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基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 8769摘要眼科药物全球市场规模达361亿美元，国内市场接近40亿美元，并逐年稳定增加。由于眼科疾病病因的基础研究进展缓慢，全球眼科制药企业的药物研发工作主要集中在开发已获批药物的改良工艺或剂型，而不是发现新的靶点或作用机制。目前大型制药公司以及生物科技企业都将先进的药物递送系统作为眼科药物开发的核心，基因治疗在眼科领域的应用可能成为下一阶段的新增长点。本篇报告主要从眼科疾病为切入点，深度介绍眼科药物行业基本情况、发展现状、国家政策及重点企业分析得出行业的未来发展方向和投资机会。行业概况眼 科 疾 病 图 谱患者数量大，增长快，发病率高眼科的全称是“眼病专科”，是研究发生在视觉系统，包括眼球及与其相关联的组织有关疾病的学科。眼科一般研究玻璃体、视网膜疾病，眼视光学，青光眼和视神经病变，白内障等多种眼科疾病。常见的眼科疾病有：中心浆液性视网膜病变、干眼症、交感性眼炎、夜盲症、失明、弱视、散光、沙眼、白内障、糖尿病视网膜病变、结膜炎、老花眼、色盲、虹膜异色症、视网膜色素变性、视网膜中央动脉阻塞、视网膜脱落、近视、远视、针眼、雪盲症、霰粒肿、青光眼、飞蚊症等 。图1：中国眼科疾病患病比例资料来源：公开数据，泰山汇整理按照眼科专病的治疗范围，可以分为以下方向：图2：中国眼科疾病分类资料来源：国元证券数据，泰山汇整理随着我国人民用眼负担加重和老龄化趋势的发展，眼科疾病的患病人数呈现上升趋势，中国是全球眼病患者最多的国家，屈光不正和白内障成为最大眼病群体，近视患者人数已超6亿人，近视率高达48.5%，青少年近视率过半。图3：中国眼科疾病患者人数（单位：百万人）资料来源：公开资料，泰山汇整理眼科药物的适应症领域应用场景多，未满足需求大NO.1眼科主要疾病的治疗方式我国国产眼科药品和器械发展正处于初期阶段，而实质上眼科疾病具有庞大的患者群体基础及上升的患病率趋势，不同生命阶段均有不同需求：表1：眼科主要疾病治疗方法资料来源：公开数据，泰山汇整理NO.2眼科药物的主要分类眼科疾病的基础治疗手段是通过药物治疗，目前，药物治疗的整体痛点在于无法根治疾病，长期使用药物仅起到延缓疾病进程、控制病情恶化和降低严重并发症发生的作用。新型眼科药物的研发致力于更长效的治疗效果，替代疗效欠佳的传统药物，同时，为目前缺乏药物治疗的眼疾带来创新治疗手段。表2：眼科药物分类资料来源：公开资料，泰山汇整理NO.3眼科药物的剂型分类眼科疾病药物主要剂型分为：滴眼剂、注射剂、凝胶剂、眼膏剂、片剂药五大类，其中，滴眼剂长期主导着眼科市场，品类繁多。2020版《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载了52个滴眼液药物。表3：眼科药物剂型及给药方式数据来源：公开资料，泰山汇整理眼 科 药 市 场 规 模国内百亿市场，巨大发展空间随着眼科疾病治疗技术的迭代以及适应症的拓展，全球眼科药物市场处于稳定增长的状态。2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。预计2025年将达到425亿美元，2030年将达到734亿美元。图4：2015年至2030年（预估）全球及中国眼科医药市场（单位：亿美元）资料来源：欧康维视招股说明，泰山汇整理近年来，中国眼科药物市场发展迅速。中国眼科药物市场规模自2015年的21亿美元增长至2019年的28亿美元，复合年增长率为8%。预计该数字将自2019年起以16%的复合年增长率进一步增长至2024年的59亿美元，及自2024年起以19.1%的复合年增长率进一步增长至2030年的169亿美元。行业发展现状2.1  药物研发流程从2015年开始，我国累计获批的眼科新药合计有11种，美国有24种，我国眼科药物研发能力与美国相比还有一定的差距，眼部疾病相关的基础研究进程较为缓慢，但我国新药的持续获批，能填补部分市场对眼科药物的需求。图5：2015-2021年中美两国获批的眼科新药数量对比资料来源：华经产业研究院，泰山汇整理2.2  国内青光眼、干眼症、老花眼等用药巨大未满足市场需求NO.1上市常用药品介绍2020年，国家药监局批准国产及进口滴眼液13个化学名药物，共23张批文。2021年1-8月，国家药监局批准国产滴眼液4个化学名药物，共13张批文。近两年，申报审批的滴眼液主要是治疗青光眼、干眼症和抗感染抗炎的仿制4类药物，一次性无防腐剂、无交叉感染、携带方便和经济性的小剂量滴眼液成为"新宠"。已上市药物主要分为以下几个品类：（1） 抗VEGF眼科药物（雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普、Beovu）在全球眼科药物市场中，抗VEGF药物能有效抑制新生血管的形成并促进已有的新生血管消退，已成为眼底血管疾病的主要手段。而最常见的新生血管性眼病主要有湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）。表4：全球已上市的4款抗VEGF眼用生物药资料来源：全网数据，泰山汇整理（2） 干眼症用药表5：干眼症领域已上市或在研药物资料来源：药闻天下，泰山汇整理总结：国内市场16款临床中的干眼症药物，有11款为人工泪液，急需抗炎干眼症药物的开发。国内主要研发方向为环孢素，而国外新机制较多。但是干眼症临床失败率高，新机制风险较大。干眼症发病率高，但治疗人群渗透率较低。药物可及性较弱，目前较为良好的方式仅为人工泪液，预计随着环孢素类产品的获批，有望打开干眼症治疗新的市场。（3） 近视用药目前可以控制近视的唯一药品就是低浓度阿托品。阿托品，一种M胆碱受体抑制剂。使用阿托品滴眼液可使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹的作用，故在临床上主要用于散瞳验光。2005年起，新加坡国家眼科研究所启动了阿托品控制近视进展的临床试验，直至2017年，在实验数据的背书下，美国眼科将低浓度阿托品控制近视进展的疗效证据评估为1级。同年，我国《儿童屈光矫正专家共识》（2017）提到，低浓度阿托品（0.01%）具有较好的近视控制效果，并存在较少反弹。但对于长期使用的安全性仍然存疑。表6：阿托品滴眼液上市情况（4）青光眼用药从治疗方法来看，开角型青光眼初期可用药物控制，后期才可能需要手术；而闭角型青光眼绝大多数需手术治疗。青光眼药物长期使用会产生耐药性，并且不同病人对不同机制药物的敏感性和副作用不一样，需要新机制药物联合使用。因此，目前市面上青光眼药物并未能满足临床需求。表7：青光眼用药上市情况（5）抗感染、抗炎药物眼用抗感染药主要用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等外眼感染，市场主要产品有氧氟沙星、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星等。表8：抗感染、抗炎药物上市情况（6）老花眼用药老花眼影响全球近20亿人。患者只能选择佩戴老花镜，对很多患者来说并不方便。2021年10月30日，艾伯维（AbbVie）宣布，美国FDA已批准旗下艾尔建（Allergan）公司的Vuity（毛果芸香碱 1.25%眼科溶液）上市，用于治疗老花眼。Vuity是一款毛果芸香碱的创新优化眼科配方。它的主要作用机制是收缩瞳孔，从而增强景深，改善近视力和中距视力。同时保持瞳孔对不同光照情况下的正常反应。这是FDA批准的首款用于治疗老花眼的眼药水疗法。2.3 上市药品集中度持续增加，研发机构竞争激烈NO.1常用药品市场占比情况图6：2021年常用药品市场占比资料来源：公开数据，泰山汇整理康柏西普在2021年位居第一，市场份额为10.66%；排名第二的是雷珠单抗，市场份额有10.17%。排名第三的玻璃酸钠市场份额有7.61%，近几年有所下滑。从 TOP10产品的销售增速看，阿柏西普在2021年增幅最大，其次是聚乙烯醇。表9：TOP10药品适应症资料来源：公开数据，泰山汇整理NO.2药品研发厂家市场占比情况纵观国内眼科药物市场，外资三大巨头—诺华、日本参天、爱尔康占据了国内接近 50%的市场份额，除此之外，其他外资厂商如 URSAPHARM、美国艾尔建、日本千寿制药、辉瑞所占份额也不可小觑，外资企业整体占比在 60%-70%左右。而以康弘、兴齐为代表的国 内一线眼科企业近几年也发展迅速，正不断在眼科抗感染药、环孢素滴眼液等重要产品上取 得突破，力求在眼科药物赛道取得一席之地。从市场集中度角度而言，目前排名前八的企业已经占据了接近 80%的市场份额，眼科 药物市场目前的集中度相对较高。一批包括极目生物、兆科眼科等在内的国内创新眼科药企正不断取得突破，或将在不久后的将来改写市场竞争格局，以更创新高效的治疗方案达成有效进口替代，或填补尚未开发的治疗领域空白，依靠产品引进、合作开发或自主研发取得突破。图7：国内眼科药物竞争格局资料来源：药融云数据，泰山汇整理行业发展的机遇与挑战驱   动   因   素  利好政策持续出台、潜在患者规模巨大眼健康事业上升为国家战略目标，国家政策持续鼓励支持: 2022 年 1 月，国家卫生健康委发布了《“十四五”全国眼健康规划 (2021-2025 年)》，标志着我国眼健康工作进入了高质量发展的新阶段。眼底病首次被提上国家战略，青少年近视防控被再次提上热点。除眼健康相关政策外，国家层面也在逐步细化医保政策、提高医保覆盖面，以提高眼科手术及药物的可及性。如白内障已经纳入国家 基本医疗保险范畴，自付比例降低至 0%-20%之间，同时省级带量采购也在陆续开展，高端产品的可及性有望得到提升。除此之外，用于治疗视网膜疾病的抗 VEGF 药物及过敏性结膜炎的奥洛他定也都被纳入医保目录。表10：国内部分重点政策眼科患病人群不断增长，医疗支出持续上升:一方面，随着人口老龄化加剧，经济快速发展，手机、电脑等电子产品的普及，年龄相关性眼病、代谢相关性眼病、以及高度近视引发的眼底病变凸显。目前，我国仍是世界上盲和视觉损伤患者最多的国家之一。具体来说，我国青少年近视率不断攀升，且以年轻人为主，教育部数据显示，2020年，我国儿童青少年总体近视率为 52.7%，较 2019 年上升了 2.5 个百分点; 除近视人口迅速攀升外，我国干眼症患者数量也在继续增加，并呈现低龄化趋势;此外，我国视网膜疾病患者人群也在进一步增长，带来较大的市场空间。国内企业相继入局，技术革新引领新一轮增长:近年来，眼科行业逐渐受到重视，吸引众多国产厂商入局，如眼科药行业的恒瑞医药、兴齐眼药、欧康维视、极目生物这样的行业引领者不断通过自主研发打破技术壁垒，或将国外先进的产品和技术引进到国内，服务于国内消费者。阻   碍   因   素国内基础技术发展薄弱、国产化率低国内研发基础相对薄弱产品同质化严重在眼科药物领域，目前国内眼科药企的主流管线仍以仿制药、改良型新药为主，自主研发相对较少，同质化非常严重，导致国内外药物的差距没有明显改善。如目前国内干眼症患者以使用玻璃酸钠滴眼液为主，中重度患者则使用糖皮质激素滴眼液做抗炎治疗，而国外则已经开始使用疗效更好、副作用更小的环孢素滴眼液进行抗炎治疗。国内企业入局晚外资企业仍占据大部分市场根据前文分析，国内眼科药物市场中外资药企的占比在 60%-70%左右，其中外资三大巨头就占据了国内接近 50%的市场份额。近几年来国内眼科药物企业虽纷纷布局眼科市场，但由于起步较晚，还需要一定的时间积累才能初步突破。国内患者意识薄弱、资本市场认知有限、前沿领域法规不明晰我国眼科疾病患病人群虽远高于美国，但目前患者治疗意识相对薄弱，相比于美国而言，在各大主流眼科疾病上的诊断率相差很大。较低的诊断率带来了较低的产品渗透率，同时，相当一部分产品的可及性也存在问题。如何让国内患者触及到国外的先进疗法，也是推动市场发展的关键因素。除此之外，资本市场对眼科药市场的关注虽在近几年逐渐提高，但认知仍较为缺乏，特别是对于前沿产品带来的隐性市场空间认知有限。另外，针对更为前沿的细胞治疗、基因治疗等领域， 因国内缺乏相关的产品，导致市场上的监管、审批等法律法规并不明晰，给走在前端的企业带来了一定困难。重点项目介绍NO.1资本市场概览随着现代社会经济水平提高，眼部疾病等影响生活质量的疾病得到了更高的关注度，资本进入眼科领域的意愿明显上升，眼科药物市场热度渐增，对眼科新药的投入使得近年来眼科药物治疗领域发生多起重大并购、大额融资、产品许可及战略合作等。融资情况：眼科药物市场逐渐成为资本重点关注领域，机构数量不断增加，红杉中国、高瓴投资、正心谷资本等顶级投资机构以及腾讯等大型企业的战投部均参与到眼科药物赛道的布局中。并购事件：大型跨国药企如诺华、艾伯维、艾尔建等纷纷通过并购布局眼科药物领域。其中，眼科基因疗法公司成为热点并购对象，过去6年时间里发生过5起及以上扩展眼科疾病基因疗法管线的并购事件。图8：重点企业融资事件数据来源：公开资料，泰山汇整理NO.2重点关注企业a. 康弘药业简介：康弘药业为A股上市公司，截至2022年10月30日，市值161亿元，2021年收入为36亿元。康弘药业申报的KH631为表达VEGF的眼病AAV基因疗法，即表达康柏西普的AAV疗法。管线进展：b. 纽福斯简介：纽福斯成立于2016年，创始人为李斌教授。纽福斯聚焦于眼病治疗领域，而不局限于AAV疗法。2022年6月，纽福斯与艾博生物达成合作，开发治疗眼病的mRNA疗法。管线进展：融资及股东：已完成5轮融资，C轮融资4亿元人民币，投资机构包括国投招商、红杉中国、阳光人寿、招银国际资本。c.星眸生物简介：成立于 2019 年 8 月，位于安徽省合肥市，公司聚焦眼科疾病的基因治疗药物开发和基因编辑技术研发、服务，致力于开发中国人自主可用的眼科基因治疗药物，让中国人看得更久，看得更好。管线进展：wAMD管线已经实现体内体外药效显著优于美国头部产品RGX-314，并配合自有的新衣壳在该领域实现了玻璃体腔注射的术式。除了进度最快的wAMD管线之外，星眸生物在青光眼，甲状腺眼病，非青光眼性失明，以及干性AMD方面也有布局。融资及股东：已完成2轮融资，Pre-A轮融资近亿人民币，股东包括国科投资、中科创星、伊西尔丁、合肥高投、合肥产投集团、兴泰资本。d.金唯科简介：金唯科成立于2017年，是一家致力于眼科疾病、神经肌肉疾病、遗传代谢疾病等的AAV基因治疗新药研发公司，拥有AAV基因治疗完整的研发平台及丰富的AAV基因治疗药物产品管线，基因治疗药物的科研能力以及AAV制备技术处于国内领先水平。管线进展：治疗湿性老年性黄斑变性(wAMD)的JWK001和治疗X连锁青少年视网膜劈裂症(XLRS)的JWK002作为龙头管线，进展最快，将先后申报IND。融资及股东：Pre-A轮融资数千万元人民币，股东包括睿景基金盈科资本、东湖高新、小明投资、四川绘素。 e.极目生物简介：极目生物是一家已进入临床开发阶段的眼科药物研发制造商，专注具有高商业价值的突破性眼科新药，以解决眼科疾病中尚未满足的临床治疗需求，致力于成为中国领先的眼科企业，引领中国眼科治疗市场。其从产品引进模式开始，建立具有中国等亚洲地区权益、全面覆盖眼科疾病种类的产品管线，并通过持续性产品引进和内部新药研发平台的开拓，逐步扩展到具有全球权益的产品组合。 管线进展： 融资及股东：已完成2轮融资，B轮融资超1亿美金，投资机构包括正心谷资本、腾讯投资、Octagon Capital八方资本、南丰生科、鼎丰生科、晨兴创投 f.芳拓生物简介：芳拓生物2019年9月，汇聚了中美两地具有丰富创新基因药物研发、生产、注册、临床研究管理经验的专业人员，聚焦罕见病及慢性疾病领域，致力于研发和生产高质量的、患者可支付的重组腺相关病毒（rAAV）载体基因治疗产品，以满足全球遗传性和慢性病患者远未被满足的临床治疗需求。管线进展：芳拓生物首发管线FT-001是一款针对RPE65基因变异导致的遗传性视网膜病的AAV基因疗法，已经获得FDA的临床许可，以及NMPA的受理。融资及股东：已完成2轮融资，B轮融资1.6亿美元，股东包括，博裕资本、红杉中国、正心谷资本、史带资本、奥博资本、泓元资本。g.天泽云泰简介：天泽云泰成立于2020年，创始人为赵小平（原益诺思（海门）生物总经理）和李伟（中科院动物所研究员）。天泽云泰已经申报2款AAV基因疗法，分别为治疗B型血友病的VGB-R04、治疗结晶样视网膜色素变性的VGR-R01。管线进展：融资及股东：已完成3轮融资，股东包括，临港蓝湾基金、高瓴创投、千骥资本。h.朗信生物朗信生物成立于2020年，聚焦于眼病AAV基因疗法，创始人兼CEO汪枫华为上海市眼科工程技术研究中心主任，联合创始人兼CTO张瑰宜此前为Regenxbio的工艺开发总监。朗信生物的首发管线LX-101为AAV2搭载RPE65基因，用于治疗LCA。附录：眼科新药研发流程图9：创新眼科药研发流程资料来源：公开资料，泰山汇整理药物发现及前期研究药物的发现前研究主要是有九个途径：随机发现；从天然化合物的活性成分中获得；以现有突破性药物作为先导；以体内内源型活性物质作为先导化合物；从药物代谢产物中寻找；从药物合成中间体中发现；老药新用；组合化学和高通量筛选；基于生物大分子结构设计而得。1、临床前研究分为研究开发及临床前实验：研究开发目的是在实验室中寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物（药物的初始状态）；临床前实验目的是确定这些药物候选物在活体层面的药物效应动力学、药物毒理学、药物代谢动力学研究，即药物的有效性，安全性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。全面了解化合物的性质，初步确定剂型、处方、规格，制备充足的原料和制剂以共临床试验的研究，提供试验药物的临床前研究资料。2、新药临床研究申请（IND）：当一个药物通过了临床前实验后，企业需要向药监局部门（C）FDA提交新药临床试验申请（IND），以便可以将药物应用于人体实验。新药临床实验申请（IND）其实是一个非常繁琐的过程，需要做大量的准备工作，总结出流程如下图：图10：新药临床研究申请流程图（IND）资料来源：公开资料，泰山汇整理3、临床研究一般需要三期，周期为3-7年具体类别如下： （1）Ⅰ期临床试验：试验对象为正常人，样本一般为 20~100 例。由于是首次在人体上进行药物实验，因此主要目的有两个，一是对药物的安全性和及在人体的耐受性进行研究，考察药物副反应与药物剂量递增之间的关系，二是考察药物的人体药物动力学性质，即药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。（2）Ⅱ 期临床试验：试验对象为目标适应症患者，样本一般为 60~300 例。目的是初步评价药物的疗效和安全性，为 Ⅲ 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。（3）Ⅲ 期临床试验：试验对象也为目标适应症患者，样本一般为 300~2000 例。目的是进一步验证药物的疗效和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。本期试验的样本量要远大于比前两期试验，更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料，对药物的益处和风险进行评估，为产品获批上市提供支撑。4、新药上市审批（NDA）：创新药物完成临床前三期的研究后，研究人员分析所有资料和数据，药物的安全性和有效性得到了证明，企业就可以向药监部门（C）FDA提交新药申请。图11：新药上市审批（NDA）：资料来源：公开资料，泰山汇整理（1） Ⅳ 期临床试验：Ⅳ 期临床为上市后开放试验，也称上市后监察，样本为 2000 例以上。目的是考察药品在广泛使用条件下的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。过了 Ⅳ 期临床后药品才可以大批量生产，然后上架销售。从上市到药品上架，患者大概需要 3~5 个月才能买到。5、上市后再审批一般上市后4-10年:目的：重新审核 NDA 中的有效性和安全性。参考文献：1、“中国眼科药物行业研究报告”—腾讯2、“全球眼科基因疗法在研管线分析：未来1-10年有哪些发展趋势？”—药明康德3、“眼科基因疗法市场现状及行业发展前景分析”—华经市场研究中心4、“兴齐眼药 VS 欧康维视 VS 兆科眼科 眼科药品产业链 2021 年 9 月跟踪报告”—并购私塾5、“眼科药物市场发展现状与未来趋势研究报告”—沙利文6、“2021年中国眼科用药行业竞争格局及重点企业分析”—华经市场研究中心7、“2021年中国眼科用药行业市场分析，药品刚性需求旺盛”—华经市场研究中心8、“千亿市场，黄金赛道，创新致胜— 2022 眼科行业研究报告”-蛋壳研究院文章来源：基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会

基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 87692月4日，国家药监局药品审评中心（CDE）突破性治疗申请公示信息显示，强生的AAV5-hRKp.RPGR眼内注射溶液拟纳入突破性疗法，该药是基于腺相关病毒载体（AVV）的基因治疗药物，适用于治疗确诊为RPGR致病性变异相关X连锁型视网膜色素变性的患者。在眼科AVV基因疗法的黄金赛道上，国内已有超20家企业在布局，其中不少在研新药已经进入临床试验阶段，将为遗传性眼病的治疗带来新希望。眼科基因疗法临床需求较大AAV5-hRKp.RPGR眼内注射溶液旨在将RPGR基因的功能拷贝递送至视网膜下空间，改善和维持视觉功能。2020年，AAV5-hRKp.RPGR眼内注射溶液Ⅰ/Ⅱ期试验6个月数据公布：中期数据显示，低剂量和中等剂量的耐受性良好，并表明视力有显著改善。资料显示，2019年，强生与MeiraGTx签署合作开发遗传性眼病基因疗法，包括AAV5-hRKp.RPGR眼内注射溶液及另两款治疗全色盲的基因治疗药物。2023年底，MeiraGTx宣布，强生以高达4.15亿美元收购了该药的研发权益。MeiraGTx将获得1.3亿美元的预付款和近期里程碑付款、该药在美国和欧盟首次商业销售，以及制造技术转让后获得的高达2.85亿美元额外资金。2017年12月，全球首个眼科基因疗法Luxturna在美国获批上市，掀起了眼科基因疗法的热潮。相对其他器官而言，眼睛体积较小，只需要低剂量的药物就可以达到治疗效果，而且具有免疫豁免、系统风险低等优势，成为各方药企率先布局的一大领域。目前眼科基因治疗的适应症主要是与单个基因突变相关的遗传性视网膜疾病，包括视网膜色素变性、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、色盲症（ACHM）、X连锁视网膜劈裂症（XLRS）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等。因这些疾病严重影响患者的独立生活和日常活动能力，临床医疗需求大。遗传性眼病的很多基因突变已经被精准识别，为基因疗法的开发提供了众多靶点选择，针对眼部的基因治疗研究一直处于前沿。眼科AVV基因治疗是AAV基因治疗的黄金赛道，占据AAV基因治疗临床试验四分之一。腺相关病毒由于其较低的免疫原性和位点特异性整合能力，被认为具有较好的安全性，是最有潜力的基因传递系统之一，这也使得AVV基因治疗领域的发展势头日益强劲。国内众多创新药企杀入赛道在眼科AVV基因治疗上，国内已有纽福斯生物、朗信生物、嘉因生物、天泽云泰、康弘药业、中因科技、辉大基因、安龙生物、金唯科、本导基因、九天生物、方拓生物、鼎新基因、凌意生物、极目生物、星眸生物、目镜生物、纽伦捷生物、领诺医药、埃微路新、南京贝思奥、瑞风生物、因诺惟康等众多创新药企积极布局，其中不少在研药物已经进入临床试验。纽福斯生物是中国首家专注于眼科疾病的基因治疗公司。2021年3月，纽福斯生物研发的中国首个临床阶段的眼科体内AAV基因治疗药物NR082（研发代码NFS-01）获国家药监局批准开展药物注册临床试验，用于ND4线粒体基因突变引起的Leber遗传性视神经病变。NR082是国内首个获得临床试验许可的眼科体内AAV基因治疗药物，并已于2020年9月获得美国FDA孤儿药认定，并于2022年获批在美国开展临床试验。2022年7月，该药又被国家药监局纳入突破性治疗品种，上市进入“快车道”。2023年2月22日，纽福斯生物宣布，NR082用于治疗ND4突变引起的Leber遗传性视神经病变Ⅲ期临床试验在中国完成全部患者入组给药。除了该药外，纽福斯生物还有针对视神经损伤、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的十余个在研项目。2022年1月，朗信生物旗下公司朗昇生物提交的LX101注射液临床试验获国家药监局受理，用于治疗先天性黑蒙症，是国内首个递交该适应症临床试验的基因疗法，并于2022年4月19日获批临床试验。LX101是朗信生物自主研发的一款以rAAV为载体的基因疗法，在此前的研究者发起的临床研究中，LX101表现出良好的安全性，且已在多位患者中见到视力提高的疗效。2022年4月19日，朗昇生物又宣布，LX101的临床试验申请获CDE批准，用于治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性患者。2023年1月19日，嘉因生物宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其新型基因疗法EXG102-031注射液的新药临床试验申请，用于治疗湿性年龄相关的黄斑变性。同年3月，该药的上述适应症在国内的临床试验申请获国家药监局受理。EXG102-031注射液只需要一针注射，就可在体内长期表达并有效治疗视网膜中异常血管形成和血液渗漏。中因科技的ZVS101e注射液是其与北京大学第三医院合作研发的基因替代治疗药物，也是国内外首个进入临床阶段的BCD（特殊类型的视网膜色素变性）基因治疗药物。该药物将适用于所有携带CYP4V2基因突变的BCD患者。2021年5月，该药针对BCD疾病适应症的临床试验启动，是全球首个针对BCD疾病展开临床试验的基因治疗。ZVS101e治疗BCD的Ⅰ/Ⅱ期注册性多中心临床研究，已经于2023年2月20日完成了首例患者入组。九天生物的眼科AAV基因治疗药物SKG0106眼内注射溶液的临床试验申请也于2023年10月获国家药监局批准，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。SKG0106已于2023年6月获FDA批准开展治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性全球Ⅰ/Ⅱa期临床试验，项目的全球临床试验已经启动。除了上述企业外，其他企业新药的研发也在不断推进，近年来越来越多的眼科基因疗法获批临床试验。于患者而言，基因治疗将为眼科疾病的治疗带来新希望。朗信生物朗信生物成立于2020年，是一家致力于基因治疗创新药研发制造及商业化的初创企业。公司核心团队有来自全球知名大学及实验室的科学家、专业人士、及全球顶尖生物医药公司高级管理人员。与国内知名医院的临床医学科学家密切合作，公司目前关注遗传性疾病的基因治疗领域，已有多个管线产品研发及工业化技术开发基础。2021年起，公司已有超过5000平米场地投入运营，在上海浦东张江设立了研发和临床研究中心；位于苏州生物医药产业园的中试和生产基地已建成国际领先的无血清悬浮培养工艺生产平台。朗信生物以眼部疾病产品作为基因治疗突破点，构建安全、精准的基因替代和基因编辑技术，实现基因治疗的临床应用，已建立多系统疾病基因治疗的研发团队和平台生产技术。并与国内外知名医院的临床医学科学家密切合作，提升创新能级，以更高效率开发基因治疗产品，最终应用于临床。目前用于遗传性视网膜变性及年龄相关性黄斑变性的产品已经进入到了临床阶段。此外公司涉及的基因治疗的眼科候选产品有：VEGF、PROM1、CRX、RS1、GNAT1、GsdmdC细胞焦亡等。LX101注射液是朗信生物自主研发的一款以rAAV为载体的基因疗法。产品通过对RPE65基因编码序列优化设计，高效表达人源RPE65蛋白，补偿因该基因突变导致的蛋白功能缺失，眼内给药后可有效治疗RPE65双等位基因突变相关的遗传性视网膜变性（IRD）患者。在此前进行的研究者发起的临床研究中，LX101表现出良好的安全性，且已在多位患者中见到视力提高的疗效。LX101为国内第一个获得临床试验批件的遗传性视网膜变性基因治疗产品。中因科技北京中因科技有限公司是一家专业从事遗传性眼病临床基因诊断和基因治疗药物研发的国家高新技术企业，是国内率先进行眼科基因治疗药物研发的企业。公司建立的遗传性眼病临床基因诊断平台以及基因治疗药物研发平台，致力于为遗传性眼病患者提供精准基因检测和基因治疗的全程“一站式”服务，并且通过持之以恒的努力，致力于成为国际眼科基因治疗药物的领先企业。公司创始团队从事遗传性眼病基因研究20余年，建立从靶标筛选、基础研究、动物实验、干细胞验证和AAV病毒生产完整的基因治疗药物开发体系。公司同时具有基因替代治疗和基因编辑治疗两个平台，基于中国遗传性视网膜变性的常见致病基因和突变热点，结合基因的发病机制，分别开发基因替代治疗或基因编辑治疗药物，目前正在开展的基因替代治疗项目2项，基因编辑治疗项目4项，其中两项动物实验已经完成，开展小样本临床试验。中因科技研发管线ZVS101e 注射液是中因科技自主研发的CYP4V2基因替代治疗药物，含表达人CYP4V2蛋白的重组AAV血清型8（rAAV8）载体（rAAV8-hCYP4V2）。ZVS101e所含治疗载体对视网膜细胞有特殊嗜性，注射入患者视网膜下腔后，可高效感染视网膜的RPE细胞，并在RPE细胞中特异性表达CYP4V2蛋白，弥补由于基因突变导致的蛋白功能缺失，从而对BCD患者的视网膜功能恢复起到有效治疗作用。该替代治疗药物将适用于所有携带CYP4V2基因突变的BCD患者。结晶样视网膜变性（BCD）是一种遗传性视网膜退行性疾病，典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜，伴有视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管层萎缩，CYP4V2已被鉴定为BCD的致病基因。绝大多数BCD患者20～40岁发病，双眼受累，早期可能无症状，随着疾病进展，出现视力下降、视野缩小、夜盲症和色觉障碍等症状，患者通常在50～60岁时由于严重的视力下降和视野缩小成为法定盲人。基于临床特征和基因检测鉴定CYP4V2中的双等位基因致病变异，BCD可被确诊，然而仍缺乏有效的临床治疗手段。（基因替代治疗）ZVS203e注射液是由北京中因科技有限公司自主研发的，用于治疗视网膜色素变性（RP）的基因编辑治疗产品。设计基因编辑治疗药物ZVS203e主要是将RHO基因中的突变位点修复，使其恢复表达正常的RHO基因产物，进而恢复视网膜细胞正常功能，最终达到恢复患者视力的目的。目前此项目正处于临床前研发阶段，结果显示良好的安全性及显著有效性。纽福斯纽福斯成立于2016年，是李斌教授团队于华中科技大学同济医学院附属同济医院自2008年起十几年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果。作为一名眼科医生和视网膜疾病专家，李教授带领团队成功完成了从实验室到临床应用的转化研究，通过一系列国内和国际多中心临床试验证实了腺相关病毒 （AAV） 载体技术在眼科基因治疗的应用价值。公司首个候选药物NFS-01旨在治疗莱伯氏遗传性视神经病变 (LHON) 。该疾病是一种可导致严重视力损伤的退行性疾病，迄今为止尚无有效的治疗方法。2011年，团队应用该候选药物开始了全球首个LHON基因治疗探索性临床研究，参与临床试验的9例患者已持续随访8年，至今无严重不良反应且其中5例患者视力显著提高。此结果为全球基因治疗最长随访记录，发表于 《自然》 子刊、 《柳叶刀》 子刊及眼科领域顶级杂志 《眼科学》 , 充分证明了基因治疗技术临床应用的长期安全性与有效性。在首项研究取得可喜成果后，李教授团队于2017-2018年间进行了一项更为全面的临床研究，研究入组受试者达159例 （其中包括来自阿根廷的10例），这也是目前全球整个基因治疗领域样本量最大的临床试验。同样，十二个月随访结果显示NFS-01疗效显著，且未发现严重不良反应。NR082于2020年9月获得美国FDA孤儿药资格认定，于2021年3月成为国内首个获得1/2/3期无缝临床试验许可的眼科体内基因治疗药物，已在今年6月完成首例患者入组给药。NFS-01的作用原理2011年，团队应用候选药物NFS-01开始了全球首个LHON基因治疗探索性临床研究，参与临床试验的9例患者已持续随访8年，至今无严重不良反应且其中5例患者视力显著提高。NFS-01以重组腺相关病毒(rAAV)作为载体，将正常的ND4基因递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能，从而治疗G11778A (ND4) 位点突变所引起的LHON疾病。纽福斯研发管线Leber遗传性视神经病变（LHON）：该疾病是一种母系遗传的线粒体疾病，多发于14-21岁的青年男性，患者表现为双目视力受损至失明。这一疾病由德国眼科医生 Theodor Leber于1871年首先发现，目前全球患者约60万人，其中中国10万人。LHON是线粒体DNA突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第11778、第14484和第3460位点为该病的3个原发位点，90％以上的LHON病人中能够发现G11778A (ND4基因）、G3460A（ND1基因)、T14484C（ND6基因） 三个位点突变中的一个，尤以G11778A最多，占50％～80％。由于该突变使线粒体生物呼吸链受损，造成ATP缺乏，使患者视神经节细胞产生氧化应激，导致细胞凋亡。目前临床上尚无针对Leber遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。纽福斯目前正在开发两款针对LHON的候选药物 - NFS-01（NR082, rAAV-ND4) 和 NFS-02（rAAV-ND1), 分别治疗G11778A (ND4) 位点突变和G3460A(ND1) 位点突变所引起的LHON疾病。作用机制为采用基因治疗策略，以重组腺相关病毒作为载体，将正确的基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞，修复线粒体生物呼吸链，使视神经节细胞恢复活力与视功能。公司核心产品NR082眼用注射液，以病毒作为载体，将正确的基因递送至受损的视神经节细胞，提高甚至恢复患者的视力。目前，该药物已被美国FDA和欧洲药品管理局授予“孤儿药”（用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）称号，是首个获得中美两国许可的中国基因治疗新药。目前在中国已经完成一期、二期临床试验，正在开展三期。在美国，正在进行一期、二期临床试验的准备工作。康弘药业康弘药业在ASGCT2022年会上公布了公司研发的眼科基因治疗产品AAV-KH902的临床前数据。AAV-KH902在临床前研究中显示出较好的数据。角膜新生血管(CoNV)已被确定为角膜移植排斥反应的主要危险因素之一，康弘药业的AAV-anti-VEGF(AAV-KH902)目的在于提高高风险角膜移植大鼠模型的角膜移植存活率。数据显示：与对照组(N=6)相比，AAV-KH902治疗组(N=6)的角膜新生血管（CoNV）、角膜移植物混浊、移植物厚度显著降低。治疗后2个月，AAV-KH902治疗组移植存活率较PBS注射组显著提高33.3%。此外，两组眼压（IOP）均在正常范围内。在基质内注射2周后，角膜内发现微量CD11b+细胞，表明AAV-KH902的治疗没有引起IOP异常和炎症。2022年5月6日，国家药品监督管理局药品审评中心受理康弘药业提交的KH631临床试验申请。KH631眼用注射液是通过腺相关病毒（AAV）递送目标基因用于治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）的，是具有自主知识产权的1类生物新药。目前康弘药业拥有眼科基因工程药物KH902和KH906，康柏西普（项目名：KH902，商品名：朗沐）2013 年 12 月获得CFDA批准上市，2014年4月上市销售，至2016年已销售破8亿。安龙生物北京安龙生物医药有限公司，简称安龙生物，专注于生命科学领域对新药研发的突破性进展，包括基因治疗，基因编辑，DNA及RNA等其它遗传物质做为新药研发的方向，获得泰格医药等投资机构6000万资金支持。安龙生物产品在病毒、DNA基因治疗的稳定性和携带性上均表现出较强优势，基于AAV对组织的特异性侵染、AAV载体对眼科疾病的基因治疗等代表性研究成果已发表在Nature Microbiology, Plos ONE等国际期刊，在研项目包括老年黄斑变性(AMD)基因药物和针对血友病A型的基因治疗项目。老年相关湿性黄斑病变（wet-AMD）已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素，全球患病人数不断攀升，而目前针对wet-AMD的治疗，主要是抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）疗法。虽然已经有成熟的疗法上市，但是抗VEGF疗法仍有自身局限，长期频繁的玻璃体内注射，让患者体验不佳，严重降低了患者依从性，也增加疾病进展的风险。安龙生物的AnLong001是一种AAV基因治疗模式，采用了目前最先进的脉络膜上腔注射方式。AAV载体使得AnLong001以视网膜为生物反应器，持续稳定表达抗VEGF分子，在患者中最大限度地减少症状的发生，而脉络膜上腔注射也能够显著降低炎症等副作用发生率。目前，AnLong001已进入毒理实验阶段。从当前进展来看，该款产品能够抑制视网膜变性、损害以及新生血管形成，同时，在动物实验中未见明显的病理改变。九天生物九天生物是一家创新基因及细胞治疗公司，致力于研究、开发和生产具有突破性的基因和细胞疗法。九天生物成立于2019年，自主研发建立了完整的腺相关病毒(AAV)基因治疗技术平台，拥有先进的衣壳发现和病毒载体构建技术、分析和工艺开发实力、以及全球领先的临床级AAV载体大规模GMP生产能力。九天生物（Skyline Therapeutics）近日宣布其在研的AAV眼科基因治疗药物SKG0106眼内注射溶液的临床试验申请（IND）获国家药监局批准，开展治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的新药临床试验。SKG0106已于今年6月获美国FDA批准开展治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）全球I/IIa期临床试验，项目的全球临床试验已经启动。SKG0106眼内注射溶液是一款创新眼科基因治疗药物，由新型重组腺相关病毒（rAAV）衣壳携带编码独特设计的抗血管內皮生长因子（VEGF）蛋白的转基因序列，通过单次玻璃体腔注射，在眼内高效转导视网膜细胞后持续表达具有抗新生血管生长功能的蛋白，从而抑制眼内新生血管增生、阻断血管渗漏和视网膜水肿，有效治疗nAMD，实现长久获益。目镜生物上海目镜生物医药科技有限公司是一家专注于基因工程化定向进化技术开发新型AAV外壳用于眼科疾病基因治疗技术和产品研发的创新公司。目镜公司致力于探索、研发基因治疗新技术、新疗法。通过Shuffling-insertion Mediated AI Retargeting Technology（SMART）AAV衣壳筛选平台，为寻找更优的用于治疗包括视网膜、耳、血液、肺、肝脏、胰脏、肌肉以及大脑等脏器的遗传性或慢性疾病AAV基因治疗载体奠定了基础。依托该平台，团队陆续发现了一批器官特异靶向、渗透性好、免疫原性低的候选AAV衣壳，未来将会有更多的新衣壳实现成果转化。星眸生物合肥星眸生物科技有限公司成立于2019年8月，位于安徽省合肥市高新区，是中国科大先研院孵化的创新企业，是一家基于前沿基因编辑技术开发、专注基因疗法领域的生物技术公司。星眸生物深耕眼科基因治疗多年，科研成果卓著。创始人团队为生命科学相关领域的资深研究员、教授、博士，拥有多年深耕眼科、基因编辑、基因治疗的研发和管理经验，相关研究工作荣登 Nature、Cell、Science Advances、Nature Communications 等顶级学术期刊。星眸生物聚焦基于AAV载体的眼科基因治疗药物研发，同时精进TRED (Targeted-RecA Enhanced homologyDirected repair，基于CRISCR/Cas9/MS2-RecA 的创新型基因编辑方法）和BE（Base Editing,碱基编辑）基因编辑技术用以布局公司中长期发展规划。 核心技术平台包括：AAV 双/多抗平台、AAV 病毒衣壳筛选技术平台、基因编辑技术平台--TRED技术和 BE技术。星眸生物基因治疗I类创新药“XMVA09注射液”是首个兼具实现双特异性靶点与玻璃体腔内注射衣壳的基因治疗药物，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），已实现体内体外药效显著优于美国头部产品RGX-314。目前XMVA09的新药临床试验(IND)申请已获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，下阶段将正式开展I/II期临床研究。辉大基因辉大生物科技有限公司成立于2018年，致力于通过创新的CRISPR基因编辑技术研发单基因罕见疾病和威胁人类健康的慢性病的基因替代和基因编辑等基因治疗药物。目前辉大基因拥有三大研发平台：基因编辑平台、递送载体平台、动物模型平台。辉大基因研发管线HG-004通过递送正确的RPE65基因，治疗由于RPE65基因突变导致的先天性黑蒙2型疾病（LCA2）。HG004是由辉大团队自主研发的基因治疗药物，使用重组腺相关病毒AAV9型载体递送正常RPE65基因到视网膜，从而恢复、治疗及预防成人及儿童的RPE65突变相关Leber先天性黑矇。HG004是国内自主研发的首个同时获得美国FDA授予的孤儿药及儿科罕见病药物双认证的AAV眼科基因疗法药物，该药物的使用同一临床主方案的国际多中心临床研究申请已获中国及美国IND批准。鼎新基因鼎新生物从AAV病毒设计的底层进行了最精细化的改造，打造rAAV文库高通量筛选迭代技术平台，提高组织嗜性、转染效率、表达持续性和安全性。该AAV病毒载体平台能够持续输送工程化改造的血清型，满足不同候选分子精准递送要求，并能免疫逃逸实现再次给药要求。鼎新基因一直将治疗场景设立于耳科和眼科领域，聚焦的眼科耳科适应症是治疗靶点成熟的眼科慢性病和先天性耳聋。公司AAV基因治疗以眼科及耳科作为切入口，建立了成型的AAV基因治疗研发和技术体系，已基本完成了第一个眼科慢性病、第一个先天性耳聋研发管线的临床前候选分子确认，进入了国内相关产品研发的头部阵列，正在扩展新型AAV的临床转化并扩大治疗领域。2023年11月18日(美国东部时间)，上海鼎新基因科技有限公司(下称“鼎新基因”)与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟课题组合作研发的RRG-OTOF双载体AAV被美国食品和药品监督管理局（FDA）授予治疗OTOF介导的听力损失（OTOF-mediated hearing loss）的罕见儿科疾病认定（RPDD）。RRG-OTOF是一种基于腺相关病毒 (AAV) 双载体的基因疗法，通过将编码otoferlin的基因传递到耳蜗的内毛细胞来治疗OTOF介导听力损失患者。耳蜗内一次性给药 RRG-OTOF，AAV双载体进入到相同的细胞可长期持续表达完整的功能性otoferlin蛋白，以使听觉功能恢复。凌意生物凌意生物成立于2021年2月，是全球领先的单基因遗传病创新药物开发公司。公司拥有国际一流的基因疗法发现、研究开发及产业化团队，致力于FIC基因治疗管线的研发和产业化。公司致力于源头创新，聚焦代谢、中枢神经系统、眼科等临床急需的疾病领域，从遗传病动物模型等关键技术入手，以最高的质量标准为患者提供一次性解决方案。凌意生物LY-M001注射液是中国首个自主研发，针对I型或III型戈谢病的AAV基因治疗药物。该产品使用重组腺相关病毒rAAV为载体，通过单次静脉输注给药后即可表达患者所需的葡萄糖脑苷脂酶。凌意生物开发了拥有完全自主知识产权的改良型葡萄糖脑苷脂酶基因治疗载体，可在体内长期稳定表达并降解有害糖脂代谢物，从而达到长期治疗戈谢病的目标。由浙江大学医学院附属第一医院黄河院长牵头发起的IIT临床研究项目也已正式启动，目前已完成两例受试者给药。初步的IIT数据显示：LY-M001在有效性和安全性方面均有良好表现，无任何不良事件发生。瑞风生物瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业，以基因编辑技术为核心驱动，致力于革新性药物的诞生。瑞风生物是国际上早期应用基因编辑探索遗传疾病治疗的高水平团队，并持续在血液科、眼科等疾病方向积累了开创性成果，在包括基因编辑工具创新、成药策略发现、新型动物模型构建、多层次药效和安全性评估等层面具备了高水平的技术积累，拥有体内和体外两大创新药物方向。瑞风生物的使命是基于革新性的基因技术，为严重疾病患者提供可及性和治愈性药物。目前在遗传病、复杂疾病和肿瘤领域等皆有管线布局，其中β-地中海贫血基因编辑疗法已经取得全球先进水平的临床进展。RM-001是瑞风生物自主研发的β-地中海贫血基因编辑药物。利用CRISPR基因编辑技术改造患者自体造血干细胞，激活人体内天然胎儿血红蛋白（HbF）合成，使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血，达到单次给药根治β-地贫的目的。RM-001采取直接靶向γ-珠蛋白基因（HBG1/2）启动子的编辑策略，不会影响造血干细胞及其分化功能细胞其它功能基因的表达，更加安全。RM-001是瑞风生物的先导管线产品，基于靶向HBG基因的更具安全性的编辑策略开发而成。该款产品于2022年11月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在中国开展注册临床研究。这是国内首款获得临床试验许可治疗地贫的新靶点基因编辑药物。RM-001细胞注射液I期临床研究是一项多中心、开放标签临床研究，旨在评估一次给药、单剂量的RM-001在β-地贫患者中的安全性和有效性，入组了12例年龄6岁-35岁受试者，涵盖了儿童、青少年和成人患者。金唯科金唯科是一家致力于眼科疾病、神经肌肉疾病、遗传代谢疾病等的AAV基因治疗新药研发公司。金唯科研发管线2020年4月金唯科开始运营3000平米的AAV新药研发平台，包括GMP级AAV制备车间、质粒制备车间、质量研究平台和成药研发平台，实现了从AAV药物设计、成药性研究、中试生产到质量研究的完善AAV基因治疗技术链。公司自主研发了可放大的、成本可控的AAV规模化制备及层析纯化工艺，在研的多条关于眼科和全身给药的产品管线均得到了良好的推进。其中，治疗湿性老年性黄斑变性(wAMD)的JWK001和治疗X连锁青少年视网膜劈裂症(XLRS)的JWK002作为龙头管线，进展最快，将先后申报IND。nAMD是一种严重影响视力甚至会导致失明的不可逆眼科疾病，是世界范围内不可逆失明和视力损害的主要原因之一。目前nAMD已成为继青光眼、白内障之后全球第三大致盲因素，全球患病人数不断攀升，我国也有数百万的患者等待治疗。该病的发病机理为患者视网膜黄斑区形成异常新生血管，同时可能引起视网膜水肿、出血、渗出和瘢痕形成等不良症状，进而严重影响患者视力。目前nAMD治疗的一线药物是抗血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物制剂，但现有的抗VEGF疗法需要长期且频繁地进行眼内玻璃体腔注射，多次注射不仅耗时耗力还会增加眼内炎症等不良反应的风险。JWK001注射液是金唯科自研的首个采用“两质粒包装系统”的AAV基因治疗新药，通过其自主研发的特色技术大幅提升AAV包装效率并降低生产成本。该产品通过视网膜下给药将抗VEGF蛋白表达框的AAV递送至眼部细胞中，持续高效表达抗VEGF蛋白的同时避免反复玻璃体腔注射对眼组织的伤害、患者依从性差等治疗风险，同时其特色的多靶点基因表达框也提升了药物疗效。这些优势共同使得该产品可实现一次治疗，终身有效的目的。因诺惟康北京因诺惟康医药科技有限公司（Innovec Biotherapeutics）是一家从事基因治疗技术和产品研发的公司。因诺惟康目前有诸多基因治疗的产品管线储备，大部分集中于眼科和神经科领域，公司生物医药技术包括新型病毒载体的设计和开发、基因编辑药物开发，临床级病毒载体的生产和应用，研究遗传疾病的自然发生过程、特征及突变基因，建立遗传疾病相关的动物模型。公司主要项目处于临床前的研究阶段。南京贝思奥南京贝思奥生物科技有限公司成立于2020年，公司致力于研发基于重组病毒载体和非病毒载体的基因治疗药物。主要通过基因重组治疗眼科疾病、神经系统疾病、恶性肿瘤、罕见病等疾病。埃微路新成都埃微路新生物技术有限公司成立于2020年5月，主要的目的是采用定向进化技术来改造AAV以提高其在临床试验中对不同组织器官的转导效率，并能够避免在运送基因的过程中被人体中和抗体中和。因此这将是一个具有巨大商业潜力的基因治疗载体平台，依据主要采用的技术命名为AAVolution（AAV+evolution），即AAV载体的定向进化。与此同时，结合研发团队自身的背景和现在AAV的市场应用，将主要关注的基因治疗靶向的疾病前期设定为心脏和视网膜相关疾病。领诺医药领诺医药位于上海张江药谷，IN-2004（AAV基因治疗，眼科）/LIN-2004（AAV基因治疗，半乳糖脑苷脂酶 Galactocerebrosidase /GALC)）为领诺医药的两款正在开发中的候选产品。IN-2004（AAV基因治疗）/LIN-2004（AAV基因治疗）为两款正在开发中的候选产品。领诺医药眼病基因治疗产品纽伦捷生物纽伦捷生物于2021年12月在园区成立，是一家旨在利用其具有自主知识产权的细胞转分化技术、遗传替代技术开发新型基因治疗药物的生物科技公司。纽伦捷生物由多位神经生物学家、眼科专家、基因治疗专家和生物制药行业的资深人士共同创立，致力于将新兴的细胞转分化技术转化为针对未被满足临床需求的解决方案。目前，围绕细胞转分化技术，纽伦捷生物已搭建了包括转分化因子筛选、病毒及非病毒载体设计、体内外药效学方法开发等关键技术的新型基因治疗药物研发平台，并已经申请了多项关键专利。纽伦捷生物产品管线聚焦于神经系统疾病，重点面向致盲性眼病以及难以治疗的神经系统肿瘤开发具有自主知识产权的原创基因治疗药物。天泽云泰上海天泽云泰生物医药有限公司，2020年3月注册成立于中国上海，致力于将前沿的基因及细胞治疗技术，转化为临床可及的治疗方法，以期望造福更多患者。公司拥有一支由业内顶尖的学术专家和经验丰富的研发人员组成的团队，覆盖了药物开发从概念到上市的每一环节；拥有具有自主知识产权的一系列核心技术平台，包括ViVec® AAV载体筛选平台、ViLNP® 脂质纳米粒技术平台、ViCas® CRISPR基因编辑技术平台和ViHiYi® AAV高产技术平台，专注于开发创新的细胞和基因疗法，为中国乃至全世界患有遗传性疾病、神经退行性疾病、肿瘤的病人提供解决方案。天泽云泰致力于将前沿的基因及细胞治疗技术，转化为治疗代谢及血液病、中枢神经系统疾病、眼科及视网膜疾病、肿瘤等的创新疗法。（管线截图来自于官网）目前进入临床的是针对血友病B和结晶样视网膜色素病变治疗的两款创新产品：VGB-R04注射液通过静脉注射实现肝脏特异性FIX基因替代和酶分泌，纠正血液FIX活性达到生理水平，治疗血友病B。VGB-R04在静脉注射后，通过AAV衣壳蛋白介导的肝脏细胞转导，将表达盒递送至细胞核。VGB-R04表达盒以游离DNA的形式存在，在肝脏细胞中表达凝血因子Ⅸ高活性天然变体（hFIX Padua）蛋白。肝脏表达并分泌入血的hFIX Padua蛋白替代缺失的先天性凝血因子IX发挥作用，从而纠正血友病B患者的凝血障碍，以期采用基因替代疗法从根本治愈该单基因遗传病，达到一次给药、长期有效的目的。FIX-Padua 是一种天然存在的具有高度活性的 FIX 变体 (R338L)，其活性约为普通野生型FIX 的8 倍，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，这样就降低了病毒载体的给药剂量，提高了病毒载体给药的安全性和药效。血友病B为凝血因子IX基因缺陷导致的X连锁隐形遗传性出血性疾病，以身体负重关节、软组织及粘膜等身体部位损伤后过量出血或自发性出血为其典型临床特征。绝大部分患者为男性，男性发病率为1/25,000。目前主要的治疗方法为注射血浆或凝血因子等替代疗法，无法根治。（VGB-R04作用机制图示）VGR-R01眼用注射液是针对CYP4V2基因突变导致的BCD患者的基因治疗产品。CYP4V2蛋白为P450酶家族成员，在视网膜色素上皮细胞（RPE）中高度表达，具有脂肪酸羟化酶活性，与脂肪代谢相关。VGR-R01的作用原理是一种基因替代疗法。VGR-R01通过视网膜下腔注射给药后，AAV衣壳蛋白介导RPE细胞的转导，将VGR-R01基因表达盒递送至细胞核。VGR-R01表达盒以游离DNA的形式存在，在RPE细胞表达CYP4V2蛋白，以重建细胞的脂肪酸羟化酶活性。VGR-R01通过纠正患者视网膜内的脂肪酸代谢障碍，以期达到预防或改善RPE细胞、感光细胞及脉络膜的结构和/或功能损伤，并实现纠正视力损伤、保护残存视功能、或延缓视力恶化的临床效果。结晶样视网膜变性 (BCD)又称Bietti结晶样视网膜病变，是一种常染色体隐性遗传的进展性视网膜变性疾病。BCD致病基因是位于4q35的CYP4V2，编码一种与脂肪代谢相关的蛋白酶。在世界范围内BCD均有分布，但在中国、日本和韩国人群中更为普遍。大多数BCD患者于20-40岁发病，出现夜盲和视力下降等症状，在50-60岁发展为法定盲人。基于临床特征和基因检测鉴定CYP4V2中的双等位基因致病变异，BCD可被确诊，然而仍缺乏有效的临床治疗手段。（VGR-R01作用机制图示）极目生物极目生物是一家总部位于中国、专注于眼科创新疗法的生物技术公司，拥有覆盖从早期发现阶段到商业化阶段的一系列突破性眼科治疗技术产品组合。公司的愿景是，通过在中国、亚洲乃至全球提供创新疗法，解决眼科疾病领域未满足的临床需求，惠及广大眼科患者群体。极目生物在生命科学领域专业投资方的支持下创立，并由一支拥有丰富的全球眼科产品研发和商业化经验的行业精英团队管理。极目生物用于治疗青光眼的基因疗法ARVN601正在临床前开发中，ARVN601是基于microRNA (微小核糖核酸)的神经保护基因治疗。自2010年世界青光眼协会共识会议召开以来，视神经保护作为一种预防和推迟青光眼视神经退化性改变的非降眼压相关的疗法，已被认为是青光眼治疗的重要潜在策略。然而，目前尚无任何视神经保护疗法获批专门用于青光眼的临床治疗。2021年，极目生物与香港大学签署合作备忘录，与香港大学眼科学系系主任及临床教授梁啟信教授（Prof. Christopher Leung）展开研究合作，共同发现和开发针对青光眼的新型神经保护疗法（ARVN601）。此次项目有三个主要研究目标 ：①调节线粒体活性作为应对青光眼的神经保护策略；②开发基于microRNA (微小核糖核酸)的基因疗法以促进视神经再生；③研究细胞代谢重程序设计对于视网膜神经节细胞（RGC, Retinal Ganglion Cell）的保护和再生的作用。这一开创性合作，标志着全球青光眼新型疗法的研发进入了新的篇章。青光眼，是由于视神经病变导致的一种不可逆的神经退行性疾病，其典型的病理表现为视网膜神经节细胞进行性丢失，在全球不可逆性致盲性眼病中发病率占首位。据估计，2020年全球约有7600万青光眼患者，预计2040年将超过1亿，中国是青光眼患者最多的国家，2020年我国青光眼患病人数达到2100万，致盲人数可达567万。而随着老龄化进程的加快，我国青光眼的患病率逐年增加。极目生物早期科学研究助理副总裁丁锦东博士（Dr. Jindong Ding）表示：“青光眼的治疗目前依旧存在巨大的未被满足的需求，这背后反应的是我们对于疾病机理依旧缺乏了解，治疗手段依旧需要完善。新型神经保护疗法是对该领域治疗方案的全新的探索，意义深远。同时，这一过程也将面临非常大的挑战，这表明极目生物在科学创新方面勇于接受挑战，承担风险的勇气和决心。希望在不久的将来我们就能够把这一疗法推进到临床阶段。”新型神经保护疗法ARVN601不仅聚焦了目前青光眼治疗领域，仅通过降低眼压无法满足部分病人得到有效治疗的这一未被满足的临床需求，更是启动了无论在技术平台、靶点、机理等方面都具有独创性的研究探索。一直以来极目生物致力于填补眼科疾病疗法空白，助力患者和大众更有效地应对眼健康挑战。来源：新京报、佰傲谷BioValley、药融圈、医享客基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 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基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 8769文章来源：矩阵生命视界基因治疗是通过基因工程技术将目的基因导入靶细胞，通过调控、修复、替换、添加或删除遗传序列，以治疗或预防疾病的一种治疗方式。基因疗法在近20年间飞速发展，医学家们希望能够通过基因治疗治愈各种遗传疾病。如今，通过腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）作为载体将目的基因输送到视网膜、肝脏和神经系统，可分别实现先天性失明、B型血友病和脊髓性肌肉萎缩症患者临床症状的改善。一眼睛是基因治疗的理想靶器官基因疗法能够为人类健康提供持久的益处，我们有理由继续保持乐观，并加大努力使基因疗法成为标准治疗的一部分，特别是眼科方面，在基因治疗领域具有明显的优势，发展也非常迅速（图1）。眼睛是基因治疗的一个理想靶器官。血视网膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系统相对独立，作为部分免疫豁免器官，由于免疫反应被抑制，基因治疗的可行性更高。注：vOpsin是一种七重跨膜蛋白，属于G蛋白偶联受体家族（GPCRs），通常用于脊椎类动物视光学的研究。[Prog Retin Eye Res. 2022; 86: 100975.]图1. 从发现基因突变到基因治疗的历史回顾从研究角度而言，眼睛前部透明的结构允许通过无创的检查技术来评估视网膜的完整性和功能性，这也使视网膜成为了眼科基因治疗的主要靶向组织。这一特点不仅可以诊断和识别视网膜疾病，还可以评估治疗的有效性和安全性。根据靶细胞的不同，视网膜给药途径可以分为2种（图2-3）。图2. 眼科基因治疗给药途径注：RPE：视网膜色素上皮层；OS：外感光层；ONL：外核层；OPL：外丛状层；INL：内核层；IPL：内丛状层；GCL：神经节细胞层。[Prog Retin Eye Res. 2022; 86: 100975.]图3. 眼科基因治疗递送载体当治疗的靶细胞为神经节细胞和内核层细胞时，首选玻璃体注射；当治疗光感受器或视网膜色素上皮的细胞时，首选视网膜下注射，后者的优点是注射部位在血视网膜屏障之后，但缺点是更具侵入性风险，需要进行视网膜剥离，并易在注射部位形成视网膜下出血。[Hum Gene Ther. 2022; 33(17-18): 865-878.]二首款眼科基因治疗药物问世美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）在2017年和2018年之间批准了眼科的第一款基因治疗药物voretigene neparvovec（Luxturna®，Spark Therapeutics），用于治疗双拷贝RPE65基因突变导致的遗传性视网膜病疾病，RPE65基因负责编码将全反式视黄酯转化为11-顺式视黄醇的酶，这一过程是视网膜色素上皮内的视觉周期的一部分，当RPE65基因发生突变时，导致此类疾病会发展为法定失明，这也意味着基因治疗有可能会实现真正意义上的“重见光明”。Voretigene neparvovec（VN）相关临床试验的1 - 2期确定了药物的安全性，且多数受试者视力改善大于15个字母；其3期临床试验结果是眼科基因治疗的首次随机对照试验，干预组20例患者的移动性测试表现均优于对照组9例患者，且其疗效在1年内保持稳定。也就是因为关键性的3期研究数据显示了患者的功能性视力改善具有统计学意义，使得Luxturna®成为了首款被批准的眼科基因治疗药物。[中华眼底病杂志, 2021, 37(11): 896-900.]VN通过视网膜下注射的方式递送AAV载体中的人类RPE65基因的正确编码序列到视网膜色素上皮。基本操作如下：在玻璃体切割术后，通过一个小的注射套管达到视网膜并施加轻微压力，形成视网膜切口，注射液可以通过切口进去视网膜下空间，以完成治疗载体溶液的输送（图4）。VN治疗可以通过外科医生手动或控制脚踏板注射装置完成注射。患者每只眼接受1.5 x 1011个载体基因组的单次注射，预期目标体积为300 μL。图4. Luxturna®基因治疗操作原则（图源：ophthalmology times & LMU Eye Hospital）注射后在视网膜下形成1个或多个充满液体的气泡（blebs）。这些气泡在视网膜下给药后24 - 48小时内被吸收。药物由受体介导被靶细胞视网膜色素上皮细胞所摄取吸收。一旦进入细胞核，单链DNA被转录成双链DNA，随后mRNA在细胞体中被翻译成功能性蛋白。三近期相关视网膜萎缩病例报告诸如此类的新基因治疗为眼科无法治愈的疾病带来了希望，然而，与任何全新的治疗产品一样，新基因治疗的真实世界数据非常有限，因此关于药物持久性、安全性、以及效益风险比的不确定性自然是存在的。近期，关于术后出现视网膜萎缩的病例报告确实令人担忧。从长远来看，VN可能导致潜在的视网膜破坏性结果，也需要进一步研究来跟进基因治疗潜在的长期安全性问题。在早期的临床研究中，也提示基因治疗存在一定的风险。但是绝大多数与治疗相关的不良事件是短暂和轻微的，包括眼压升高、白内障、眼部炎症、视网膜撕裂、小凹形成（dellen）、视网膜沉积等。视网膜下注射治疗的常见并发症包括：周边视网膜裂孔、继发性黄斑裂孔、视网膜出血和视网膜脱离。2022年发布的一项研究报道：10名接受视网膜下注射VN的患者共有18只眼睛出现周围性脉络膜视网膜萎缩，10名患者中有8名（80%）出现了双侧眼萎缩。手术后平均4.7个月开始出现萎缩，且所有病例的萎缩范围逐渐扩大，平均随访期为11.3个月（4 - 18个月）。有10只眼睛（55.5%）在视网膜下注射区域（blebs区）的内侧和外侧发生了萎缩，7只眼睛（38.9%）仅在注射区域内发生，1只眼睛（5.5%）仅在注射外侧发生。尽管出现了萎缩，大多数患者的视功能仍保持稳定，甚至得到了改善。18只眼睛中有12只视力有所提高，3只没有变化，3只视力有下降。经统计学分析，术前和术后的平均视力没有明显变化（P=0.45）。[Ophthalmol Retina. 2022; 6(1): 58-64.]今年的另一项研究也报道说，回顾性分析了8名接受视网膜下注射VN的患者，术后6 - 24个月有13只眼睛出现视网膜萎缩。所有患者都出现了注射区域内的萎缩，有3名患者在注射区域外出现了萎缩。萎缩的区域随着时间推移有所扩大，但患者的视功能结局（视力、视野）保持稳定。[Br J Ophthalmol. 2022; bjophthalmol-2021-321023.]基因治疗视网膜下注射VN可导致视网膜萎缩，从而可能导致注射区域内外的光感受器丢失。但2篇近期的报道都显示，虽然萎缩区域也包括了中央区域，但治疗的功能益处没有受到影响，并且视功能保持相对稳定。基因治疗后出现视网膜萎缩的可能原因首先考虑免疫因素，针对载体基因组的免疫反应或针对外壳的免疫反应，也有可能与药物制造中掺入的相关杂质有关。其次考虑手术因素，即由于注射部位机械性外力引起视网膜损伤而出现了应激反应。同时，RPE65基因相关的视网膜疾病患者的视网膜存在营养不良的变化，更脆弱的视网膜可能更容易受到损伤。四基因治疗需规范治疗以降低风险2022年8月，中华医学会眼科学会眼底病学组发布了《中国遗传性视网膜疾病基因治疗手术安全性管理和视功能评价指标设定专家共识》，针对遗传性视网膜疾病基因治疗围手术期管理规范提出共识性意见（图5），供眼科及相关学科临床医师在临床实践中参考，以期规范治疗、降低风险，更好地保护患者利益。注：IRD：遗传性视网膜疾病；VA：视力；OCT：光相干断层扫描；CF：彩色眼底照相；AF：自身荧光；VF：视野；ERG：视网膜电图；EOG：眼电图；VEP：视觉诱发电位；FST：全视野光敏阈值测试；MLMT：多亮度移动性测试；RP：视网膜色素变性；LCA：Leber先天性黑矇；EORP：早发型RP；RS：先天性视网膜劈裂症；BEST：BEST卵黄样黄斑营养不良；STGD：青少年黄斑营养不良；PCR：聚合酶链反应；PBMC：外周血单核细胞。[中华眼底病杂志, 2022, 38(8): 636-642.]图5. IRD基因治疗围手术期管理流程图   总结   眼科基因治疗的治疗例数是很有限的，目前真实世界数据不足，尚不足以对术后视网膜萎缩发展的原因及其长期视功能的影响得出明确的结论，但规范基因治疗相关研究中的手术操作以及对所有患者进行长期随访是非常重要的，后者可使医生对治疗可能产生的长期影响有更准确的了解。这对未来患者的选择有重要意义，并有助于预测符合条件的患者的预期治疗效果。基因疗法、眼科基因治疗、基因编辑、AAV工艺质控，点击图片查询议程，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!