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6月25日，诺华宣布完成对Regulus Therapeutics的全资收购，约5637.4万股Regulus股票有效投标，占已发行股份的74.49%；随后通过合并方式完成剩余股份收购，Regulus自此成为诺华间接全资子公司，股票从纳斯达克退市。 在此前披露的收购计划中，交易架构包含每股7美元现金的预付款（总计8亿美元），以及基于Farabursen（Regulus开发的一款靶向miR-17的小核酸药物）监管里程碑的9亿美元或有付款。 诺华对Regulus的收购是其在肾脏疾病领域管线布局与技术平台拓展的主动选择。而这家聚焦microRNA疗法的生物科技公司凭什么被纳入麾下？一切要从其核心产品Farabursen说起。 01 单一管线逆风翻盘，受诺华青睐的关键筹码 作为Regulus的核心候选药物，Farabursen的临床价值是推动诺华完成收购的核心因素。 常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种全球最常见的遗传性肾病。其发病原因与遗传因素密切相关，属于常染色体显性遗传疾病。2025年2月，KDIGO发布《ADPKD管理指南》，提出全球约1200万ADPKD 患者，年发病率为5-10 例/ 10万人。 ADPKD主要由PKD1与PKD2基因突变引起，携带该基因的患者双侧肾脏形成多个进行性增大的囊肿。这些囊肿挤压到了正常肾组织的生理结构，从而导致肾功能逐渐恶化。并且，囊肿生长往往与年龄呈正相关，症状会随着年龄增大而逐渐明显。 现有治疗手段主要是药物治疗与终末期干预。现有的药物如托伐普坦（V2受体拮抗剂）能有效延缓ADPKD进展，通过抑制抗利尿激素信号减少囊肿液分泌，从而有效降低囊肿生长速度。 这一药物虽能延缓疾病进展，但副作用明显——包括肝毒风险与多尿、脱水等明显负面作用。此外，该药物针对的适应症有限，仅适用于快速进展型患者，且需与其他利尿剂联用，增加治疗复杂性。 Farabursen的突破在于从ADPKD的发病原因出发，可以从源头上干预疾病进程。 ADPKD患者因基因突变导致细胞内miR-17异常高表达。Farabursen就像一把“钥匙”，它的结构能精准找到并匹配miR-17。两者结合后形成RNA-DNA杂合体，进而吸引身体里一种RNaseH的酶，最终分解miR-17。 当miR-17被清除后，它对PKD1、PKD2基因的“抑制锁”就被打开了。这两个基因就能重新正常工作，帮助减少肾脏囊肿的生长，从而改善ADPKD的进展。 在Pkd1cko小鼠模型中，Farabursen治疗8周后肾体积缩小42%，生存率提高58%。 2025年3月完成的1b期多剂量递增临床试验结果显示，Farabursen具有良好的耐受性，且对两个关键指标产生一致性影响——尿多囊蛋白（PC，反映囊肿活动度的生物标志物）水平下降，身高校正总肾脏体积（htTKV，衡量疾病进展的核心临床指标）缩小。 这意味着，Farabursen在ADPKD中阻断囊肿生长，且规避了现有药物的毒性缺陷。值得关注的是，通过尿多囊蛋白、htTKV等与疾病进展直接相关的生物标志物和临床指标，Farabursen的潜在临床获益和数据性证据非常清晰。 Farabursen与托伐普坦药物疗法的对比一览 从临床定位看，Farabursen与现有疗法形成机制互补：现有药物多通过调节体液平衡间接影响囊肿生长，而Farabursen直接靶向囊肿增殖的上游调控因子，因而有望成为ADPKD治疗的“First-in-class”突破性疗法。 02 15轮加注，累计融资4.8亿美元 回到公司本身，Regulus成立于2007年，是一家以microRNA调控技术为核心的临床阶段生物制药企业。其发展历程并非一帆风顺。早期管线——针对丙型肝炎病毒（HCV）感染及NASH的RG-101等项目因药物安全性问题受挫。 2017年，在新任CEO、拥有20年生物制药经验的Jay Hagan的带领下，Regulus转向押注ADPKD，通过优化microRNA靶向技术，推出下一代ASO药物（反义寡核苷酸药物）。 截至收购前，Regulus 累计融资15轮，总金额达4.8亿美元。公司于2012年10月5日首次公开募股（IPO），开盘价为每股4美元。最新一轮融资为2024年3月12日的IPO后股权融资。具体融资信息如下表所示。 Regulus历史融资表（来源：Crunchbase） 03 精准干预microRNA，有效减少脱靶损伤 从2017年创立以来，Regulus迅速推进管线临床的另一关键在于microRNA技术平台。同时，这也是诺华全资收购的第二层考量——补充自有小核酸药物开发平台。 microRNA作为一类内源性非编码RNA，通过调控靶基因表达参与细胞增殖、分化等关键生理过程。这些基因异常表达往往与多种疾病（包括ADPKD）发生发展密切相关。 Regulus的技术平台通过小核酸药物精准干预microRNA功能，其核心突破体现在两个层面： 一是靶向特异性优化。通过化学修饰技术（如核苷酸骨架修饰、糖基修饰等），Regulus开发的小核酸药物能高效识别并结合特定microRNA（如Farabursen靶向的miR-17），显著提升靶向结合效率，同时降低对非靶标microRNA的影响，减少脱靶效应。 二是组织特异性递送。其技术平台的关键优势在于实现药物的器官优先暴露——以Farabursen为例，通过优化药物分子的药代动力学特性，使其在肾脏组织中富集，减少全身系统暴露。这种特性不仅提升了药物在靶器官的作用浓度，还降低了因全身分布导致的不良反应风险，为解决传统小核酸药物的安全性问题提供了新思路。 04 冷门赛道跑出的新锐冠军 一直以来，肾病领域往往被视为冷门赛道。 其中有疾病本身的复杂性与研发高门槛的限制。肾病类型繁多，涵盖原发性、继发性等数十种，且发病机制高度个体化，缺乏类似肿瘤领域的“通用靶点”。同时也和肾脏疾病进展缓慢，药物研发周期动辄5—10年，失败风险高等因素息息相关。 “研发难－回报慢－资本冷”的循环，致使肾病成为相对小众的赛道，多数药企对早期投入持谨慎态度。不过，Regulus的全资收购案恰好说明，冷门赛道也可能诞生新锐“冠军”。 通过持续优化小核酸药物的靶向性与组织特异性，Regulus将借助诺华的研发与商业化资源、缩短Farabursen的开发周期，实现了技术价值的快速释放。 对诺华而言，此次收购也具有双重价值。一方面，Farabursen填补了其在ADPKD领域的管线空白，与现有肾脏疾病药物形成互补，强化了在慢性肾病领域的竞争力； 另一方面，Regulus的microRNA技术平台与诺华在小核酸药物开发（如递送技术、临床试验能力）的积累形成协同，有助于在更广泛的疾病领域（如纤维化、代谢性疾病）拓展microRNA疗法的应用。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台

Hydrin 1 ([Arg8, Gly10, Lys11, Arg12]-Vasotocin) 研究综述一、基本性质Hydrin 1是催产素（Vasotocin）的人工修饰类似物，通过特定氨基酸定点突变获得，其核心结构含二硫键稳定构象，具有独特的理化特征与生理活性，核心性质如下：英文名称：Hydrin 1，全称[Arg8, Gly10, Lys11, Arg12]-Vasotocin；别名包括Arginine8, Glycine10, Lysine11, Arginine12-Vasotocin Analogue、Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-Gly-Lys-Arg (1-6 Disulfide Bridge)。单字母多肽序列：CYSYIQNCPRGGRK R（注：Cys¹与Cys⁶形成二硫键，简写为Cys¹⁻⁶ S-S），对应完整氨基酸序列为Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-Gly-Lys-Arg，共12个氨基酸残基，关键突变位点为第8位Gly→Arg、第10位Pro→Gly、第11位Leu→Lys、第12位Gly→Arg，且第1位与第6位半胱氨酸通过二硫键（-S-S-）连接稳定空间构象。中文名称：8-精氨酸、10-甘氨酸、11-赖氨酸、12-精氨酸修饰催产素类似物1号，简称Hydrin 1（1号水调节肽）。等电点（pI）：通过亨德森-哈塞尔巴尔赫方程及多肽等电点计算工具分析，该片段含3个碱性氨基酸（Arg⁸、Lys¹¹、Arg¹²，侧链pKa分别约12.48、10.53、12.48），无酸性氨基酸，N端为半胱氨酸游离氨基（pKa约9.69），C端为精氨酸游离羧基（pKa约2.34）。综合计算可得等电点约为10.0-10.5，在生理pH环境下呈强碱性，易与体内酸性蛋白（如肾小管上皮细胞表面受体）特异性结合。CAS登录号：无单独分配的特异性CAS登录号。作为人工修饰的催产素类似物，属于定制化多肽，其身份主要通过氨基酸序列、突变位点及二硫键连接方式在生物数据库中标识，人工合成品以合成批次编号区分，无通用CAS收录记录。其他关键性质：分子量约为1482.7 Da，属于中分子多肽；水溶性极佳，在生理盐溶液（PBS，pH 7.4）中溶解度可达30-50 mg/mL，多个碱性氨基酸的氨基及酪氨酸的酚羟基显著提升溶解特性；热稳定性中等，60℃以下处理30分钟可保持90%以上活性，80℃处理20分钟后因二硫键断裂导致活性降至50%以下；空间构象由二硫键维系为环状结构，该构象是其与靶受体结合的关键，突变位点的碱性氨基酸残基进一步增强了与受体的静电相互作用。二、应用领域Hydrin 1凭借其对水盐代谢的强效调控活性及结构特异性，在肾脏生理研究、泌尿系统疾病治疗、药物研发及诊断工具开发等领域应用广泛，核心场景包括：肾脏水盐代谢机制研究领域：作为核心工具肽，用于解析肾脏集合管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）的调控机制。通过体外肾小管上皮细胞模型或动物实验，观察Hydrin 1对AQP2表达、磷酸化及膜定位的影响，明确其在肾脏浓缩功能中的作用环节。尿崩症治疗研究领域：作为候选治疗药物用于中枢性或肾性尿崩症的研究。其可通过激活肾小管水重吸收通路，减少尿量、提高尿渗透压，在动物模型中已证实对遗传性尿崩症具有显著改善效果，为临床治疗提供新方向。利尿剂筛选模型构建领域：作为靶点工具用于高通量筛选新型利尿剂。通过构建Hydrin 1诱导的AQP2激活模型，筛选可阻断其信号通路的小分子化合物，开发具有高选择性的新型排钠利尿药物，用于高血压、心力衰竭等疾病的治疗。肾脏损伤修复研究领域：用于急性肾损伤（AKI）的修复机制研究。实验证实Hydrin 1可通过促进肾小管上皮细胞增殖、抑制凋亡，减轻缺血再灌注导致的肾脏损伤，为AKI的治疗性干预提供实验依据。受体结合分析工具领域：作为特异性配体用于肾脏水通道调控受体（如V2受体）的结合特性分析。通过放射性标记或荧光标记Hydrin 1，测定其与受体的结合亲和力（KD值）及结合容量，为受体结构与功能研究提供工具。三、应用原理Hydrin 1的应用均基于其对肾脏水重吸收通路的特异性激活作用，核心原理围绕“受体结合-信号传导-水通道调控”的级联反应展开，结合结构特性实现功能调控：1. 受体特异性结合与信号激活原理：Hydrin 1通过其环状构象及碱性突变位点，特异性结合肾脏集合管上皮细胞表面的V2型血管加压素受体（V2R）。结合后诱导V2R构象变化，激活下游G蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，使细胞内cAMP水平升高，进而激活蛋白激酶A（PKA）。2. 水通道蛋白调控原理：激活的PKA可磷酸化水通道蛋白AQP2的丝氨酸残基，促进AQP2从细胞内囊泡转移至顶膜表面并锚定。顶膜表面AQP2数量增加后，水分子通过AQP2从肾小管腔进入上皮细胞，再经基底侧膜水通道进入血液循环，实现肾脏水重吸收增强、尿量减少的生理效应。Hydrin 1的突变位点因增强了与V2R的结合亲和力，其激活效率较天然催产素高3-5倍。3. 药物筛选与损伤修复延伸原理：在利尿剂筛选中，若候选化合物可竞争性结合V2R或抑制cAMP-PKA通路，则会降低Hydrin 1诱导的AQP2膜定位，通过检测尿渗透压或AQP2磷酸化水平可评估化合物活性；在肾损伤修复中，Hydrin 1可通过激活PI3K-Akt存活通路，抑制肾小管上皮细胞凋亡，同时上调血管内皮生长因子（VEGF）表达促进血管修复，减轻肾脏缺血损伤。四、药物研发中的应用及作用机理4.1 药物研发中的核心定位水盐代谢紊乱与高血压、心力衰竭、尿崩症、慢性肾脏病等多种疾病密切相关，Hydrin 1作为强效水重吸收调控肽，其作用靶点V2R及下游AQP2通路是重要的药物研发靶点。Hydrin 1在药物研发中承担多重角色：靶点验证工具：通过基因敲除V2R或AQP2的动物模型，联合Hydrin 1干预，证实该通路在水盐代谢中的核心作用，为靶点有效性提供直接证据；在肾性尿崩症模型中，Hydrin 1可逆转疾病表型，验证了通路的成药潜力。高通量筛选模型核心试剂：构建基于Hydrin 1的细胞筛选模型，如“AQP2膜定位报告基因模型”，对小分子化合物库进行筛选，高效识别V2R激动剂（用于尿崩症）或拮抗剂（用于利尿剂开发），筛选效率较传统动物模型提升100倍以上。活性验证标准品：对初筛得到的候选化合物，以Hydrin 1为阳性对照，测定其半数有效浓度（EC50）或半数抑制浓度（IC50），评估化合物活性强度；通过竞争结合实验，明确化合物与V2R的结合模式。药物递送系统研究载体：因Hydrin 1易被体内蛋白酶降解，以其为模型药物开展多肽药物递送系统研究，如纳米粒包载、PEG修饰等，提升其体内稳定性及半衰期，为多肽药物开发提供技术参考。4.2 靶向药物作用机理以Hydrin 1作用通路为靶点的药物，其核心作用机理为调控V2R-cAMP-AQP2通路活性，根据治疗方向可分为激动剂与拮抗剂两类，具体机制如下：V2R激动剂类药物（用于尿崩症治疗）：此类药物结构模拟Hydrin 1的环状构象及碱性位点，可特异性结合V2R并激活下游信号通路。与Hydrin 1相比，优化后的激动剂（如非肽类小分子）具有更长的半衰期，可口服给药。其通过促进AQP2膜定位，增强肾脏水重吸收，减少尿崩症患者的尿量，提高尿渗透压，代表药物如去氨加压素的新型衍生物。V2R拮抗剂类药物（用于利尿剂开发）：此类药物通过竞争性结合V2R，阻止Hydrin 1或内源性血管加压素与受体结合，抑制cAMP生成及AQP2激活。药物作用后，肾小管水重吸收减少，产生利尿效应，同时不影响钠排泄，适用于充血性心力衰竭、肝硬化腹水等疾病的容量负荷过重治疗，如已上市药物托伐普坦。AQP2调控类药物：通过直接靶向AQP2发挥作用，部分药物可模拟Hydrin 1的下游效应，直接促进AQP2磷酸化（如PKA激活剂）；另一类药物则抑制AQP2与膜的结合（如囊泡运输抑制剂），分别用于尿崩症及利尿剂开发，此类药物具有更高的靶点特异性，减少对其他通路的影响。五、研究进展围绕Hydrin 1及水盐代谢调控通路的研究近年取得多项关键突破，核心进展集中在机制解析、药物开发及治疗应用三大方向：作用机制深化研究：通过冷冻电镜技术解析了Hydrin 1与V2R复合物的三维结构，首次明确两者结合的关键位点——Hydrin 1的Arg⁸、Lys¹¹与V2R的Asp¹¹３、Glu¹¹７形成盐键，二硫键维系的环状构象确保了结合特异性。同时发现Hydrin 1可激活V2R的持续性内化，延长信号通路激活时间，解释了其强效活性的分子基础。口服激动剂研发突破：基于Hydrin 1的结构开发的非肽类V2R激动剂H-102已进入Ⅱ期临床试验。该药物通过结构优化增强了肠道吸收及蛋白酶稳定性，口服后生物利用度达35%，在中枢性尿崩症患者中，每日1次口服可使尿量减少40%，尿渗透压升高50%，较传统注射剂具有显著优势。急性肾损伤治疗研究进展：在大鼠缺血再灌注肾损伤模型中，尾静脉注射Hydrin 1（0.1 mg/kg）可使血肌酐水平下降30%，肾组织损伤评分降低40%。机制研究证实其通过激活Akt/mTOR通路促进肾小管上皮细胞增殖，同时抑制NF-κB通路减轻炎症反应，目前该方向已进入临床前安全性评价阶段。精准利尿剂筛选技术建立：利用Hydrin 1构建的高通量筛选模型成功筛选出新型V2R拮抗剂S-307，其IC50值为2.3 nM，对V1a、V1b受体的选择性达1000倍以上。在高血压大鼠模型中，口服S-307可使血压下降15 mmHg，尿量增加30%，且无电解质紊乱副作用，目前已获得专利保护。六、相关案例分析案例1：Hydrin 1衍生口服激动剂H-102治疗中枢性尿崩症的Ⅱ期临床试验某制药公司基于Hydrin 1的结构开发了口服非肽类V2R激动剂H-102，开展了Ⅱ期临床试验。共纳入80例中枢性尿崩症患者，随机分为H-102组（40例，每日口服10 mg）和安慰剂组（40例），治疗周期12周。结果显示，H-102组患者24小时尿量从基线的8.2 L降至4.9 L，下降40.2%；尿渗透压从180 mOsm/kg升至320 mOsm/kg，升高77.8%；而安慰剂组无显著变化。安全性方面，仅2例患者出现轻微头痛，无严重不良反应。药代动力学研究显示，H-102口服后2小时达血药峰浓度，半衰期为12小时，可满足每日1次给药需求。该案例证实，基于Hydrin 1结构开发的口服激动剂可有效治疗中枢性尿崩症，解决了传统注射剂的给药不便问题。案例2：Hydrin 1在急性肾损伤治疗中的动物实验研究某高校研究团队开展了Hydrin 1治疗大鼠缺血再灌注急性肾损伤（AKI）的实验研究。将60只SD大鼠随机分为假手术组、模型组、Hydrin 1低剂量组（0.05 mg/kg）、高剂量组（0.1 mg/kg），每组15只。模型组通过夹闭双侧肾动脉45分钟再灌注建立AKI模型，给药组在再灌注时尾静脉注射Hydrin 1。术后72小时检测结果显示，模型组血肌酐（Scr）为320 μmol/L，尿素氮（BUN）为25 mmol/L；高剂量组Scr降至224 μmol/L，BUN降至17 mmol/L，较模型组分别下降30%、32%。肾组织病理显示，高剂量组肾小管坏死率为25%，显著低于模型组的60%。免疫印迹检测证实，Hydrin 1组AQP2表达水平较模型组升高2.5倍，Akt磷酸化水平升高3倍。该案例证实Hydrin 1可通过激活存活通路及上调AQP2表达，减轻急性肾损伤，为临床转化提供实验依据。案例3：基于Hydrin 1的高通量筛选发现新型利尿剂S-307某研究机构以Hydrin 1为工具构建高通量筛选模型，对含50万种化合物的小分子库进行筛选。模型采用稳定表达V2R及AQP2-EGFP融合蛋白的肾小管上皮细胞，通过荧光显微镜检测AQP2的膜定位水平。初筛得到36个候选化合物，经活性验证发现S-307的抑制活性最优，其IC50值为2.3 nM，对V2R的选择性较V1a、V1b受体高1000倍以上。在自发性高血压大鼠模型中，每日口服S-307（10 mg/kg），连续4周后，大鼠收缩压从165 mmHg降至145 mmHg，下降12.1%；24小时尿量从12 mL增至15.6 mL，增加30%，且血钾、血钠水平无显著变化。机制研究证实，S-307通过竞争性结合V2R的Hydrin 1结合位点，抑制cAMP生成及AQP2膜定位。该案例体现了Hydrin 1在新型利尿剂研发中的核心工具价值，为高血压治疗提供了新候选药物。相关产品：Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe-His-Asp-Lys-Tyr-Gly-Leu-Ala-NH2 Gly-Trp-Thr-Leu-Asn-Ser-Ala-Gly-Tyr-Leu-Leu-Gly-Pro-His-Ala-Ile-Asp-Asn-His-Arg-Ser-Phe-Ser-Asp-Lys-His-Gly-Leu-Thr-NH2 Glu-Leu-Glu-Pro-Glu-Asp-Glu-Ala-Arg-Pro-Gly-Gly-Phe-Asp-Arg-Leu-Gln-Ser-Glu-Asp-Lys-Ala-Ile-Arg-Thr-Ile-Met-Glu-Phe-Leu-Ala-Phe-Leu-His-Leu-Lys-Glu-Ala-Gly-Ala-Leu-NH2 Thr-Ile-Met-Glu-Phe-Leu-Ala-Phe-Leu-His-Leu-Lys-Glu-Ala-Gly-Ala-Leu-NH2 Leu-Pro-Gly-Leu-Pro-Ser-Ala-Ala-Ser-Ser-Glu-Asp-Ala-Gly-Gln-SerAsp-Ala-Glu-Asn-Leu-Ile-Asp-Ser-Phe-Gln-Glu-Ile-Val Pro-Ala-Asn-Ile-Lys-Trp-Gly-Asp Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2 Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-Arg-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Ser-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln 产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。返回搜狐，查看更多