Tolvaptan

肾脏疾病是一组由肾脏功能或结构异常引发的临床综合征，发病机制复杂，涉及免疫、凝血、脂质代谢、纤维化及缺血缺氧等多重病理生理过程。随着疾病进展，肾功能不可逆地下降，最终可导致慢性肾脏病（CKD）。 CKD全球患者基数庞大，起病隐匿，早期常无明显症状，却在持续进展中显著增加终末期肾病、心血管事件及死亡风险，构成沉重的公共卫生负担。根据2023年全球疾病负担（GBD）研究，全球约有7.88亿成人患有CKD，相比1990年显著增加。成人的CKD年龄标准化患病率为14.2%，且已成为全球第九大死因。2025年，WHO通过历史性决议，将肾脏疾病列入全球优先关注的重大非传染性疾病。 这篇文章的目标是系统梳理当前肾病创新药的临床进展与机制突破，剖析其治疗价值与市场潜力，为把握这个领域的投资脉络提供参考。肾病领域未被满足的临床需求 尽管肾病治疗领域迎来SGLT2抑制剂等突破性药物，但从疾病认知到终末治疗，仍存在一条深远且顽固的需求鸿沟。 我国成年CKD患者人数估计超过1亿，但疾病的知晓率极低，仅为10%左右。全球范围内，约80%至95%的患者在疾病早期并不知晓自身病情。这种“沉默的杀手”特性，导致大量患者确诊时已进入中晚期，错过了最佳干预时机。 对于最常见的CKD，传统治疗方案效果有限，从根本上阻断或逆转疾病进程的药物依然稀缺。同时，肾脏纤维化作为几乎所有CKD进展至终末期肾病的共同最终通路，目前全球范围内尚无获批的特异性抗纤维化药物。 急性和罕见肾病存在巨大空白。在急性肾损伤（AKI）领域，由于其病理机制复杂，目前尚无特效药。对于许多罕见肾病，如C3肾小球病、某些遗传性肾病等，长期以来“无获批对因治疗药物”仍是常态。这些疾病虽患者绝对数量不多，但病情凶险，医疗需求极为迫切。 当疾病进展至终末期，患者只能依赖肾脏替代治疗。然而，透析患者生存质量差，肾移植又面临供体严重短缺的全球性难题。整个疾病过程伴随着高昂的医疗花费。例如，2021年美国所有CKD患者的医疗保险支出就高达861亿美元。在中国，终末期肾病的治疗也给患者家庭和社会医疗保障体系带来沉重负担。有望实现重大突破的细分病种与赛道 长期以来，CKD治疗手段有限，多以控制血压、血糖及蛋白尿为主，未能有效阻断疾病进展。然而，近年来肾病领域迎来了突破性转变——以SGLT2抑制剂、非甾体MRA为代表的药物，证实具有明确的肾心双重保护作用，重塑了CKD的基础治疗格局。 SGLT2抑制剂成为CDK的主角颇显意外。糖尿病是与CKD高度相关的疾病，约1/3糖尿病患者同时患有CKD。而原本定位于降糖药的SGLT2抑制剂近年来成为应对CKD的中坚力量。2024年，SGLT2抑制剂恩格列净+达格列净销售额之和达到195.2亿美元，其中约有1/3到一半来自CKD相关适应症。以SGLT2抑制剂和MRA为代表的药物已奠定广谱治疗基础。 与此同时，在IgA肾病、APOL1介导肾病、ADPKD、C3肾小球病等多个细分疾病领域，针对黏膜免疫、补体激活、遗传易感等新靶点的创新疗法相继取得里程碑进展，标志着肾病治疗正从“对症延缓”迈向“机制干预”的新阶段。 而针对补体、黏膜免疫和遗传靶点的研发则开启了更精准的增量市场。短期（2–3年）研发重心将集中于IgA肾病与糖尿病肾病的III期临床验证，中期（3–5年）将布局APOL1介导肾病与C3肾小球病等罕见病领域，长期则关注基因疗法与再生医学的突破。 根据研发管线成熟度与临床需求紧迫性，以下疾病领域将在2026–2030年迎来新药密集上市期，并按优先级排序如下： IgA肾病：目前有BAFF/APRIL抑制剂（如povetacicept）、补体C5a抑制剂（avacopan）等3–4款药物处于III期阶段，预计未来2–3年内将有2–3款新药获批，实现对因治疗的临床验证。 原发性膜性肾病：针对CD20的单抗MIL62（经FcRn优化）及BAFF/APRIL双靶点药物有望填补该病特异性疗法的空白。目标人群中PLA2R抗体阳性率超过70%，预计市场规模可达30–50亿美元。 局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：TRPC6通道抑制剂（BI 764198）与足细胞保护剂（ABL301）正在II/III期临床试验中验证“靶向足细胞骨架”理论。若取得成功，将成为FSGS首款口服特效药，并具备向其他适应症拓展的潜力。 糖尿病肾病：以SGLT2抑制剂、MRA及内皮素拮抗剂为基础的“三联乃至四联”序贯治疗方案预计将获指南推荐，推动复方制剂与相关伴随诊断（如蛋白尿/血钾监测设备）协同发展。 未来五年，具备较高确定性的肾病治疗方案突破有以下几种。1. 广谱慢性肾病：治疗前移与普惠化 SGLT2抑制剂恩格列净在EMPA-KIDNEY研究中证实，无论患者是否患有糖尿病、何种CKD病因或蛋白尿水平高低，均能显著延缓eGFR下降（每年–1.37 ml/min/1.73 m²），并降低肾脏进展或心血管死亡风险达21%。该证据推动治疗起点从传统UACR＞300 mg/g前移至eGFR 20–90 ml/min/1.73 m²的更早阶段，从而扩大适用人群并重塑一级预防格局。2. 糖尿病肾病：三联方案优化与机制互补 非甾体MRA非奈利酮通过FIDELITY汇总分析（n=13,026）显示，在不同蛋白尿与心血管风险分层中均实现肾脏复合终点风险降低23%，且高钾血症风险低于传统MRA。与SGLT2抑制剂在机制上互补（盐皮质激素受体阻断 vs. 血流动力学/代谢调节），标志着“RASi+SGLT2i+MRA”金三角标准治疗的形成，将推动固定剂量复方制剂与序贯治疗策略发展，提升患者全生命周期价值。3. IgA肾病：多机制突破与适应症扩展，三类机制药物进入III期临床验证阶段 黏膜免疫调控：靶向释放布地奈德（Nefecon）2年随访显示eGFR下降速率降低47%，蛋白尿下降31%，已实现完全批准，验证“肠-肾轴”治疗逻辑。 肾小球内皮保护：内皮素-血管紧张素受体双拮抗剂sparsentan在110周时较厄贝沙坦额外降低蛋白尿35.1%，eGFR年下降速率改善1.1 ml/min/1.73 m²，树立非免疫抑制肾保护新范式。 补体途径抑制：口服因子B抑制剂iptacopan中期分析显示9个月时蛋白尿较安慰剂下降23.0%，安全性良好，成为罗氏与诺华研发重点。4. 遗传驱动型肾病：精准医疗闭环 APOL1介导肾病（AMKD）：inaxaplin在APOL1双风险等位基因携带者中3个月内降低蛋白尿47.6%，关键III期研究已启动。若成功，将成为罕见肾病领域首个基因导向疗法，预计峰值销售额超20亿美元。 C3肾小球病（C3G）：iptacopan在II期与真实世界研究中显示UPCR下降＞50%、血清C3复常及肾活检C3沉积减轻。III期APPEAR-C3G研究预计2025年公布结果，有望成为该超罕见病首款口服对因治疗药物，享受孤儿药政策红利。5. 现有疗法升级与慢病管理优化 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）：托伐普坦延缓肾体积增长与eGFR下降的疗效已确立，后续创新集中于缓释剂型改善耐受性、联合治疗延缓囊肿进展，以及AI影像标志物指导的精准干预。 CKD贫血：口服HIF-PH抑制剂达普司他在非透析人群中显示出与ESA相当的有效性，且静脉铁剂需求更低，标志口服替代路径确立。长期心血管安全性数据与透析人群渗透率将是其价值进一步释放的关键。肾病领域创新药主要BD交易 近年来，肾病领域的创新药研发热度持续攀升，大型药企通过并购、授权引进及合作开发等方式加速布局。下表梳理了近年的代表性BD交易，并从中可窥见行业发展的几大关键趋势。 时间 交易方 交易内容 涉及药物/机制 金额/关键条款 2022年9月 Vifor Pharma与Travere Therapeutics Vifor获Sparsentan欧、澳、新商业化权 Sparsentan（双重内皮素/血管紧张素受体拮抗剂） 首付5500万美元，里程碑可达1.35亿美元 2022年 云顶新耀引进Calliditas 获Nefecon中国及亚洲权益 Nefecon（靶向释放布地奈德，IgAN） 未公开（含里程碑及销售分成） 2023年6月 诺华（Novartis）收购Chinook Therapeutics 全资收购，获IgA肾病管线 Atrasentan（ETA拮抗剂）、Zigakibart（抗APRIL单抗） 总对价约35亿美元 2023年9月 天境生物与Biogen Biogen作为菲泽妥单抗中国III期全球申办方 菲泽妥单抗（抗CD38浆细胞清除剂） 共同推进，未披露具体金额 2023年10月 诺和诺德（Novo Nordisk）与亨利医药（KBP Biosciences） 引进肾病高血压药物Ocedurenone 第三代非甾体选择性MRA（KBP-5074） 最高13亿美元（含里程碑） 2024年1月 诺华收购信瑞诺医药（SanReno） 收购剩余股份，获中国及新加坡权益 同上（Atrasentan、Zigakibart） 未公开（属诺华肾病布局延续） 2024年8月 诺华与Versant Ventures投资Borealis Biosciences A轮融资1.5亿美元，诺华有权收购两项目 RNA疗法用于肾脏疾病 里程碑付款总计7.5亿美元 2024年10月 Regulus Therapeutics获UTSW授权 获ADPKD专利与技术全球独家权利 RGLS8429（抗miRNA-17疗法） 首付款62.5万美元，里程碑最高410万美元 2025年4月 诺华收购Regulus 获ADPKD药物Farabursen Farabursen（抗miRNA-17） 最高17亿美元 诺华在20232025年连续收购Chinook、信瑞诺医药、Regulus，并投资RNA疗法公司Borealis，构建了从口服ETA拮抗剂、抗APRIL单抗到RNA疗法的多层次管线。Biogen、诺和诺德等跨国药企也通过合作或授权进入此领域，说明IgA肾病等罕见肾小球疾病已成为全球创新药争夺的焦点。 此外，诺华投资Borealis（RNA疗法）、Regulus获得ADPKD的基因疗法许可，显示行业正在探索小分子/抗体之外的下一代治疗模式，试图解决肾脏特异性递送和长期疾病修饰的难题。从投资角度值得关注的“潜在大药/大赛道” 肾病领域IgAN、PMN、FSGS等细分赛道迎来突破，云顶新耀耐赋康®、荣昌生物泰它西普、Vertex Povetacicept及天广实MIL62等成为核心资产，诺华、Vertex等MNC通过并购加速布局。中国IgAN患者超500万，但渗透率不足3%。 2026-2027年密集催化剂将驱动估值重估，投资应聚焦机制验证清晰、专利壁垒牢固、临床进度领先的头部管线。以下是从投资角度值得关注的潜在大药和大赛道。 药物/公司 公司 适应症 市场潜力 关键看点 耐赋康® 云顶新耀 IgAN 中国存量患者超500万，年新增10万；2025全年预计12-14亿；2026年24-26亿预测合理，峰值有望达50-55亿 全球首个完全获批对因治疗药物；2025年5月取消蛋白尿限制，适用人群扩大3倍；已入医保但首仿药（海南合瑞）2025年12月获批，专利纠纷至2029年 泰它西普 荣昌生物 IgAN 全球IgAN患者约1000万（2030E），中国超500万；海外授权Vor Biopharma 42.3亿美元 BLyS/APRIL双靶点，III期UPCR降低55%（p<0.0001）；2025年10月纳入中国IgA肾病诊疗指南；优先审评中，预计2026 H1获批 Povetacicept Vertex IgAN、PMN IgAN美欧约30万，PMN约15万；Vertex以49亿美元收购Alpine获得 BAFF/APRIL双重抑制，48周UPCR降幅52.6%；RAINIER III期已完成入组，滚动提交BLA中；获FDA突破性疗法认定 MIL62 天广实 PMN PMN中国年发病人数约10万，全球无特效药，峰值销售预测20-30亿 国内首款PMN突破性疗法，抗CD20单抗；机制类似利妥昔单抗优化版；III期进行中，预计2026年申报上市 BI764198 BI FSGS FSGS中国约5-10万，50%在5-10年进展至ESRD，孤儿药市场顶峰预测15-20亿 全球首款TRPC6抑制剂，11/2025获NMPA突破性疗法；II期20mg组蛋白尿应答率44.4% vs 7.1%（安慰剂）；靶向足细胞，机制新颖 SGLT2i联合方案 阿斯利康/BI等 CKD（尤其DKD） 中国CKD患者1.3亿，DKD约3000万；SGLT2i 2024年院内销售超80亿，联合方案扩容至百亿级 达格列净已获CKD全人群适应症（无论是否糖尿病）；诺和诺德司美格鲁肽2025年7月中国获批CKD适应症，GLP-1类成新搅局者 Iptacopan 诺华 C3G、IgAN C3G美欧约5万（超罕见病），IgAN扩容至30万 C3G适应症2025年8月美国获批，IgAN滚动提交中；口服补体B因子抑制剂，定价约50-60万美元/年（C3G）；诺华肾病管线核心资产 Atrasentan 诺华 IgAN IgAN美欧30万 2025年4月美国获批，8月中国获批；ETA拮抗剂，与SGLT2i联用数据优秀；诺华IgAN"三联"战略之一 Inaxaplin Vertex APOL1介导肾病（AMKD） 美国高危人群约10万，黑人患病率15% 精准医学典范，针对APOL1风险变异；III期PODULED研究进行中；若成功将是首个基因导向肾病疗法，峰值预测30亿美元 Daprodustat GSK CKD贫血（非透析） 中国CKD贫血患者约3000万，口服ESA替代市场峰值预测50亿 2025年在中国获批，口服HIF-PH抑制剂；非劣效于传统ESA，依从性优势；需监测心血管安全性 Farabursen/RGLS8429 Regulus/诺华 ADPKD ADPKD中国约150万，美欧40万 诺华2025年4月以17亿美元收购Regulus，获抗miRNA-17疗法；延缓囊肿生长新机制；II期数据即将读出 EVER001 云顶新耀 广谱CKD 潜在适应症包括MN、FSGS等，市场超百亿 新一代共价可逆BTK抑制剂；与耐赋康®形成管线协同；处于I期，长期价值被低估 结语 未来五到十年，肾病药物市场将呈现“广谱疗法打底、精准靶点突破、全程管理优化”的三层立体格局。投资机会不仅在于捕捉如SGLT2i等已验证赛道的持续放量，更在于前瞻性识别那些能够定义新治疗范式的精准疗法，及解决核心临床痛点的突破性产品。从加速批准到完全批准，从临床证据到商业兑现，肾病创新药领域的技术浪潮正同步转化为明确且富有层次的投资机遇。