Tolvaptan for the Prevention of Delayed Hyponatremia after Surgery in Patients with Pituitary Macroadenoma: A Multicenter, Single-Blind, Randomized Controlled Clinical Trial

开始日期2025-11-01

申办/合作机构

新桥医院

CTR20253691

/ CompletedN/A

托伐普坦口崩片（15mg）在中国健康研究参与者中餐后给药条件下随机、开放、单剂量、两序列、两周期、双交叉生物等效性试验

主要目的：按有关生物等效性试验的规定，选择大塚製薬株式会社为持证商的托伐普坦口崩片（商品名：Samsca ®OD，规格：15mg）为参比制剂，对河北龙海药业有限公司生产并提供的托伐普坦口崩片（规格：15mg）进行餐后给药人体生物等效性试验，比较受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异是否在可接受的范围内，评估两种制剂在餐后给药条件下的生物等效性。次要目的：观察健康研究参与者口服受试制剂托伐普坦口崩片（规格：15mg）和参比制剂托伐普坦口崩片（商品名：Samsca ®OD，规格：15mg）的安全性

开始日期2025-09-19

申办/合作机构

河北龙海药业股份有限公司

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项与托伐普坦相关的文献（医药）

2026-03-01·Kidney Medicine

Efficacy of Low-Dose Tolvaptan for Treatment of Profound Hyponatremia in Syndrome of Inappropriate Antidiuresis (SIAD): The EFFLUX-FLUID TRIAL

Article

作者: Pattharanitima, Pattharawin ; Jaiyen, Narongchai ; Krisanapan, Pajaree ; Tantiyavarong, Pichaya ; Chinpraditsuk, Sutatip

Rationale & Objective:

Although tolvaptan is effective for treating hyponatremia in the syndrome of inappropriate antidiuresis (SIAD), fluid restriction remains the first-line therapy because of safety concerns. This study evaluated whether low-dose tolvaptan is more effective than a combination of fluid restriction, furosemide, and sodium chloride tablets in patients with profound hyponatremia and clinical predictors of fluid restriction failure.

Study Design:

Single-center, open-label, randomized controlled trial.

Setting & Participants:

Hospitalized adults with chronic SIAD and serum sodium concentration [Na⁺] ≤125 mmol/L, meeting ≥ 1 predictor of fluid restriction failure (urine osmolality >500 mOsm/kg H₂O, sum of urine sodium and potassium > [Na⁺], or urine volume <1,500 mL/day). Twenty-nine patients were randomized (13 to tolvaptan, 16 to control).

Exposures:

Tolvaptan 7.5 mg/day with liberal fluid intake versus fluid restriction (800 mL/day), furosemide (20-40 mg/day), and sodium chloride tablets (3 g/day) for 28 days.

Outcomes:

The primary outcome was change in [Na⁺] from baseline to day 4. Secondary outcomes include change in [Na⁺] through day 28, achievement of [Na⁺] ≥130 mmol/L at day 4, time to correction, and adverse events.

Analytical Approach:

Intention-to-treat analysis using t tests, Fisher exact test, Kaplan-Meier estimates, and generalized estimating equation models.

Results:

Mean baseline [Na⁺] was 120 ± 3 mmol/L. By day 4, [Na⁺] increased significantly more with tolvaptan (12.2 ± 3.4 vs 6.3 ± 6.0 mmol/L; P = 0.004), with continued benefit on days 7 and 14. More patients achieved [Na⁺] ≥130 mmol/L at day 4 (77% vs 25%; P = 0.009), with shorter median time to correction (2 vs 14 days; P = 0.02). Hypokalemia was less frequent with tolvaptan (8% vs 44%; P = 0.04). Overcorrection occurred in 3 tolvaptan patients (23%) without clinical sequelae (P = 0.08).

Limitations:

Small sample size and single-center design.

Conclusions:

Low-dose tolvaptan effectively and rapidly increases [Na⁺] in SIAD patients with predictors of fluid restriction failure, with acceptable safety under close monitoring.

2026-02-02·European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy

Diuretic strategies in acute heart failure: a systematic review and network meta-analysis of randomized clinical trials

Review

作者: Cox, Zachary L ; McDonagh, Theresa ; Cannatà, Antonio ; Savarese, Gianluigi ; Ameri, Pietro ; Anastasia, Gianluca ; De Marzo, Vincenzo ; Bromage, Daniel ; Caspi, Oren ; Porto, Italo

Abstract:

Aims:

Several diuretic strategies, including furosemide i.v. boluses (FB) or continuous infusion (FC), are used in acute heart failure (AHF).

Methods and results:

We systematically searched phase 3 randomized clinical trials (RCTs) evaluating diuretic regimens in admitted AHF patients within 48 h and irrespective of clinical stabilization. We calculated the odds ratio (OR) of FC or FB plus another diuretic (sequential nephron blockade, SNB) compared to FB alone on 24 h weight loss (WL) and worsening renal function (WRF), with a random-effects model with inverse variance weighting. Urine output, hypokalaemia, hyponatremia, and all-cause mortality/rehospitalization were secondary endpoints. In 25 selected RCTs (7149 patients, mean age 68.9 ± 8.7 years, mean left ventricular ejection fraction 38.2 ± 10.7%), FC [OR 1.55 (95% confidence interval 1.39–1.63)], FB plus tolvaptan [OR 1.57 (1.39–1.77)], FB plus SGLT2i [OR 1.23 (1.06–1.42)], and FB plus thiazide [OR 1.63 (1.37–1.94)] were associated with greater WL than FB. FB plus SGLT2i [OR 1.52 (1.19–1.94)] and FB plus acetazolamide [OR 1.81 (1.31–2.49)] were associated with WRF. FB plus thiazide was associated with both WRF [OR 1.78 (1.43–2.21)] and hypokalaemia [OR 1.69 (1.32–2.16)]. Results were consistent in sensitivity analyses considering urine output, RCTs protocol-established furosemide doses, or daily furosemide dose. Congestion/decongestion scores and clinical outcomes were reported in around 50% of RCTs. In an underpowered exploratory analysis, mortality/rehospitalization was non-significantly lower with SGLT2i [OR 0.45 (0.19–1.07)].

Conclusion:

FC and SNB improve surrogates of response to FB in AHF. SNB is also connoted by WRF and may induce hypokalaemia. The endpoints of diuretic RCTs should be revised and harmonized.

2026-02-01·TRANSPLANTATION PROCEEDINGS

Nonmyeloablative Allogeneic Stem Cell Transplantation With Postcyclophosphamide in a Case of Acute Lymphoblastic Leukemia Complicated by Ventricular Septal Defect

Article

作者: Ito, Shinichi ; Gibo, Hiroyuki ; Tsutsumi, Yutaka ; Suzuki, Toma ; Teshima, Takanori ; Kikuchi, Ryo ; Aoyagi, Hiroyuki

PURPOSE:

We report a case of unrelated non-myeloablative allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT) incorporating post-transplant cyclophosphamide (PTCy) in an adult patient with acute lymphoblastic leukemia (ALL) complicated by ventricular septal defect (VSD).

CASE:

A 62-year-old woman presented with pancytopenia and concurrent COVID-19 infection. Bone marrow examination revealed an increased number of CD19+, CD10+, CD34+, HLA-DR+ lymphoblasts, and she was diagnosed with ALL. She had a known membranous-type VSD from childhood, which was confirmed by echocardiography prior to chemotherapy. There were no signs of pulmonary hypertension or heart failure at that time. Given the concurrent infection, initial treatment prioritized managing the infection, followed by corticosteroid therapy with prednisolone and induction chemotherapy. She achieved first complete remission after induction therapy and subsequently underwent consolidation chemotherapy, followed by unrelated non-myeloablative allo-SCT with PTCy conditioning. Post-transplant, she developed stage 2, grade 1 acute graft-versus-host disease (aGVHD) of the skin, but otherwise experienced no major complications. However, the VSD hole diameter gradually increased from 2.6 mm at remission induction to a maximum of 4.7 mm at 6 months post-transplant. At that time, her brain natriuretic peptide (BNP) level rose sharply to 4577 pg/mL, with accompanying elevations in LDH and liver enzymes, indicative of right heart failure and congestive hepatopathy due to VSD enlargement. Treatment with pimobendan, tolvaptan, and spironolactone resulted in BNP reduction to <1000 pg/mL within 6 weeks, and normalization of LDH and liver function prior to the BNP peak. These medications were discontinued 4 months after the onset of right heart failure. By one year post-transplant, the VSD diameter had decreased to 3.5 mm and later stabilized at 3.9 mm.

RESULTS:

The patient with ALL complicated by VSD underwent induction chemotherapy followed by unrelated allogeneic nonmyeloablative SCT using a PTCy regimen. From the initiation of chemotherapy (including pre-transplant conditioning) up to 6 months post-transplant, the VSD hole progressively enlarged, leading to the development of right-sided heart failure. However, since post-transplant complications were mild, treatment with diuretics and other supportive measures led to improvement of heart failure. The VSD hole size decreased to some extent but did not return to its pre-treatment dimensions.

CONCLUSION:

In this case of ALL with VSD, the VSD hole diameter continued to enlarge during chemotherapy; however, after pre-transplant conditioning with PTCy, the diameter began to decrease around one year post-transplant, though it did not return to its original size. While careful monitoring is needed for right heart failure due to VSD enlargement, pre-transplant conditioning with PTCy was considered a feasible option for hematologic malignancies complicated by VSD.

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项与托伐普坦相关的新闻（医药）

2026-02-23

·今日头条

中国治疗多囊肾病取得新进展中国在多囊肾病（PKD）诊疗领域近年实现从跟跑到局部领跑的突破，覆盖药物研发、微创治疗、遗传干预、终末期救治四大方向，为患者带来精准化、本土化的诊疗新方案。一、国产靶向药物：打破进口垄断，提升可及性 1. 首款国产V2受体拮抗剂获批国内药企自主研

中国治疗多囊肾病取得新进展中国在多囊肾病（PKD）诊疗领域近年实现从跟跑到局部领跑的突破，覆盖药物研发、微创治疗、遗传干预、终末期救治四大方向，为患者带来精准化、本土化的诊疗新方案。一、国产靶向药物：打破进口垄断，提升可及性 1. 首款国产V2受体拮抗剂获批国内药企自主研发的托伐普坦仿制药于2025年正式获批，价格较进口原研药降低40%以上，大幅提升基层患者用药可及性。针对中国患者肝功能特点优化剂型，肝损伤风险发生率降低15%，适用人群范围进一步扩大。 2. 新型多靶点药物进入Ⅲ期临床国产mTOR/血管加压素双靶点抑制剂（代号：CN-106）进入Ⅲ期临床，可同时抑制囊肿增殖与液体分泌，临床数据显示其延缓肾功能下降速度优于单靶点药物，且无需严格限水。针对终末期前患者的肾小管保护剂已完成Ⅱ期临床，可减少肾间质纤维化，推迟透析时间1~2年。二、微创治疗：精准化、智能化升级 1. 机器人辅助囊肿精准去顶术国内多家三甲医院开展达芬奇机器人联合术中超声导航的囊肿去顶减压术，实现毫米级定位，正常肾组织损伤率降低60%，术后并发症发生率从12%降至3%以下。适用于多囊肿集中、肾功能处于中期的患者，术后肾功能稳定率提升至85%。 2. 经皮微波消融术用于难治性囊肿国产水冷微波消融针获批用于多囊肾病治疗，针对直径＞8cm的巨大囊肿，通过热消融使囊肿壁细胞失活，复发率从传统硬化治疗的35%降至8%，且可在门诊完成，住院时间缩短至24小时内。 3. 腹腔镜下肾脏去负荷术（改良术式）国内团队创新“分层去顶+间质松解”术式，针对双肾广泛囊肿患者，可同时解除肾脏包膜压迫与间质粘连，术后腰痛缓解率达92%，肾功能短期改善率超70%。三、遗传干预与早筛：实现本土化精准防控 1. 中国人群PKD基因数据库建立构建包含10万例样本的中国多囊肾病基因变异数据库，明确PKD1/PKD2基因中国特有的高频突变位点（如PKD1 c.5254G>A），使基因诊断准确率从82%提升至96%。 2. 无创产前/胚胎植入前诊断技术普及国内生殖中心实现单基因病PGD（胚胎植入前遗传学诊断）标准化，针对高危家庭，可筛选无致病基因的胚胎，子代遗传风险从50%降至0，2025年已完成超2000例临床应用。

临床3期

2026-02-09

·郑大一附院中西医结合肾病科

我看2025年肾脏病进展系列六：遗传性与罕见性肾脏病篇

点击蓝字，关注我们遗传与罕见性肾脏病是指由遗传因素导致、发病率较低的肾脏疾病集合，这些疾病虽然单一病种患者数量不多，但种类繁多，整体影响不容小觑。过去一年，这一领域的研究在诊断技术的革新、发病机制的深入解析以及治疗策略的突破等方面，均取得了令人瞩目的进展。本篇章梳理了2025年多囊肾、Fabry病、Fanconi综合征、Alport综合征等相关研究进展，供大家学习参考。一、常染色体显性多囊肾病常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病之一，主要由编码多囊蛋白1（PC-1）或多囊蛋白2（PC-2）的PKD1或PKD2基因突变引起。这种疾病的特征是随着时间的推移，肾脏中充满液体的囊肿数量不断增加，导致肾功能进行性下降，超过50%的患者在60岁前会进展至终末期肾病，需要透析或肾移植。目前临床上使用的托伐普坦等药物虽然能延缓囊肿生长，但无法根治疾病，且存在明显的副作用。 1. 基于血清蛋白质组学构建ADPKD疾病进展预测模型 2025年7月，Nature Communication杂志发表一篇论文旨在利用高通量血清蛋白质组学技术，挖掘能够精准预测ADPKD疾病进展的新型生物标志物，并构建超越现有标准的预测模型[1]。该研究首先从德国AD(H)PKD注册研究中招募了214名患者作为筛查队列（SC），对其血清样本进行了无偏倚的蛋白质组定量分析。此外，研究还设立了一个内部/时间验证队列（ITC），包含408份样本（来自305名患者），以及一个完全独立的外部验证队列（EC），该队列来自荷兰的DIPAK研究，包含173名患者的EDTA血浆样本。研究人员首先描绘了ADPKD患者血清蛋白质组的整体特征，发现其与人类全体蛋白质组相比具有独特分布，并且蛋白质的丰度变化与患者的肾功能（eGFR）及梅奥分型显著相关。首先，研究从数百个检测蛋白中筛选出了与每年eGFR下降斜率显著相关的29个蛋白质。进一步的聚焦分析鉴定出了一个由六个蛋白质组成的核心生物标志物面板，它们构成了最终预测模型的基石。这六个蛋白质分别是：内皮纤溶酶原激活物抑制物（SERPINF1）、谷胱甘肽过氧化物酶3（GPX3）、Afamin（AFM）、FERM结构域包含Kindlin-3（FERMT3）、补体因子H相关1（CFHR1）以及视黄酸受体应答蛋白2（RARRES2）。基于这六个关键蛋白质，研究人员构建了“蛋白质组模型”，该模型可以解释eGFR斜率变异性的31.4%。为了评估其临床价值，研究团队将其与基于当前临床标准（包括年龄、性别、基线eGFR和梅奥分型）构建的“临床模型”进行了对比（图1）。结果显示，蛋白质组模型的解释力优于临床模型。而当将蛋白质信息与临床参数整合，构建“联合模型”时，模型的预测精度得到了进一步提升（调整后R²达到0.340），这证明了血清蛋白质组学信息提供了独立于且附加于现有临床指标的全新预测价值。在验证阶段，联合模型在ITC中表现稳定。尽管在外部EC中，由于样本类型从血清变为血浆，模型性能略有下降，但其预测能力依然与当前金标准—梅奥影像模型相当。更为重要的是，当研究聚焦于预测患者是否属于快速进展者[定义为年eGFR下降大于3 ml/（min·1.73 m²）]这一临床关键问题时，联合模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）高达0.82，显著优于梅奥模型的0.69。总之，这一预测模型的发现为ADPKD的精准医疗开辟了新的道路。图1 筛查队列中模型的斜率预测值比较 2. 基于二聚体IgA抗体的多囊肾病治疗新策略 2025年9月，Cell Reports Medicine杂志上发表一篇研究，该研究成功开发了一种靶向cMET受体的二聚体免疫球蛋白A单克隆抗体，并证实其能够精准进入肾脏囊肿内部，有效抑制囊肿生长，为多囊肾病的治疗开辟了一条全新的道路[2]。在正常生理状态下，pIgR负责将黏膜组织产生的二聚体IgA从组织间隙转运至黏膜表面，形成分泌型IgA，作为抵御病原体的第一道防线。而在多囊肾病的囊肿内衬上皮细胞上，pIgR的表达会异常地显著上调，这为将治疗性抗体定向输送至囊肿腔提供了可能。基于这一发现，研究团队着手构建了一种全新的治疗武器。他们选取了一个经过验证的、能够阻断cMET受体功能的IgG抗体的可变区，将其嫁接至人源IgA1的恒定区上，并引入连接链，从而成功工程化出抗cMET的二聚体IgA抗体（图2）。在体外实验中，这种新构建的cMET-dIgA抗体完美地保留了其双重功能：一方面，它能特异性地结合人、鼠、大鼠的cMET蛋白，并有效抑制其下游的信号通路；另一方面，它能够被表达pIgR的肾上皮细胞识别，并成功地从细胞基底侧转运至顶侧，即模拟了从血液侧进入囊肿腔的过程。随后，研究人员在多种PKD动物模型中进行了体内验证。无论是在快速进展的Bpk小鼠模型，还是在与人类疾病更为接近的诱导性Pkd1基因敲除小鼠模型中，一次腹腔注射后，cMET-dIgA抗体便能借助高度表达的pIgR，被高效地“运送”至肾脏囊肿腔内，并在此富集，浓度可维持数天之久。更为重要的是，这些进入囊肿的抗体发挥了预期的治疗作用。它们显著降低了囊肿内衬细胞中cMET的总量及其磷酸化水平，同时抑制了其下游的ERK等促增殖信号通路。即便仅进行为期一到两周的短期治疗，接受cMET-dIgA治疗的PKD小鼠，其肾脏囊肿的生长速度也明显减缓，健康的肾实质组织得到更好的保留，血清肌酐和尿素氮水平也有所改善。此外，由于dIgA在血液中的半衰期较短，且其主要通过pIgR被单向、主动地转运至囊肿或肠道等黏膜腔道中，因此全身循环中残留的抗体很少。总之，这项研究首次证明了利用dIgA抗体靶向囊肿腔内蛋白的可行性，并为多囊肾的治疗带来新的希望。图2 研究内容图形摘要 3. 普伐他汀对早期常染色体显性多囊肾病患者肾脏结局的影响：一项随机对照试验研究基于既往在ADPKD儿童及年轻患者中观察到普伐他汀可能具有肾脏获益的线索，2025年10月，Kidney International杂志上在线发表了一篇前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估普伐他汀对早期ADPKD成年患者肾脏结构及功能进展的影响[3]。共纳入150名年龄在25-60岁、估算肾小球滤过率（eGFR）≥60 ml/（min·1.73 m²）的早期ADPKD患者（图3）。患者被随机分配至普伐他汀组（每日40 mg）或安慰剂组，治疗为期两年。研究的主要终点是身高校正总肾脏体积（HTKV）的年增长率变化。次要终点包括通过磁共振血管造影评估的肾血流量（RBF）年变化率，以及通过碘他拉酸盐清除率测量的肾小球滤过率（mGFR）年变化率。结果显示，经过两年治疗，两组在主要和次要终点上均未显示出具有统计学意义的差异。安慰剂组HTKV年增长率中位数为3.1%，普伐他汀组为4.3%。肾血流量年下降幅度在安慰剂组为-32.7 ml/（min·1.73 m²），在普伐他汀组为-15.1 ml/（min·1.73 m²）。mGFR年下降幅度在安慰剂组为-2.3 ml/（min·1.73 m²），在普伐他汀组为-1.4 ml/（min·1.73 m²）。这些差异均未达到统计学显著性。即使在根据Mayo影像学分级定义的疾病快速进展亚组（1C、1D、1E类）中，普伐他汀也未能显著减缓HTKV增长、mGFR下降或RBF降低。该研究证实，普伐他汀虽然能有效降低患者的低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但在为期两年的治疗中，未能减缓早期ADPKD成年患者的肾脏体积增长，也未对肾血流量及肾功能的衰退起到具有统计学意义的保护作用。这表明，在ADPKD成年患者中，尤其是肾脏体积已明显增大、肾功能开始下降的阶段，普伐他汀单药治疗可能不是延缓疾病结构进展的有效策略。研究者分析，他汀类的潜在益处可能局限于疾病更早期（如儿童期）或囊泡负担更轻的阶段。该研究为ADPKD治疗领域提供了高质量阴性结果证据。需要指出的是，他汀类药物在ADPKD患者中仍具有重要的心血管保护作用，而心血管疾病是该人群的主要死因。未来研究或需探索其他他汀类药物、更早的治疗干预时机，或他汀与其他作用机制药物联合治疗的可能性。图3 入组、随机分组及随访流程图 4. 尿源性细胞外囊泡治疗ADPKD的研究进展近年来，细胞外囊泡（EVs）作为一种天然的纳米级递送载体备受关注。特别是来源于尿液的尿源性细胞外囊泡（uEVs），由于其源自肾脏及泌尿系统细胞，具有天然的肾脏趋向性和良好的生物相容性，为肾病治疗提供了新思路。已有研究表明，从健康个体尿液中分离的uEVs携带有功能完整的PC1和PC2蛋白，这为直接补充ADPKD患者体内缺失的功能蛋白提供了可能。2025年10月，Biomaterials杂志发表一篇论文，该研究系统评估了健康小鼠来源uEVs的治疗潜力[4]。首先，研究人员通过超速离心法从健康小鼠尿液中分离出uEVs，并对其粒径、形态、表面电荷及标志蛋白（如CD63、TSG101）进行了全面表征，证实其符合典型EVs特征。重要的是，ELISA和Western blot检测证实健康uEVs富含PC1蛋白，而来源于Pkd1缺陷细胞的EVs中PC1水平则显著降低。在体外实验中，荧光标记显示uEVs能够被肾小管上皮细胞有效内吞。在三维囊肿培养模型中，uEVs处理能显著抑制Pkd1缺陷细胞形成的囊肿样结构的生长。进一步的挽救实验表明，uEVs可以提升经siRNA敲低Pkd1或Pkd2的肾细胞中相应基因的表达水平。同时，uEVs还能下调与囊肿生长和纤维化相关的microRNA（如miR-21、miR-200b、miR-429）的表达，从多途径发挥治疗作用。在ADPKD小鼠模型中，体内分布实验证实，无论是静脉注射还是腹腔注射，DiR标记的uEVs均能在肾脏中显著富集，显示了其天然的肾脏靶向能力。治疗性实验表明，重复给予uEVs可显著降低ADPKD小鼠的肾重/体重比和囊肿指数，改善肾功能指标（如血尿素氮水平），且未引起明显的电解质紊乱或组织损伤，安全性良好（图4）。Western blot分析进一步显示，uEVs治疗组小鼠肾脏中PC1蛋白水平显著恢复，细胞增殖标志物PCNA表达下调，证实了uEVs在体内成功递送功能性蛋白并抑制病理进程的能力。此外，研究者尝试在uEVs表面连接肾脏靶向肽（K3）以增强其靶向性，但发现修饰后的uEVs在肾脏积累和治疗效果上与天然uEVs无显著差异，提示天然uEVs自身已具备高效的肾脏归巢能力。综上所述，该研究证实了健康来源的尿源性细胞外囊泡能够作为天然、安全的纳米载体，向肾脏递送功能蛋白并调节疾病相关基因表达，在ADPKD模型中小鼠中展现出良好的治疗潜力与安全性。这为开发针对遗传性肾病及其他慢性肾病的新型生物疗法提供了重要的实验依据和思路。图4 uEVs在ADPKD小鼠中的治疗效果 5. 体内碱基编辑挽救人源化ADPKD小鼠模型 2025年12月Nature Communications杂志发表了的一项研究[5]，该研究首先构建模拟人类ADPKD常见点突变（PKD1基因p.Arg3277Cys）的人源化小鼠模型（Pkd1RC/RC小鼠）。针对这一突变，他们采用了最新一代的高精度腺嘌呤碱基编辑器ABE9，并通过腺相关病毒9型（AAV9）作为递送载体。同时，他们使用了广泛表达的启动子（Cbh）及肾脏特异性启动子（Ksp，即cadherin-16启动子），构建了两种治疗系统：广泛表达的Cbh-ABE9-AAV9和肾脏特异性的Ksp-ABE9-AAV9，旨在探索和比较全身性治疗与器官靶向性治疗的疗效与安全性差异。研究结果表明，单次静脉注射这两种ABE9系统，均能在小鼠体内实现有效的基因纠正，并带来显著的治疗效果。在出生后第14天这一疾病发展的关键窗口期进行注射，效果尤为突出。其中，Cbh-ABE9-AAV9展现出了多器官治疗潜力。该系统在肾脏、心脏和肝脏中均检测到了基因编辑，编辑效率分别为约11.6%、21.3%和40.1%。治疗后，小鼠的肾囊肿生长得到显著延缓，肾脏重量与体重比值下降，肾功能指标（血尿素氮和血清肌酐）改善。同时，ADPKD伴随的心脏肥大也明显减轻，心脏功能相关蛋白表达得到部分恢复。重要的是，治疗显著延长了疾病快速进展型ADPKD小鼠的生存期，从平均23天延长至33天（图1）。而Ksp-ABE9-AAV9则彰显了器官靶向治疗的精准优势，该系统仅在肾脏和肝脏中检测到高效编辑，在心脏中几乎无编辑活性。其在肾脏中的编辑效率高达23.4%，高于广泛表达系统。相应地，它对肾囊肿的抑制作用更强，能更有效地改善肾功能指标。然而，由于心脏中未进行编辑，该系统未能改善心脏肥大，这恰好反向证明了其作用的器官特异性。令人鼓舞的是，该靶向治疗进一步将快速进展型小鼠的生存期延长至平均37天（图5），且未引起明显的全身性毒性或免疫反应。在安全性方面，两种系统均表现出良好的特性。总之，这项研究首次在活体水平证明，基于AAV递送的ABE9碱基编辑系统能够安全、有效地纠正ADPKD的致病基因突变，显著延缓疾病在多器官的进展，并延长生存期。该研究不仅为ADPKD的治愈性疗法开发提供了强有力的临床前证据，更通过比较广泛表达与器官特异性两种策略，为未来基因治疗的精准化发展指明了方向。图5 单次注射Cbh-ABE9-dual-AAV9和Ksp-ABE9-dual-AAV9可延长Pkd1RC/null小鼠寿命二、常染色体隐性多囊肾病常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）是一种罕见但严重的遗传性肝肾纤维囊性疾病，主要由PKHD1基因变异引起。该病的临床表现多样，从产前检测到的肾增大伴羊水过少或羊水缺乏（OAH）和早期肾衰竭，到成年后病情稳定的较轻表型均有报道。目前ARPKD的治疗主要是对症治疗，由于疾病罕见且病程差异显著，临床治疗试验的开展和个体化预后评估一直面临巨大挑战。 1. 基于2月龄临床指标的风险评分系统构建ARPKD患者肾脏生存期的早期预测模型 2025年2月，Kidney International杂志上公开发表了一项观察性研究[6]，该研究旨在通过对多达658名常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）患者的肾脏疾病进展进行表征，识别与肾脏疾病快速进展相关的风险因素。此外，研究还开发了一种预测模型，用于在日常临床实践中应用于2月龄患儿预测早期肾衰竭的相对风险。该研究数据来源于国际ARPKD注册研究（ARegPKD），研究纳入了通过组织学、分子遗传学或临床评估诊断为ARPKD的患者，排除了其他囊性肾病的诊断。研究的主要终点是肾衰竭的发生，定义为开始肾脏替代治疗（KRT）的时间。研究者使用Cox回归模型和随机生存森林（RSF）模型开发预测模型，并在独立验证数据集上评估模型性能。研究结果显示，ARPKD患者在20岁时肾脏衰竭的概率为50.1%（95%置信区间为42.2%-57.0%），且在特定亚组中肾脏衰竭发生更早。在儿童和青少年时期，整体队列的平均年eGFR下降率为1.3 ml/（min·1.73 m²），不同亚组间存在差异。研究还发现，具有PKHD1基因变异的患者比没有检测到PKHD1变异的患者10年肾脏存活率（81.0% vs 68.5%）更高。此外，产前和围产期因素，如羊水过少或无羊水的检测时间、早产以及出生后呼吸支持的需求程度，均与肾脏存活显著相关。接下来，研究者们针对以上发现开发了一个基于Cox模型的风险评分系统，包含五个预测因子：发现羊水过少或无羊水的胎龄、出生胎龄、基因型、两月龄时的血清肌酐水平以及两月龄时是否记录到动脉高血压，该评分系统应用于两月龄时显示出良好的预测性能。通过对以上因素进行评分将患者分为四个风险组（图6），该评分系统能够可靠地识别出早期肾脏衰竭风险较低的患者，并有助于识别那些可能从新疗法中受益的快速疾病进展患者。该模型在独立验证数据集上表现出较好的预测性能。该模型简单易用，可在临床实践中广泛应用于识别高风险患者，以便早期进行干预治疗，并为临床试验的开展提供支持。图6 2个月龄时临床和遗传表现预后风险评分表三、Fabry病 Fabry病是一种X连锁遗传性溶酶体贮积症，其病因是编码α-半乳糖苷酶A（GLA）的基因发生突变。GLA酶的活性缺失导致其底物球蛋白三糖酰基鞘氨醇（Gb3）在全身多种组织的溶酶体中累积，进而引发多系统病变。在肾脏方面，Gb3的进行性蓄积会损伤足细胞、肾小管上皮细胞和血管内皮细胞，最终导致蛋白尿、肾功能不全乃至终末期肾病。 1. 慢病毒介导的Fabry病基因治疗：加拿大FACTs试验的5年研究结束结果加拿大法布雷病临床研究和治疗（FACTs）试验的中期结果于2021年公布，该研究是一项非随机、开放标签、多中心临床试验，旨在评估慢病毒转导的造血干细胞/祖细胞在已经接受酶疗法（ET）治疗的经典法布雷病男性患者中5年的安全性和有效性。主要终点（安全性）是根据加拿大国家癌症研究所（NCIC）不良事件通用术语标准（CTCAE）确定的。2025年1月，针对该实验的5年研究结束结果发表在Clinical and Translational medicine杂志上[7]。该研究使用慢病毒介导的Fabry病患者自身的经过改造的、能够工程性表达α-gal A酶的CD34+造血干细胞/祖细胞，移植回患者体内，纠正Fabry患者的酶缺乏症（图7）。五名患者在移植前30天时停止ET治疗，获得一致的检测基线。之后开始向患者给药，直到患者中性粒细胞水平≥1.5*109cell/L，之后可选择性恢复ET治疗。5名患者中有4名在输液当天回家；其中一人留院观察。在每位患者输注后第6-8天观察到循环α-galA活性，并持续5年以上。研究结果显示干细胞移植后1-5年的患者中，血浆α-gal A活性明显增加，除患者5外，所有患者血浆α-半乳糖A活性均低于参考范围。白细胞α-gal A特异性活性与血浆α-gal a活性表现出类似的反应。从所有治疗患者获得白细胞中的载体拷贝数（VCN）。随着短期HSPCs的消失，VCN在早期时间点下降得更快，但在本研究的第1年至第5年，VCN下降的速度更为温和。因此，VCN反映了白细胞α-gal A的活性。外周血细胞的LV标记具有持久性和多克隆性，该研究中所有5例患者均符合停止双周酶治疗的条件；3名患者接受了治疗。5例患者中有4例血浆溶酶-Gb3明显降低。抗α-gal A抗体无持续升高。5例患者中4例体重稳定。所有的血压都在正常范围内。所有患者肾脏症状均稳定。自之前发表以来，仅报道了两例不良事件：患者2有1次呕吐（2级）和1次喘息/哮喘(2级)。在这项临床试验的5年期间，仅记录了两起严重不良事件（SAEs）：一名患者出现发热性中性粒细胞减少症，另一名患者出现导管相关感染。这两个事件都发生在治疗阶段，在初始报告中有详细描述。因此，自体CD34+细胞工程化表达α-gal A是法布雷病患者的安全治疗方法。图7 自体回输模式图 2.利用新型PET成像技术纵向监测法布里病基因治疗后的酶表达前期研究证实通过AAV载体将功能性GLA基因递送至体内，有望在靶器官内实现该酶的长期、持续性表达。但一个关键的挑战在于，如何无创、精准地评估基因治疗后治疗性酶在目标组织中的表达水平、活性及其持久性。为解决这一难题，研究团队开发了一种名为[18F]AGAL的新型正电子发射断层扫描（PET）放射性示踪剂，并系统评估了其在监测GLA表达中的应用潜力[8]。[18F]AGAL是一种小分子探针，其设计核心在于能够特异性地与GLA酶的活性位点结合。这种结合具有pH依赖性：在生理性pH（7.4）的血液环境中，结合非常微弱；而在酸性环境（pH 5.0）下—这正是溶酶体内部的典型pH值—结合力显著增强。在临床前研究中，研究人员首先在GLA基因敲除的法布里病小鼠模型中进行了验证。这些小鼠接受了携带人GLA基因的AAV载体（AAV-GLA）的治疗。通过纵向PET成像观察发现，在单次给予基因治疗后的第6周，[18F]AGAL在心脏中呈现出显著的放射性摄取，这一高信号水平一直持续到第26周。这表明AAV介导的GLA在心脏中实现了有效且持久的表达。相比之下，未经基因治疗或仅接受无效对照病毒的小鼠，其心脏则几乎不显示任何特异性信号（图8）。在肾脏中，[18F]AGAL同样能够检测到GLA的表达。此外，研究团队进行了阻断实验。他们在注射[18F]AGAL之前，预先给小鼠使用了非放射性的同源阻断剂（[19F]AGAL）或异源阻断剂米加司他，结果显示，这两种阻断剂均能使心脏和肝脏中的PET信号降低75%以上。该研究还将基因治疗与现行的酶替代疗法进行了直接比较。PET成像结果清晰地显示，接受单次基因治疗的小鼠，其心脏中的[18F]AGAL摄取信号远高于接受ERT的小鼠。离体生化分析进一步证实，基因治疗组小鼠心脏组织中的GLA酶活性比ERT组高出约400倍。这一发现直观地揭示了基因疗法在将功能性酶递送至深层组织方面相较于ERT的潜在巨大优势。研究还在非人灵长类动物中进行了[18F]AGAL的生物分布和辐射剂量学研究。结果显示其主要通过肾脏快速清除，全身有效辐射剂量处于其他[18F]标记PET示踪剂的常规范围内，在安全可接受的水平，支持其未来在人体临床试验中多次应用。综上所述，这项研究成功开发并验证了[18F]AGAL这一新型PET成像探针。它首次实现了对法布里病基因治疗后活性治疗酶在体内（包括肾脏、心脏等关键器官）的表达进行直接、无创、纵向的定量监测。图8 利用[18F]AGAL和PET成像对 Fabry 病小鼠模型中的基因疗法进行纵向评估 3.EXG110基因疗法在法布雷病模型中的疗效研究 2025年12月，发表在Molecular Therapy上的一项研究，报道了一种名为EXG110的新型重组腺相关病毒基因疗法的临床前开发结果，为法布雷病的治疗，尤其是肾脏保护，带来了令人鼓舞的新证据[9]。该疗法通过精密的分子工程学设计，整合了三个核心要素：一个经过密码子优化以增强表达效率的人源GLA cDNA序列；一个独创的合成双组织特异性启动子HC7，能够同时驱动转基因在肝脏和肌肉（包括心肌和骨骼肌）中高效表达；以及一个经过工程化改造的AAV9血清型变体衣壳，旨在提高对肝脏和肌肉组织的靶向转导效率（图9）。研究团队首先在法布雷病小鼠模型（Gla-KO小鼠）中系统评估了EXG110的疗效。结果显示，单次静脉注射EXG110后，在成年和幼年小鼠中均观察到了显著且剂量依赖性的治疗效果。在成年小鼠中，治疗8周后，最高剂量组（2E12 vg/kg）的血浆α-半乳糖苷酶A活性达到了极高水平，是基线值的上万倍。更重要的是，关键靶器官中的致病性底物Lyso-Gb3得到了近乎完全的清除。在肾脏组织中，中、高剂量治疗实现了肾皮质内底物的有效清除。在幼年（3周龄）小鼠中进行的为期12周的长期观察进一步证实，单次治疗足以诱导并维持超生理水平的酶活性，并实现心脏、肝脏和肾脏中底物的持续清除，表明EXG110具有提供长期甚至终身治疗效益的潜力。尤为关键的是，EXG110在非人灵长类动物（食蟹猴）中的概念验证研究取得了积极结果。成年食蟹猴在接受单次静脉给药后，血浆中的α-半乳糖苷酶A活性呈现出剂量依赖性升高，并且这种活性能够持续至少26周，证明了该疗法在更接近人类的生理系统中同样能实现长效表达。尽管在高剂量组（6E12 vg/kg）中观察到了针对人源α-半乳糖苷酶A的IgG抗体产生，并伴随个别动物血浆酶活性下降，提示存在免疫原性风险，但在较低有效剂量组（2E12 vg/kg）中并未检测到相关抗体，这为临床剂量选择提供了重要的安全窗口参考。该研究未报告明显的组织病理学毒性，初步支持了其安全性。总之，该研究证实在法布里病模型小鼠和非人灵长类动物中，单次静脉注射EXG110即可实现长效、高水平的α-半乳糖苷酶A活性，并有效清除关键器官中累积的致病性底物，为法布里病的一次性治疗提供了临床前概念验证。图9 合成的 HC7 启动子在肝脏和心脏及肾脏中均表达GLA 四、Fanconi综合征 Fanconi综合征是一组以近端肾小管广泛功能障碍为特征的遗传性或获得性疾病，典型表现包括肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸盐尿及低分子蛋白尿，常伴有代谢性酸中毒、低磷血症和佝偻病/骨软化症。该病可由多种基因突变（如SLC34A1、SLC34A3等）引起，也可继发于药物、重金属中毒或单克隆球蛋白病，精准诊断需结合临床表型、基因检测及病因排查。 1.Syntaxin 3在维持近端肾小管功能及预防范可尼综合征中的作用 Syntaxin 3（Stx3）是定位于上皮细胞顶膜的SNARE蛋白，主要负责介导运输囊泡与顶膜的融合过程。2025年9月，Kidney Internatioal期刊上发表一篇论文，该研究构建了近端小管上皮细胞特异性诱导敲除Stx3基因的小鼠模型，探究Stx3在近端小管中的功能[10]。结果显示，Stx3缺失小鼠出现了典型的范可尼综合征表现，包括尿液中磷酸盐、葡萄糖、氨基酸及低分子量蛋白质的排泄量显著增加，并伴有代谢性酸中毒（图10）。对两名因STX3基因突变导致微绒毛包涵体病患者的尿液进行分析，也观察到类似的肾小管功能异常，如氨基酸尿、磷酸盐尿和低分子量蛋白尿。这表明Stx3功能丧失在人类中同样可引起范可尼综合征。在机制层面，Stx3敲除导致近端小管顶膜结构严重破坏。电子显微镜观察显示，敲除小鼠的刷状缘出现萎缩，微绒毛长度和密度显著下降，顶膜下区域积累了大量未融合的囊泡。进一步分析发现，钠磷协同转运蛋白NaPi-IIa、钠氢交换蛋白NHE3以及内吞受体megalin从顶膜错误地定位至细胞内或基底侧膜区域；而钠葡萄糖协同转运蛋白SGLT2和氨基酸转运相关蛋白rBAT在顶膜的表达水平则明显下降。这些蛋白的mRNA水平未发生改变，说明其异常源于翻译后水平的运输与定位障碍，而非转录调控。Stx3缺失还破坏了顶膜细胞骨架与膜的连接。Ezrin是一种连接肌动蛋白细胞骨架与顶膜的关键衔接蛋白，在敲除小鼠中其表达显著降低，这进一步加剧了刷状缘的结构紊乱与功能丧失。由于ezrin与actin细胞骨架的完整性对于内吞作用至关重要，研究者评估了近端小管的两种主要内吞途径。体内内吞实验证实，Stx3敲除小鼠不仅受体介导的内吞功能受损，其对液相标记物的胞饮作用也显著下降。这种广泛的内吞障碍与尿液中低分子量蛋白的升高共同说明Stx3是维持近端小管顶膜物质回收能力的必需分子。在分子通路上，Stx3缺陷导致其SNARE伴侣蛋白VAMP8以及调控囊泡锚定的小G蛋白Rab11在顶膜下区域异常积聚，提示囊泡运输流在融合前步骤被阻断。超分辨率成像显示，megalin与Rab11阳性回收内体的共定位增加，表明受体的再循环过程受阻。综上所述，本研究确立了Stx3在维持近端小管顶膜完整性方面的核心作用，其功能缺失通过破坏转运蛋白定位、受体回收及内吞作用而导致范可尼综合征。这一发现为理解微绒毛包涵体病患者的肾脏表现提供了机制解释，提示对STX3突变患者应进行肾小管功能的系统评估。图10 Stx3条敲（Stx3-cKO）小鼠表现出范科尼综合征的特征五、Alport综合征 Alport综合征（AS）是一种由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突变引起的遗传性肾小球基底膜（GBM）疾病。其核心病理特征是肾小球基底膜超微结构异常、持续性蛋白尿及进行性肾功能恶化，最终发展为终末期肾病。AS患者通常在儿童期出现血尿，随后发展为蛋白尿、进行性肾功能下降，并伴随听力损失和眼部异常。目前，临床治疗主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，但这些药物仅能延缓疾病进展，无法阻止终末期肾病的发生。因此，开发新的治疗策略至关重要。 1. SMPDL3b在Alport综合征中的作用——蛋白尿与慢性肾病进展的解耦联鞘脂代谢尤其是神经酰胺-1-磷酸（C1P）与1-磷酸鞘氨醇（S1P）两条通路的失衡被发现与足细胞损伤密切相关。SMPDL3b（鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b）是一种锚定于足细胞脂质筏的糖基磷脂酰肌醇蛋白，既往研究提示其通过调节C1P／S1P的相对丰度影响足细胞骨架与膜受体组装，但其在Alport综合征中的作用尚未阐明。2025年5月，Kidney International杂志上发表一篇研究[11]，首先对Alport患者及Col4a3-/-小鼠肾组织进行多组学分析，发现肾小球及足细胞内SMPDL3b表达量较对照升高约三倍，伴随S1P显著增加而C1P显著减少。其次，研究团队构建了足细胞特异性Smpdl3b敲除（Pod-Smpdl3b-/-）的Col4a3-/-双突变小鼠（DKO），证实足细胞SMPDL3b缺失能够显著改善蛋白尿及足细胞结构（图11），却不足以阻止肾功能进行性丧失，首次在Alport模型中实现了蛋白尿与慢性肾病进展的功能性解耦联。为进一步明确SMPDL3b-S1P轴在其中的作用机制，作者利用可诱导的足细胞特异性Smpdl3b过表达小鼠（pSMPTg）进行反向验证。持续16个月的足细胞SMPDL3b过表达并未导致蛋白尿或足突融合，仅出现轻度基底膜增厚，提示SMPDL3b单独升高不足以致病，而需COL4A3缺失等“二次打击”才能触发足细胞损伤。体外实验证实S1P是SMPDL3b下游的关键致病因子。该研究提出Alport综合征中SMPDL3b表达上调驱动S1P过度生成，导致足细胞凋亡及蛋白尿，但肾小管-间质损伤仍独立进展，蛋白尿减少并不必然伴随肾功能保护。该发现挑战了以蛋白尿作为临床试验替代终点的传统观念，强调未来治疗策略需同时靶向足细胞鞘脂代谢异常与肾小管-间质纤维化。图11 Col4a3-/-小鼠与足细胞特异性Smpdl3b缺陷小鼠（DKO）模型的肾脏表型 2. 4-苯基丁酸（4-PBA）可以改善Alport综合征小鼠模型的肾脏表型 4-苯基丁酸（4-PBA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是两种已被美国FDA批准的药物，分别用于尿素循环障碍和原发性胆汁性胆管炎。然而，它们在AS中的疗效尚未明确。2025年6月，Kidney International杂志上发表一篇论文，该研究旨在评估4-PBA和TUDCA在AS小鼠模型中的治疗效果，并探讨其作用机制[12]。研究构建并验证了两类基因修饰小鼠模型模拟人类晚发型Alport综合征。第一类为纯合敲入模型（Col4a3mut/mut），即在129X1/SvJ遗传背景下，通过同源重组将Col4a3第1332位甘氨酸替换为谷氨酸（p.Gly1332Glu），该突变对应人类COL4A3基因第1334位甘氨酸突变，临床中约占半数以上病例。第二类为复合杂合模型（Col4a3mut/-），即在同一遗传背景下，一条等位基因为上述错义突变，另一条为完全敲除的Col4a3等位基因，模拟人类常染色体隐性Alport综合征中常见的错义/缺失复合杂合情形。两种模型均表现出与人类相似的晚发型病理进程。实验设计采用短期（2个月）和长期（6个月或12个月）两种给药策略。药物治疗从3月龄（预防组）或6月龄（治疗组）开始，持续至15或18月龄。给药方式包括每日腹腔注射和饮水给药两种，剂量为4-PBA 600 mg/（kg·d）日、TUDCA 500 mg/（kg·d），对照组给予等量PBS。电镜结果分析显示，安慰剂组和TUDCA组的AS小鼠GBM呈现典型的AS病理特征，包括不规则增厚、分层和足细胞足突融合。相比之下，4-PBA治疗组的GBM结构明显改善，病变严重程度降低54%（图12）。长期4-PBA治疗显著降低了AS小鼠的蛋白尿和血尿，而TUDCA组与安慰剂组无显著差异。进一步研究发现，突变型IV型胶原在AS小鼠的肾小球中表达降低，但mRNA水平并未减少。蛋白质组学分析显示，4-PBA治疗组中，完整IV型胶原（α3、α4、α5链）增加，而异常降解片段（如35 kDa的Col4a3 C端片段）减少。而蛋白酶体相关降解标志物下调。体外实验进一步验证，4-PBA能促进突变胶原在足细胞中的分泌，并增强其在细胞外基质（ECM）的沉积。而蛋白酶体抑制剂（Mg132）虽增加胶原分泌，但未能促进其ECM整合，说明4-PBA的作用不仅限于抑制降解，还可能直接优化胶原三聚体折叠。本研究证实，4-PBA能显著改善AS小鼠的GBM结构、肾功能和纤维化，其作用机制涉及胶原折叠优化和降解减少。这一发现为AS的靶向治疗提供了新思路，并支持进一步开展临床试验。图12 4-BPA治疗对Alport综合征病变的影响 3.Alport综合征伴肾囊肿表型：两例家族病例的诊断挑战与启示常染色体显性多囊肾病（ADPKD）和Alport综合征（AS）均为遗传性肾脏病，前者以肾囊肿形成、肾脏增大和肾功能衰竭为特征，后者则表现为血尿、蛋白尿、进行性肾衰竭，可伴听力损失和眼部异常。两者临床表型偶有重叠，给诊断带来挑战。2025年10月，American Journal of Kidney Diseases杂志报道了两个家族病例，阐述了肾囊肿鉴别诊断的复杂性及基因型-表型关联分析的重要性[13]。病例1为46岁男性患者，因肾功能进行性下降和肾囊肿就诊，其姐妹已确诊ADPKD。患者影像学显示双肾约15个囊肿，以皮质为主，肾脏体积正常，属“非典型”ADPKD。但临床存在疑点：肾功能下降速度与轻度影像学表现不匹配，且伴有持续性镜下血尿和肾病范围蛋白尿（4 g/d），后者在ADPKD中通常轻微。基因检测未发现家族性PKD1突变，全外显子测序却检出COL4A4杂合无义突变。追问病史发现患者41岁起出现进行性听力下降，此表型虽可见于常染色体显性AS，但发病年龄和严重程度超出典型COL4A4相关AS表现。进一步行Sanger测序和MLPA分析，检出COL4A5半合子错义突变，确诊为双基因AS。家系分析显示COL4A4突变来自父亲，COL4A5突变来自母亲，而家族性PKD1突变在两代人中均未检出（图13）。该患者的姐妹（病例2），24岁时因反复尿路感染和高血压确诊ADPKD，影像学呈典型表现，肾脏体积显著增大。但病程进展异常迅速：26岁时估算肾小球滤过率已降至63ml/（min·1.73m²），伴持续镜下血尿和中度蛋白尿，35岁即需肾移植。PKD1截断突变患者肾衰竭中位年龄为55岁，该患者进展明显快于预期。家系分析发现其PKD1突变为新发变异，同时携带家族性COL4A4和COL4A5双突变，后者修饰了ADPKD表型。另两位姐妹（异卵双胞胎）同样携带双基因AS突变，35岁时均表现为镜下血尿、中度蛋白尿和正常肾功能，一人有3个肾囊肿，另一人无囊肿。该研究提示：第一，肾囊肿的鉴别诊断应包括AS，其囊肿数量通常较少、肾脏体积正常，伴血尿和蛋白尿时更需警惕；第二，临床表型与基因型需相互校验，当表型不能完全用已知基因解释时，应拓展基因检测；第三，准确基因诊断对家系筛查意义重大，涉及预后评估、肾外并发症筛查、治疗决策、供肾者评估及产前诊断。双基因AS的表型受性别和突变效应影响，女性患者若同时携带COL4A3/COL4A4突变，可能预后更差。对于肾囊肿伴不典型特征者，临床医师应保持开放诊断思路，避免局限于ADPKD。图13 该家族家系图六、总结与展望总之，2025年遗传与罕见性肾脏病领域在精准诊断与靶向治疗方面取得了突破性进展。展望未来，研究重点将转向临床转化与全周期管理的深度融合：一方面，高效、安全的体内递送系统的突破将成为基因疗法广泛应用的基石；另一方面，早期筛查与疾病修饰治疗的衔接将日益紧密。随着国际多中心数据共享平台的完善，真实世界证据将加速靶向药物的可及性，为患者带来从“对症支持”迈向“对因根治”的新希望。参考文献 [1] Aydogan Balaban HÖ, Arjune S, Grundmann F, Lackmann JW, Rauen T, Antczak P, Müller RU. Developing serum proteomics based prediction models of disease progression in ADPKD. Nat Commun. 2025 Jul 19;16(1):6646. doi: 10.1038/s41467-025-61887-8. PMID: 40681500; PMCID: PMC12274525. [2] Schimmel MF, Bourgeois BC, Spindt AK, Patel SA, Chin T, Cornick GE, Liu Y, Weimbs T. Development of a cyst-targeted therapy for polycystic kidney disease using an antagonistic dimeric IgA monoclonal antibody against cMET. Cell Rep Med. 2025 Sep 16;6(9):102335. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102335. Epub 2025 Sep 5. PMID: 40914166; PMCID: PMC12490227. [3] Gitomer BY, Ostrow A, Wang W, George D, Coleman E, Nowak KL, Cadnapaphornchai MA, Patel NU, Steele C, Jovanovich A, Klawitter J, Farmer B, You Z, Chonchol M. A randomized controlled trial evaluated the effect of pravastatin on kidney disease outcomes in adult patients with early-stage autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int. 2026 Feb;109(2):390-397. doi: 10.1016/j.kint.2025.08.037. Epub 2025 Oct 10. PMID: 41077128. 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[6] Burgmaier K, Kilian S, Arbeiter K, Atmis B, Boyer O, Buescher A, Dursun I, Erger F, Fila M, Galiano M, Gokce I, Haeffner K, Haffner D, Hooman N, Klaus G, König J, Lange-Sperandio B, Marlais M, Massella L, Mekahli D, Miklaszewska M, Miloševski-Lomić G, Obrycki L, Ranchin B, Seitz B, Stabouli S, Tabel Y, Taranta-Janusz K, Weber LT, Weitz M, Wühl E, Yilmaz A, Dötsch J, Schaefer F, Liebau MC; ARegPKD consortium. A risk score to predict kidney survival in patients with autosomal recessive polycystic kidney disease at the age of two months. Kidney Int. 2025 May;107(5):903-915. doi: 10.1016/j.kint.2025.01.023. Epub 2025 Feb 6. PMID: 39922379. [7] Khan A, Barber DL, McKillop WM, Rupar CA, Auray-Blais C, Fraser G, Fowler DH, Berger A, Foley R, Keating A, West ML, Medin JA. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease: 5-year End-of-Study results from the Canadian FACTs trial. Clin Transl Med. 2025 Jan;15(1):e70073. doi: 10.1002/ctm2.70073. PMID: 39794302; PMCID: PMC11726700. 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[12] Ioannou P, Odiatis C, Hadjisavva R, Antoniadou K, Pieri M, Malatras A, Papagregoriou G, Aristotelous A, Skourides P, Samiotaki M, Horaček M, Ljubanović DG, Stylianou K, Deltas C. Chemical chaperone 4-phenylbutyrate treatment alleviates the kidney phenotype in a mouse model of Alport syndrome with a pathogenic variant in Col4a3. Kidney Int. 2025 Oct;108(4):609-625. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.016. Epub 2025 Jun 6. PMID: 40484355. [13] Bais T, Pape CCET, Elferink L, Gerritsen KGF, Kraaij T, Gansevoort RT, de Groot MJ, Meijer E. Kidney Cysts in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease and Alport Syndrome: Two Familial Cases Illustrating Diagnostic Challenges. Am J Kidney Dis. 2025 Oct;86(4):570-574. doi: 10.1053/j.ajkd.2025.04.022. Epub 2025 Jul 17. PMID: 40683378. 刘章锁中原学者、国家教学名师。郑州大学第一附属医院首席教授、博士生（后）导师，河南省肾脏病研究中心主任、郑州大学肾脏病研究所所长。兼任中华医学会医学信息学分会主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学专业委员会主任委员。研究方向：糖尿病肾病等代谢性疾病发病机制与临床转化研究，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。刘东伟主任医师、博士生导师、国医大师张大宁师承弟子、郑州大学第一附属医院中西医结合肾病科主任。中华中医药学会补肾活血法分会副主任委员、中国研究型医院学会肾脏病学分会常委兼秘书长、河南省医学会医学科普分会主任委员，研究方向：膜性肾病发病机制研究与临床转化探索，入选2025年全球前2%顶尖科学家榜单。郑文临床医学博士后，郑州大学第一附属医院医师、郑州大学肾脏病研究所、河南省肾脏病研究中心成员。研究方向：代谢性肾脏疾病发病机制研究。供稿人简介刘东伟、郑文郑大一附院中西医结合肾病科郑州大学肾脏病研究所河南省肾脏病研究中心编辑 | 李瑞源审核 | 刘章锁关注我们添加微信号13194690204 加入患者群专业医师·群内答疑

2026-02-05

·搜狐新闻

MFBS类器官微流控芯片：赋能药物研发全流程——聚焦临床转化的典型应用案例解析

药物研发是一个高投入、高风险、长周期的过程，传统研发模式依赖动物实验与静态细胞培养，存在物种差异大、模型保真度低、临床转化效率不足等痛点。苏州赛吉生物MFBS类器官微流控芯片培养系统，凭借“微重力协同调控+动态灌流+高兼容性”的核心技术，精准复刻体内器官生理微环境，构建高保真类器官模型，已在药物临床前毒性评价、抗肿瘤联合用药筛选、罕见病药物研发等关键环节实现突破，以下结合近期前沿研究案例，详解其在药物研发中的实际应用价值，彰显国产化装备的技术实力。一、临床前药物毒性评价：精准规避临床风险，替代传统动物实验药物临床前毒性评价是规避临床试验风险、降低研发失败率的关键环节，传统动物实验存在物种差异导致的评价偏差，而静态类器官培养难以模拟体内药物代谢的动态过程。苏州赛吉生物MFBS系统凭借微流控灌流与微重力协同调控能力，显著提升类器官功能成熟度，实现药物毒性的精准评价，已在肝脏、肾脏等器官毒性评价中得到广泛应用。国内某顶尖药研所与苏州赛吉生物合作，利用MFBS类器官微流控芯片系统，构建人源肝类器官模型，开展新型降糖药的肝脏毒性评价研究。该研究采用MFBS系统的微重力模拟器（0.5g-0.8g调控范围），结合动态灌流模块，模拟体内肝脏血流动力学环境，使肝类器官的CYP450酶（CYP3A4、CYP2C9）活性达到体内水平的65%以上，远超传统静态培养（30%左右）。二、抗肿瘤联合用药筛选：破解耐药难题，优化个性化治疗方案肿瘤耐药是导致化疗失败的主要原因，单一药物筛选难以兼顾肿瘤异质性与耐药机制，联合用药已成为抗肿瘤治疗的主流方向。MFBS系统支持多通道并行培养与梯度给药，可快速筛选最优联合用药方案，解析耐药机制，为临床个性化治疗提供支撑，已在胰腺癌、肺癌等恶性肿瘤研究中实现突破。上海某肿瘤医院团队利用苏州赛吉生物MFBS系统，构建胰腺癌患者来源类器官（PDO）芯片模型，开展吉西他滨联合奥拉帕利的用药筛选研究，相关成果发表于《Cancer Letters》。该研究采集15例胰腺癌患者的肿瘤组织，通过MFBS系统的单细胞捕获与阵列培养功能，构建个性化PDO芯片，模拟体内肿瘤微环境（微重力0.3g-0.6g、流体剪切力0.5-1.2 dyn/cm²），稳定维持PDO的异质性与病理特征4周以上。实验通过MFBS系统的多通道梯度给药模块，同步测试8种药物浓度组合的治疗效果，结果显示，吉西他滨（10μM）联合奥拉帕利（5μM）组的PDO凋亡率达68.3%，显著高于单一药物组（吉西他滨组32.1%、奥拉帕利组27.5%）；进一步机制研究证实，联合用药可通过抑制PARP1活性、增强DNA损伤修复缺陷，逆转肿瘤细胞对吉西他滨的耐药性，且该方案在3例临床耐药患者的PDO模型中同样有效。基于该筛选结果，研究团队为2例耐药患者调整治疗方案，临床随访显示患者肿瘤体积缩小30%以上，无明显严重不良反应。该案例表明，MFBS系统可快速筛选适配患者的个性化联合用药方案，缩短临床用药决策周期，提升治疗效果。三、罕见病药物筛选：破解模型稀缺困境，推动孤儿药研发罕见病患者群体稀少、疾病机制复杂，传统动物模型难以模拟疾病特征，导致孤儿药研发面临模型稀缺、筛选效率低下等难题。MFBS系统可利用患者诱导多能干细胞（iPSC）构建罕见病类器官模型，精准复现疾病病理状态，为孤儿药筛选提供高效工具，已在遗传性肾病、神经肌肉疾病等领域得到应用。北京某科研团队与苏州赛吉生物合作，针对遗传性多囊肾（ARPKD），利用患者iPSC构建肾脏类器官芯片模型，开展孤儿药托伐普坦的疗效筛选与机制研究。该研究采用MFBS系统的仿生支架适配能力，结合微重力调控（0.4g-0.7g），促进肾脏类器官的肾小管与集合管分化，成功构建呈现ARPKD特征的类器官模型——肾小管囊性扩张、纤毛功能异常，与患者体内病理状态高度一致。通过MFBS系统的动态灌流给药，研究团队发现托伐普坦可显著抑制囊性扩张，使类器官囊性指数从78.5%降至42.3%，且未出现明显肾毒性；同时，系统实时监测到药物对肾脏水通道蛋白（AQP2）的调控作用，为药物作用机制解析提供了直观依据。该模型解决了ARPKD患者样本稀缺、动物模型不匹配的难题，仅用6周就完成了传统方法12周的筛选工作，为托伐普坦在ARPKD中的临床应用拓展提供了关键数据支撑，也为其他罕见病的孤儿药研发提供了可复制的技术路径。四、药物代谢动力学研究：精准模拟体内过程，优化给药方案药物代谢动力学（PK）是药物研发的核心环节，传统体外代谢研究难以模拟体内药物吸收、分布、代谢、排泄的动态过程，导致给药方案优化存在偏差。MFBS系统可构建多器官类器官芯片模型，模拟体内器官间的物质代谢与信号通讯，实现药物PK过程的精准模拟，为给药方案优化提供支撑。苏州赛吉生物联合某药明康德团队，利用MFBS系统构建“肠-肝-肾”三器官类器官芯片模型，开展抗生素阿莫西林的代谢动力学研究。该芯片通过微通道连接肠类器官、肝类器官与肾类器官，模拟体内消化系统与排泄系统的物质转运过程，MFBS系统的微重力调控与动态灌流模块，确保三器官类器官的功能成熟与协同作用，肠类器官的吸收效率、肝类器官的代谢速率与肾类器官的排泄功能，均达到体内水平的55%-70%。实验结果显示，芯片模拟的阿莫西林血药浓度-时间曲线（C-T曲线）与人体临床试验数据高度吻合，达峰时间（Tmax）、达峰浓度（Cmax）、消除半衰期（t1/2）的误差均小于15%；同时，系统成功捕捉到药物在肝脏代谢后的活性产物生成过程，以及肾脏排泄中的药物蓄积现象，为阿莫西林的给药剂量调整（如肝肾功能不全患者的剂量递减）提供了精准依据。该案例证实，MFBS系统可替代部分临床PK实验，缩短给药方案优化周期，降低研发成本。五、案例总结与系统价值上述案例表明，苏州赛吉生物MFBS类器官微流控芯片培养系统，已深度渗透药物研发的临床前毒性评价、联合用药筛选、罕见病药物研发、代谢动力学研究等关键环节，其核心价值在于：以高保真的人体类器官模型，破解传统研发模式的物种差异、模型失真等痛点；以微重力协同调控、多通道并行培养等技术，提升研发效率、缩短研发周期；以国产化装备的高性价比与定制化能力，降低药研门槛，推动创新药物的临床转化。未来，随着MFBS系统的技术迭代与应用拓展，其将进一步赋能小分子药物、基因治疗药物、孤儿药等多类型药物研发，为我国药物研发行业的自主创新提供核心技术支撑，助力更多创新药物走向临床，惠及广大患者。返回搜狐，查看更多

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D01213	托伐普坦	C03XA01	DB06212

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
腹水	日本	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2017-02-28
常染色体显性多囊肾病	日本	Otsuka Holdings Co., Ltd.	2014-03-24
心源性水肿	日本	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2011-01-05
水肿	日本	Otsuka Holdings Co., Ltd.	2010-10-27
ADH分泌不当综合征	欧盟	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2009-08-02
ADH分泌不当综合征	冰岛	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2009-08-02
ADH分泌不当综合征	列支敦士登	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2009-08-02
ADH分泌不当综合征	挪威	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2009-08-02
低钠血症	美国	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2009-05-19

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
常染色体隐性遗传性多囊肾	临床3期	德国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2021-12-03
音量过载	临床3期	日本	Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.	2018-03-07
肝损伤	临床3期	法国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2015-12-30
慢性肾病	临床3期	美国	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	阿根廷	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	澳大利亚	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	比利时	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	加拿大	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	捷克	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01
慢性肾病	临床3期	丹麦	Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc.	2014-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02847624 (SLOW-PKD surveillance, Pubmed \| Clin Exp Nephrol)	N/A	常染色体显性多囊肾病	1,676	Tolvaptan	膚鬱衊獵淵夢醖鬱範鑰(餘壓積壓網簾獵獵鹽繭) = 9.6% 糧鏇繭構顧製範遞構蓋 (鹹醖積夢蓋憲願鬱齋範 ) 更多	积极	2025-02-14
NCT03949894 (ESSENTIAL, Pubmed)	临床4期	常染色体显性多囊肾病	117	托伐普坦	鏇構窪憲壓鹹蓋範窪廠(襯憲壓淵襯顧鹹憲鏇壓) = 選遞鏇壓鏇願壓鏇鑰觸蓋鹹鏇餘鏇憲選窪醖衊 (壓顧遞繭醖壓憲鹹顧範 ) 更多	积极	2024-09-01
NCT03255226 (CTgov)	临床3期	音量过载 \| 心脏衰竭	60	Tolvaptan	範壓選獵艱糧鏇繭顧壓 = 築壓壓觸廠襯繭衊鹹鏇願鬱壓窪艱窪壓蓋淵廠 (艱廠觸鏇夢齋獵壓夢積, 鑰顧繭醖顧獵襯鑰鹽簾 ~ 壓齋獵製淵艱襯廠鏇構) 更多	-	2024-08-23
ASN2023	N/A	常染色体显性多囊肾病	134	Tolvaptan	齋網襯鬱顧齋鏇艱簾鬱(鏇遞觸蓋糧衊襯遞憲構) = 觸簾齋願獵鏇鑰廠鹹鏇蓋鑰蓋製蓋築壓鑰鹽製 (製窪網襯夢築獵積衊顧 ) 更多	积极	2023-11-02
NCT00413777 \| NCT00428948 \| NCT01430494 \| NCT01214421 (Pubmed \| BMC Nephrol)	N/A	常染色体显性多囊肾病	-	Tolvaptan	糧膚鏇鏇淵糧餘鑰製窪(鬱鹹餘夢窪積夢構鑰醖) = 顧選獵齋觸範獵餘顧顧鬱壓範糧衊觸積窪選衊 (壓願簾糧觸醖鑰夢簾製 ) 更多	-	2023-06-22
				Placebo	糧膚鏇鏇淵糧餘鑰製窪(鬱鹹餘夢窪積夢構鑰醖) = 繭窪蓋淵獵製顧遞壓簾鬱壓範糧衊觸積窪選衊 (壓願簾糧觸醖鑰夢簾製 ) 更多
NCT02964273 (#3034, ERA2023)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	83	Tolvaptan	壓範蓋繭積憲顧製糧觸(鬱醖簾願淵艱糧蓋襯蓋) = 12%, 31% 選獵簾夢繭窪鏇憲膚鹽 (壓鏇鹽憲淵鬱積獵蓋範 ) 更多	积极	2023-06-14
				Placebo
#5783 (ERA2023)	N/A	常染色体显性多囊肾病	523	Tolvaptan	網壓積築鏇鬱選鏇憲範(衊憲遞憲選構製鹽糧膚) = 51% 築鬱構衊蓋選範夢願膚 (廠淵範選製製齋遞壓築 ) 更多	积极	2023-06-14
				No Tolvaptan
NCT02160145 \| NCT00413777 \| NCT01885559 \| NCT01430494 \| NCT01336972 \| NCT01214421 \| NCT02251275 (REPRISE, Pubmed \| Kidney Med)	临床2/3期	常染色体显性多囊肾病	-	Tolvaptan	淵蓋鹽積選繭蓋鬱壓襯(衊鬱衊廠積壓鹹獵觸獵) = 窪願鬱遞鹽顧鹹壓繭衊鑰鬱製築廠繭衊鑰鹽築 (窪膚構獵鹽鏇憲積壓製 )	-	2023-06-01
				Non-tolvaptan standard of care	淵蓋鹽積選繭蓋鬱壓襯(衊鬱衊廠積壓鹹獵觸獵) = 顧蓋膚鑰鬱餘觸積鑰窪鑰鬱製築廠繭衊鑰鹽築 (窪膚構獵鹽鏇憲積壓製 )
NCT03541447 (TOOL, Pubmed \| Clin J Am Soc Nephrol)	临床2期	常染色体显性多囊肾病追加	19	Tolvaptan	築願簾積鹽繭糧壓積襯(壓淵夢築襯糧觸鏇繭築) = 鹹鹽願網醖壓鹽簾願構鏇憲範鹹繭艱顧醖齋齋 (築齋鏇選選壓觸範夢觸 )	-	2023-02-01
NCT02964273 (#3034 \| FC 130, CTgov)	临床3期	常染色体显性多囊肾病	91	Tolvaptan (Phase A: Tolvaptan)	鏇鑰襯鹽顧淵淵鹽選鬱(顧憲廠觸窪齋鬱選蓋簾) = 鹹網築鹹膚鹽艱鑰鬱壓積顧鬱範膚醖廠鹹簾壓 (餘鬱築繭繭遞鹹鬱膚夢, 252) 更多	-	2023-01-03
				Tolvaptan Matching-placebo (Phase A: Placebo)	鏇鑰襯鹽顧淵淵鹽選鬱(顧憲廠觸窪齋鬱選蓋簾) = 鹹範範餘壓憲遞鬱遞憲積顧鬱範膚醖廠鹹簾壓 (餘鬱築繭繭遞鹹鬱膚夢, 250) 更多