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▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会 扫码立即报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 随着2018年FDA批准siRNA药物Patisiran上市，小核酸药物迎来了发展的新纪元，越来越多的企业争相进入这一赛道。 小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，可通过与靶分子的RNA结合，通过调控翻译，从而达到治疗疾病的效果。广义的小核酸包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。小核酸药物具有高度的靶向性和特异性，可以精准地调控基因表达，因此在基因治疗和基因编辑等领域具有广阔的应用前景。 小核酸药物也是今年以来国产创新药出海过程中含金量最高的赛道之一。2024年初，国投招商投资企业瑞博生物和舶望制药分别与勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）及诺华（Novartis）达成海外授权合作，合计交易金额超60亿美元，这验证了其管线具有创新性与较高的临床价值。小核酸也成为了继ADC、单抗等领域之后，又一得到全球市场认可的细分新药研发领域。 本文将对国内布局小核酸药物的企业进行盘点，并对部分企业管线进行梳理，以供参考。 核酸药物行业发展现状 核酸药物是一种在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的疗法，作用于蛋白质合成上游， 主要可分为小核酸药物和mRNA两大类。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物具有设计简便、研发周期短、靶向特异性强、治疗领域广泛和长效性等优点，目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 截至目前，已有22款核酸药物获批上市，其中有16款小核酸药物，包括10款反义寡核苷酸（ASO）药物、5款siRNA药物和1款核酸适配体。弗若斯特沙利文公司分析指出，全球小核酸药物进入临床管线的共有近195个，其中约有11%进入了Ⅲ期临床，大多数集中在Ⅰ期和Ⅱ期临床。在药物类型上， ASO和 siRNA是当前临床研发数量最多的小核酸药物。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%；siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。在适应证分布上，肿瘤和遗传病是临床管线中占比最多的，其中遗传病大多为一些罕见病，如遗传性血管性水肿、亨廷顿病、先天性厚甲症等。 目前，我国有30余款小核酸药物研发进入临床研究阶段，大多数处于临床早期。虽然国内的小核酸药物行业仍然处于发展初期阶段，但由于国内患者群体基数较大、市场发展空间大，未来随着我国小核酸药物开发企业的研发能力提升，有望逐步进入差异化创新和突破性创新阶段，我国小核酸药物市场有望迎来快速发展。 国内布局小核酸企业 RNAi 技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，制药巨头与小核酸研发企业共谋发展，国外Ionis、Alnylam 引领发展；国内目前致力于小核酸药物的研发企业约有40家（如有遗漏，欢迎留言补充），通过自主研发和合作引进，迅速成长，苏州瑞博、圣诺医药处于领先水平。2023年舒泰神终止旗下乙肝RNAi药物STSG-0002注射液临床试验及后续开发，退出小核酸赛道。 1、舶望制药   舶望制药成立于2021年4月，该公司致力于开发新一代siRNA药物，为全球患者提供急需的、更好的治疗手段。舶望制药团队在核酸序列设计、化学修饰、GalNAc递送技术、肝脏外组织靶向递送技术、寡聚核酸合成、CMC等RNAi药物开发的全流程环节拥有多年专业经验，已经在舶望制药建立起完整的核酸药物开发平台。 公司目前的研发管线包含20多个治疗项目，已有5条管线处于临床阶段，多条管线确定PCC，适应症领域涵盖心血管疾病、罕见病、病毒感染、神经系统疾病等，已在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件。其中，心血管领域的BW-01、BW-02已经进入临床阶段，应为此次授权的核心产品。根据申报信息，这两款心血管产品分别用于治疗血脂异常和高血压。 2024年5月，舶望制药宣布其心血管siRNA新药BW-01针对重度高甘油三酯血症的2期临床试验已于2024年4月29日完成首例受试者给药。同月，据CDE官网公示，舶望制药子公司杭州舶临医药科技有限公司申报的siRNA 1类新药BW-20507注射液获CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗慢性乙型肝炎。 2024年1月，舶望制药宣布与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。 研发管线 2、瑞博生物 瑞博生物成立于2007 年，是一家致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi 制药的主要开拓者。 1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链；2）siRNA递送系统技术领先；3）siRNA 液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能；4）公司国际合作经验丰富，2012 年与QUARK 结为战略合作伙伴，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。2024年瑞博生物与勃林格殷格翰合作共同开发治疗肝病的小核酸创新疗法；5）同时也取得了资本的有力支持，截至目前公司共获得融资13.58亿元。 公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有8个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗 NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的RBD1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。目前全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。此外RBD4988、RBD4059、RBD1016也相继进入了II期临床阶段。 研发管线 3、圣诺医药 圣诺医药成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。2021年，圣诺医药登陆港交所，成为“国内小核酸药物第一股”。 圣诺医药已开发出4个新型递送平台，包括多肽纳米颗粒（PNP）递送平台、新型 GalNac 递送平台和多肽-脂质纳米颗粒（PLNP）递送平台等，利用其特色平台进行小核酸药物研发。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的siRNA药物管线进入临床中后期研发阶段。圣诺医药正推进优先产品管线及在美国就主要临床候选药物STP705及STP707连同STP122G开展五项siRNA临床试验，这两种药物均通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。 此外还有其非全资附属公司RNAimmune主导的mRNA疫苗项目RV-1730及RV-1770，已获得美国FDA的研究用新药申请批准。 研发管线 4、思合基因   思合基因（SicaGene）是一家聚焦新一代单链寡核酸（ASO）药物研发的生物技术公司。团队汇聚百济神州、Ionis等国际知名生物技术公司的资深专家，拥有丰富的寡核酸药物研发、临床和产业转化经验。 公司已自主开发SicaScreenTM序列高效筛选平台、SicaChemistryTM 核酸组合修饰平台、SicaDeliveryTM创新多组织递送系统等寡核酸药物开发领域的“卡脖子”技术。依托公司在反义寡核酸药物研发领域的原创研究基础，针对不同疾病，选择“上调”功能蛋白表达或“下调”疾病蛋白生成的ASO药物开发策略，可高效筛选成药靶点、降低开发难度和成本。 基于全球原创的ASO药物开发平台，思合基因聚焦肝脏、眼科及CNS三大领域，目前有10余条ASO药物管线在研，其中进展最快的抗病毒药物项目已经进入临床前阶段。 5、中美瑞康 中美瑞康（Ractigen Therapeutics）是一家立足于中国和面向全球市场的平台型新药研发公司，致力于开发突破性小核酸药物与疾病治疗方法。中美瑞康是全球少数同时掌握有肝内与肝外递送的小核酸药企之一，开发出了具有独立自主知识产权的SCAD™、LiCO™等多个具有国际领先水平的小核酸药物递送平台技术。 基于RNA激活技术和自主开发的Smart-TTC saRNA药物开发平台，公司建立了具有高度差异化的小核酸药物管线，包括9个项目，适应症涵盖神经退行性与神经肌肉疾病、肿瘤、代谢与血液系统疾病等，为诸多疾病领域中无法成药的靶点、无法治愈的疾病提供创新型治疗方案。 2024年5月，其自主研发的小激活RNA（saRNA）药物RAG-01获得美国FDA的快速通道认定，该药物用于治疗卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。此前，RAG-01用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的临床试验申请已获得FDA的许可，同时，RAG-01已在澳大利亚启动I期临床试验，目前已有3例受试者入组接受给药。同月，中美瑞康RAG-17注射液的新药临床试验（IND）申请获默示许可，拟用于治疗成人因超氧化物歧化酶1（SOD1）突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。 研发管线 6、施能康   施能康是一家专注于开发RNA靶向疗法的生物制药公司，由具有RNA疗法领域丰富经验的行业专家创立，在美国波士顿、中国苏州和北京设有办公室。施能康旨在打造世界一流的RNA靶向治疗公司，治疗通过常规疗法难以治愈的疾病。 施能康致力于新型小核酸药物研发与临床研究，具有靶向肝脏和肝外器官的创新性递送技术，在研管线涵盖心血管疾病、代谢性疾病、罕见病、中枢神经系统疾病等，有多个FIC管线产品。 2023年4月27日，公司旗下在研的首款小干扰RNA（siRNA）产品SNK396Ⅰ期临床试验已顺利完成首例受试者入组给药。根据公开数据，这是国内首款进入受试者临床给药治疗阶段的针对某特定靶点的siRNA候选药物，施能康公司具有完整的自主知识产权。 7、靖因药业   靖因药业成立于2021年，由国际卓越的管理团队和全球知名医疗健康投资机构孵化。公司采取国际化的战略定位，汇聚中美两地在小核酸疗发领域的人才和资源的优势，建立了以美国为源头创新发现中心，中国为全球转化医学中心的布局。 利用其小核酸药物研发核心技术平台，公司开发了多个具有同类首创或同类最佳潜质的差异化全球竞争优势的产品管线。 4月1日，其新型抗凝小核酸药物SRSD107注射液中国1期临床试验顺利完成首例受试者给药。SRSD107也同步在澳大利亚开展1期临床，已完成前两个剂量组受试者的入组给药，目前进展顺利。去年11月siRNA药物SRSD101注射液国内获批临床，适应症为原发性高胆固醇血症。 8、圣因生物   圣因生物成立于2021年初，是一家致力于开发基于RNA干扰(RNAi)技术的新型小核酸药物的生物制药公司，在中国、美国均拥有研发中心。圣因生物已建立了具有自主知识产权的全球领先的核酸药物化学修饰和肝内肝外递送技术平台，更加高效地敲除致病基因。 圣因生物核心产品SGB-3403已在中国和澳大利亚进入临床试验阶段，正在稳步推进单剂量爬坡试验。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物，采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上拟开发用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。 同时，用于治疗补体相关疾病的siRNA药物SGB-9768于2月在新西兰获批开展1期临床试验，1款产品处于IND-enabling阶段，多款产品正处在药物筛选和临床前候选化合物确认阶段，适应症涵盖心血管及代谢疾病、免疫介导性疾病、神经系统疾病等领域。 9、昂拓生物   昂拓生物成立于2022年，由全球核酸药物领域科学家团队创立，已搭建突破性的创新核酸药物平台，并持续挖掘全新核酸类药物机理，覆盖多个治疗领域。该公司正在凭借创新的反义核酸技术（Antisense Technology），并利用RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）平台调节靶基因的表达，从而为肝脏、肝外器官疾病以及常见、罕见疾病的治疗提供机会。 4月8日，昂拓生物（Arnatar）宣布已于近期完成了超过5000万美元的A轮融资，用于加速该公司药物管线的深度布局，临床试验快速推进，以及中国公司的落地运营。 该公司在心血管疾病、脂肪肝、肾囊肿(ADPKD)、癌症以及阿拉吉尔综合症等适应症上布局了多条siRNA和ASO管线。其中，有2条管线属于BIC核酸药物，3条管线属于FIC核酸药物。进展最快的是 siRNA 核酸药物，预计明年开始首个IND准备工作。如果顺利的话，预计明年后半年至少有一条管线进入临床研究。 11、百奥迈科   立足于强大的海归专家优势，百奥迈科以原始创新为主，辅以引进-吸收-再创新，形成药物研发企业核心竞争力，通过短、中、长线产品组合及技术转让等盈利模式，将核心小核酸药物推向市场。 百奥迈科拥有肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等8个品系的小核酸药物在研，目前均处于临床前期阶段。 12、维亚臻生物    维亚臻成立于2022年，并与国际领先的小核酸药物企业Arrowhead Pharmaceuticals建立战略合作关系。公司现有管线在同类竞品中处于领先位置，其靶点具有明确的基因组学及生物学证据支持，使用Arrowhead已经验证的递送及化学修饰技术平台。公司采用中美协同的临床开发及注册策略，有助于加速产品上市。 目前公司产品管线拥有三款处于临床研发阶段、针对心血管及代谢领域的小核酸(siRNA)药物。此外，公司拥有自主研发能力，将在肝内及肝外递送技术、以及更广阔的治疗领域进行探索。 2024年4月，其在研1类新药VSA006注射液在温州医科大学附属第一医院顺利完成II期临床试验首例患者给药。该试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验（CTR20233245），旨在中国成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中评价VSA006的有效性和安全性。 13、海昶生物    浙江海昶生物医药技术有限公司位于杭州医药港，是一家以创新技术驱动，全球业务布局的国家高新技术企业。公司紧紧围绕“分享、进取、求真、务实”的核心价值观，以纳米递送技术开发和产业化为核心，专注于小核酸药物、mRNA疫苗等核酸创新药及高端复杂注射剂的开发。目前，公司有四个小核酸在研项目，产品管线覆盖抗肿瘤、镇痛和抗感染领域。 HC0201是由海昶生物研发的靶向AKT-1的不含递送系统的ASO药物，用于治疗原发性肾癌（RCC），目前进入临床II期试验阶段。2024年4月24日，海昶生物自主研发的创新型小核酸药物HC0301(别名“WGI-0301”)获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验批准。此前，该药物已于2024年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的II期临床试验默许，显示出其在国际舞台上的竞争力与潜力。 研发管线 14、腾盛博药    腾盛博药专注于感染性疾病和中枢神经系统疾病，正在推进涵盖多种独特候选药物的产品管线，并通过领先的项目开发针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的新型功能性治愈方案，和针对产后抑郁症（PPD）以及重度抑郁症（MDD）的首创治疗方案。 2024年5月，腾盛博药在研的HBV靶向小干扰核糖核酸（siRNA）BRII-835（elebsiran）纳入突破性治疗品种。BRII-835（elebsiran）是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，具有对HBV和HDV直接抗病毒活性和诱导有效免疫应答的潜力。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.（“Vir”）获得了在大中华地区开发和商业化BRII-835（elebsiran）的专有权。 除了腾盛博药目前进行的多个临床项目外，其合作伙伴Vir也将在今年下半年获得多个临床试验的数据，特别是BRII-835联合BRII-877，加或不加PEG-IFNα 的三联疗法给药48周治疗结束时的数据结果。 15、浩博医药   浩博医药（AusperBio）成立于2019年8月，是一家在中国和美国同步运作的临床阶段的创新药研发公司，致力于研发First-in-class和Best-in-class自主创新的靶向递送小核酸药物。浩博医药拥有自主知识产权的Med-Oligo™ ASO 专利技术平台，关注于HBV慢性乙肝功能性治愈和针对肝脏疾病高效靶向治疗，并正在扩展对肝脏以外新靶点的巨大潜力。 目前，浩博医药的三大创新管线乙肝治愈小核酸药物平台、乙肝治疗性疫苗平台、合作开发的鼻喷抗体平台都已经进入了临床试验申报阶段。靶向所有乙肝病毒RNA的反义寡核苷酸（ASO）疗法AHB-137已于去年在中美新三地获批临床，并完成了Ⅰ期临床试验首次人体给药。 总结 随着国内核酸药物技术的不断开发和企业的不断成熟，我国的小核酸药物行业也将迎来快速发展期。预计到2030年我国小核酸药物市场也将达到100亿元。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物，如乙型肝炎的潜在治愈性药物，将进一步驱动市场快速发展。预计2025年全球小核酸药物销售额将突破100亿美元。 参考资料： [1]各公司官网 [2]公开资料 [3]弗若斯特沙利文报告 版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿 ，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 【关于药融圈】 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本次以“突破瓶颈 打造健康产业新引擎”为主题，设一场主论坛和八场主题论坛，从前沿创新突破、临床应用拓展、工艺技术优化、商业化开发等多个全新视角推动CGT技术开发与应用，成就健康产业未来。 差不多十年前，著名风投公司ARCH Venture Partners联合创始人Robert Nelsen，萌生了想要创办一家药企，以应对世界上最为严重的病原体。 “这是一个疯狂的想法。”曾在渤健和Vertex从事艾滋病毒和丙肝药物开发工作的Vicki Sato，在接到Nelsen的电话时评价道。虽然传染病一直存在，但在彼时，越来越多的药企正撤出传染病领域。 然而，对于以疯狂的想法发家致富的Nelsen，这没有什么值得大惊小怪的。毕竟，有时科学听起来也很疯狂：通过改造细胞来治疗癌症，找到延缓衰老的药物。 凭借“用免疫系统解决病原体”的独特想法，Nelsen收获了肯定，2016年成功组建Vir Biotechnology。戏剧性的是，信誓旦旦，言犹在耳，这家Biotech却在前不久宣布停止肝炎之外的传染病项目研究，引入抗癌产品。 Vir并不孤单，曾经因抗病毒药物而声名鹊起的吉利德和Vertex，也已将不少精力转向癌症、神经学、罕见疾病和自身免疫。 传染病药企发展的宿命注定如此吗？相较于行业，这更是准备重组的Vir需要回答的问题。 1 创造没有传染病的世界 多年来，生物技术公司一直想要攻克传染病。但由于技术、投入产出不成比例等原因，这个领域的进展缓慢。 Nelsen获得信赖的想法是，与其试图为每种病原体想出解药，不如像研究癌症的科学家那样，利用免疫系统做这项工作。 成立之初，Vir的目标是“创造一个没有传染病的世界”，并请来渤健前首席执行官George Scangos，担任Vir CEO。在一年的时间里，Vir收购了Humabs，获得5亿美元融资，并和斯坦福大学、哈佛大学等知名科研机构达成合作。 Vir开局顺利，但当时的大环境对传染病领域并不友好。 2014年，诺华几乎用整个传染病部门交换了GSK的相关癌症项目；Achaogen在2018年成功在美国推出自研的新型抗生素普拉佐米星（Zemdri），却因销售惨淡而在次年宣布破产。 因而，在2019年10月IPO时，Vir股价以低于发行价18％的16.50美元开盘，并以14.02美元收盘（下跌29.9%）的表现，就并没有太让人感到意外。 这种困扰并未持续多久。因为很快，COVID-19就来了。 在此前，Vir就从埃博拉幸存者体内分离出了高效的中和抗体MAb114，疗效媲美再生元的REGN-EB3（三种抗体鸡尾酒），且明显优于美国另一家公司Mapp研发的ZMapp。2020年下旬，REGN-EB3、MAb114先后获得FDA批准。 COVID-19期间，在传染病领域已经有了一些积淀的Vir，从SARS康复患者体内分离出可以交叉识别COVID-19病毒的中和抗体，在此基础上开发了VIR-7831和VIR-7832两款中和抗体。 Vir抓住了风口，而MNC选择抓住了Vir。2020年4月，GSK宣布对Vir进行2.5亿美元的股权投资，共同开发上述两款产品。 2021年1月，Vir与礼来、GSK达成合作，在低风险的轻中度COVID-19患者中评估两种中和抗体疗法的组合。彼时，礼来已扩展其正在进行的BLAZE-4试验，以评估bamlanivimab与VIR-7831构成的组合疗法的效果。 这次联盟，让Vir的股价飙升，一度达到141美元。 VIR-7831没有辜负期待。2021年5月，它获得FDA的紧急使用授权（EUA），通用名为sotrovimab，商品名为Xevudy，成为礼来、再生元之后第3款获得EUA的中和抗体，半年时间里取得了超10亿美元的销售额。 即使面对“神兵”mRNA疫苗，中和抗体也有一战之力。数据显示，2021年COVID-19中和抗体试产规模达到110亿美元。 在2022年，由于sotrovimab的贡献，Vir的营收超过16亿美元，在COVID-19期间的营收增长率一度达到1334%。Sotrovimab在40多个国家获得上市批准、临时授权或紧急使用授权，Vir市值水涨船高，一度接近200亿美元。 2 Biotech，起落落落 随着COVID-19消退，相关红利也逐渐消失。据GSK年报，在2022年，sotrovimab销售额为23亿英镑，增长100%。到了2023年，销量下滑幅度直逼去年涨幅，达到98%，仅有4400万英镑。 而在此前，由于病毒不断变异，sotrovimab的效力已经逐渐减弱。2021年3月，Vir宣布sotrovimab一项针对住院患者的III期临床ACTIV-3停止入组，原因是独立数据和安全监察委员会经分析认为对获益可能较小。 2022年4月，卫生保健提供者情况说明书中包含的数据显示，sotrovimab的授权剂量不太可能对BA.2亚型有效，sotrovimab在美国任何州或地区授权均被撤销。 时来天地皆同力，运去英雄不自由。随后，REGEN-COV（再生元）、Evusheld（阿斯利康）等COVID-19中和抗体也相继撤出美国市场。2023年2月，GSK宣布不再与Vir就COVID-19相关项目进行继续合作。 COVID-19像是Vir发展的一个分界线，一边是泛着金光的光明未来，一边是迷雾笼罩的原始丛林。 在剔除COVID-19项目后，当时Vir管线中走在前面的只有两个处在临床II期的肝炎项目，分别是单抗VIR-3434（Tobevibart）和siRNA药物VIR-2218（Elebsiran），均引进自Alynlam。 Tobevibart旨在抑制乙肝病毒和丁肝病毒进入肝细胞，中和乙肝病毒和丁肝病毒病毒体，并降低血液中的病毒体和亚病毒颗粒水平；Elebsiran可降解乙肝病毒RNA转录本并限制乙肝表面抗原的产生，可能对乙肝病毒和丁肝病毒具有直接的抗病毒活性。 数据显示，2022年约有130万⼈死于病毒性肝炎，与结核病并列成为当年传染病中第二大死亡原因，仅次于COVID-19。 但需要指出的是，乙肝市场并不是一个容易吃上的“饼”。 就目前来说，乙肝病毒形成的cccDNA（共价闭合环状DNA）难以被清除，导致乙肝很难被彻底治愈，即使现在追求的功能性治愈也存在诸多问题，停药后容易复阳，中途放弃探索的药企也不在少数。比如，同样获得快速通道资格的在研乙肝新药ABI-H0731、ABI-H2158（Assembly Biosciences）均已折戟沙场。 本身的技术难度之外，如何追赶并超越“前辈”，甚至抢占已上市产品的市场份额，也是颇不容易。 GSK、吉利德等巨头都有处在中后期的肝炎在研药物。GSK用于慢性乙肝治疗的Bepirovirsen在今年2月获得FDA“快速通道”资格；3月，吉利德Vemlidy扩充适应症，获得FDA批准治疗六岁及以上乙肝患者。 尴尬的是，Vir能否在肝炎领域杀出一片天尚有待观察，该公司关注的另一重点领域流感也出了岔子。 2023年7月，Vir用于预防症状性甲型流感的VIR-2482在II期研究中未达到主要或次要疗效终点，股价大跌近45%。到年底，Vir宣布进行重组，裁员12%，并关闭位于密苏里州圣路易斯和俄勒冈州波特兰的研发设施。 3 选择更具性价比的路 8月1日，Vir宣布了一项战略性改革，透露将不再继续COVID-19和流感方面的工作，叫停基于T细胞的病毒载体平台，并把病毒学业务限制在其乙型和丁型肝炎项目中，专注于“近期的高价值机会”。 具体来看，管线中的下一代COVID单克隆抗体VIR-7229、针对流感A和B的神经氨酸酶靶向单克隆抗体VIR-2981、临床前治疗性癌症疫苗VIR-1949，以及进入I期试验的HIV疫苗VIR-1388，都将不复存在。 同时，Vir还披露了一项与赛诺菲达成的许可协议，获得后者三个临床阶段的条件激活CD3双抗，以及可切割蛋白酶掩蔽平台的独家使用权。 3款产品分别为： • SAR446309，一种双掩蔽HER2xCD3分子，目前正在I期开发中，用于治疗转移性、治疗抵抗性HER2阳性肿瘤，如乳腺癌和结直肠癌。 • SAR446329，一种双掩蔽PSMAxCD3候选物，处于I期临床试验阶段，针对患有转移性、去势抵抗性前列腺癌的患者。 • SAR446368，针对EGFR的双重掩蔽CD3 TCE，其IND已获得批准。预计1期临床试验将在2025年第一季度或更早启动，用于各种EGFR阳性癌症。 不难看出，Vir新的重点锚定了癌症。 Vir的选择也许对标了赛诺菲、礼来、辉瑞等起初也是“传染病”起家的巨头，在某款产品中获得巨额利润后转向更大的疾病领域。需要指出的是，这些巨头已经拥有了巨大的资本积累。 与Vir基本退出传染病领域形成对比的是，今年6月，吉利德预防HIV的III期试验取得积极结果，一年两针，100%有效。 欢呼声掩盖了失意者的落寞，但现实困境确实横亘在前。 囿于传染病的患者群体、地区、患病率、付费能力等现实因素，产品市场并不稳定，在大多数拥有支付能力的国家，癌症、自身免疫性疾病、神经退化才是“主要矛盾”。此外，药企公共沟通的不足可能也进一步加深传染病药物研发的困境。 根据Endpoints数据，从2010年到2020年，风险资本向癌症投入的现金是传染病的5倍多。 回望Vir的来时路，很遗憾一个为传染病而生的公司还是走向了更“稳妥”的选择。 丁肝成了“最后的倔强”。6月初，Vir更新了在研项目的利好进展。 II期试验SOLSTICE的初步数据显示，tobevibart单药或与elebsiran联用治疗丁型肝炎病毒感染中耐受性良好，受试者在第12周和第24周实现了高病毒学应答率，且病毒学应答持久至48周，患者丙氨酸转氨酶（ALT）水平正常化的比率高。 完整的24周治疗数据有望在2024年第四季度报告。FDA已授予tobevibart和elebsiran组合药物快速通道资格，用于治疗慢性丁型肝炎病毒感染。 接受tobevibart与elebsiran联合疗法的HDV患者快速达到病毒学抑制和ALT水平正常化，图源：药明康德 2024年第二季度，Vir的收入为310万美元，低于去年同期的380万美元。截至2024年6月30日，Vir拥有14.3亿美元的现金、现金等价物和投资。 在战略重组的工作中，Vir将裁员25%，在其运营中取消大约140个职位。年底时，员工人数将降至约435人，比去年的峰值减少了约200人。而作为与赛诺菲协议的一部分，Vir将从后者引进一些“具有丰富的T细胞接合剂科学和开发专业知识的关键员工”。 这些调整预计将节省5000万美元，直至2025年底，Vir计划将这些资金重新投资于从赛诺菲获得的候选药物。 未来，这家Biotech计划利用PRO-XTEN技术在多个领域进行创新开发，加强在癌症治疗领域的产品线，也将拓展至抗感染领域。 不可否认，传染病仍是一个巨大的潜在市场。GlobalData预计，传染病市场将以每年5.7%的速度增长，2029年达到年销售额1500亿美元。问题是，这条赛道上，对于“脱胎换骨”的Vir能跑到什么位置，或许就不是那么乐观了。 参考文献： 1、Vir Lays Off 25% of Staff, Abandons Most Virus Work and Pivots to Cancer in Sanofi Deal；biospace 2、Can investing in infectious disease pay off? Vir Biotechnology’s tightrope walk shows it’s a struggle；statnews 3、Vir Biotechnology官网 4、100%肝炎患者病毒持久抑制近1年！创新疗法亮眼结果公布；药明康德 5、After Big Pharma abandoned infectious diseases, 5 biotech contrarians decided to go all in. Then Covid-19 changed everything；endpoints 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓