Tolvaptan

重要性 (IMPORTANCE) 小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别神经内分泌癌，2021年在美国的发病率为每10万人4.7例，5年总生存率为12%至30%。 观察结果 (OBSERVATIONS) 吸烟是SCLC发生的主要危险因素，95%的SCLC确诊患者有吸烟史。SCLC患者可能出现呼吸道症状，如咳嗽（40%）、气短（34%）、咯血（10%），或因转移灶引起的相应局部症状（30%），如胸膜炎或骨痛；约60%的SCLC患者在诊断时可能无症状。胸部影像学检查可能显示中央肺门（85%）或纵隔淋巴结肿大（75%）。诊断时，约15%的患者存在脑转移，可能表现为头痛或局灶性无力。诊断通过原发肺部肿块、胸部淋巴结或转移病灶的活检确认。 小细胞肺癌根据疾病是否可以包含在通常局限于单侧胸腔但可能包括对侧纵隔和锁骨上淋巴结的放射野内进行治疗，分为局限期（LS-SCLC；30%）和广泛期（ES-SCLC；70%）。对于LS-SCLC患者，手术或铂类-依托泊苷同步化疗和放疗在30%的患者中可能具有治愈潜力。最近，通过添加免疫疗法度伐利尤单抗（durvalumab），LS-SCLC的中位生存期已长达55.9个月。 ES-SCLC的一线治疗是铂类-依托泊苷化疗联合程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗或阿替利珠单抗（atezolizumab）的免疫疗法，随后进行维持免疫治疗直至疾病进展或出现毒性反应。尽管铂类-依托泊苷联合免疫治疗的初始肿瘤缩小率为60%至70%，但接受治疗的ES-SCLC患者的中位总生存期约为12至13个月，60%的患者在3个月内复发。ES-SCLC患者的二线治疗包括DNA烷化剂芦比替定（lurbinectedin，总缓解率35%；中位无进展生存期3.7个月）和针对Delta样配体3（DLL3）的双特异性T细胞衔接器塔拉妥单抗（tarlatamab，总缓解率40%；中位无进展生存期4.9个月）。 结论与相关性 (CONCLUSIONS AND RELEVANCE) 小细胞肺癌是一种与吸烟相关的恶性肿瘤，70%的患者在诊断时已处于晚期。LS-SCLC的3年总生存率约为56.5%，ES-SCLC为17.6%。LS-SCLC的一线治疗是同步化疗和针对肿瘤的放疗，随后进行巩固免疫治疗。对于ES-SCLC，一线治疗是化疗和免疫治疗，随后进行维持免疫治疗。 2024年，肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因，也是美国诊断出的第二大癌症。小细胞肺癌（SCLC），以前被称为“燕麦细胞”癌，占所有肺癌的10%至15%，2021年在美国的发病率为每10万人4.7例。在过去十年中，SCLC的发病率从每10万人6.6例下降到4.7例，这与同期吸烟率的下降相对应。 诊断通过原发肿瘤、受累胸部淋巴结或转移病灶的活检确认。由于SCLC的高增殖率，70%的患者在诊断时已处于晚期疾病阶段。对于局限期（LS-SCLC）疾病（I-III期）患者的推荐治疗是肿瘤放疗和化疗。患有广泛期（ES-SCLC）疾病（远处转移性疾病或无法在安全的放射野内治疗的疾病）的患者应接受姑息治疗，包括联合化疗和免疫治疗（见图）。 局限期与广泛期小细胞肺癌的发病率及总体管理概述 复发时的治疗包括DNA烷化剂芦比替定、重新使用铂类-依托泊苷化疗、微管抑制剂如紫杉烷类，或其他DNA烷化剂如替莫唑胺。美国食品和药物管理局（FDA）最近加速批准了塔拉妥单抗（tarlatamab），一种参与T细胞介导的破坏的双特异性抗体，用于复发性SCLC。本综述总结了SCLC的流行病学、分子特征、临床表现和管理。一些常见的临床问题和答案见方框。方法 (Methods) 作者在PubMed中搜索了包含术语“small cell lung cancer”的文章；搜索范围限定为2014年3月16日至2024年10月13日期间发表的英文文章。文章选择侧重于主要的原始前瞻性数据。共纳入95篇文章。文章包括24项随机临床试验、2项随机临床试验的长期更新、2项随机临床试验的二次或汇总分析、11项非随机前瞻性试验、1项非随机前瞻性试验的更新、11项荟萃分析和系统评价、10项回顾性研究、3项临床实践指南、3篇综述和9项转化研究。其余19篇文章由作者根据2014年前的文献知识以及检索文章的引文审查确定。讨论 (Discussion)流行病学 (Epidemiology) 2024年美国诊断出约16,000例新的SCLC病例。美国的诊断中位年龄为69岁，男性发病率高于女性（每10万人5.1例 vs 4.6例）。在非西班牙裔美国印第安人和阿拉斯加原住民（每10万人8.5例）、非西班牙裔黑人（每10万人3.9例）和非西班牙裔白人（每10万人6.0例）中观察到SCLC的发病率高于非西班牙裔亚裔和太平洋岛民（每10万人1.9例）或西班牙裔（每10万人2.2例）。吸烟是SCLC的主要危险因素（人群归因风险>95%），SCLC的风险随着吸烟持续时间和强度的增加而增加，尽管在戒烟超过30年后，SCLC的发病率仍然升高。据报道，约2.5%至13%的SCLC发生在从未吸烟的个体中，这些患者可能预后更好。来自韩国一项多中心病例对照研究的391例病例中，无吸烟史患者的生存期为18.2个月，而吸烟者为13.1个月（P=0.054）。SCLC的分子特征 (Molecular Characteristics of SCLC) 小细胞肺癌的特征是几乎普遍存在肿瘤抑制基因RB1和TP53的缺失，疾病异质性由表观遗传调控的转录因子表达所表征。亚型包括A型和N型，分别以神经内分泌转录因子ASCL1和NeuroD1的表达为特征，以及P亚型，以非神经内分泌转录因子POU2F3的表达为特征。第四种亚型，I亚型，其特征是缺乏ASCL1、NeuroD1或POU2F3的表达，其特征是与免疫检查点抑制剂反应相关的基因表达，这是一类阻止肿瘤灭活T细胞的药物。YAP1也被提议作为一种潜在的亚型，与干扰素-γ的上调相关。与NSCLC不同，程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）——一种在肿瘤细胞或抗原呈递细胞中表达的表面糖蛋白，允许肿瘤细胞逃避免疫破坏——在SCLC中的表达是可变的（0%-80%），并且不是SCLC中对检查点抑制剂反应的预测性生物标志物。 罕见情况下，具有称为“致癌驱动因子”的遗传变异（如EGFR或ALK变异）的NSCLC可能经历从腺癌到SCLC的组织学转化，尤其是在同时具有TP53或RB1变异的肿瘤中。此类肿瘤的生存期缩短（6至8.5个月 vs 原发SCLC的13个月），其预后较差的机制尚不清楚。临床表现 (Clinical Presentation) SCLC患者可能出现咳嗽（40%）、气短（34%）或咯血（10%）等症状，但高达60%的患者可能无症状。可能观察到疾病累及部位的疼痛（30%）或全身症状，如体重减轻（24%）、厌食（9%）和疲劳（15%），尤其是在ES-SCLC中。约15%的SCLC患者在诊断时有脑转移，可能表现为头痛或局灶性无力。与无脑转移的ES-SCLC患者相比，这些患者的生存期缩短（6个月 vs 13个月；P<0.001）。约10%的患者出现上腔静脉综合征，其特征是由于淋巴结肿大压迫上腔静脉引起的头痛、面部或颈部肿胀、上肢水肿或声音改变。SCLC患者也可能有副肿瘤性内分泌病，包括抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）（占SCLC的24%），由于产生加压素而表现为低钠血症，或库欣综合征（占SCLC的2%-6%），由于肿瘤异位产生促肾上腺皮质激素（ACTH）而表现为水肿、无力、高血压或低钾血症。2%至3%的SCLC患者可能出现Lambert-Eaton肌无力综合征，其特征是由于自身免疫破坏电压门控钙通道导致神经肌肉接头乙酰胆碱释放受损，从而出现肌无力、共济失调和反射亢进。诊断评估 (Diagnostic Evaluation) 胸部X光或计算机断层扫描（CT）通常显示中央、支气管或肺门肿块伴大块淋巴结肿大。诊断通过原发肿瘤和/或淋巴结的内镜支气管超声活检或转移病灶活检进行。病理诊断通过形态学、免疫组织化学和增殖特征确认。活检细胞学或组织的苏木精-伊红（H&E）染色切片显示小、圆、蓝色细胞簇，核质比高，有丝分裂率高（≥每10个高倍视野10个有丝分裂）。Ki-67或增殖指数（显示细胞分裂速度）通常在50%至100%之间。SCLC的免疫组化染色可能对细胞角蛋白（50%-60%）、甲状腺转录因子1（TTF-1）（80%）和神经内分泌标志物如突触素（Syn,54%）、嗜铬粒蛋白A（CgA,37%）、CD56（90%-100%）和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）（92%）呈阳性。SCLC可以通过形态学特征和有丝分裂计数（由世界卫生组织定义）与增殖性较低的神经内分泌肿瘤（如类癌和大细胞神经内分泌癌）区分开来。分期 (Staging) SCLC诊断后，为了分期，患者应进行腹部CT、脑部磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）/CT。如果无法进行PET/CT，可使用骨扫描排除骨转移。小细胞肺癌根据疾病是否局限于单侧胸腔（伴或不伴肺门淋巴结受累）并包含在一个放射野内，分为LS-SCLC或ES-SCLC。1986年，国际肺癌研究协会（IASLC）扩展了LS-SCLC的定义，将累及对侧纵隔和锁骨上淋巴结以及同侧胸腔积液的疾病包括在内。TNM系统（根据原发肿瘤大小、淋巴结阳性和远处转移对肿瘤进行分期）与IASLC分期系统密切相关，包括I至III期（局限期）和IV期（广泛期）。 方框 临床问题与答案 (Box. Clinical Questions and Answers) 1. SCLC通常如何表现？ (How Does SCLC Typically Present?) 约60%的小细胞肺癌（SCLC）患者在就诊时无症状。然而，SCLC可能表现为咳嗽、气短或咯血症状。患者也可能有大块纵隔淋巴结肿大导致的上腔静脉综合征（10%）或脑转移（15%）。副肿瘤综合征，如抗利尿激素分泌不当综合征（25%）、库欣综合征（2%-6%）或Lambert-Eaton肌无力综合征（2%-3%）也可能发生在SCLC患者中。 2. LS-SCLC和ES-SCLC的一线治疗是什么？ (What Are the First-Line Treatments for LS-SCLC and ES-SCLC?) 局限期（LS）SCLC的一线治疗是化疗和放疗，随后进行巩固免疫治疗。对于无淋巴结受累的LS-SCLC患者，经外科、放疗和内科肿瘤学专家的多学科讨论后，可考虑手术加辅助化疗。广泛期（ES）SCLC的一线治疗是化疗和免疫治疗的联合，随后进行维持免疫治疗。 3. LS-SCLC和ES-SCLC的预后如何？ (What Are the Prognoses of LS-SCLC and ES-SCLC?) 经治疗，LS-SCLC患者的中位总生存期约为4.7年，ES-SCLC患者约为13个月。目前LS-SCLC的3年生存率约为56.5%，ES-SCLC为17.6%。为了提高生活质量和总生存期，所有诊断为SCLC的患者应在诊断时建立姑息治疗团队的护理，并鼓励复发SCLC患者参加可用的临床试验。治疗 (Treatment) 局限期SCLC (Limited-Stage SCLC) 1. 一线治疗 (First-Line Treatment) 局限期SCLC可以通过化疗、局部治疗（如放疗或手术）和巩固免疫治疗的组合进行根治性治疗（表1）。涉及肿瘤学家、放射肿瘤学家和胸外科医生的多学科讨论可以为LS-SCLC患者确定最佳治疗方法和个体化照护方案。 局限期小细胞肺癌精选III期随机临床试验总结 LS-SCLC的治疗是高剂量放疗靶向原发肿瘤和受累淋巴结，同时与铂类-依托泊苷化疗的第1或第2周期同步进行，化疗共进行4至6个周期。初始缓解率（定义为肿瘤缩小至少30%）为70%至90%。先前已确定，每日两次放疗（45 Gy，分30次）比每日一次放疗（45 Gy，分25次）具有更优的生存结果。两项针对LS-SCLC患者的3期试验比较了每日两次放疗与每日一次高剂量放疗（66-70 Gy，分33-35次），未报告每日一次高剂量放疗在总生存期或不良事件方面具有优势（CONVERT试验[n=547]：总生存期，每日一次25个月 vs 每日两次30个月[风险比HR, 1.18; 95% CI, 0.95-1.45]；CALGB 30610/RTOG 0538试验[n=638]：总生存期，每日一次30.1个月 vs 每日两次28.5个月[风险比HR, 0.94; 95% CI, 0.76-1.17]）。鉴于结果相似，每日一次或每日两次放疗方案都是合理的，但每日两次方案仍被视为一线治疗，因为随机试验尚未显示每日一次放疗方案在生存方面具有优势。每日两次方案（3周）可能对偏好较短治疗持续时间的患者有吸引力，而每日一次方案（6.5-7周）可能基于交通和放疗设备可用性等因素更受青睐。 无淋巴结受累（无淋巴结转移）的I至IIA期（T1-2N0M0）SCLC患者，如果在纵隔和肺门淋巴结活检中未检测到肿瘤，可考虑进行胸腔镜肺叶切除术。是否适合手术切除取决于心脏和肺部合并症（如肺功能测试）的评估。立体定向体部放疗（SBRT）——一种高剂量放疗形式——是I至IIA期（T1-2N0M0）疾病有效且安全的手术替代方案。接受手术或立体定向体部放疗后，患者接受4个周期的铂类-依托泊苷辅助化疗。根据国家综合癌症网络（NCCN）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）指南，对于切缘阳性的患者，推荐辅助放疗。目前证据不支持SCLC的新辅助化疗。 2. 放化疗后的巩固免疫治疗 (Consolidation Immunotherapy After Chemoradiation) 根据NCCN指南，推荐在放化疗后进行巩固免疫治疗。3期ADRIATIC试验在939例不可手术的I至III期SCLC患者放化疗后，比较了长达2年的抗PD-L1抑制剂度伐利尤单抗单药治疗及其与检查点（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 [CTLA-4]）抑制剂替西木单抗（tremelimumab）联合治疗与安慰剂的疗效。该研究报告，与安慰剂相比，巩固度伐利尤单抗改善了总生存期和无进展生存期（定义为疾病进展或死亡的时间）（总生存期：度伐利尤单抗组55.9个月 vs 安慰剂组33.4个月[P=0.01]；无进展生存期：度伐利尤单抗组16.6个月 vs 安慰剂组9.2个月）。以治愈为目标的治疗相关不良事件报告如下：任何级别可能与研究治疗相关的不良事件：度伐利尤单抗组67.2%，安慰剂组48.7%；1-2级甲状腺功能减退：度伐利尤单抗组14.9%，安慰剂组3.4%；任何级别的肺炎：度伐利尤单抗组9.2%，安慰剂组5.3%；3-4级肺炎：度伐利尤单抗组1.1%，安慰剂组0.8%（比较的P值未报告）。 3. 预防性颅脑照射 (Prophylactic Cranial Irradiation) 约60%的LS-SCLC患者在诊断后3年内发生脑转移。尽管预防性颅脑照射（PCI）通常不用于早期LS-SCLC（I-IIA期）患者，因为这些患者的生存获益有限，但根据NCCN和ASTRO指南，对于LS-SCLC（IIB-IIIC期）患者，在放化疗后影像学确认肿瘤缩小后，推荐进行每日低剂量全脑预防性颅脑照射。在一项包含987例完全缓解的SCLC患者的7项随机试验的荟萃分析中，与不进行PCI相比，PCI降低了脑转移的发生率（3年发生率：PCI组33% vs 无PCI组58.6%，P<.001），并提高了总生存期（3年生存率：PCI组20.7% vs 无PCI组15.3%，P=.01）。对一项纳入28项回顾性临床研究18575名局限期SCLC患者的Mate分析随访发现，进行PCI患者的OS更长（27.8个月 vs 18.8个月；HR 0.62，95%CI 0.57 - 0.69)。 然而，PCI与神经认知能力下降的风险相关，如多达65%的患者在6个月时出现记忆力减退和执行功能下降。根据NCCN指南，预防性颅脑照射期间及之后6个月内可考虑使用美金刚，因为与安慰剂相比，其在24周时与认知功能下降风险降低相关（53.8% vs 64.9%；P=0.01）。尽管NCCN建议避免对双侧海马进行放射治疗，但关于这种技术能否降低认知功能下降风险的研究结果存在分歧。对于拒绝预防性颅脑照射或因神经认知功能下降风险增加（年龄≥60 岁或基线神经认知功能障碍）而未接受预防性颅脑照射的患者，NCCN建议每3-6个月进行一次脑部MRI检查，以密切监测脑转移情况。 广泛期SCLC (Extensive-Stage SCLC) 1. 一线治疗 (First-Line Treatment) 对于ES-SCLC患者，推荐的一线治疗是铂类-依托泊苷化疗联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗）免疫治疗，持续4至6个周期，随后进行维持免疫治疗（表2）。在IMpower133试验中，与安慰剂加卡铂-依托泊苷相比，阿替利珠单抗加卡铂-依托泊苷改善了无进展生存期（5.2个月 vs 4.3个月）和总生存期（12.3个月 vs 10.3个月）。在CASPIAN试验中，与铂类-依托泊苷相比，度伐利尤单抗加铂类-依托泊苷改善了总生存期（13个月 vs 10.3个月）。在KEYNOTE-604试验中，帕博利珠单抗（pembrolizumab）加铂类-依托泊苷改善了无进展生存期（4.5个月 vs 4.3个月），但总生存期的改善未达到统计学显著性（10.8个月 vs 9.7个月；P=0.02）。在ASTRUM-005试验中，斯鲁利单抗（serplulimab）加卡铂-依托泊苷与安慰剂加卡铂-依托泊苷相比，显著改善了总生存期（15.4个月 vs 10.9个月）。在CAPSTONE-1试验中，阿得贝利单抗（adebrelimab）加卡铂-依托泊苷与安慰剂加卡铂-依托泊苷相比，改善了总生存期（15.3个月 vs 12.8个月）。在ETER701试验中，贝莫苏拜单抗（benmelstobart）加安罗替尼（anlotinib）加卡铂加依托泊苷与安慰剂加安慰剂加卡铂加依托泊苷相比，改善了无进展生存期（6.9个月 vs 4.2个月）和总生存期（19.3个月 vs 11.9个月）。PD-L1的存在也在部分（但非全部）研究中显示出作为治疗靶点的临床获益。将其他检查点抑制剂，例如T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）抑制剂（其作用是抑制T细胞的活化和增殖），添加到铂类-依托泊苷联合抗PD-1疗法的方案中，尚未在ES-SCLC患者中证明能带来生存获益。 广泛期小细胞肺癌精选临床试验总结 2. 维持治疗 (Maintenance Therapy) 在通过化疗免疫治疗实现初始肿瘤减灭后，根据NCCN指南，推荐对ES-SCLC患者每月使用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗进行维持治疗，直至肿瘤进展和/或治疗不耐受，以延长肿瘤生长的控制时间。大多数ES-SCLC患者在开始维持治疗后3至4个月内，在影像学上出现先前肿瘤缩小后的再生长或新转移灶，而使用纳武利尤单抗（一种抗PD-1抑制剂）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（ipilimumab）（一种抗CTLA-4抑制剂）的维持治疗并未改善总生存期。使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和Delta样配体3（DLL3）靶向抗体药物偶联物的其他维持策略也未在ES-SCLC患者中显示出生存获益。 巩固性胸部放疗（在初始化疗或化疗免疫治疗后6周内进行的放疗）可用于治疗ES-SCLC患者中铂类-依托泊苷治疗后影像学显示初始肿瘤缩小或肿瘤稳定的残留或持续性胸内疾病。在一项针对495例诱导化疗后肿瘤缩小的ES-SCLC患者的试验中，与单独化疗相比，低剂量巩固性胸部放疗（30 Gy，分10次）联合化疗带来了2年总生存获益（13% vs 3%；P=0.004）。最常见的严重不良事件是疲劳（4.5%）和气短（1.2%）。化疗免疫治疗后巩固性放疗疗效的前瞻性数据有限。根据ASTRO指南，对于化疗免疫治疗后仍有残留或持续性胸内疾病的ES-SCLC患者，可考虑巩固性胸部放疗。 3. 预防性颅脑照射 (Prophylactic Cranial Irradiation) ES-SCLC的预防性颅脑照射（PCI）存在争议。根据NCCN和ASTRO指南，可以考虑PCI或每3至6个月进行一次脑部MRI监测；在美国当前的临床实践中，MRI监测比PCI更常用。一项针对224例无脑转移的ES-SCLC患者的3期试验（这些患者在接受铂类-依托泊苷化疗后肿瘤缩小），未显示PCI与密切MRI监测（入组后前12个月每3个月一次，随后在18和24个月）相比具有生存获益，PCI组总生存期为11.6个月，MRI监测组为13.7个月（风险比HR, 1.27; 95% CI, 0.96-1.68）。 复发 (Relapse) 1. 二线治疗/复发性SCLC (Second-Line Treatment/Relapsed SCLC) 约50%的患者在LS-SCLC同步放化疗后9个月或ES-SCLC维持免疫治疗后4至5个月复发。未经治疗的进展或复发后生存期为3至4个月。尽管对一线治疗有初始反应，但预后不良可能是由于治疗后出现的SCLC克隆多样性，这可能赋予难以用一类药物靶向的耐药机制。NCCN指南强烈建议所有复发患者参加临床试验。如果没有可用的临床试验，根据NCCN，一线治疗进展后推荐的后续治疗取决肿瘤对化疗的敏感性，通过评估患者在没有后续化疗的情况下维持肿瘤缩小的时长来判断（表2）。在一项针对162例ES-SCLC患者的随机3期试验中（这些患者在铂类-依托泊苷治疗90天后出现疾病进展或复发），与拓扑替康（topotecan）相比，重新使用铂类-依托泊苷改善了无进展生存期（4.7个月 vs 2.7个月；风险比HR 0.57；90% CI, 0.41-0.73），并且中性粒细胞减少（14% vs 22%）和发热性中性粒细胞减少（6% vs 11%）的发生率较低。对于对一线铂类-依托泊苷化疗有超过6个月治疗反应的复发患者，可以考虑重新使用铂类-依托泊苷化疗。 广泛期小细胞肺癌精选临床试验总结 对于先前对铂类-依托泊苷反应不佳的患者，DNA烷化剂芦比替定（lurbinectedin）是FDA批准的SCLC二线治疗药物。在一项单组2期试验中，芦比替定在105例既往接受过治疗的无脑转移SCLC患者中的总缓解率（肿瘤缩小至少30%）为35.2%（95% CI, 26.2%-45.2%）。在无化疗间隔(CTFI)≥180天的患者中，芦比替定的总缓解率为60%（95%CI, 36.1%-86.9%）。3期ATLANTIS试验（n=613）未显示芦比替定联合多柔比星（doxorubicin）与医生选择的拓扑替康或环磷酰胺/多柔比星/长春新碱（CAV）相比能改善生存期（表2），阴性结果归因于联合治疗中使用的芦比替定剂量低于标准单药治疗剂量。 ES-SCLC的替代二线治疗包括拓扑替康、伊立替康为基础的方案，紫杉烷类、替莫唑胺和吉西他滨为基础的方案。塔拉妥单抗（Tarlatamab）是一种双特异性T细胞衔接剂，靶向免疫 T 细胞和 Delta 样配体 3（一种在 85% 至 94% 的 SCLC 中异常表达的跨膜蛋白），最近获得 FDA 加速批准，用于接受铂类-依托泊苷化疗和免疫治疗后仍进展的SCLC患者。在一项针对220例ES-SCLC患者的2期试验中，塔拉妥单抗在10mg剂量下的总缓解率（定义为基线肿瘤缩小至少30%）为40%，在100mg剂量下为32%。59%的患者治疗反应持续6个月或更长时间，接受10mg剂量治疗的患者 9个月总生存率为68%。至少一半患者观察到1或2级细胞因子释放综合征（一种以突然释放细胞因子为特征的全身性炎症综合征，表现为发热伴或不伴低血压或低氧），且可治疗。SCLC治疗的未来方向包括针对DNA修复通路、SCLC中表达的表面蛋白（如 seizure-related 6 homologue [SEZ6] 或 B7H3）以及免疫调节（如抑制赖氨酸特异性去甲基化酶 1 [LSD1]，可增强抗原呈递给免疫细胞）的定制方法。2. ES-SCLC 中的脑转移 (Brain Metastases in ES-SCLC) 化疗免疫治疗可穿透血脑屏障，是NCCN推荐的ES-SCLC伴无症状脑转移患者的初始方法。对于有神经系统症状（如头痛、恶心或呕吐）的患者，推荐在全身治疗前使用地塞米松（每6小时 4mg）和立体定向放射外科或全脑放疗。ES-SCLC在全身治疗开始后出现的脑转移传统上采用全脑放疗治疗。然而，伽玛刀放射外科（一种立体定向放射外科，可对肿瘤提供精确的高剂量辐射）也可使用，并且由于神经认知功能下降风险降低而日益受到青睐。对于有孤立性大型症状性脑转移灶的特定患者，可考虑开颅手术切除转移灶。 一项针对 ES-SCLC 伴脑转移患者的队列研究比较了立体定向放射外科 (n=710) 与全脑放疗 (n=219) 的治疗效果。虽然全脑放疗与较长的中枢神经系统进展时间（定义为从放疗到出现新的中枢神经系统病灶的时间）相关，但立体定向放射外科的总生存期优于全脑放疗（6.5 个月 vs 5.2 个月；P=.003）。然而，随后一项包含 7 项回顾性研究、涉及 18,050 例 SCLC 伴脑转移患者的荟萃分析报告，接受全脑放疗和立体定向放射外科的患者总生存期相似（风险比, 0.87; 95% CI, 0.76-1.01）。立体定向放射外科相对于全脑放疗的脑转移数量阈值尚未前瞻性确定；对于 10 个或更少的脑转移灶，可考虑立体定向放射外科。预后 (Prognosis) 对于 LS-SCLC 患者，在引入度伐利尤单抗之前，化疗和放疗的5年总生存率为 16.1% 至 27.7%。随着为期 2 年的巩固度伐利尤单抗的加入，LS-SCLC 的总生存期已从 33.4 个月的中位数提高到 55.9 个月，3 年总生存率为 56.5%。ES-SCLC 患者对化疗免疫治疗的初始缓解率约为 60% 至 80%，3 年总生存率为 17.6%，5 年总生存率为 12%。 方框 实践考虑 (Practical Considerations) 1. 上腔静脉综合征的治疗 (Treatment of Superior Vena Cava Syndrome) 症状性上腔静脉综合征的一线治疗是化疗。有呼吸困难、吞咽困难或发绀的上腔静脉综合征患者，如果无法迅速开始化疗，也可用地塞米松（每 6 小时 4 mg）或放疗治疗。支架置入通常不作为上腔静脉综合征的初始治疗推荐，因为 SCLC 对化疗和放疗有反应。 2. 副肿瘤综合征的治疗 (Treatment of Paraneoplastic Syndromes) 对于副肿瘤性库欣综合征患者，如果化疗免疫治疗后库欣综合征未改善，可使用类固醇生成抑制剂如酮康唑（ketoconazole）。抗利尿激素分泌不当综合征患者可限制液体摄入，如无改善，可考虑使用盐片、地美环素（demeclocycline，四环素类抗生素）或托伐普坦。Lambert-Eaton综合征可用静脉注射免疫球蛋白或阿米吡啶（钾通道阻滞剂）治疗。 3. 姑息性放疗治疗 (Treatment With Palliative Radiotherapy) 对于因肿瘤占位效应导致气道受压、因肿瘤血管受累导致临床显著咯血或伴有疼痛或脊髓压迫的颅外转移的 SCLC 患者，可考虑姑息性放疗。 4. 化疗诱导的骨髓抑制 (Chemotherapy-Induced Myelosuppression) 化疗诱导的骨髓抑制（可能表现为贫血、血小板减少或中性粒细胞减少）通常在完成每个化疗周期后使用预防性粒细胞集落刺激因子进行管理。另一种预防骨髓抑制的选择是曲拉西利（Trilaciclib），一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂，可将造血祖细胞阻滞在细胞周期的 G1 期。在一项针对 242 例 ES-SCLC 患者的汇总分析中，曲拉西利在化疗免疫治疗前 4 小时内或每个化疗周期前作为 30 分钟输注给药，与安慰剂相比，减少了粒细胞集落刺激因子的使用（28.5% vs 56.3%；P<.001）、促红细胞生成药物的使用（3.3% vs 11.8%；P=.03）和红细胞输注（14.6% vs 26.1%；P=.03）。 5. 肿瘤溶解综合征 (Tumor Lysis Syndrome) 由于化疗导致肿瘤细胞快速凋亡，ES-SCLC 患者可能发生肿瘤溶解综合征，可能导致电解质失衡。因此，在开始化疗的 ES-SCLC 患者中，应密切监测钾、磷、钙、尿酸和肾功能。有活动性肿瘤溶解迹象的患者应住院治疗电解质失衡，并密切监测心脏和肾功能。对于尿酸正常或轻度升高的患者，通常不需要别嘌醇预防。别嘌醇和拉布立酶（一种尿酸氧化酶，可将尿酸转化为无活性代谢物）可能适用于自发性肿瘤溶解综合征（在开始化疗前出现肿瘤溶解迹象）的患者。 6. 姑息治疗 (Palliative Care) 鉴于 SCLC 预后不良，所有患者应在诊断时即与姑息治疗团队建立联系。早期姑息治疗与肺癌患者身体、功能、情感和社会福祉的改善相关，并与生存期改善相关。SCLC 患者应持续进行关于护理目标的讨论，包括心肺复苏和机械通气的意愿，并考虑将临终关怀作为治疗的替代方案。结论 (Conclusions) 小细胞肺癌是一种与吸烟相关的恶性肿瘤，70% 的患者在诊断时已处于晚期。LS-SCLC 的 3 年总生存率约为 56.5%，ES-SCLC 约为 17.6%。LS-SCLC 的治疗是针对肿瘤的放疗（每日一次或两次）同步给予化疗，随后进行为期 2 年的巩固免疫治疗。ES-SCLC 的一线治疗是化疗和免疫治疗的组合，随后进行维持免疫治疗。应鼓励患者参加可用的临床试验，姑息治疗与 SCLC 患者生活质量和总生存期的改善相关。局限性 (Limitations) 本综述存在局限性。首先，可能遗漏了一些相关文章。其次，未对纳入文献进行正式的质量评估。第三，由于 SCLC 预后差和患者招募困难，针对 SCLC 的随机 3 期治疗试验很少。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓