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定量系统毒理学：用机制模型预测药物安全性Goldring CE, Russomanno G, Pin C et al. (2025) 深度解读📄 Perspective 📅 2025 📖 Nature Reviews Drug Discovery 🏛️ IMI TransQST 联盟 🔬 QST · MID3 · NAMs · 安全性预测药物安全性是 R&D 最大的沉默杀手——约 30% 的临床失败源于安全性问题。定量系统毒理学（QST）正在将安全性评估从"等毒性出现再解释"转变为"在试验之前就预测"。它不是取代动物实验或临床试验，而是让每一次决策都有机制层面的定量依据——从心脏的离子通道到肠道的隐窝干细胞，从肝脏的线粒体毒性到肾脏的近端小管损伤。这篇由 IMI TransQST 联盟 40+ 位作者联合撰写的 NRDD Perspective，是迄今为止最全面的 QST 领域综述：覆盖四大器官系统、三大研发过渡节点、从模型构建到监管应用的全链条。安全性预测的范式正在从"描述"走向"预测"——而这正是 QST 的核心承诺。 原文信息：Goldring CE, Russomanno G, Pin C, Trairatphisan P, Beattie KA, Fisher CP, Piñero J, et al. Quantitative systems toxicology: modelling to mechanistically understand and predict drug safety. Nature Reviews Drug Discovery. 2025. DOI: 10.1038/s41573-025-01308-z 作者联盟：25 位共同第一作者 + 3 位共同资深作者，来自 University of Liverpool、AstraZeneca、AbbVie、Sanofi、GSK、Heidelberg University、EMBL-EBI、University of Oxford、Eli Lilly、Vertex 等 20+ 家机构。由 IMI 2 TransQST 项目（2017–2022）资助。 核心命题：QST 模型能否在药物研发的关键过渡节点上，提供可靠的、可定量的安全性预测？答案取决于模型构建的科学严谨性、数据质量和监管接受度——本文给出了四个器官系统的状态评估和具体建议。一、安全性：R&D 最大的沉默杀手~30%临床失败归因于安全性4主要靶器官系统TP1→3三大研发过渡节点40+作者覆盖20+机构 药物安全性问题的根本困境在于信息不对称：非临床动物数据可能高估风险（假阳性太多，阻止了好分子进入临床），也可能低估风险（假阴性太多，临床出现非预期毒性）。AstraZeneca 的内部分析揭示了一个令人警醒的事实：临床前安全性信心较低的化合物，在临床试验中因安全性终止的比例显著更高。安全决策不是"安全 vs 不安全"的二元判断。它是基于适应症背景（肿瘤 vs 肥胖）、现有标准治疗和预期获益/风险比的个案决策。QST 的作用不是给出一个"安全"或"不安全"的标签，而是提供机制层面的定量证据——在什么暴露水平、什么人群、什么条件下，风险有多大。1.1 研发的三个过渡节点（TP1→TP3）🧪 TP1分子在非临床测试中够安全吗？in silico → in vitro → 短期动物🔄 TP2非临床安全性发现能转化到人吗？GLP 非临床 → IND → 首次人体🌍 TP3受控临床试验能预测一般人群吗？样本量 × 人群异质性 × 真实世界▲ 安全测试的阶梯式递进：每个 TP 的安全问题不同，需要的 QST 模型类型也不同二、QST 是什么？从经验模型到机制模型的进化2.1 定量模型的谱系模型类型本质优势局限经验模型（PK-PD / TK-TD）用数学函数拟合暴露-效应关系，不描述生物学机制快速、数据驱动、在观测范围内预测可靠外推能力弱，换一个场景就需要新数据PBPK 模型基于生理学的药代动力学，描述 ADME 过程预测组织暴露、支持种属外推和特殊人群不描述药效学/毒效学过程QSP 模型机制模型：靶点调控 + 疾病生物学 + 药效在人体试验前预测有效剂量和方案聚焦疗效，不专门描述毒性通路QST 模型 ⭐机制模型：靶点/脱靶调控 + 器官病理生物学 + 毒性预测安全性风险、揭示毒性机制、模拟缓解策略需要更详细的毒性机制知识，数据需求更大QST ≠ QSP 加一个"毒性"标签。核心区别在于：QSP 通常研究的是已知的、预期的靶点-效应关系；而 QST 面临的最大挑战是毒性机制往往未知或不完全理解——它可能是 on-target（靶点本身的放大药理学效应）、on-target–off-pathway（靶点激活了非预期的下游通路），或者 off-target（脱靶结合）。后两种情况在早期几乎无法从靶点生物学中推断，需要专门的毒理学数据来揭示。2.2 QST 模型的三大核心组件QST 模型框架① 暴露量化PBPK 模型描述药物在全身和靶组织的时程暴露考虑 ADME 特性、给药方案、种属差异② 毒性机制假设转录/蛋白信号网络扰动 → 代谢通路 → 电/机械过程 → 细胞事件（有丝分裂/凋亡）可能不同于疗效机制——同一个分子的疗效靶点和毒性靶点可以完全不同③ 器官生理的数字表征正常生理功能 + 药物扰动 + 可逆性机制 + 临床可监测的生物标志物跨尺度连接：分子 → 细胞 → 组织 → 器官 → 临床终点三、如何构建一个 QST 模型？三步法1建立生物学基础理解正常器官生理和导致不良结局的病理生物学2定义问题与使用场景模型回答什么问题？在哪个过渡节点使用？影响什么决策？3明确数据需求输入数据、输出数据、评估计划的可用性关键挑战：常规安全性研究不是为建模设计的。传统的毒理学研究通常只在实验终点测量安全指标，提供的是"快照"而非"时间序列"。QST 需要的是器官反应随时间的动态变化——损伤如何发生、修复如何启动、稳态如何恢复。这要求在设计安全性研究时就考虑建模需求，而非事后从已完成的实验中"挖掘"数据。四、四大器官系统的 QST 模型❤️心血管致心律失常 · 收缩力Virtual Assay · CiPA · 机电耦合模型 · 硅基人体试验超越动物模型🫃胃肠道化疗腹泻 · 黏膜损伤隐窝干细胞模型 · 细胞周期动力学 · 种属外推🫁肝脏DILI · 线粒体毒性DILIsym · 胆汁酸转运 · 种属差异 · 生物标志物整合🫘肾脏AKI · 近端小管损伤RENAsym · 顺铂肾毒性 · 尿液生物标志物 · 跨周期预测4.1 心血管：硅基人体试验超越动物模型核心突破硅基人体心脏试验在预测临床致心律失常风险上的准确率高于动物模型方法：Virtual Assay 软件整合多个心肌细胞离子通道（hERG、Nav1.5、Cav1.2 等）的抑制数据 → 在硅基层面模拟人心室肌细胞动作电位 → 预测 QTc 延长和 Torsades de Pointes 风险。为什么超越动物？不同物种的离子通道表达谱差异巨大——兔 Purkinje 纤维和狗心室楔形标本虽然有用，但本质上仍然需要种属外推。硅基人体模型直接用人类离子通道数据，消除了这一不确定性。应用场景：TP1 阶段——在大量候选分子中筛选心脏安全风险，识别需要深入研究的分子；TP2 阶段——结合 PBPK 预测临床相关浓度下的风险，支持首次人体剂量选择。Passini E et al., Front Physiol, 2017; CiPA 倡议扩展：机电耦合模型从"电"到"力"——预测药物对心脏收缩力的影响新前沿：传统心脏安全评估聚焦于电生理（QTc 延长），但收缩力毒性（正性/负性肌力作用）同样致命。最新的人心室机电耦合模型可以同时模拟电活动和机械收缩，预测药物对心脏泵血功能的影响——这是 FDA 2022 年《药物升压效应评估指南》的核心关切。Margara F et al., Prog Biophys Mol Biol, 2021; Trovato C et al., Front Pharmacol, 20254.2 胃肠道：隐窝中的干细胞动力学案例：化疗诱导的腹泻肠隐窝 agent-based 模型 → 预测种属差异 → 优化临床给药方案生物学基础：肠道上皮是人体更新最快的组织之一——隐窝底部的 Lgr5+ 干细胞持续分裂，子细胞沿隐窝-绒毛轴向上迁移并分化，约 3–5 天完成整个更新周期。这一特征使其对抗有丝分裂药物（化疗、CDK 抑制剂）极度敏感。建模方法：基于 Chaste 平台的 agent-based 模型，模拟每个细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。药物效应建模为细胞周期阻滞或细胞杀伤，模型输出包括隐窝细胞数量、绒毛长度和屏障功能。关键应用：整合种属特异性 PK 和肠道上皮更新速率差异，将非临床的腹泻发生率转化为人类预测——这是 TP2 种属外推的经典案例。模型还成功模拟了伊立替康的分次给药优于单次大剂量给药的机制。Shankaran H et al., CPT:PSP, 2018; Gall L et al., eLife, 20234.3 肝脏：DILIsym——QST 最成熟的平台DILIsym：QST 的旗舰平台整合线粒体毒性 + 胆汁酸转运抑制 + 氧化应激 + 免疫应答 → 预测 DILI为什么肝脏 QST 最成熟？药物性肝损伤（DILI）是药物撤市的第一大原因。肝脏的毒性机制研究相对深入——线粒体功能障碍、胆汁酸转运体抑制（BSEP、MRP）、活性氧累积、内质网应激、先天免疫激活——这些通路都有相对丰富的体外数据和生物标志物。DILIsym 的能力：(1) 揭示托伐普坦肝毒性的胆汁酸外排抑制机制；(2) 比较四代 CGRP 受体拮抗剂的肝脏安全性，筛选出无 DILI 风险的 ubrogepant；(3) 解释 PF-04895162 的种属特异性肝毒性——人类因线粒体毒性 + 胆汁酸毒性双重打击而更敏感。TP2 应用：当临床出现非预期的 ALT/AST 升高时，DILIsym 可以回溯性地整合临床数据 + 额外体外数据，区分毒性机制并模拟替代给药方案，为后续项目提供经验。Watkins PB, Clin Transl Sci, 2019; Woodhead JL et al., Toxicol Sci, 2017 & 2022肝脏 QST 的启示：种属差异是关键。Russomanno et al. (2023) 比较了人、小鼠、大鼠肝细胞的应激反应能力，发现人类肝细胞的适应性应激反应能力显著弱于啮齿类。这意味着在啮齿类中"安全"的暴露可能在人类中触发 DILI——而这正是 QST 模型可以定量捕捉的。这也是为什么 FDA 正在推动逐步淘汰动物实验，转而使用 NAMs。4.4 肾脏：从顺铂肾毒性到 RENAsymRENAsym：多尺度肾毒性模型亚细胞损伤 → 近端小管上皮细胞死亡 → 肾功能标志物 → GFR 下降建模策略：药物诱导的急性肾损伤（AKI）主要发生在近端小管——这是药物及其代谢物浓度最高的肾单位区段。RENAsym 模型从亚细胞事件（DNA 损伤、线粒体毒性、氧化应激）→ 细胞死亡（凋亡/坏死）→ 管状损伤（细胞脱落、管型形成）→ 功能性生物标志物（KIM-1、NGAL、肌酐）→ GFR 下降，实现了跨尺度的毒性定量。顺铂案例：顺铂是经典的肾毒性药物，但其毒性具有跨周期累积特性——多个化疗周期后 AKI 风险显著增加。传统毒理学研究通常只考察单次暴露，而 QST 模型可以模拟多周期给药后的累积损伤和修复动力学，预测在哪个周期毒性会超过修复能力。Gebremichael Y et al., Toxicol Sci, 2018; Wijaya LS et al., Cell Biol Toxicol, 2025五、展望：QST 的机遇与挑战5.1 机遇机遇驱动力预期影响NAMs 与 QST 的融合FDA 现代化法案 2.0 + 器官芯片/类器官技术成熟体外数据直接驱动 QST 模型，减少动物实验FAIR 数据基础设施TransQST 项目建立了结构化的毒性数据库模型可复用、可比较、可扩展监管框架建设ICH M15（模型引导的药物开发）指南制定中QST 模型在监管提交中的可信度和标准化超越小分子生物制剂、ADC、细胞/基因治疗的毒性机制独特QST 拓展到 PROTAC、mRNA、CAR-T 等新模态多器官整合单器官模型成熟后的自然进化模拟全身性毒性、器官间交互作用5.2 挑战最大的挑战不是算法——是数据和知识缺口。毒性机制的"黑箱"：许多 ADR 的确切分子机制仍然未知，尤其是脱靶毒性和特异质反应。没有机制假设，就无法构建机制模型。常规毒理数据不适合建模：传统 GLP 毒理研究只在终点采样，缺乏时间序列数据。建模需要的是"电影"而非"照片"。人群异质性：同一个药物在不同患者中的毒性表现可以天差地别——遗传多态性、合并用药、疾病状态、年龄、性别——QST 模型需要考虑这些变量，但数据往往不足以参数化。模型验证：如何证明一个 QST 模型的预测是可信的？需要前瞻性验证 + 回顾性分析 + 不确定性量化——但目前还缺乏行业共识标准。六、对药物研发者的启示6.1 思维转变⚠️ 传统安全性评估✅ QST 时代的思维"动物上没看到毒性，人应该也安全""种属差异是常态——用 PBPK+QST 做定量种属外推，而非默认线性缩放""毒性出现了再研究机制""在靶点验证阶段就建立毒性机制假设——on-target/off-target/off-pathway""安全性就是 list 上的 check box""安全性是贯穿 R&D 全链条的定量证据积累——TP1→TP2→TP3 各有不同问题""hERG 抑制 = 心脏毒性""多离子通道整合模型——单通道数据需要放在细胞和组织背景中解读""GLP 毒理研究足够了""GLP 数据是'快照'，QST 需要'电影'——在毒理研究中加入时间序列采样""安全性模型太复杂，不实用""从最成熟的领域开始——心脏 Virtual Assay 和肝脏 DILIsym 已经有明确的应用路径"6.2 实操要点清单1在项目启动时就规划 QST 策略，而非事后补救：在每个过渡节点（TP1/TP2/TP3）明确 QST 要回答的安全性问题。参考 ICH M15 框架记录模型的使用场景和评估策略。2从心脏和肝脏开始——这是最成熟的 QST 领域：Virtual Assay（心脏）和 DILIsym（肝脏）已经有大量文献和成功案例。不要试图一步到位构建全身 QST 模型。3设计"建模友好"的毒理学实验：加入时间序列采样（而非仅在终点采样）；加入机制性生物标志物（而非仅组织病理学）；保留个体数据（而非仅报告组均值）。4将 QST 整合进 MID3（模型引导的药物发现与开发）框架：QST 不是孤立的——它与 PBPK、QSP、PK-PD 共同构成 MID3 的四大支柱。安全性评估不能脱离暴露量和疗效评估独立进行。5关注新模态的 QST 需求：ADC 的脱靶毒性、CAR-T 的 CRS、PROTAC 的泛素化脱靶、mRNA 的先天免疫激活——这些新模态的毒性机制与传统小分子完全不同，需要专门的 QST 框架。七、总结与展望一、QST 是安全性科学从"描述"走向"预测"的关键一步。它不是要取代动物实验或临床试验，而是让每一个安全性决策都有机制层面的定量依据——从离子通道到隐窝干细胞，从线粒体毒性到近端小管损伤。二、四大器官系统的 QST 成熟度不同。心脏（Virtual Assay + CiPA）和肝脏（DILIsym）最成熟，已有监管互动的成功案例；胃肠道和肾脏正在快速追赶。不同器官需要不同的建模策略——心脏是电生理 ODE，肠道是 agent-based，肝脏是多通路整合。三、"没有一种 QST 模型适合所有问题"。安全性决策是个案化的——取决于适应症背景、靶点生物学、分子性质和可用数据。QST 模型的价值不在于给出"安全/不安全"的二元标签，而在于揭示毒性机制、量化不确定性、模拟"what-if"场景。四、数据是 QST 最大的瓶颈，也是最大的机会。TransQST 项目建立了结构化的毒性数据库，FAIR 原则正在被行业接受，体外模型（器官芯片/类器官）正在产生越来越多的人类相关数据。当这些数据源与 QST 模型打通时，我们将迎来安全性预测的"ChatGPT 时刻"。五、监管正在跟上。FDA 现代化法案 2.0 为非动物方法开辟了监管路径，ICH M15 正在制定模型引导药物开发的通用框架。早期与监管机构的持续互动——而非事后提交——是 QST 走向主流的关键。对药物研发工作者的核心建议：今天就可以开始的行动——(1) 在心脏安全筛选中使用 Virtual Assay 整合多离子通道数据；(2) 在遇到肝毒性信号时考虑 DILIsym 分析；(3) 在毒理学研究设计中加入时间序列采样和机制性生物标志物；(4) 将 QST 纳入 MID3 整体策略，而非作为独立的"安全性模块"。QST 不是未来的愿景——心脏和肝脏的案例已经证明，它正在改变安全性决策的方式。现在是时候让更多器官系统和更多研发项目受益于这场变革。 本文基于 Goldring CE, Russomanno G, Pin C, Trairatphisan P, Beattie KA, Fisher CP, Piñero J, et al. Quantitative systems toxicology: modelling to mechanistically understand and predict drug safety. Nat Rev Drug Discov. 2025 精读撰写。 DOI: 10.1038/s41573-025-01308-z | 原文发表于 Nature Reviews Drug Discovery, 2025 | IMI 2 TransQST 项目（Grant No. 116030） 声明：本文为第三方学术解读，不构成任何商业推荐或临床决策建议。文中提及的商业药物和技术仅为学术讨论用途。