而上述机制均为基于在其他神经系统疾病模型中的作用推测得到，缺乏SIRT4、SIRT5和SIRT7在HIE模型中的直接研究。 如图1所示，SIRT家族通过多条信号通路参与HIE的发生与发展。其中，以SIRT1为核心的炎症调控通路在缺血缺氧后受到显著影响，SIRT1活性下降可增强NF-κB信号活化，促进HMGB1乙酰化及其核质转位，从而诱导小胶质细胞向促炎表型转化并放大炎症反应；此外，线粒体定位的SIRT3相关通路主要调控氧化应激与能量代谢稳态，其功能受损可导致SOD2去乙酰化水平下降，ROS清除能力减弱，加重线粒体功能障碍和神经元损伤。上述通路从炎症反应与线粒体功能2个方面反映了SIRT家族在HIE继发性脑损伤中的重要调控作用。 图1SIRT家族亚细胞定位与信号通路图　SIRT1相关通路主要参与缺氧缺血后急性期及亚急性期炎症反应与细胞凋亡的调控，线粒体定位的SIRT3相关通路主要作用于急性期氧化应激与线粒体功能障碍，而SIRT2、SIRT6等成员可能更多参与后期白质损伤修复及神经功能重塑过程 三、靶向SIRT家族的HIE治疗策略 1.白藜芦醇：白藜芦醇（3,4′,5-三羟基-反式二苯乙烯）是一种天然植物抗毒素，属多酚类化合物，可能作为SIRT1的变构激活剂直接激活SIRT1酶的活性。在HIE治疗中，白藜芦醇激活SIRT1增强Nrf2的表达和转录活性，发挥强效抗氧化作用，并通过SIRT1/Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPx4）信号通路抑制铁死亡，减轻脑损伤［9］。HIE大鼠模型的研究表明，母体补充白藜芦醇可显著增强新生大鼠缺血侧大脑皮层SIRT1 mRNA表达，后者去乙酰化转录因子FOXO3a和PGC-1α调控SOD的表达，SOD进一步刺激超氧化物转化为过氧化氢，清除ROS以缓解氧化应激［12］。此外，白藜芦醇通过增强SIRT1活性并增强SIRT1与HMGB1的直接相互作用，减少HMGB1乙酰化与核质转位，从而影响下游的TLR4炎症信号通路，抑制HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB炎症通路，改善缺血缺氧所致脑损伤与行为障碍［20］。多项研究表明，无论是预处理还是缺血缺氧后给药，白藜芦醇均可显著减少脑梗死面积、减轻脑水肿、抑制小胶质细胞活化与炎症因子释放，并降低细胞凋亡，其低毒性和良好耐受性使其具备较高的临床转化潜力［38-39］。 2.TC-G1008：TC-G1008是G蛋白偶联受体39（G protein- coupled receptor 39， GPR39）的高选择性激动剂［40］。Xie等［41］发现，TC-G1008通过激活GPR39发挥抗炎作用，减轻IL-1β诱导的SIRT1抑制，上调SIRT1、PGC-1α与Nrf2表达，最终缓解新生大鼠HIE模型中的神经炎症。由于GPR39是一个极具潜力的药物靶点，TC-G1008有望进一步开发为小分子神经保护药物，尤其可能在炎症期干预中提升临床获益。 3.褪黑素：褪黑素是松果体分泌的内源性吲哚胺，主要功能为调节昼夜节律［42］，同时具备抗氧化、抗凋亡与抗炎特性。研究表明，褪黑素可逆转HIE后的SIRT1表达下降［43］，并减轻内质网应激，发挥神经保护作用［13］。在HIE大鼠中，褪黑素处理可减少线粒体外膜透化，伴随SIRT1表达与活性升高。SIRT1可降低下游靶点p53的乙酰化水平，并可通过去乙酰化自噬诱导网络的关键成分（自噬相关蛋白），激活FOXO3、AMPK或哺乳动物靶点雷帕霉素，直接影响自噬，与此同时，SIRT1还可能调控皮层神经前体细胞的增殖，促进其向神经元分化［18］。此外，褪黑素可维持缺血海马神经元中SIRT3的表达，保护线粒体功能［28］。多项临床研究已探索其联合TH新生儿HIE，具有良好的安全性，提示SIRT相关药物可作为TH降低脑损伤与改善神经结局的有益补充，而非替代。 4.咖啡因：咖啡因为甲基黄嘌呤类化合物，通过拮抗腺苷受体发挥抗炎、抗凋亡与抗氧化作用，在动物模型中表现出神经保护效应［44］。Yang等［22］通过蛋白质组学分析，发现咖啡因干预后差异表达蛋白显著富集于SIRT2相关的髓鞘形成与突触稳态调控网络，咖啡因通过上调SIRT2表达，后者可能通过调控α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异　唑受体运输和蛋白质稳态，预防白质损伤相关的髓鞘发育障碍和突触蛋白减少，有助于改善认知障碍。鉴于咖啡因已广泛用于新生儿呼吸暂停等围产期适应证，具备成熟的安全性数据与给药经验，在HIE中进一步验证其神经保护潜力具有良好的临床转化基础。 5.辛伐他汀：辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，主要用于高胆固醇血症治疗，亦具备抑制增殖、血管生成与炎症的能力［45］。Carloni和Balduini［46］的研究发现，辛伐他汀预处理可显著保留缺血动物模型中的SIRT1表达，调节p53乙酰化状态，抑制细胞凋亡并促进存活信号，当SIRT1被药理性抑制或基因沉默时，其诱导的自噬激活及神经保护效应明显减弱，但具体调控机制尚不明确。由于临床使用经验丰富且安全性明确，辛伐他汀有望作为缺氧再灌注阶段的辅助预处理策略，为改善HIE患儿神经预后提供潜在的可转化药物选择。 6.绿原酸：绿原酸为多酚类化合物，通过调节抗炎/抗氧化与代谢稳态发挥作用［47］。Zheng等［10］的研究表明，绿原酸可能通过直接与SIRT1结合激活该酶，调节Nrf2-NF-κB信号通路，减轻炎症与氧化应激，抑制缺血缺氧诱导的神经元凋亡，而SIRT1的特异性抑制剂EX-527可在体内及体外实验中部分逆转绿原酸的作用。绿原酸预处理可显著减少HIE大鼠脑梗死体积、减轻脑水肿、改善组织结构，并增强学习与认知能力，提示其可作为天然小分子用于HIE的辅助治疗［48］。 7.槲皮素：槲皮素为广泛存在的多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗增殖及抗病毒等多种药理活性。该分子具亲脂性，易透过血脑屏障［49］。Chen等［19］发现，槲皮素通过激活SIRT1降低HMGB1乙酰化，限制其核质转位与释放，进而抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路，促进小胶质细胞M1/M2表型再平衡，减轻神经炎症与脑损伤，促进神经功能修复。由于其来源天然、成本低、安全性较高，槲皮素有望作为辅助性神经保护干预手段。 8.天麻素：天麻素具有广泛药理活性，尤以神经保护作用突出，其机制涉及改善氧化应激、炎症及抑制神经元死亡［50］。Guo等［29］研究表明，天麻素在体内外均能显著抑制小胶质细胞的活化，降低Notch信号通路成员的表达，同时上调SIRT3。此外，天麻素能降低小胶质细胞中诱导型一氧化氮合酶与TNF-α表达，减轻HIE大鼠小胶质细胞介导的神经炎症。鉴于其在部分神经系统疾病中已展现出一定的临床安全性，天麻素具有向HIE辅助治疗推进的潜力。 9.生长素释放肽：生长素释放肽为胃源性酰化肽，通过向大脑传递外周营养信号调节能量稳态。Huang等［51］发现，该肽可促进AMPK磷酸化，上调SIRT1、PGC-1α、解偶联蛋白2（uncoupling protein 2， UCP2）表达及Bcl-2/Bax比值，通过生长激素促分泌素受体-1α/AMPK/SIRT1/PGC-1α/UCP2信号通路减少缺血缺氧后的氧化应激与神经元凋亡。由于其在围产期具备成熟的生理调控机制，生长素释放肽有望作为促进线粒体功能恢复与能量代谢改善的候选药物。 10.谷胱甘肽保护的金属纳米簇：谷胱甘肽是细胞抗氧化系统的关键组分，参与维持氧化还原稳态［52］。金属纳米簇为一类具有核壳结构的新型纳米材料，其核由数个至数百个金属原子构成，外壳为保护性配体［53］。在新生大鼠HIE模型中，谷胱甘肽保护的金属纳米簇可上调SIRT3表达，激活下游靶点SOD2去乙酰化，增强抗氧化能力，抑制神经元炎症与氧化应激，并减少细胞凋亡。由于金属纳米颗粒更易透过血脑屏障，在一定程度上降低了新生儿个体间药物脑内暴露差异带来的不确定性。另外，原子级精确的纳米簇具有独特理化性质，可显著降低炎症因子水平［26］。基于其突出的靶向性与高效的血脑屏障穿透能力，该类纳米药物有望应用于精准递送与脑区修复，但其长期安全性及生产标准化仍需深入研究。 11.甲萘醌-4：甲萘醌-4为维生素K2亚型，对多种中枢神经系统疾病具有神经保护作用［54］。Feng等［11］的研究表明，甲萘醌-4通过SIRT1/PGC-1α/TFAM信号通路改善线粒体功能障碍，诱导抗氧化因子血红素加氧酶-1释放，调节Bax/Bcl-2平衡，减轻神经细胞凋亡。鉴于其在儿科领域已有临床使用经验，甲萘醌-4作为靶向线粒体功能恢复的辅助治疗候选药物具有较好的临床可行性。 12.N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine， NAC）：NAC为L-半胱氨酸合成衍生物，除调节氧化应激外，亦参与调控线粒体功能、细胞死亡与炎症等病理过程［55］。研究表明，NAC治疗可恢复SIRT6蛋白水平，减少缺血缺氧后海马HMGB1转位与释放，缓解脂多糖致敏诱导的脑损伤［33］。值得注意的是，NAC给药并未破坏脑氨基酸平衡，安全性较高，其作为HIE的辅助治疗剂具有较好的临床转化潜力［56］。 13.烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide， NMN）：NMN为NAD⁺生物合成的关键中间体，补充NMN可迅速提升细胞内NAD⁺水平，维持细胞功能与氧化还原平衡［57］。Kawamura等［34］发现，NMN可恢复缺血缺氧后海马NAD⁺水平，逆转SIRT6表达下调，阻止HMGB1核转位，改善运动与记忆功能，并长期减轻脑损伤。作为调控细胞能量代谢的关键分子，NMN在成人疾病中已有早期临床研究探索，有望推进至HIE人群的转化研究。 14.miR-155抑制剂：miR-155为miR家族成员，在先天与适应性免疫中起关键作用［58］。Ke等［21］研究发现，miR-155通过靶向抑制SIRT1促进炎症与凋亡，在氧-葡萄糖剥夺/再氧合模型中负调控SIRT1表达，而抑制miR-155可有效改善HIE的病理过程。由于具有精准靶向炎症调控的优势，miR-155抑制剂有望作为联合治疗策略应用于HIE，但需解决递送载体及潜在脱靶效应等转化障碍。 靶向SIRT家族的HIE治疗策略汇总见表2。 四、总结与展望 现有研究已证实，SIRT家族通过多种机制改善新生儿HIE，是极具潜力的治疗靶点。然而，当前研究仍存在局限性，未来需重点从以下方面深入探索。 1.机制研究深度与一致性不足：多数研究集中于SIRT1、SIRT3等成员，而对SIRT4、SIRT5、SIRT7在HIE中的作用机制尚属空白，亟需未来研究填补；部分SIRT成员（如SIRT5）在不同研究中的结果相悖，可能与细胞类型、模型差异与干预时间窗等因素有关，需进一步明确其作用机制与调控网络。 2.新型SIRT调节剂的开发：应重视天然植物化学物质作为SIRT激活剂的筛选与鉴定［59］。同时，需开发高选择性SIRT激动剂或抑制剂，并探索纳米载体等递送系统与新剂型，以提高血脑屏障穿透性并降低全身副作用。 3.临床转化研究面临关键障碍：尽管大量研究提示SIRT家族在HIE中具有重要调控作用，但其向临床转化仍面临多方面关键障碍。目前多数药物研究仍停留于啮齿类动物模型，其脑发育、线粒体代谢与免疫炎症反应与人类新生儿存在显著差异，这在一定程度上限制了SIRT相关机制和疗效评估向临床外推的可靠性，未来应加强大型动物（如仔猪、除人类外的灵长类）HIE模型研究［60］。此外，多数动物研究采用预处理或损伤后即刻给药，而临床实践中患儿往往已错过理想干预时间窗，导致治疗策略的可行性与稳定性受到限制。另一方面，多数SIRT激活剂（如白藜芦醇、褪黑素）在新生儿体内的药代动力学特征、血脑屏障通透性、剂量安全范围及其对长期神经发育结局的影响仍缺乏系统评估，最佳给药方案亦尚不明确。上述因素共同构成了靶向SIRT治疗策略由基础研究迈向临床应用的主要瓶颈，亟需在未来研究中予以系统解决。 4.治疗时间窗与策略优化：HIE损伤为动态过程，不同阶段可能需要靶向不同SIRT成员或通路。例如，急性期侧重SIRT1与SIRT3的代谢与线粒体保护，而损伤后期则可能更多依赖SIRT2等介导的白质修复与结构重塑。因靶向SIRT的神经保护效应具有明显的时间窗依赖性，过早或过晚干预均可能因作用通路与病理阶段不匹配而削弱治疗效果。HIE后血脑屏障也呈现出显著的时间依赖性动态变化。急性期以内皮通透性快速升高为主，随后可能进入部分修复或结构性破坏阶段。目前缺乏对HIE程度的判断和分阶段治疗策略研究［61］，且现有治疗多为单一药物干预。未来应在明确损伤阶段与给药时间窗的基础上，探索靶向SIRT的药物与TH等现有手段的协同应用模式，以期进一步改善神经预后［62］。 利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献： [1] Powązka M, Grzeszczuk M, Jagodzińska T, et al. Case report of a neonate with severe perinatal asphyxia: a multidisciplinary approach involving therapeutic hypothermia and physiotherapy[J]. Pediatr Rep, 2025, 17(4): 86. DOI: 10.3390/pediatric17040086.  [2]      卫萌, 张新华. 亚低温治疗在新生儿缺氧缺血性脑病的应用进展[J]. 中国小儿急救医学, 2025, 32(6): 476-480. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2025.06.015.  Wei M, Zhang XH. Progress in the application of therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Chin J Pediatr Emerg Med, 2025, 32(6): 476-480. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2025.06.015.  [3]      Arnautovic T, Sinha S, Laptook AR. Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and hypothermia treatment[J]. Obstet Gynecol, 2024, 143(1): 67-81. DOI: 10.1097/AOG.0000000000005392.  [4]      Ranjan AK, Gulati A. Advances in therapies to treat neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. J Clin Med, 2023, 12(20): 6653. DOI: 10.3390/jcm12206653.  [5]      中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病专家共识（2022）[J]. 中华儿科杂志, 2022, 60(10): 983-989. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220418-00344.  Neonatal Group of the Chinese Pediatric Society, Editorial Board of Chinese Journal of Pediatrics. Expert consensus on therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (2022)[J]. Chin J Pediatr, 2022, 60(10): 983-989. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220418-00344.  [6]      谭凯秦, 吴运芹, 高喜容. 不同时间窗全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察[J]. 中华新生儿科杂志, 2021, 36(4): 26-31. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.04.006.  Tan KQ, Wu YQ, Gao XR. Effects of whole-body therapeutic hypothermia at different time windows in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Chin J Neonatol, 2021, 36(4): 26-31. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.04.006.  [7]      Debillon T, Sentilhes L, Kayem G, et al. Risk factors for unfavorable outcome at discharge of newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy in the era of hypothermia[J]. Pediatr Res, 2023, 93(7): 1975-1982. DOI: 10.1038/s41390-022- 02352-w.  [8]      Zhang SY, Yang N, Hao PH, et al. Targeting sirtuins in neurological disorders: a comprehensive review[J]. Int J Biol Macromol, 2025, 292: 139258. DOI: 10.1016/j.ijbiomac. 2024.139258.  [9]      Li C, Wu Z, Xue H, et al. Ferroptosis contributes to hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats: role of the SIRT1/Nrf2/GPx4 signaling pathway[J]. CNS Neurosci Ther, 2022, 28(12): 2268-2280. DOI: 10.1111/cns.13973.  [10]      Zheng Y, Li L, Chen B, et al. Chlorogenic acid exerts neuroprotective effect against hypoxia-ischemia brain injury in neonatal rats by activating Sirt1 to regulate the Nrf2-NF-κB signaling pathway[J]. Cell Commun Signal CCS, 2022, 20(1): 84. DOI: 10.1186/s12964-022-00860-0.  [11]      Feng X, Zheng Y, Mao N, et al. Menaquinone-4 alleviates hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats by reducing mitochondrial dysfunction via Sirt1-PGC-1α-TFAM signaling pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2024, 134: 112257. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112257.  [12]      Dumont U, Sanchez S, Repond C, et al. Neuroprotective effect of maternal resveratrol supplementation in a rat model of neonatal hypoxia-ischemia[J]. Front Neurosci, 2020, 14: 616824. DOI: 10.3389/fnins.2020.616824.  [13]      Carloni S, Albertini MC, Galluzzi L, et al. Melatonin reduces endoplasmic reticulum stress and preserves sirtuin 1 expression in neuronal cells of newborn rats after hypoxia-ischemia[J]. J Pineal Res, 2014, 57(2): 192-199. DOI: 10.1111/jpi.12156.  [14]      Wu QJ, Zhang TN, Chen HH, et al. The sirtuin family in health and disease[J]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 402. DOI: 10.1038/s41392-022-01257-8.  [15]      Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2012, 13(4): 225-238. DOI: 10.1038/nrm3293.  [16]      Wei X, Guo H, Huang G, et al. SIRT1 alleviates mitochondrial fission and necroptosis in cerebral ischemia/reperfusion injury via SIRT1-RIP1 signaling pathway[J]. MedComm, 2025, 6(3): e70118. DOI: 10.1002/mco2.70118.  [17]      Li B, Dasgupta C, Huang L, et al. MiRNA-210 induces microglial activation and regulates microglia-mediated neuroinflammation in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Cell Mol Immunol, 2020, 17(9): 976-991. DOI: 10.1038/s41423-019-0257-6.  [18]      Carloni S, Riparini G, Buonocore G, et al. Rapid modulation of the silent information regulator 1 by melatonin after hypoxia-ischemia in the neonatal rat brain[J]. J Pineal Res, 2017, 63(3). DOI: 10.1111/jpi.12434.  [19]      Chen Z, Ruan F, Wu D, et al. Quercetin alleviates neonatal hypoxic-ischaemic brain injury by rebalancing microglial M1/M2 polarization through silent information regulator 1/ high mobility group box-1 signalling[J]. Inflammopharmacology, 2025, 33(2): 865-883. DOI: 10.1007/s10787-024-01599-5.  [20]      Le K, Chibaatar Daliv E, Wu S, et al. SIRT1-regulated HMGB1 release is partially involved in TLR4 signal transduction: a possible anti-neuroinflammatory mechanism of resveratrol in neonatal hypoxic-ischemic brain injury[J]. Int Immunopharmacol, 2019, 75: 105779. DOI: 10.1016/j.intimp. 2019.105779.  [21]      Ke F, Wang H, Geng J, et al. MiR-155 promotes inflammation and apoptosis via targeting SIRT1 in hypoxic-ischemic brain damage[J]. Exp Neurol, 2023, 362: 114317. DOI: 10.1016/j.expneurol.2023.114317.  [22]      Yang L, Yu X, Zhang Y, et al. Proteomic analysis of the effects of caffeine in a neonatal rat model of hypoxic-ischemic white matter damage[J]. CNS Neurosci Ther, 2022, 28(7): 1019-1032. DOI: 10.1111/cns.13834.  [23]      Su H, Cantrell AC, Chen JX, et al. SIRT3 deficiency enhances ferroptosis and promotes cardiac fibrosis via p53 acetylation[J]. Cells, 2023, 12(10): 1428. DOI: 10.3390/cells12101428.  [24]      Yang X, Zhang Y, Geng K, et al. Sirt3 protects against ischemic stroke injury by regulating HIF-1α/VEGF signaling and blood-brain barrier integrity[J]. Cell Mol Neurobiol, 2021, 41(6): 1203-1215. DOI: 10.1007/s10571-020-00889-0.  [25]      Wang D, Cao L, Zhou X, et al. Mitigation of honokiol on fluoride-induced mitochondrial oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and cognitive deficits through activating AMPK/PGC-1α/Sirt3[J]. J Hazard Mater, 2022, 437: 129381. DOI: 10.1016/j.jhazmat.2022.129381.  [26]      Zheng Y, Feng X, Hu X, et al. Glutathione-protected Au22 nanoclusters ameliorates hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats via Sirt3/SOD2 signaling pathway[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(7): 9469-9482. DOI: 10.1007/s12035-025- 04850-4.  [27]      Yan K, Bian J, He L, et al. SIRT3 mitigates neuroinflammation and mitochondrial damage post-hypoxic-ischemic brain injury[J]. Mol Immunol, 2025, 179: 18-28. DOI: 10.1016/j.molimm. 2025.01.002.  [28]      Mohammadi A, Balduini W, Carloni S. Melatonin modulates the Notch1 signaling pathway and Sirt3 in the hippocampus of hypoxic-ischemic neonatal rats[J]. Sci Rep, 2024, 14(1): 25069. DOI: 10.1038/s41598-024-76307-y.  [29]      Guo J, Zhang XLN, Bao ZR, et al. Gastrodin regulates the Notch signaling pathway and Sirt3 in activated microglia in cerebral hypoxic-ischemia neonatal rats and in activated BV-2 microglia[J]. Neuromolecular Med, 2021, 23(3): 348-362. DOI: 10.1007/s12017-020-08627-x.  [30]      Smirnov D, Eremenko E, Stein D, et al. SIRT6 is a key regulator of mitochondrial function in the brain[J]. Cell Death Dis, 2023, 14(1): 35. DOI: 10.1038/s41419-022-05542-w.  [31]      Du Y, He J, Xu Y, et al. SIRT6 prevent chronic cerebral hypoperfusion induced cognitive impairment by remodeling mitochondrial dynamics in a STAT5-PGAM5-Drp1 dependent manner[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 788. DOI: 10.1186/s12967-024-05566-0.  [32]      Liu X, Ren S, Li Z, et al. Sirt6 mediates antioxidative functions by increasing Nrf2 abundance[J]. Exp Cell Res, 2023, 422(1): 113409. DOI: 10.1016/j.yexcr.2022.113409.  [33]      Singh-Mallah G, Kawamura T, Ardalan M, et al. N-Acetyl cysteine restores sirtuin-6 and decreases HMGB1 release following lipopolysaccharide-sensitized hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. Front Cell Neurosci, 2021, 15: 743093. DOI: 10.3389/fncel.2021.743093.  [34]      Kawamura T, Singh Mallah G, Ardalan M, et al. Therapeutic effect of nicotinamide mononucleotide for hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. ASN Neuro, 2023, 15: 17590914231198983. DOI: 10.1177/17590914231198983.  [35]      Han Y, Zhou S, Coetzee S, et al. SIRT4 and its roles in energy and redox metabolism in health, disease and during exercise[J]. Front Physiol, 2019, 10:1006. DOI: 10.3389/fphys.2019.01006.  [36]      Xia Q, Gao S, Han T, et al. Sirtuin 5 aggravates microglia-induced neuroinflammation following ischaemic stroke by modulating the desuccinylation of annexin-A1[J]. J Neuroinflammation, 2022, 19(1): 301. DOI: 10.1186/s12974- 022-02665-x.  [37]      Huang F, Luo L, Wu Y, et al. Trilobatin promotes angiogenesis after cerebral ischemia-reperfusion injury via SIRT7/VEGFA signaling pathway in rats[J]. Phytother Res PTR, 2022, 36(7): 2940-2951. DOI: 10.1002/ptr.7487.  [38]      Pan S, Li S, Hu Y, et al. Resveratrol post-treatment protects against neonatal brain injury after hypoxia-ischemia[J]. Oncotarget, 2016, 7(48): 79247-79261. DOI: 10.18632/oncotarget.13018.  [39]      Li H, Li X, Liu Z, et al. Resveratrol reserved hypoxia-ischemia induced childhood hippocampal dysfunction and neurogenesis via improving mitochondrial dynamics[J]. Neurosci Res, 2020, 161: 51-58. DOI: 10.1016/j.neures.2019.11.012.  [40]      Doboszewska U, Socała K, Pieróg M, et al. TC-G 1008 facilitates epileptogenesis by acting selectively at the GPR39 receptor but non-selectively activates CREB in the hippocampus of pentylenetetrazole-kindled mice[J]. Cell Mol Life Sci CMLS, 2023, 80(5): 133. DOI: 10.1007/s00018-023-04766-z.  [41]      Xie S, Jiang X, Doycheva DM, et al. Activation of GPR39 with TC-G 1008 attenuates neuroinflammation via SIRT1/PGC-1α/Nrf2 pathway post-neonatal hypoxic-ischemic injury in rats[J]. J Neuroinflammation, 2021, 18(1): 226. DOI: 10.1186/s12974- 021-02289-7.  [42]      Yang M, Wang K, Liu B, et al. Hypoxic-ischemic encephalopathy: pathogenesis and promising therapies[J]. Mol Neurobiol, 2025, 62(2): 2105-2122. DOI: 10.1007/s12035- 024-04398-9.  [43]      Perrone S, Carloni S, Dell'Orto VG, et al. Hypoxic ischemic brain injury: animal models reveal new mechanisms of melatonin-mediated neuroprotection[J]. Rev Neurosci, 2024, 35(3): 331-339. DOI: 10.1515/revneuro-2023-0126.  [44]      Chan NH, Hawkins CC, Rodrigues BV, et al. Neuroprotection for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a review of novel therapies evaluated in clinical studies[J]. Dev Med Child Neurol, 2025, 67(5): 591-599. DOI: 10.1111/dmcn.16184.  [45]      Yao X, Xie R, Cao Y, et al. Simvastatin induced ferroptosis for triple-negative breast cancer therapy[J]. J Nanobiotechnology, 2021, 19(1): 311. DOI: 10.1186/s12951-021-01058-1.  [46]      Carloni S, Balduini W. Simvastatin preconditioning confers neuroprotection against hypoxia-ischemia induced brain damage in neonatal rats via autophagy and silent information regulator 1 (SIRT1) activation[J]. Exp Neurol, 2020, 324: 113117. DOI: 10.1016/j.expneurol.2019.113117.  [47]      Nguyen V, Taine EG, Meng D, et al. Chlorogenic acid: a systematic review on the biological functions, mechanistic actions, and therapeutic potentials[J]. Nutrients, 2024, 16(7): 924. DOI: 10.3390/nu16070924.  [48]      Li LY, Wang Q, Deng L, et al. Chlorogenic acid alleviates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice[J]. Neural Regen Res, 2022, 18(3): 568-576. DOI: 10.4103/1673-5374.350203.  [49]      Deepika null, Maurya PK. Health benefits of quercetin in age-related diseases[J]. Mol Basel Switz, 2022, 27(8): 2498. DOI: 10.3390/molecules27082498.  [50]      Xiao G, Tang R, Yang N, et al. Review on pharmacological effects of gastrodin[J]. Arch Pharm Res, 2023, 46(9-10): 744-770. DOI: 10.1007/s12272-023-01463-0.  [51]      Huang J, Liu W, Doycheva DM, et al. Ghrelin attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis via GHSR-1α/AMPK/Sirt1/PGC-1α/UCP2 pathway in a rat model of neonatal HIE[J]. Free Radic Biol Med, 2019, 141: 322-337. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2019.07.001.  [52]      Niu B, Liao K, Zhou Y, et al. Application of glutathione depletion in cancer therapy: enhanced ROS-based therapy, ferroptosis, and chemotherapy[J]. Biomaterials, 2021, 277: 121110. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121110.  [53]      Cheng D, Liu R, Hu K. Gold nanoclusters: photophysical properties and photocatalytic applications[J]. Front Chem, 2022, 10: 958626. DOI: 10.3389/fchem.2022.958626.  [54]      Zhang J, Zhu Q, Peng Z, et al. Menaquinone-4 attenuates ferroptosis by upregulating DHODH through activation of SIRT1 after subarachnoid hemorrhage[J]. Free Radic Biol Med, 2024, 210: 416-429. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.11.031.  [55]      Raghu G, Berk M, Campochiaro PA, et al. The multifaceted therapeutic role of N-acetylcysteine (NAC) in disorders characterized by oxidative stress[J]. Curr Neuropharmacol, 2021, 19(8): 1202-1224. DOI: 10.2174/1570159X19666201230144109.  [56]      Beretta V, Scarpa E, Carloni S, et al. Antioxidant bioactive agents for neuroprotection against perinatal brain injury[J]. Cells, 2025, 14(11): 818. DOI: 10.3390/cells14110818.  [57]      Liao G, Xie Y, Peng H, et al. Advancements in NMN biotherapy and research updates in the field of digestive system diseases[J]. J Transl Med, 2024, 22(1): 805. DOI: 10.1186/s12967-024- 05614-9.  [58]      Xu WD, Feng SY, Huang AF. Role of miR-155 in inflammatory autoimmune diseases: a comprehensive review[J]. Inflamm Res Off J Eur Histamine Res Soc Al, 2022, 71(12): 1501-1517. DOI: 10.1007/s00011-022-01643-6.  [59]      Wiciński M, Erdmann J, Nowacka A, et al. Natural phytochemicals as SIRT activators-focus on potential biochemical mechanisms[J]. Nutrients, 2023, 15(16): 3578. DOI: 10.3390/nu15163578.  [60]      She HQ, Sun YF, Chen L, et al. Current analysis of hypoxic-ischemic encephalopathy research issues and future treatment modalities[J]. Front Neurosci, 2023, 17: 1136500. DOI: 10.3389/fnins.2023.1136500.  [61]      王子鸣, 赵卓宇, 赵玲, 等. 基于功能性近红外光谱成像的新生儿缺氧缺血性脑病早期脑功能网络特征[J].中华围产医学杂志, 2025, 28(4): 273-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903- 20241009-00670.  Wang ZM, Zhao ZY, Zhao L, et al. Early brain functional network characteristics of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy based on functional near-infrared spectroscopy[J]. Chin J Perinat Med, 2025, 28(4): 273-279. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20241009-00670.  [62]      Mintoft A, Vallatos A, Robertson NJ. Mesenchymal stromal cell therapy for hypoxic ischemic encephalopathy: future directions for combination therapy with hypothermia and/or melatonin[J]. Semin Perinatol, 2024, 48(5): 151929. DOI: 10.1016/j.semperi.2024.151929. 本文编辑：李晔 夏乐 微信编辑：汤丽 张馨月 初审：李晔 夏乐 终审：高雪莲 未经授权禁止转载，一经发现立即举报。 本平台学术内容仅供医学专业人员参考。除非特别声明，发送的所有内容不代表中华医学会和本刊编委会的观点。译文或摘译类文章，详细内容请参照原文全文。 相关推荐  1、温故知新｜全身亚低温治疗中、重度新生儿缺氧缺血性脑病的效果及安全性（全文） 2、温故知新｜降钙素基因相关肽在新生儿缺氧缺血性脑病中的变化及意义 3、温故知新｜神经生长因子对新生大鼠缺氧缺血性脑病的影响 欢迎进入 “视频号” 主页 查阅更多内容！ RECOMMEND - 觉得好看就点个赞吧！ - 点击这里阅读原文

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