A Phase 1/2, Open-label, Multi-national, Multiple-cohort, Dose-escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of HG004 Gene Therapy in Subjects with RPE65-associated Leber Congenital Amaurosis Type 2 (LCA2)

The purpose of the study is to determine whether HG004 as gene therapy is safe and effective for the treatment of Leber Congenital Amaurosis caused by mutations in RPE65 gene.

开始日期2023-10-31

申办/合作机构

辉大（上海）生物科技有限公司

NCT06064565

/ Recruiting早期临床1期

An Investigator-Initiated Open-Label, Multiple-Dose Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Efficacy of Gene Therapy for 2 Leber's Congenital Amaurosis With RPE65 Mutation (LCA2)

The purpose of the study is to determine whether HG004 as gene therapy is safe and effective for the treatment of Leber Congenital Amaurosis caused by mutations in RPE65 gene.

开始日期2023-01-10

申办/合作机构

辉大（上海）生物科技有限公司

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2026-05-22

·雪球

多款基因编辑药物进入确证性临床，国内首款上市将花落谁家？

2026年5月23日医麦客新闻eMedClubNews2023年12月，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy获FDA批准上市，正式开启体外基因编辑疗法商业化时代。今年4月，IntelliaTherapeutics的体内CRISPR疗法lonvo-z（NTLA-2002）治疗遗传性血管性水肿的Ⅲ期HAELO试验达到主要及所有关键次要终点，成为全球首个报告Ⅲ期阳性数据的体内基因编辑候选药物，且有望于2027年上市。在国际领先势头下，国内基因编辑赛道（不含CAR-T等免疫细胞疗法）正加速追赶——体内与体外路线齐推进，从底层编辑工具自主创新到递送系统多元突破，治疗领域也从遗传性罕见病向常见慢性病等拓展，且已有企业完成确证性临床。下文统计了管线获进展的代表性基因编辑企业（排名不分先后，数据截至5月18日）：尧唐生物尧唐生物专注于开发基于mRNA-LNP递送的体内基因编辑药物。截至今年5月，已有6条管线进入临床阶段，适应症涉及遗传性疾病、代谢性疾病及自身免疫性疾病。YOLT-203采用自研CRISPR/Cas基因编辑工具YolCas12HF，经LNP递送至肝细胞，靶向HAO1基因。2025年11月，获FDA批准启动全球首个原发性高草酸尿症1型（PH1）体内基因编辑疗法确证性临床试验。2025年1月发布的IIT研究（7例）显示，最长随访16周内，尿草酸最大降幅近70%，疗效持久稳定，无SAE、治疗中断或退出。YOLT-202基于其自研新一代腺嘌呤碱基编辑器YolBE，可在SERPINA1PiZ位点实现高效、精准的基因修复，针对95%以上严重患者为PiZZ基因型的α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）。2026年3月，获FDA批准开展Ⅱ/Ⅲ期临床研究。初步IIT研究显示，在部分高剂量受试者中，AAT水平可达到正常范围。YOLT-201经LNP递送CRISPR-Cas9mRNA，靶向编辑TTR基因，已完成Ⅰ/Ⅱa期临床所有患者给药。2025年3月公布的IIT研究显示，高剂量组单次给药后转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）血清TTR下调约90%，低剂量组二次给药后TTR接近完全清除。YOLT-101经LNP包裹腺嘌呤碱基编辑器hpABE5mRNA及靶向PCSK9的gRNA针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。发表于NatureMedicine的早期临床显示：在最高剂量组（0.6mg/kg，n=3）中，YOLT-101于第24周实现PCSK9平均下降74.4%，LDL-C平均下降52.3%，且在第4周即观察到48.9%的LDL-C降幅。锐正基因锐正基因专注于开发基于LNP和其他非病毒载体的体内基因编辑技术和产品，并构建了针对遗传性罕见病和难治常见病的产品管线组合。ART001针对ATTR，于2023年8月成为中国第一个进入IIT的以LNP为载体的体内基因编辑候选产品，于2024年8月成为中国第一个获得美国FDA临床试验许可的同类产品，已进入Ⅱ期临床。ART002经LNP递送靶向人PCSK9的sgRNA和Cas9mRNA，可特异性敲除肝细胞中PCSK9基因，用于治疗HeFH。于2025年4月成为全球首个在人体内达到药效饱和，并在超高基线患者中有效降低LDL-C的同类产品，截至当时相关受试者人体数据最长已观察到48周。正序生物正序生物依托以变形式碱基编辑器tBE为代表的自主知识产权碱基编辑系统，开发覆盖遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等体内和体外管线。首条管线CS-101是基于tBE平台开发的体外碱基编辑候选药物，治疗β-地中海贫血的IIT结果已发表于Nature：5例患者治疗后造血功能快速重建，总血红蛋白及HbF水平持续高表达，均迅速摆脱输血依赖。CS-121是基于tBE平台开发的首款体内基因编辑候选药物，通过LNP静脉注射将tBE递送至肝脏，精准编辑APOC3基因，用于治疗家族性高乳糜微粒血症。IIT研究中已有效治疗多例持续性乳糜微粒血症/高甘油三酯血症患者。引正基因引正基因核心研发领域包括新型Cas核酸酶基因组编辑器开发，以及利用LNP和工程化蛋白递送载体（PDV）实现安全高效的体内递送。GEB-101是其自研体内基因组编辑研究性药物，已于2026年1月获FDA批准，开展针对TGFBI相关角膜营养不良的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（CLARITY）。该候选药物采用公司自主知识产权的PDV实现RNP的高效体内递送。RNP形式的递送确保了基因组编辑工具在体内的瞬时表达，可显著降低脱靶风险。本导基因本导基因的核心竞争力在于两大自主开发的平台型递送技术：经过临床验证的类病毒载体BD-VLP平台与下一代慢病毒载体BD-Lenti平台。据公司融资新闻稿，基于BD-VLP平台开发的BD111是全球首个CRISPR抗病毒基因编辑候选药物，已进入治疗疱疹病毒型角膜炎的Ⅱ期临床；基于BD-Lenti平台开发的BD211（基因修饰自体造血干细胞疗法，用于β-地中海贫血）正加速转化；针对青光眼的BD312与针对生殖器疱疹的BD115均已启动IND申报。益杰立科益杰立科致力于通过表观遗传调控治疗多种疾病，候选产品覆盖代谢、心血管、病毒性肝炎、眼科、肿瘤和和罕见病等。其创新表观遗传调控疗法EPI-003已获中美IND批件，拟用于治疗慢性乙型肝炎。EPI-003通过静脉注射，利用LNP递送系统将编码表观遗传调节蛋白的mRNA及靶向HBV基因的引导RNA精准递送至肝脏，直接对cccDNA及整合DNA进行持久性表观遗传修饰，从转录源头抑制所有病毒产物生成。邦耀生物邦耀生物已搭建六大具有自主知识产权的技术平台：基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台及体内基因编辑CAR-T平台。其中，BRL-101是全球首个利用基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的基因治疗候选产品，正处于关键性注册临床Ⅱ期阶段。该疗法依托具有自主知识产权的造血干细胞平台（ModiHSC）开发，采用非病毒载体的基因编辑技术递送，从根本上消除了病毒整合带来的潜在致瘤风险。此外，基于ModiHSC平台开发的BRL-102针对镰刀型细胞贫血病，同样采用电转方式递送。瑞风生物瑞风生物拥有体内和体外两大基因编辑创新药物平台，布局遗传病、复杂疾病等领域。先导管线RM-001（HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液）是一款β-地贫体外基因编辑候选药物，靶向HBG基因。截至2025年11月，已完成确证性临床试验并处于随访阶段；体内基因编辑管线RM-101注射液已在国内获批临床，拟用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关RP或非综合征型RP。唯源立康唯源立康专注于利用基因治疗技术开发生物新药，覆盖恶性肿瘤、皮肤遗传疾病及其他难治性慢性疾病。其创新型基因治疗制品WG1025已于2026年1月完成治疗营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）的随机、双盲、安慰剂对照的确证性临床研究。WG1025活性成分是携带人COL7A1基因的复制缺陷型HSV-1载体。新芽基因新芽基因是国内首家利用碱基编辑技术开发基因治疗药物的研发公司，聚焦于尚无有效治疗手段的神经肌肉类疾病如DMD等。公司核心管线GEN6050X是全球首个针对DMD静脉注射的体内碱基编辑基因治疗候选药物，采用全球独家权利的TAM胞嘧啶碱基编辑器，并通过AAV系统递送，精准靶向外显子50跳跃。GEN6050X已于2025年3月获FDA临床试验许可，并已通过在中国开展的IIT进入人体研究阶段。中因科技中因科技专注于遗传性眼病的基因诊断与治疗，布局基因替代与基因编辑疗法。2025年7月，其首个体内基因编辑治疗候选药物ZVS203e注射液正式进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，针对RHO基因突变导致的视网膜色素变性。该疗法采用第三代人工核酸内切酶CRISPR/Cas9，对突变的RHO基因进行定点编辑以期达到一次给药终身治愈的效果。辉大基因辉大基因专注于设计、改造及开发新型CRISPR基因编辑工具和颠覆性的创新基因疗法，构建覆盖眼科、中枢神经等领域的管线矩阵，核心基因编辑管线含RNA编辑疗法与DNA编辑疗法，DNA编辑疗法包括治疗色素性视网膜炎的CRISPR/Cas12DNA编辑疗法HG301、针对DMD的CRISPR/Cas12DNA编辑疗法HG302等。此外，公司针对RPE65基因突变相关性视网膜病的HG004眼用注射液已获中美双批。时夕生物时夕生物专注于AI设计靶向RNA的序列，开发针对危害人类健康尚无有效常规治疗手段的创新小核酸药物。首发管线RC001是一款针对Dravet综合征开发的RNA编辑小核酸候选药物，旨在通过靶向SCN1A前体mRNA并招募内源性ADAR实现RNA水平调控。禾沐基因禾沐基因拥有慢病毒基因导入和CRISPR/Cas基因编辑两大基因改造技术平台，重点开发的首个产品HGI-001注射液（hemo-cel）已获CDE临床默示许可，拟用于治疗输血依赖型β-地中海贫血。HGI-001是一款基于自体造血干细胞的基因治疗候选产品，通过慢病毒载体将功能性β-globin基因导入患者自体造血干细胞，从根本上恢复其产生正常血红蛋白的能力。责任编辑丨菊校对丨菊参考资料：1.各企业官方资料精彩活动推荐15月27日19:00-20:00高性能慢病毒载体制造平台赋能体内CAR-T推荐26月17日19:00-20:00生物工艺开发视角下的细胞计数结果评价方法声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发文章至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。如需转载请在文章下方留言获取授权。封面来源网络，如有侵犯版权，请联系删除点点“分享”、“点赞”和“在看”给我充点儿电吧~

2026-05-12

·生物世界

谷歌用上中国“神器”，AI+高质量基因测序数据，让基因变异无处隐藏

编辑丨王多鱼排版丨水成文当我们在谈论人工智能（AI）如何变革基因组学时，讨论的焦点往往集中在算法模型多么精妙、算力如何强大。但一场由 Google Research 团队举办的最新线上研讨会，却将聚光灯打向了一个更为基础、却常被忽视的要素——基因测序数据本身的质量。这场名为：Scaling Genomics with Higher Throughput and AI-Driven Variant Calling 的技术研讨会，系统展示了 Google 开发的一系列高性能 AI 变异检测工具 DeepVariant、DeepConsensus、DeepSomatic 等的最新进展。引人注目的是，当这些顶尖AI工具遇上了来自华大智造/Complete Genomics的DNBSEQ平台的高质量数据，产生了“1+1>2”的卓越效果。在进一步解读之前，我们先快速了解几个关键指标，方便理解后续数据： Mean Identity（平均序列一致性）：简单来说，就是测出来的 DNA 序列和真实基因组究竟有多像。这个数字越高，代表测序本身的原始错误越少，数据越“干净”。 Indel（插入缺失）：指‌ 1-50 bp‌的小片段 DNA 的插入（Insertion）和缺失（Deletion），是基因变异的一种类型，也是测序中容易出错的地方。 Homopolymer（同源聚合物）：像“AAAAAA”这样一长串相同碱基的区域，这里是所有测序技术的“噩梦区”，极易出错。 False Negative（假阴性）：该检出的变异实际未检出，也就是漏检。 False Positive（假阳性）：没有变异的位置检出变异，也就是错检。明白了这些，让我们看看这场研讨会揭示了哪些关键洞察。更优质的起点，更高的天花板研讨会上首先比较了不同测序平台数据的 Mean Identity（平均序列一致性）。结果显示，在采用先进的泛基因组图（Pangenome Graph）进行比对时，华大智造最新款超高通量测序仪 DNBSEQ-T7+ 的数据获得了 0.995999 的平均序列一致性，优于另一主流平台 Illumina NovaSeq 的 0.993489。平均序列一致性比较如果把 AI 模型比作一位学生，那么测序数据就是它的教材。教材本身错误越少（数据越干净），学生（AI 模型）就越不容易被误导，从而能学到更准确的知识，最终在“考试”（变异检测）中取得更可信的成绩。DNBSEQ 平台提供了更优质的“教材”，通过更优质的起点，为后续 AI 分析奠定了更高的天花板。专属训练模型，错误率显著降低 Google Research 团队还做了一次深入实验：他们不再使用通用模型，而是使用高质量的 DNBSEQ-T7+ 数据，为 DeepVariant 训练了一个 DNBSEQ 专属模型——DeepVariant DNBSEQ-specific。这个模型的训练集采用了 GIAB（Genome in a Bottle）标准品（HG001、HG002、HG004、HG005-HG007），并特意将 HG003 样本和第 20 号染色体（chr20）的数据“扣下”，作为从未见过的“考试题”来验证模型效果。结果令人印象深刻：在 HG003 样本上，DNBSEQ 专属模型产生的假阳性和假阴性错误位点总数（14183个），显著少于基于 NovaSeq 数据训练的模型（15481 个）。使用NIST v4.2.1版本变异真集评估（DNBSEQ-T7plus+DeepVariant vs. NovaSeq+DRAGEN）为了进行更严苛的评估，团队还请出了最新的“终极考官”——HG002 样本的 T2T（端粒到端粒）完整基因组变异真集。这个真集包含超过 450 万个变异位点，远超旧版本，能更全面地检验性能。在这个终极测试中，优势进一步拉大：DNBSEQ-T7+ DeepVariant 的总错误位点为 64116 个，显著优于 NovaSeq + DRAGEN v4.3 的 71854个，也优于 NovaSeq + DeepVariant 的 73213 个。使用NIST HG002 T2T版本变异真集评估 DNBSEQ-T7plus+DeepVariant vs. NovaSeq+DRAGEN vs. NovaSeq+DeepVariant 结论很直接：同样的顶尖 AI 工具 DeepVariant，使用来自不同平台的测序数据训练，产出的“模型成品”质量有显著差异。DNBSEQ 平台数据训练出的模型质量更高，变异结果中假阳性和假阴性位点数量更少。攻坚“困难区域”，表现依然卓越真正的挑战在于那些让所有技术都头疼的“困难区域”。研讨会分享的数据显示，在这些区域，基于 DNBSEQ 的优势更加明显：同源聚合物区：在所有同源聚合物区，DNBSEQ + DeepVariant 的 Indel 检测准确率比 NovaSeq + DRAGEN 提升了约 55%。这意味着在那些连续 A 或连续 T 的困难区域，DNBSEQ 能更准确地判断是否发生了碱基的插入或缺失。同源聚合物区Indel变异检测错误的比较（DNBSEQ-T7plus+DeepVariant vs. NovaSeq+DRAGEN）复杂结构变异区：在片段重复（Segmental Duplication）和复杂拷贝数变异（CNV）区，DNBSEQ + DeepVariant 的错误位点数量比 NovaSeq + DRAGEN 减少了约 30%。复杂结构变异区域检测错误的比较（DNBSEQ-T7plus+DeepVariant vs. NovaSeq+DRAGEN）其原因在于，两者的测序化学原理（DNA 纳米球与联合探针锚定聚合 vs. 可逆末端终止）不同，使得 DNBSEQ 在这些特定区域的背景错误率天然更低，从而为 AI 模型提供了更清晰的“信号”、带来了更优的变异检测性能。平台间一致性高，表现稳定研讨会还评估了华大智造于 2025 年新发布的另一款平台 DNBSEQ-T1+，相比主打高通量的 DNBSEQ-T7+，DNBSEQ-T1+ 主打灵活性。结果显示，无论是更高通量的 T7+，还是更灵活的 T1+，其数据训练出的模型在变异检测性能上均保持一致的高水平，且都优于对比方案。使用NIST HG002 T2T版本变异真集评估（DNBSEQ-T1plus+DeepVariant vs. NovaSeq+DRAGEN 4.5）这意味着，DNBSEQ 平台在不同型号和通量下，都能提供稳定、可靠的高质量数据，满足从大规模种群项目到小型快速研究的不同需求，而无需担心数据质量波动影响分析结果。重新定义性能边界，数据质量是基石这场研讨会传达了一个明确而重要的信号——在泛基因组参考图谱和人工智能这两大前沿技术的推动下，基因组变异检测的性能边界正在被不断刷新。然而，无论上层的算法如何演进，底层测序数据的质量，始终是决定最终分析高度的基石。 Google Research 此次系统性的评估表明，DNBSEQ 测序平台所提供的高准确性、低错误率的数据，能够显著提升以 DeepVariant 为代表的 AI 变异检测工具的性能，尤其是在最富挑战性的基因组区域。这为追求最高数据质量和分析精准度的基因组学研究者，提供了一个强有力的技术组合选择。这些评估结果提示我们，AI 在基因组学领域的竞赛，不仅发生在算法和算力层面，更发生在数据产生的源头。当 AI 模型拥有了更清澈的“眼睛”，它才能为我们看清生命密码中更细微、更真实的奥秘。值得一提的是，Google Research 团队联合华大智造及中国科学院大学的研究人员，在预印本平台 bioRxiv 发表了题为：PanVariants: Best Practice for Pangenome-based Variant Calling Pipeline and Framework 的研究论文。该研究建立了一个基于泛基因组的变异检测的稳健框架和最佳实践流程——PanVariants ，实现了对新变异的灵敏发现以及单核苷酸变异（SNV）、插入缺失（indel）和结构变异（SV）的高精度检测，有力支持了未来基因组学从线性向泛基因组参考的转变。 DNBSEQ+PanVariants 实现了对 NovaSeq+DRAGEN 的变异检测性能的超越论文链接： https://doi.org/10.64898/2026.04.22.720142 设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2025-11-27

·动脉网

近40万元，中山大学拟转化RNA编辑相关技术专利

日前，中山大学发布科技成果转化公示，通过广州产权交易所以挂牌交易方式，拟将四项RNA编辑相关专利的中大所持部分权益，转让给共有权人，转让金额为39.956万元。四项RNA编辑专利名称本次转化专利的主要发明人为中山大学研究团队及合作企业团队。双方合作团队在RNA编辑与基因治疗领域具有深厚的研究积累，长期致力于开发新型RNA编辑系统及其在疾病治疗中的应用。团队在核酸设计、编辑工具优化及高通量筛选方法等方面取得多项创新突破。本次专利技术的受让方是一家聚焦小核酸药物研发的创新生物医药企业，目前处于早期研发与平台建设阶段，正积极构建其RNA编辑技术专利池，并推进核心管线的临床前研究。在产品管线方面，受让方公司依托其RNA编辑平台，正在开发多项创新治疗方案致力于满足包括心血管疾病、神经系统退行性疾病、抗衰老等未被满足的临床需求。该专利所针对的核心应用场景，是利用RNA编辑技术治疗由特定点突变引起的广泛遗传性疾病。这类疾病通常源于基因序列中单个碱基的错误，从而导致蛋白质功能失常或缺失。其应用范围涵盖囊性纤维化、杜氏肌营养不良、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性等。难治性基因突变的新挑战：现有RNA编辑技术的效率瓶颈近年来，基因编辑技术为根治遗传病带来了希望，其中基于CRISPR-Cas系统的DNA编辑技术尤为引人注目。然而，这种DNA编辑方法自身存在着难以逾越的缺陷。它通过对基因组进行永久性切割来实现编辑，这种改变是不可逆的，一旦在非目标位点发生脱靶编辑，可能造成致癌风险等无法挽回的基因组损伤。同时，外源的Cas蛋白可能引发人体免疫反应，且将庞大的蛋白-RNA复合体高效递送到细胞核内技术挑战巨大。这些安全性问题严重限制了其在临床的广泛应用。现有的临床治疗方案存在显著的局限性。传统的小分子药物或蛋白质替代疗法往往只能缓解症状，无法从根本上修正遗传密码的错误，属于治标不治本的策略。相对于DNA编辑，RNA编辑在不改变基因组的前提下修正RNA序列，具有可逆、可控的巨大安全优势。然而，在专利背景技术中提到的现有RNA编辑方法，如RESTORE或LEAPER，其设计策略存在根本性不足。它们设计的向导RNA与靶位点形成近乎完全配对的双链结构，但这并非人体内源ADAR蛋白（负责催化A-to-I编辑的关键酶）的最佳工作环境。这导致这些方法仅对ADAR天然偏好性极强的少数“UAN”类基序编辑有效，而对于绝大多数遗传病可能涉及的其他类型基序（如AAN、CAN、GAN），编辑效率极其低下，无法达到治疗所需水平，极大地限制了其临床应用范围。该发明正是为了攻克现有RNA编辑工具效率低下这一核心瓶颈，团队通过独创性地从海量人体数据中挖掘出ADAR蛋白在天然环境下最偏好的高效底物结构，并据此设计向导RNA，该发明成功绕开了传统人工设计策略的误区，为开发能够高效、精准治疗各类点突变遗传病的下一代RNA药物提供了强大的核心工具与平台。从“人工设计”到“自然模拟”：攻克ADAR编辑效率瓶颈上的先进性在现有靶向RNA编辑技术，尤其是单分子系统面临向导RNA设计粗糙、编辑效率低下且高度依赖特定基序的背景下，该发明提供了一种全新的解决方案。其核心先进性在于，它摒弃了传统“人工设计、完全配对”的思维定式，转而向自然界中经过亿万年进化、已被ADAR蛋白高效编辑的天然双链RNA结构学习，开创了一条数据驱动的仿生设计路径。该发明则通过系统性地分析GTEx、RADAR等大型转录组数据库，从海量人体内源RNA编辑事件中，精准筛选出那些位于天然双链结构（如反向重复Alu元件、lncRNA等）中且编辑水平高的位点，并以此构建了一个庞大的“ADAR偏好性底物结构库”。这意味着，我们所获取的每一个候选结构，都是ADAR蛋白在人体内真实且高效作用过的“模板”，从根本上保证了其生物学活性和有效性。进一步地，该发明实现了基于基序的分类优选策略，做到了“因基序施策”。ADAR蛋白对不同序列上下文（即基序，如UAG、AAC、GAA等）的编辑效率差异巨大。传统方法仅在UAN等少数基序上有效。本发明则率先将筛选到的高效底物结构，按照其编辑位点的三联体基序（NAN）进行精细归类。在此基础上，在每一类基序内部，再根据编辑水平进行排序，从而为任何一种目标基序，都能找到一批与之匹配的、经过实证的高效结构参考。实验数据充分证明了该策略的威力：即便是传统上难以编辑的GAG基序，通过模拟本发明筛选出的优选结构，也能实现从近乎零编辑到最高40%编辑水平的飞跃。更重要的是，通过将上述优选结构特征嵌入到向导RNA（文中称为mcRNA）的设计中，该发明显著提升了编辑的效率与特异性。这并非简单复制整个序列，而是抽象并模拟其关键结构特征，如特定的碱基错配（M）、摇摆配对（W）、凸起（bulge）和内环（loop）等，将其整合到与靶标序列互补的区域内。这种“形似且神似”的设计，使得向导RNA不仅能更高效地招募内源ADAR蛋白，还能引导其精准作用于目标腺苷位点。实验结果验证了这一点：无论是在APC还是GAPDH基因的不同基序位点上，基于本发明结构设计的mcRNA，其靶位点编辑水平均显著高于无结构特性的对照，并且在多数情况下，能有效将编辑活性约束在目标位点，减少了上下游的脱靶编辑。最终，所有这些优势汇聚于一点：该发明为开发具有广泛适用性的高效RNA编辑疗法奠定了坚实的基础。它打破了现有技术对“友好”基序的依赖，极大扩展了可靶向编辑的疾病位点范围。同时，由于该方法依赖于招募内源ADAR蛋白，无需引入外源编辑酶，避免了免疫原性和长期安全性担忧，在临床转化与成药性方面展现出巨大的潜力。破局之路：全球在研的ADAR编辑疗法与结构优化创新当前，基于内源性ADAR的靶向RNA编辑技术虽展现出巨大的治疗潜力，却始终面临着编辑效率低下、靶点设计高度依赖于特定“友好”基序，且难以在复杂人体环境中实现精准调控的核心瓶颈。这一全球性的技术困境，促使国内外生物技术企业积极布局，探索各具特色的解决方案。Wave Life Sciences是该领域备受瞩目的公司之一，其研发的WVE-006是一种短链、化学修饰的寡核苷酸（AIMer），能够精准引导细胞内的腺苷脱氨酶（ADAR）对特定mRNA上的错配碱基进行A-to-I RNA编辑，从而纠正导致蛋白质功能失调的基因错误。WVE-006采用GalNAc递送载体进行皮下注射，是一款创新的RNA编辑寡核苷酸疗法，其全球独家授权由葛兰素史克公司持有。 AIRNA是该领域的后起之秀，其核心编辑平台名为RESTORE。该平台优化了化学物质、序列及寡核苷酸的递送过程，确保在递送到细胞内时能精确地与目标RNA位点结合，旨在实现精确、高效且安全的RNA编辑。AIRNA已累计获得9000万美元的融资，其中首轮融资由知名风险投资公司ARCH Venture领投。来自荷兰/美国的ProQR Therapeutics公司同样专注于内源性ADAR的临床药物研究。2022年，该公司针对Leber先天性黑蒙症10型进行的2期临床试验不幸宣告失败，导致公司股价一度暴跌75%。不过就在上月，公司又传来好消息，宣布其基于Axiomer™ RNA编辑技术平台研发的、用于治疗先天性胆道闭锁和原发性硬化性胆管炎的在研药物AX-0810，已获得欧盟监管机构的临床试验申请批准，并即将在荷兰启动针对健康志愿者的1期临床研究。或许，这家公司又将迎来新的发展机遇。视线转向国内，市场竞争同样激烈。作为本次专利受让方公司，其管线直接展示了专利技术的转化成果。公司自主研发的针对特定神经系统疾病的候选药物RC001，已成功获得FDA孤儿药资格认定。博雅辑因构建了一个以基因编辑技术为核心的治疗平台，涵盖多种先进疗法，包括造血干细胞平台体外疗法、通用型CAR-T平台体外疗法以及RNA碱基编辑平台体内疗法。特别是RNA碱基编辑平台体内疗法，该疗法基于创新的RNA单碱基编辑技术LEAPER™，致力于开发针对眼科疾病、神经肌肉病以及其他遗传性和非遗传性疾病的精准治疗方案。辉大基因由杨辉、姚璇等人于2018年创立，专注于发现、设计和开发基因编辑工具及基因疗法，旨在改写基因组医学的未来。其长期目标是通过基因编辑技术，治疗遗传病及威胁人类健康的慢性疾病。该公司构建了一整套全面的CRISPR工具库，涵盖DNA切割、RNA干扰、碱基编辑及表观遗传调控等技术，能够根据不同疾病的具体特点，选择适宜的技术路径，推进多项基因编辑疗法的应用研究。在此过程中，眼科药物HG004已顺利完成国际多中心临床1/2期的首例受试者给药。锐正基因成立于2021年，专注于基于非病毒载体的体内基因编辑药物的研发、产业化和商业化。公司构建了产业级端到端的体内基因编辑技术平台，并成功开发出一系列核心的基因编辑及递送专利技术，其中包括已获得美国专利的碱基编辑器。 2025年8月，锐正基因成功完成A轮融资，金额达7500万美元，康哲系由此成为控股股东。总体来看，全球范围内的ADAR RNA编辑解决方案研究呈现出靶点多样化、适应症广泛化的显著特点。国际巨头与国内新兴力量齐头并进，尽管技术路径均以招募内源ADAR为核心，但在具体疾病领域、靶点选择以及递送工具方面，已形成各具特色的差异化布局。

100 项与 HG-004 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型利伯先天性黑朦症	临床2期	中国	辉大（上海）生物科技有限公司	2023-10-25
双等位基因RPE65突变相关的视网膜变性疾病	临床2期	中国	辉大（上海）生物科技有限公司	2023-10-25

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06088992 (L.I.G.H.T., EURETINA2025)	临床1/2期	2型利伯先天性黑朦症	9	HG004	獵築艱選齋廠鏇鑰選繭(鏇夢製繭網製憲鬱範選) = Localized, non-progressive retinal atrophy confined to retinotomy sites was observed in 33.3% (3/9) of HG004 first-treated eyes over 26 weeks and 25% (2/8) of second-treated eyes over 12 weeks, with no evidence of atrophy progression in all 17 treated eyes. 遞糧觸遞蓋顧蓋積艱廠 (範襯鹽顧鹽淵糧餘壓簾 )	积极	2025-09-04
NCT06088992 (L.I.G.H.T., EURETINA2025)	临床1/2期	2型利伯先天性黑朦症	9	HG004 (Contralateral eye (second-eye) treatment)		积极	2025-09-04
NCT06088992 (LIGHT, ASGCT2025)	早期临床1期	Sveinsson脉络膜视网膜萎缩 RPE65	9	HG004 (Luxturna)	範鹹繭餘夢範構顧淵繭(艱遞壓膚窪鬱鑰選構繭) = 襯膚壓積製鹹獵願遞網鹹鏇網窪獵鑰觸顧顧簾 (鹽糧繭鑰膚衊醖廠鹹壓 )	积极	2025-05-13
EURETINA2024	N/A	视网膜疾患	-	HG004 (AAV9-hRPE65)HG004 (AAV9-RPE65)) (HG004 (AAV9-RPE65) low dose)	醖顧糧選鏇獵鹽憲夢鏇(鏇製遞壓簾膚積蓋繭鹹) = 窪窪獵夢壓廠網壓夢襯鹽選餘壓簾鹽鏇夢夢製 (範顧簾顧構遞選衊願簾 )	-	2024-09-19
NCT06088992 (LIGHT, ARVO2024)	临床1/2期	莱伯先天性黑蒙 RPE65 gene mutations	6	HG004 low dose	遞淵繭窪艱獵鏇鑰繭鹹(遞淵齋淵餘製網鏇鹽選) = Most adverse events were mild and transient which have resolved without any intervention 蓋繭壓簾鹹壓繭觸憲鬱 (鑰壓鑰鏇範艱蓋繭衊蓋 ) 更多	积极	2024-05-05
NCT06088992 (LIGHT, ASGCT2024) 人工标引	临床1/2期	莱伯先天性黑蒙 RPE65 Gene Mutation	9	HG004 (in the worst eye at low dose)	選遞壓製觸衊築夢憲鹽(鹽醖鹽構範窪願淵鏇壓) = Most were mild and transient which have resolved without any intervention. No signs of inflammation or acute retinal toxicity after the injection of HG004. 積範廠憲鹽夢構鹹構鹹 (遞鑰淵願觸簾夢蓋觸壓 )	积极	2024-04-23
NCT06088992 (LIGHT, ASGCT2024) 人工标引	临床1/2期	莱伯先天性黑蒙 RPE65 Gene Mutation	9	HG004 (in the worst eye at middle dose)		积极	2024-04-23