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点击“蓝字”关注我们编者按常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是常见的遗传性肾病，人群发病率约0.10%~0.25%，其主要临床表现为患者肾小管进行性囊性扩张的肾肿大，伴随泌尿系统炎症和肝肾纤维化，对肾脏结构及肾功能造成日益严重的改变和伤害。超过50%的ADPKD患者在60岁前后会发展成为终末期肾病（ESRD）和尿毒症，需要肾脏移植或者血液透析治疗，成为导致肾功能衰竭和肾移植的主要病因之一，是目前肾内科的难治性疾病。该疾病给患者造成严重的身体和精神上的折磨，也给家庭、社会带来沉重的经济负担[1]。本文整理一个ADPKD临床病例的诊疗过程，为各位同道提供参考。一、病历摘要患者，男性，44岁。主因“发现多囊肾5年，合并血压升高4年余”于门诊就诊。患者1周前无诱因出现头痛、头晕症状，无视物模糊、旋转，无恶心、呕吐。因症状持续加重于门诊就诊。既往史：5年前体检彩超发现多囊肾；4年前诊断患“高血压3级”，反复调整多种降压方案。患者平时未测血压、用药依从性差。血压控制不详。家族史：家族中父亲及所有兄弟姐妹患有多囊肾。查体：脉搏80次/分，呼吸24次/分，血压210/140 mmHg。无满月脸、水牛背，双肺（-），心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹软，无腹肌紧张、压痛及反跳痛。双肾区触及巨大无痛不规则包块。神经系统检查无阳性体征。辅助检查：血常规：白细胞计数（WBC） 7.71x109/L，红细胞计数（RBC） 5.56x1012/L，血红蛋白浓度（Hb） 182 g/L。尿常规：潜血（-），蛋白（++），尿糖（++++）。尿微量白蛋白744.80 mg/L。肾功能：尿素7.10 mmol/L，血清肌酐（Cr） 89.0 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR） 92.04 mL/（min·1.73m2）。肾素、血管紧张素、醛固酮（抽血前有口服血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]类降压药物）无异常。甲状腺功能七项未见异常。肾脏超声提示（图1）：双肾体积巨大（右肾长26 cm，左肾长25 cm），双肾结构不清，皮髓质分界不清，充满形态不规则、大小不等的无回声区。双肾上腺无异常。双肾动脉彩超未见狭窄。图1肾脏超声入院诊断：多囊肾合并顽固性高血压。二、诊疗经过给予拜新同30 mg（口服，1次/日）、厄贝沙坦氢氯噻嗪片1片（口服，1次/日）控制血压。2周后复诊血压178/97 mmHg，脉搏95次/分，头痛、头晕症状减轻。加用比索洛尔5 mg（1次/日）。治疗2周后门诊复诊血压200/110 mmHg，脉搏83次/分。将厄贝沙坦氢氯噻嗪片增加至2片，剩余药物不变。三、病例分析ADPKD是最常见的遗传性肾脏病，主要表现为双侧肾脏出现大小不一的囊肿，囊肿进行性增大，最终破坏肾脏结构和功能，最终导致终末期肾衰竭。终末期肾病发病从儿童到80岁均有报道。除累及肾脏外还伴有肝囊肿、颅内动脉瘤、胰腺囊肿、心脏瓣膜异常等肾外表现[2]。ADPKD发病机制不清，目前已知突变基因主要有PKD1和PKD2，分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。PKD1和PKD2基因的异常突变与ADPKD的发病机制密切相关，该突变破坏了多囊蛋白-1和多囊蛋白-2的正常编码，影响其功能表达和信号传导，引起囊肿的发生。但即便所有细胞均携带遗传性缺陷，也仅有少数肾小管会发展成囊肿，这一现象提示囊肿的形成或许要求在单个细胞内PKD1、PKD2两个等位基因同时失活。此外，“阈值”模型在解释囊肿形成机制中指出，当多囊蛋白-1的功能性表达量降至约20%时，肾脏囊肿便会应运而生。PKD1突变的时机同样至关重要，如在小鼠模型中，PKD1的突变时间点不同，会导致囊性疾病的严重程度有所差异。近年来研究揭示，内质网蛋白质生物合成途径中，SEC63、SEC61B、PMM2等基因突变也能通过干扰多囊蛋白-1的翻译后修饰与转运，进而减少其功能性表达[3,4]。目前，多囊蛋白信号传导减弱导致囊性病变的具体机制尚未阐明，但降低环磷酸腺苷（cAMP）水平、激活mTORC1通路以及抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号传导，已被证实能有效延缓疾病进展。其中，托伐普坦通过降低cAMP信号传导，可减缓ADPKD的进程。PKD1与PKD2的突变是囊肿形成的直接诱因，“二次打击”模型进一步阐释了为何仅部分细胞会发展成囊肿，该模型认为除了遗传因素外，还需额外的体细胞突变来驱动囊肿的生长与扩张。ADPKD的基因突变机制涵盖基因突变、体细胞突变、时间依赖性效应以及内质网蛋白质生物合成途径的调控等多个层面。此外，除了传统的“二次打击”理论外，还有单个囊肿引发的“滚雪球效应”及肾脏损伤等，共同促使扩张的肾小管逐渐演变为囊肿[5,6]。PKD1突变的患者一般比PKD2突变患者病情更重，诊断年龄更小，囊肿数量更多，高血压发病时间更早，进展为终末期肾病更快。该病病程长，通常在30岁左右出现临床症状。患者早期临床表现为肾浓缩能力受损、胁下腹痛、肾内结石或钙化，最终病情会发展为ESRD。与肾脏恶化相关联的因素包括高血压、泌尿道感染、血尿和左心室肥厚等。高血压是加重ADPKD进展最为常见的主要临床表现，由于囊肿扩大引起肾血管缺血，增加血管紧张素Ⅱ的释放，使血压升高。ADPKD的肾外表现包括肝囊肿、颅内动脉瘤、罕见的心脏疾病以及其他器官囊肿，其中肝囊肿在女性患者中更为常见，且随着年龄的增加肾功能逐渐降低，直至肾功能被完全破坏。ADPKD患者中有9%~12%的颅内动脉瘤发病风险，颅内动脉瘤出血致死率高达35%~80%，是患者早期死亡的重要原因[7,8]。目前，临床上主要以腹部影像学检查手段诊断或排除有症状的ADPKD患者，包括超声检查、计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）。超声由于便捷和成本低的优点，临床首选用以ADPKD的诊断，但CT或MRI关于肾脏总体积（total kidney volume，TKV）能够提供更多有预后价值的定量数据。CT或者MRI可检出3 mm以上的肾囊肿，比B超（检出范围5~10 mm）具有更高的精确度，可以利用扫描的清晰图像对囊肿的大小和结构分布提供更加直观的表现，有助于手术的术前评估。影像学检查对于ADPKD的诊断通常需要有明确的阳性家族史，针对早期和重度疾病、无明显家族史以及非典型肾脏影像学检查的高风险ADPKD患者，可辅助分子基因检测技术进一步明确诊断。临床上主要使用Sanger测序和下一代测序（next-generation sequencing，NGS）。与其他单基因遗传病相比，ADPKD病例的遗传分析和突变筛查在技术上更为复杂。PKD并发高血压一般随着PKD病情进展出现，有文献报道在肾功能丧失前有高达80%的ADPKD患者出现高血压，并且高血压已经存在于患有PKD的大部分儿童中，且高血压的患病率与肾脏大小和囊肿数量相关。文献报道早期高血压可导致ESKD的早期发作，且高血压的存在和严重程度与eGFR下降之间存在明显关联。该病多无明显症状，多因血压过高导致头痛、头晕而就诊。合并脑动脉瘤患者若血压过高可导致动脉瘤破裂引起剧烈头痛、癫痫发作和神志改变，严重者可致死亡。诊断ADPKD主要根据家族遗传史、临床表现、影像学检查及分子遗传学诊断。ADPKD目前无特效治疗，治疗原则主要为对症处理及预防并发症，延缓肾功能进行性恶化。对于合并高血压患者首选ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）控制血压。PKD晚期高血压多比较顽固，需要联合用药，必要时进行外科手术治疗。本例患者在5年前发现有多囊肾，4年前发现高血压病，于我院就诊时血压水平极高，目前四类降压药物联合降压效果差，反复叮嘱患者及其家属近期内应避免患者出现情绪激动及剧烈活动，避免发生心脑血管意外。治疗上可加用新型特异性药物托伐普坦，通过利尿达到降压作用。多囊肾细胞内cAMP积聚，其通过刺激囊液分泌和内衬细胞增生促进囊肿生长。托伐普坦是2型加压素受体拮抗剂，可抑制cAMP生成和聚积，从而延缓PKD患者肾脏体积增大和肾功能恶化。在多种PKD动物模型研究中，托伐普坦显示出了良好疗效。加用托伐普坦后若血压仍持续较高，可以考虑将ARB类药物增加到足量，钙离子拮抗剂亦可加量，用药的首要目的是使患者血压下降。另外根据PKD的病例特点，完善心脏及脑血管检查，排除肾外并发症，避免不良事件发生。PKD可通过刺激肾素的释放、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、增加交感神经兴奋性、减少肾分泌的降压物质等多个途径，致使或加重高血压的发生、发展。PKD患者肾血流量不足，肾灌注降低，促使交感神经及RAAS系统兴奋性增加，肾交感传出神经的兴奋性增加又可进一步减少肾血流，从而降低患者的eGFR、升高血压。有文献报道经皮肾动脉交感神经消融术治疗顽固性高血压获得良好效果。对于调整方案后血压仍不能得到控制者，可考虑肾动脉交感神经消融术治疗。肾囊肿去顶减压术、肾血管栓塞术等治疗方案在既往病案报道中亦证明对于药物不能控制的高血压患者有一定效果。若血压长期不能控制，可考虑联合外科手术治疗。参考文献（上下滑动可查看）[1] Sila L, Velmishi V, Saraci B, Dervishi E, Sila S, Shtiza D, Cullufi P. 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