Tolvaptan

在药物分子设计中，小环杂环常常扮演“以小博大”的角色。四元环尤其如此：它们尺寸紧凑、张力适中、极性明确，又能改变分子三维构象、溶解度、代谢稳定性和靶点结合模式。其中，氧杂环丁烷（oxetane）和氮杂环丁烷（azetidine）是两个非常受关注的四元杂环骨架。前者常被用作羰基、偕二甲基、叔醇等结构的生物电子等排体，能够改善理化性质；后者则常被用作哌啶、哌嗪或其他含氮环的紧凑替代结构，并且在药物化学中出现频率更高。 一个问题由此出现：如果一个药物候选物中已经有oxetane，能不能直接把环里的氧换成氮，快速得到对应azetidine类似物？这种O-to-N heteroatom swap（氧到氮杂原子替换）如果能在复杂分子后期完成，将极大加速药物化学中的结构–活性关系探索。尤其是当研究人员已经积累了大量oxetane先导物时，直接骨架编辑成azetidine，可以避免从头合成一整套新分子。 近日，中国科学技术大学张海军团队在Nature Chemistry发表题为“Oxetane-to-azetidine skeletal editing”的研究论文，报道了一种简单、通用、非氧化还原的oxetane到azetidine骨架编辑方法。该策略通过两步一锅实现：首先，在Lewis酸作用下，胺对oxetane进行分子间开环，生成1,3-氨基醇中间体；随后，利用BEHT triflate触发分子内Mitsunobu型脱水环化，形成azetidine四元环。整个过程不依赖光催化、不经过二溴中间体、不需要过量胺，也避免了氧化还原敏感官能团可能遇到的问题。 在优化条件下，该方法可以兼容丰富的3,3-二取代oxetane、单取代oxetane、螺环oxetane以及含药物片段的复杂底物；胺组分则覆盖芳香胺、脂肪胺、复杂药物胺和¹⁵N标记胺。研究团队进一步在多种药物或药物候选物片段上展示了后期骨架编辑。这项工作最重要的价值在于，它为药物化学提供了一种真正实用的四元杂环骨架编辑工具：不再需要分别设计oxetane和azetidine的独立合成路线，而可以从已有oxetane先导物出发，通过一锅“开环—关环”直接进入新的azetidine化学空间。 Oxetane和azetidine：结构相似，但传统上要分开合成 Oxetane和azetidine只差一个杂原子：一个含氧，一个含氮。从药物化学角度看，这个差异却可能带来完全不同的性质。氧原子主要作为氢键受体，整体中性；氮原子则可以被取代、质子化、参与氢键，也可以进一步形成盐或调控pKa。把oxetane换成azetidine，可能改变分子极性、碱性、代谢位点、构象偏好、靶点结合方式和组织分布。 药物发现中已经有许多例子说明，四元杂环替换会显著影响活性。论文开篇也举例指出，PRMT5抑制剂/降解剂和PARP-1抑制剂中，O到NR的替换可以改变分子功能和效力。也就是说，oxetane和azetidine不是简单互换的“形状类似物”，而是值得系统比较的两个药效团。 问题在于，它们通常要通过完全不同路线合成。Oxetane可以通过环化、环加成、环扩张或环氧化物相关策略制备；azetidine则往往需要卤代胺、氮杂环化、还原胺化、保护/脱保护等不同路线。如果一个先导物已经含有oxetane，想要得到azetidine类似物，常常要回到早期中间体重新设计合成路线。这在药物项目中成本很高，也会限制对azetidine空间的快速探索。 因此，直接从oxetane到azetidine的骨架编辑非常有吸引力。2025年，Koh、Zhang等报道了光催化氧原子转化策略：先将oxetane转化为1,3-二溴化物中间体，再与胺发生分子间环化得到azetidine。这是一个重要进展，但也存在一些实际限制。例如，3,3-二取代oxetane效率较低；含氧化还原敏感基团的底物可能受影响；胺通常需要较大过量；反应依赖光化学设备和手套箱操作；此外，经过二溴中间体也可能与底物中的卤代官能团兼容性产生冲突。 张海军团队这篇工作选择了完全不同的逆合成逻辑。他们不是先把oxetane变成二卤代物，而是直接利用oxetane的环张力，在Lewis酸活化下用胺开环，得到1,3-氨基醇；再把这个氨基醇分子内脱水闭合成azetidine。这个路线看起来很直观，但真正实现并不简单，因为它要同时解决两个问题：第一，胺可能与Lewis酸强配位，从而抑制oxetane活化；第二，1,3-氨基醇分子内关成高张力azetidine并不容易，传统脱水方法很容易被游离胺干扰。 B(C₆F₅)₃高效促进胺开环 作者首先用螺环oxetane 1和4-溴苯胺2作为模型底物，考察Lewis酸促进的开环反应。此前已有LiBF₄、Yb(OTf)₃等Lewis酸可促进某些简单oxetane的胺开环，但通用性和效率都有限。系统筛选后，作者发现常见Lewis酸如LiBF₄、Cu(OTf)₂、Sc(OTf)₃、Fe(OTf)₃和Yb(OTf)₃只给出最高约52%的开环产物。相比之下，BF₃·Et₂O和B(C₆F₅)₃表现明显更好，分别给出约80%和90%产率。最终，团队选择B(C₆F₅)₃作为最佳Lewis酸，因为它效率更高、操作简单，并且官能团兼容性更好。 这一选择很有意义。B(C₆F₅)₃是一种强Lewis酸，但同时具有较强的有机硼Lewis酸特征，可有效活化C–O键并促进受张力oxetane开环。反应中只需10 mol% B(C₆F₅)₃，在DCE中60 °C反应12小时即可完成开环。对照实验显示，如果没有Lewis酸，胺几乎不能直接打开oxetane环，说明oxetane本身对胺的中性亲核进攻反应性很低。 更关键的是，这个开环步骤使用的胺仅略过量，模型反应中为1.1当量芳香胺。这与许多需要大过量胺的环化或取代策略不同，更适合药物化学中的复杂胺片段，因为许多复杂胺价格昂贵、制备困难，不适合大量过量使用。 BEHT triflate解决1,3-氨基醇关环难题 即便开环顺利，第二步仍然是难点。1,3-氨基醇要形成azetidine，需要把羟基转化为离去基，再由邻近胺进行分子内进攻，关成四元氮杂环。传统Mitsunobu条件DIAD/PPh₃在这里无效，可能受限于胺亲核性、pKa和中间体反应性。HI/NaHSO₄等酸性协议也无效。MsCl/DIPEA、TsCl/吡啶、CBr₄/PPh₃等把羟基转化为离去基的常用方法同样不能给出目标产物，可能因为游离胺在羟基活化过程中发生干扰，导致副反应或分子间过程。 真正解决问题的是BEHT triflate，即(1,2-bis(ethoxycarbonyl)hydrazineyl)triphenylphosphonium triflate。这一试剂此前由Charette团队发展，可用于温和条件下醇与胺的亲核取代。作者发现，BEHT triflate配合DIPEA可以将1,3-氨基醇中间体高效转化为azetidine，模型环化步骤¹H NMR产率达到85%。 BEHT triflate的优势可能来自其独特的醇活化方式。它将羟基转化为活性氧膦鎓中间体，空间环境有利于分子内胺进攻，而不是发生分子间副反应。由于1,3-氨基醇已经把胺和羟基放在同一分子中，分子内反应即使要形成高张力azetidine，也能在合适活化条件下胜过其他通道。 最后，作者将B(C₆F₅)₃开环和BEHT triflate关环整合为一锅流程，模型底物从oxetane 1到azetidine 4的总产率达到82%。这意味着整个O-to-N骨架编辑不需要分离1,3-氨基醇中间体，也不需要切换复杂装置，只需依次加入试剂即可完成。 底物范围：3,3-二取代、螺环、单取代底物均可反应 在优化条件下，作者首先考察oxetane底物范围。选择3,3-二取代oxetane作为重点非常合理，因为这类结构在药物化学中尤其重要。3,3-二取代oxetane可作为羰基、偕二甲基、叔醇、哌啶等结构的紧凑等排体，且相较其他取代模式具有更好的稳定性。但它们在此前光催化O-to-N转化中效率较低，因此是检验新方法价值的关键底物类型。 结果显示，该方法对3,3-二取代oxetane具有很好的官能团兼容性。底物可含有醚、砜、酯、游离醇、硅醚、硫醚、缩醛、炔烃、烯烃、烷基氯、烷基溴和保护胺等多种功能团。特别值得注意的是，酯基在反应中保持完整，没有被胺解；烷基氯和烷基溴也能兼容。对于已有光催化二溴中间体策略而言，底物本身携带卤代烷基可能会带来副反应或选择性问题；而本文非氧化还原、非二卤路线则避免了这一风险。 杂芳环也能被兼容。例如含呋喃和吡唑的底物可以顺利转化。作者还展示了一系列2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane转化为2,6-diazaspiro[3.3]heptane的例子。这类双氮螺环结构常被用作哌嗪等环的生物电子等排体，也常作为PROTAC连接子片段，因此在药物化学中非常有用。类似地，2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane也能转化，说明体系对不同螺环大小和几何结构具有适应性。 单取代oxetane也可参与反应，包括3-单取代和2-单取代底物。虽然3-单取代底物的产率只达到合成可用水平，反映关环步骤效率有所下降，但能实现这类底物转化仍说明方法并不局限于一个特定模板。 整体而言，底物范围体现了这个策略的核心优势：它不是为了一个简单模型反应，而是真正围绕药物化学中最有价值、最常见的oxetane类型建立骨架编辑方法。 胺底物范围：芳香胺、脂肪胺和¹⁵N标记胺都能反应 随后，作者考察胺组分。对于芳香胺，标准B(C₆F₅)₃条件表现很好。不同电子性质和空间位阻的苯胺均能参与，得到对应N-芳基azetidine。带甲氧基、三氟甲基、卤素、羟基、强吸电子基团等取代的芳香胺均可兼容，产率普遍较好。含杂芳环的胺也能参与，包括苯并噁唑、吲唑和喹啉等药物化学常见片段。 脂肪胺则需要稍作调整。B(C₆F₅)₃对脂肪胺效果较差，可能是因为脂肪胺更强的碱性和配位能力会占据Lewis酸，抑制oxetane活化。作者改用更亲氧、更适合活化oxetane的Yb(OTf)₃，并将条件调整为甲苯、120 °C，即可实现脂肪胺参与。一级、二级和三级脂肪胺衍生物均可转化，说明体系对胺侧空间位阻具有一定宽容性。 特别值得关注的是¹⁵N标记胺。作者用¹⁵N标记胺合成了¹⁵N标记azetidine，产率达到80%。由于¹⁵N天然丰度低，¹⁵N标记化合物在药代/药效研究、NMR分析和机制生物学中具有重要价值。传统上，如果要在复杂azetidine中引入¹⁵N，常常需要从¹⁵N含氮原料重新设计合成路线。本文方法则可以将¹⁵N标记胺直接接入已有oxetane骨架，用于后期同位素标记。这对药物开发中的代谢示踪和定量分析非常有实用意义。 药物合成应用：从药物胺直接生成azetidine类似物 在药物化学中，方法学是否有用，最直接的检验就是复杂分子能否参与。作者首先考察了七种药物相关 primary amines：tolvaptan前体、leelamine、rimantadine、L-phenylalanine methyl ester、linagliptin、lenalidomide和dapsone。这些胺结构差异很大，有的高度疏水，有的含杂芳环，有的含手性中心，有的含酰胺、脲或砜等官能团。它们与模型oxetane 1反应后，都能得到对应N取代azetidine产物，产率从约30%到85%不等。 这个结果说明，本文方法不仅能使用简单苯胺或烷基胺，也能把复杂生物活性胺片段直接接入azetidine骨架。对于药物化学家来说，这意味着可以把已有胺类药物或片段库直接用于oxetane骨架编辑，快速生成一批新的azetidine analogues。比如leelamine与模型oxetane生成产物51，产率达到85%；rimantadine产物52产率80%；linagliptin相关产物54也能以75%获得。这些例子体现了反应对体积庞大、杂原子丰富和功能团复杂胺片段的耐受性。 更进一步，这类转化可以用于片段融合。文章中后续还展示了leelamine与celecoxib来源oxetane片段结合形成hybrid分子68。这种把两个生物活性片段通过azetidine骨架连接的能力，对探索新药效团组合非常有吸引力。 药物合成应用：把已有oxetane先导物转成azetidine类似物 随后，作者把视角反过来：不是用复杂胺接模型oxetane，而是用简单或复杂胺去编辑复杂oxetane-containing drug-like molecules。这更接近药物发现中的真实场景：一个项目已经有含oxetane的先导化合物，现在希望快速获得N-替换的azetidine analogue。 作者选取了十种结构复杂药物来源的oxetane衍生物，包括gemfibrozil、ataluren、triclosan、valdecoxib、fenofibric acid、celecoxib、telmisartan、oestrone、febuxostat和tranilast相关结构。它们含有脂肪酸片段、杂芳环、双芳基醚、磺酰胺、三氟甲基、甾体骨架、腈基、羧酸酯等多种复杂功能团。结果显示，这些复杂oxetane都能被转化为对应azetidine类似物，通常以中等到良好产率得到产物57–67。 其中，多个产物还引入了¹⁵N标记，进一步说明该方法可用于复杂药物骨架的后期同位素标记。作者还合成了leelamine–celecoxib hybrid 68，展示利用该方法将两类生物活性片段通过azetidine骨架融合的能力。 这部分尤其体现“skeletal editing”的意义。传统药物类似物合成往往是从早期中间体开始逐步构建核心骨架；而骨架编辑则是在复杂分子后期直接改变核心环的杂原子身份。对药物项目来说，这种方式能快速回答一个关键问题：如果把oxetane换成azetidine，活性、溶解度、代谢或毒性是否改善？如果答案是肯定的，再进一步优化；如果不是，也可以快速排除，而不必投入长路线合成。 药物候选物案例 最后，作者展示了三个更具药物开发代表性的案例。第一个是AZD-1979，一种melanin-concentrating hormone receptor 1（MCHr1）拮抗剂。含oxetane的AZD-1979可直接转化为对应azetidine类似物70，产率33%。第二个是TBI-223前体，TBI-223是抗结核治疗临床候选物，其oxetane前体71可以转化为azetidine 72，产率48%。第三个是抗癌药crenolanib的oxetane前体73，它不仅能与4-溴苯胺反应生成74，还能与leelamine反应生成75。 更有意思的是，作者将Koh等人的光催化氧原子转化方案用于这些复杂oxetane（69、71、73）时，在他们手中没有得到目标产物。虽然不同实验室和具体条件可能影响结果，但这一对照说明本文非氧化还原路线确实具有互补优势，尤其适合一些复杂、功能团密集、可能不适合光氧化还原/二溴中间体策略的底物。 这些案例把方法从“底物范围”提升到“药物项目可用性”。AZD-1979、TBI-223和crenolanib前体都是药物研发中真实相关结构。能在这些分子上直接完成oxetane-to-azetidine转换，说明该方法可用于后期类似物生成、备选骨架评估、药代性质优化和专利空间拓展。 这项研究为什么重要？ 这项工作的第一层意义，是提供了一个非氧化还原、操作简单、广泛适用的oxetane-to-azetidine骨架编辑平台。相较光催化二溴中间体策略，该方法不依赖光反应设备，不需要氧化还原活化，也避免了二卤中间体可能带来的官能团冲突。 第二，它解决了药物化学中非常实际的“杂原子替换”问题。Oxetane和azetidine都很重要，但过去常需独立合成。现在，已有oxetane先导物可以通过两步一锅直接转换成azetidine analogue，大幅降低构建类似物库的门槛。 第三，方法尤其适合3,3-二取代oxetane和螺环oxetane。前者是药物中非常有价值且稳定的oxetane取代模式；后者则常作为哌嗪、哌啶等片段的等排体用于PROTAC和连接子设计。能够高效编辑这些骨架，对药物发现很有意义。 第四，胺组分兼容复杂药物胺和¹⁵N标记胺，使其不仅可用于结构类似物合成，也可用于同位素标记药物、药代研究和机制探针制备。 第五，药物样底物验证充分。论文不是只停留在简单模型体系，而是在多种复杂药物片段和药物候选物前体上展示后期编辑。这使方法更接近真实药物研发场景。仍需进一步探索的问题 尽管这项工作已经很实用，但仍有一些值得进一步发展的方向。首先，反应的关环步骤依赖BEHT triflate，目前对某些单取代oxetane或高度拥挤底物仍会出现效率下降。未来若能发展更温和、更通用的1,3-氨基醇脱水环化体系，底物范围可能进一步扩大。 其次，脂肪胺底物需要更高温度和Yb(OTf)₃条件。对于特别敏感的药物片段，高温可能成为限制。后续可以探索更适合脂肪胺的Lewis酸、添加剂或分步捕获策略。 第三，本文主要展示N取代azetidine的合成。对于未保护NH azetidine、可进一步官能团化的azetidine盐、或不同N保护策略是否能直接获得，还需要进一步拓展。 第四，虽然产物具有药物化学意义，但文章主要聚焦合成方法本身，并未系统比较oxetane和azetidine对应物的生物活性、溶解度、代谢稳定性和pKa变化。未来若将该方法用于大规模SAR研究，将更能体现骨架编辑对药物发现的实际价值。 第五，该策略本质上是通过胺开环再关环实现O-to-N替换。是否能进一步拓展到oxetane-to-thietane、azetidine-to-oxetane或其他四元环互换，将是骨架编辑领域值得关注的方向。小结：从已有oxetane出发，快速打开azetidine化学空间 总体而言，这篇Nature Chemistry论文报道了一种将oxetane直接转化为azetidine的非氧化还原骨架编辑方法。反应通过B(C₆F₅)₃促进胺对oxetane开环，生成1,3-氨基醇中间体；随后利用BEHT triflate进行分子内Mitsunobu型脱水关环，形成azetidine。两步可整合为一锅操作，模型反应总产率达到82%。 该方法兼容广泛oxetane底物和胺底物，尤其适用于3,3-二取代oxetane、螺环oxetane、含卤素、酯、醚、杂芳环、烯烃、炔烃和保护胺等复杂功能团的底物。复杂胺、药物片段、¹⁵N标记胺以及多种含oxetane的药物样分子均可参与。AZD-1979、TBI-223前体和crenolanib前体等药物相关案例进一步证明了该策略在后期骨架编辑中的应用潜力。 这项工作的核心启示是，四元杂环药效团不必再被视为合成早期固定不变的结构。通过合适的开环–关环逻辑，oxetane可以在复杂分子后期被“换氧成氮”，快速生成azetidine类似物。对于药物化学中探索杂原子效应、拓展专利空间、优化药代性质和构建同位素标记分子而言，这一骨架编辑工具非常值得关注。论文信息 论文题目：Oxetane-to-azetidine skeletal editing 期刊：Nature Chemistry 作者：Dayu Tian, Like Luo, Xian Xiao, Guang Chen, Liqiang Zhang, Jiaxin Wang, Xiaocheng Wang & Hai-Jun Zhang 通讯作者：Hai-Jun Zhang 主要单位：中国科学技术大学化学系，精准智能化学全国重点实验室 DOI：10.1038/s41557-026-02213-7