A Phase 3 Randomized, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Tobevibart + Elebsiran Combination Therapy in Participants With Chronic HDV Infection (ECLIPSE 1)

This is a multicenter, open label, randomized Phase 3 clinical study to evaluate the efficacy and safety of the combination of tobevibart + elebsiran for the treatment of chronic hepatitis delta in comparison to delayed treatment.

开始日期2025-03-12

申办/合作机构

Vir Biotechnology, Inc.

NCT06650852

/ Active, not recruiting临床2期

A Phase 2 Multicenter, Randomized, Double-Blind Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Combination Therapy of BRII-179, BRII-835 and Pegylated Interferon Alpha (PEG-IFNα) in Participants With Chronic Hepatitis B Virus (HBV) Infection (ENHANCE)

This Phase 2, randomized, double-blind study will evaluate the clinical efficacy and safety of the combination therapy of BRII-179, BRII-835, plus PEG-IFNα compared to PEG-IFNα in adult participants with chronic HBV infection without cirrhosis receiving neucloes(t)ide reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) as background therapy.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

Brii Biosciences Ltd.

CTR20243850

/ Active, not recruiting临床2期

一项评价BRII-179、BRII-835和聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合治疗在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染受试者中有效性和安全性的II期、多中心、随机、双盲研究（ENHANCE研究）

本研究旨在评价BRII-179、BRII-835和PEG-IFNα联合治疗与PEG-IFNα治疗相比在接受核苷（酸）类逆转录抑制剂作为背景治疗的无肝硬化的慢性HBV成人感染受试者中的临床有效性和安全性。

开始日期2024-10-17

申办/合作机构

SciVac Ltd.

[+2]

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2025-03-01·GASTROENTEROLOGY

The Impact of Hepatitis B Surface Antigen Reduction via Small Interfering RNA Treatment on Natural and Vaccine (BRII-179)-Induced Hepatitis B Vaccine-Specific Humoral and Cellular Immune Responses

Article

作者: Ma, Haiyan ; Tan, Ying ; Lee, Ariel ; Bertoletti, Antonio ; Chen, Jieliang ; Wang, Bing ; Zhu, Chong ; Li, Dong ; Lai-Hung Wong, Grace ; Douglas, Mark W ; Chen, Xiaofei ; Ji, Yun ; Yuen, Man-Fung ; Lv, Jianxiang ; Zhu, Qing ; Le Bert, Nina

BACKGROUND & AIMS:

The impact of hepatitis B surface antigen (HBsAg) reduction from small interfering RNA (siRNA) treatments on hepatitis B virus (HBV)-specific immunity of individuals with chronic hepatitis B (CHB) has not been adequately analyzed in humans. We conducted a phase 2a study treating CHB participants with nine 4-weekly doses of HBV-targeted siRNA elebsiran (BRII-835), either alone (n = 10) or in combination with a virus-like particle-based therapeutic vaccine (BRII-179) containing Pre-S1, Pre-S2, and S antigens, coadministered with (n = 39) or without (n = 41) interferon alfa.

METHODS:

We analyzed longitudinally for 72 weeks virologic, clinical, and immunologic parameters, including HBsAg, alanine aminotransferase, hepatitis B surface antibody (anti-HBs) antibodies, the neutralizing activity of representative sera, and frequency and cytokine secretion ability of T cells specific for Pre-S1, Pre-S2, and S both directly ex vivo and after in vitro expansion.

RESULTS:

Combination therapy with elebsiran and BRII-179 was well tolerated. Although no sustained HBsAg seroclearance or notable difference in mean HBsAg reduction at the group level was observed, we detected marked heterogeneity in immunologic responses among groups. HBsAg reduction mediated by siRNA alone was associated with minimal HBV-specific immune response recovery. In contrast, combination of elebsiran with BRII-179 induced a significant modification of immune responses demonstrated by anti-HBs antibody production and an expansion of interleukin 2-producing cluster of differentiation 4-positive T cells specific for Pre-S1/Pre-S2 antigens only. Importantly, anti-HBs antibodies persisted at ≥100 IU/L in ∼40% of the participants for at least 32 weeks after combined treatment. Moreover, the neutralizing ability of the anti-HBs-positive sera was associated with HBsAg reduction.

CONCLUSIONS:

siRNA-induced HBsAg reduction may contribute to the persistence and efficacy of the humoral arm of HBV-specific adaptive immunity in CHB participants receiving the therapeutic vaccine BRII-179.

CLINICALTRIALS:

gov number: NCT04749368.

2024-12-01·Lancet Gastroenterology & Hepatology

VIR-2218 (elebsiran) plus pegylated interferon-alfa-2a in participants with chronic hepatitis B virus infection: a phase 2 study

Article

作者: Lim, Tien-Huey ; Yuen, Man-Fung ; Gane, Edward ; Cloutier, Daniel ; Yoon, Ki Tae ; Gupta, Sneha V ; Arizpe, Andre ; Lim, Young-Suk ; Mao, Shenghua ; Heo, Jeong ; Thanawala, Vaidehi ; Cathcart, Andrea L ; Hwang, Carey ; Tak, Won Young ; Tangkijvanich, Pisit

BACKGROUND:

Chronic hepatitis B virus (HBV) remains a global concern, with current treatments achieving low rates of HBsAg seroclearance. VIR-2218 (elebsiran), a small interfering RNA agent against HBV transcripts, reduces HBsAg concentrations. We aimed to evaluate the safety and antiviral activity of VIR-2218 with and without pegylated interferon-alpha-2a treatment in participants with chronic HBV.

METHODS:

This open-label, phase 2 study was conducted at 23 sites in six countries (New Zealand, Australia, Hong Kong, Thailand, South Korea, and Malaysia). Adults (aged 18-65 years) with chronic HBV infection without cirrhosis and with HBsAg more than 50 IU/mL and HBV DNA less than 90 IU/mL who were on continued nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NRTI) therapy for 2 months or longer were eligible. Participants were enrolled into one of six cohorts to receive VIR-2218 200 mg subcutaneously every 4 weeks, with or without 180 μg subcutaneous pegylated interferon-alfa-2a once per week. Cohort 1 received six doses of VIR-2218 (total 20 weeks); cohort 2 received six doses of VIR-2218 starting at day 1, plus 12 doses of pegylated interferon-alfa-2a starting at week 12 (total 24 weeks); cohort 3 received six doses of VIR-2218 and 24 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 24 weeks); cohort 4 received six doses of VIR-2218 and up to 48 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 48 weeks); cohort 5 received up to 13 doses of VIR-2218 and up to 44 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 48 weeks); and cohort 6 received three doses of VIR-2218 and 12 doses of pegylated interferon-alfa-2a (total 12 weeks). The primary endpoints were the incidence of adverse events and clinical assessments (including results of laboratory tests). Secondary endpoints were the mean maximum reduction of serum HBsAg at any timepoint; the proportion of participants with serum HBsAg seroclearance at any timepoint and for more than 6 months after the end of treatment; and the proportion of participants with anti-HBs seroconversion at any timepoint. For patients who were HBeAg-positive, we also assessed the proportion with HBeAg seroclearance or anti-HBe seroconversion at any timepoint. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03672188, and is ongoing.

FINDINGS:

Between July 2, 2020, and Nov 2, 2021, 124 individuals were screened for eligibility, 84 of whom were enrolled (15 in cohort 1, 15 in cohort 2, 18 in cohort 3, 18 in cohort 4, 13 in cohort 5, and five in cohort 6). Participants were predominantly HBeAg-negative, Asian, and male (66 [79%] participants were male and 18 [21%] were female). Most treatment emergent adverse events were grades 1-2. Three (20%) participants in cohort 1, four (27%) in cohort 2, eight (44%) in cohort 3, seven (39%) in cohort 4, six (46%) in cohort 5, and two (40%) in cohort 6 reported treatment-emergent adverse events related to VIR-2218. 12 (80%) participants in cohort 2, 12 (67%) in cohort 3, 14 (78%) in cohort 4, 13 (100%) in cohort 5, and three (60%) in cohort 6 reported treatment-emergent adverse events related to pegylated interferon-alfa-2a. Two (13%) participants in cohort 1 had elevations in alanine aminotransferase, compared with 13 (87%) participants in cohort 2, 15 (83%) in cohort 3, 17 (94%) in cohort 4, 11 (85%) in cohort 5, and three (60%) in cohort 6. The mean maximum change from baseline at any timepoint in HBsAg concentration was -2·0 log₁₀ IU/mL (95% CI -2·1 to -1·8) in cohort 1, -2·2 log₁₀ IU/mL (-2·5 to -1·8) in cohort 2, -2·5 log₁₀ IU/mL (-2·8 to -2·1) in cohort 3, -2·4 log₁₀ IU/mL (-3·1 to -1·8) in cohort 4, -3·0 log₁₀ IU/mL (-3·7 to -2·3) in cohort 5, and -1·7 log₁₀ IU/mL (-2·1 to -1·4) in cohort 6. 11 participants (one in cohort 2, one in cohort 3, five in cohort 4, and four in cohort 5) receiving VIR-2218 plus pegylated interferon-alfa-2a had HBsAg seroclearance at any timepoint. Of these, ten (91%; one in cohort 2, five in cohort 4, and four in cohort 5) had anti-HBs seropositivity. Six participants (one in cohort 2, three in cohort 4, and two in cohort 5) had sustained HBsAg seroclearance through to 24 weeks after the end of treatment. No participants receiving VIR-2218 monotherapy (cohort 1) or VIR-2218 plus pegylated interferon-alfa-2a 12-week regimen (cohort 6) had HBsAg seroclearance. 12 (42%) of 26 participants (one of four in cohort 1, two of six in cohort 2, four of seven in cohort 3, four of six in cohort 4, and one of three in cohort 5) who were HBeAg positive at baseline had HBeAg seroclearance or anti-HBe seroconversion.

INTERPRETATION:

The results of this phase 2 study support further development of VIR-2218 as a potential therapy for patients with chronic HBV infection. Additional clinical trials of VIR-2218 with and without pegylated interferon-alfa-2a in combination with an HBsAg-targeting monoclonal antibody are ongoing.

FUNDING:

Vir Biotechnology.

2023-10-01·Journal of hepatology

Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: Results from randomized clinical trials

Article

作者: Lempp, Florian A ; Huang, Stephen A ; Gane, Ed ; Cloutier, Daniel J ; Taubel, Jorg ; Shen, Ling ; Cathcart, Andrea L ; Jadhav, Vasant ; Anglero-Rodriguez, Yesseinia I ; Kim, Jae B ; Milstein, Stuart ; Kaittanis, Charalambos ; Janas, Maja M ; Lim, Young-Suk ; Bakardjiev, Anna I ; Yuen, Man-Fung ; Pang, Phillip S ; Sepp-Lorenzino, Laura ; Hinkle, Gregory ; Haslett, Patrick ; Hebner, Christy M

BACKGROUND & AIMS:

Current therapy for chronic hepatitis B virus (cHBV) infection involves lifelong treatment. New treatments that enable HBV functional cure would represent a clinically meaningful advance. ALN-HBV and VIR-2218 are investigational RNA interference therapeutics that target all major HBV transcripts.

METHODS:

We report on: i) the safety of single doses of VIR-2218 (modified from ALN-HBV by enhanced stabilization chemistry plus technology to reduce off-target, seed-mediated binding while maintaining on-target antiviral activity) and ALN-HBV in humanized mice; ii) a cross-study comparison of the safety of single doses of VIR-2218 and ALN-HBV in healthy human volunteers (n = 24 and n = 49, respectively); and iii) the antiviral activity of two doses of 20, 50, 100, 200 mg of VIR-2218 (total n = 24) vs. placebo (n = 8), given 4 weeks apart, in participants with cHBV infection.

RESULTS:

In humanized mice, alanine aminotransferase (ALT) levels were markedly lower following administration of VIR-2218 compared with ALN-HBV. In healthy volunteers, post-treatment ALT elevations occurred in 28% of participants receiving ALN-HBV compared with none in those receiving VIR-2218. In participants with cHBV infection, VIR-2218 was associated with dose-dependent reductions in hepatitis B surface antigen (HBsAg). The greatest mean reduction of HBsAg at Week 20 in participants receiving 200 mg was 1.65 log IU/ml. The HBsAg reduction was maintained at 0.87 log IU/ml at Week 48. No participants had serum HBsAg loss or hepatitis B surface antibody seroconversion.

CONCLUSIONS:

VIR-2218 demonstrated an encouraging hepatic safety profile in preclinical and clinical studies as well as dose-dependent HBsAg reductions in patients with cHBV infection. These data support future studies with VIR-2218 as part of combination regimens with a goal of HBV functional cure.

TRIAL REGISTRATION:

ClinicalTrials.gov identifiers: NCT02826018 and NCT03672188.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

A significant unmet need exists for therapies for chronic HBV (cHBV) infection that achieve functional cure. We report clinical and non-clinical data on two investigational small-interfering RNAs that target HBx, ALN-HBV and VIR-2218, demonstrating that incorporation of enhanced stabilization chemistry plus technology in VIR-2218 reduces its propensity to cause ALT elevations relative to its parent compound, ALN-HBV. We also show that VIR-2218 reduces hepatitis B surface antigen levels in a dose-dependent manner in participants with cHBV infection. These studies support the continued development of VIR-2218 as part of therapeutic regimens for cHBV infection, with the goal of a functional cure, and are important for HBV researchers and physicians.

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项与 Elebsiran 相关的新闻（医药）

2025-03-31

·药智网

创新药丛生，乙肝百年“根治”愿景有望实现

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床研究上市批准

2025-03-31

·抗体圈

乙肝治愈蓝海，Biotech龙头打出王炸

2024年初，腾盛博药宣布将优化资源配置，集中投入乙肝项目，一年后，公司交出了一份扎实的成绩单。上周发布的财务业绩，让我们看到了公司在资金使用上的精准和克制，而在昨天闭幕的2025年亚肝会（APASL）上，公布的包括ENSURE研究队列4数据在内的最新临床进展，又让我们看到了公司临床研发的大胆和高效。这个乙肝创新药赛道低调的领跑者，正在毫不动摇地在实现乙肝功能性治愈的道路上前行。01现金充沛，专注核心，回购股票彰显信心在生物医药行业融资环境趋紧的背景下，至2024年底，公司手握超过人民币24亿现金储备，足以支撑运营至2028年，充裕的资金不仅为腾盛博药目前在研的乙肝治愈联合疗法临床试验的持续推进提供了坚实的保障，也为未来的战略行动预留了充足的资源。这样的现金储备，来自于极为克制的资金使用，行政开支同比减少了22%，主要来源于组织结构的优化，研发开支同比减少38%，完全聚焦乙肝项目。对于管线中的非乙肝项目，像非常有潜力的的针对多重耐药/广泛耐药菌的新型抗生素BRII-693、长效HIV药物BRII-732与BRII-753，公司表示将寻求合作伙伴，利用外部资源来推进。对于资源有限的小公司，聚焦于最有希望的核心产品是明智之举，如果因为觉得多个产品都非常有潜力，都想靠自己推进，反而容易导致资源分散，每个项目都得不到足够的支持，从而影响整体研发效率。腾盛博药的管理层在这方面非常果断，我们也希望能很快听到这些非乙肝项目合作的好消息。在该省的地方非常省，但在该花的地方公司花得很坚决。2024年12月，公司以1,800万美元完成了对BRII-179知识产权的全资收购。此举不仅彻底摆脱了未来潜在的分成负担，更将这款可能具有重大战略价值的乙肝免疫疗法的临床供应与商业化主导权牢牢掌握在了手中。而在今年乙肝功能性治愈关键数据发布前，公司还启动了总额6,000万港元（占已发行股份10%）的股票回购计划，截至3月已累计耗资约530万港元回购443.3万股。公司以自有资金逆势增持，不仅释放“股价显著低估”的信号，更凸显管理层对临床研究结果的乐观预期，这一举措无疑为投资者注入了强心剂。02中期数据亮眼：患者富集策略有望改写乙肝治愈格局在2025年亚太肝病学会年会（APASL）上，腾盛博药公布了ENSURE研究新增的队列4的最新数据，管理层在电话会上把队列4定位为对患者富集策略的概念验证性试验。腾盛博药创造性地提出的这一患者富集策略，设想可以通过BRII-179诱导的免疫应答反应来识别具有较强内在免疫的患者，从而识别出最有希望对治愈疗法产生效果的优势患者。此前公布的ENSURE研究队列1-3的数据证明了elebsiran联合长效干扰素对比干扰素单药的优效性。而研究队列4，通过召回之前在BRII-179和elebsiran联合疗法研究中接受过BRII-179给药的患者，重新加入ENSURE研究，以此评估BRII-179免疫识别的潜力。队列4的参与者基于他们之前由BRII-179诱导的乙肝表面抗体应答水平进行分组，其中抗体滴度峰值大于等于10IU/L的被定义为BRII-179应答者，抗体滴度峰值小于10IU/L的定义为BRII-179无应答者。本次公布的数据显示，24周治疗后，BRIl-179应答者实现了56%的乙肝表面抗原清除率，显著高于BRII-179无应答者中的10%。在治疗半程的时候，这两组参与者的清除率差异已经很显著，这样的中期数据非常令人鼓舞，腾盛博药已在去年启动了一项前瞻性的2b期临床ENRICH研究进一步验证这一患者富集策略，ENRICH研究已于去年11月完成入组。我们不得不感叹腾盛博药管理层把钱用在刀刃上的能力，在创造性地提出用BRII-179筛选优势患者的策略后，没有贸然地马上开展大规模的新试验，而是想到利用正在进行中的ENSURE试验，创造性地加入队列4，做一个小范围的快速的概念验证，这让后续的ENRICH试验开展得更有底气。如果这个筛选优势患者策略最终成功，对于慢乙肝治愈创新疗法的格局可能产生颠覆性的影响，因为腾盛博药设计的这一富集策略主要依赖于对患者的内在免疫应答能力的识别，而业界已逐渐达成共识，内在免疫正是患者实现乙肝功能性治愈的关键。因此BRII-179完全可以成为任何乙肝治愈性疗法的前置步骤，提高功能性治愈可能性的同时减少不必要的治疗干预。腾盛博药还启动了另一项2b期临床ENHANCE研究来评估BRII-179，elebsiran和长效干扰素三联给药和长效干扰素单药对照的效果。此前的数据显示，与长效干扰素单药相比，在长效干扰素基础上联用elebsiran或BRII-179都可以增加乙肝表面抗原清除率。这项研究主要是为了确认这种疗效是否可以互相叠加，从而最大限度地提高功能性治愈率。ENHANCE研究已于今年1月完成入组。03静水流深：乙肝治愈仍是创新药的下一片蓝海2023年，强生砍掉了所有乙肝新药研发管线，而罗氏继2022年将长效干扰素派罗欣退出中国市场后，2024年终止了所有临床阶段的乙肝研发管线，前后仅一年多时间就见证了两家全球制药巨头退出乙肝新药研发领域，乙肝治愈的难度让很多人望而却步。但这个难以攻克的难题又是有着巨大吸引力的超级蓝海，乙肝依然是重大公共卫生问题之一，中国有超过7,000万乙肝病毒携带者，其中慢乙肝患者有大约2000万到3000万。近年来，随着治疗指南的更新和患者教育的深入，越来越多的慢乙肝患者更早地开始进行规范的抗病毒治疗。而“功能性治愈”理念的提出与推广，将进一步推动基层医疗观念和大众认知的更新。相信未来乙肝治疗格局将被重塑，以功能性治愈为目标，将显著降低肝硬化、肝细胞癌等疾病进展风险（如下图所示），改善患者生活质量，摆脱终身用药。Reference: Yip TCF, et al. J Hepat. 2019;70(3):361-370中国慢乙肝患者对于治愈的渴望和执念可以直观地从长效干扰素市场的规模管中窥豹。在欧美，长效干扰素由于耐受性问题，在慢乙肝治疗上的使用率极低，甚至现在很少有医生有处理长效干扰素用药不良反应的经验。罗氏的派罗欣，在退出中国市场前，在中国以外的市场销售额已不足销售峰值的10%。但在中国，国产的派格宾，作为唯一的长效干扰素上市药物，这两年销售额一直在快速增长，23年全年销售接近18亿，24年预计还有30%-50%的增长，根据派格宾的价格和用量推测，可能有接近10万的慢乙肝患者在尝试长效干扰素治疗。众所周知，目前长效干扰素只适合慢乙肝中非常小部分的优势人群，即使在优势人群中，功能性治愈率也并不理想，且存在较多不良反应。设想一下，如果有创新的治愈疗法，可以应用于更广泛的患者、实现更高的治愈率、有更可控的不良反应，愿意尝试的患者的数量级非常有可能达到百万级别，这将是个年销售额可达数百亿的市场。换个角度看，现有的存量慢乙肝患者中，如果有50%尝试治愈性疗法，就有1000多万的患者规模，几千亿的市场规模。更重要的是，这是一种治愈性疗法，意味着对医疗支出不会形成长期的负担。这几年我国每年新发肝硬化超过50万例，肝癌超过30多万例，其中80%-90%与乙肝病毒感染相关。而乙肝的功能性治愈能显著降低肝硬化、肝细胞癌等疾病的发病率，实际会避免未来花费更多医疗资源，在卫生经济学方面具有成本效益，相信相关创新疗法的研发和上市也将获得有力的政策支持。结语：有钱有研，铸就企业抗周期韧性在生物科技板块估值承压、资本趋于谨慎的当下，腾盛博药以24亿现金的护城河和核心资产的精准布局作为双重防线，展现出穿越周期的独特韧性。管理层通过股票回购与战略收购释放的强烈信心，叠加近期乙肝管线积极的数据，为其股价构筑了坚实的安全边际。尽管新药研发天然伴随长周期、高风险的挑战，但公司专注核心乙肝管线的战略定力已初显成效，如果未来1-2年间 ENRICH、ENHANCE试验的关键数据能持续验证疗效，腾盛博药有望以科研创新为矛、现金流为盾在众多瞄准乙肝功能性治愈的创新药企中杀出重围。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

并购免疫疗法放射疗法

2025-03-30

·腾盛博药

腾盛博药在2025亚肝会上公布ENSURE研究新数据，表明BRII-179有望通过目标患者识别促进和提高HBsAg清除率

ENSURE研究队列4的初步数据支持一项新颖的富集策略，利用BRII-179识别免疫应答患者，使其有望在治疗结束时（EOT）实现更高的HBsAg清除率ENSURE研究队列1-3的48周EOT数据清楚表明，elebsiran联合PEG-IFNα治疗可实现额外获益，达到更高的HBsAg清除率公司今日宣布，在中国北京举行的第34届亚太肝病学会年会（APASL 2025）上，公司以最新突破口头报告的形式公布了其正在进行的ENSURE 2期研究的最新数据。ENSURE（NCT05970289）是一项多中心、开放性2期研究。队列1-3旨在评估elebsiran（一种研究性小干扰核糖核酸（siRNA））在与聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（基线乙肝表面抗原（HBsAg）水平为100-3,000 IU/mL）中的作用。在先前的亚太地区研究BRII-179-835-001（NCT04749368）中接受过9剂BRII-179（一种基于重组蛋白的治疗性疫苗）联合elebsiran（BRII-835）给药的参与者被纳入该研究的队列4，并接受elebsiran和PEG-IFNα联合治疗。本研究队列4的设计基于既往研究的见解，即很大一部分慢性HBV患者在接受治疗性疫苗的多次治疗后未能产生足够的免疫应答，因此不太可能获得免疫支持以实现持久的功能性治愈。队列4的最新数据显示，过往产生BRII-179诱导的乙肝表面抗体（抗-HBs）应答的参与者，其HBsAg血清清除率显著高于未产生应答的参与者。第24周时，超过半数的BRII-179应答者（55.6% [10/18]）实现了HBsAg血清清除，而无应答者只有10.0%（1/10）实现了HBsAg血清清除。本次公布的数据表明，BRII-179有潜力成为一种预测工具，用于筛选出更可能对治愈方法产生应答的患者。此次公布的ENSURE研究中队列1-3额外数据显示，与接受PEG-IFNα单药治疗的参与者相比，接受elebsiran联合PEG-IFNα治疗的参与者在治疗结束（EOT）时有更高的HBsAg清除率和血清转换率。黄丽虹教授（香港中文大学医学数据分析中心（MDAC）及香港中文大学内科及药物治疗学系肠胃及肝病科专科教授）表示：ENSURE研究队列4的积极数据为HBV功能性治愈打开了新的大门。既往研究表明，BRII-179可能为识别能够产生必要的HBsAg抗体应答的慢性乙型肝炎（CHB）患者提供新路径。我相信，这次的新数据为BRII-179在筛选治疗获益人群方面的价值提供了有力的证据，进一步确立了BRII-179在未来联合疗法格局中的地位。ENSURE研究队列4的数据继续支持我们在目标人群中开发慢性HBV功能性治愈的富集策略，这令我们备受鼓舞。研究结果进一步凸显了BRII-179在识别更可能对功能性治愈疗法产生应答的患者方面的潜力，通过患者富集策略能提高目标人群的功能性治愈率，同时有助于降低治愈概率较低人群的治疗成本负担。我们致力于通过正在开展的临床研究以及与战略合作伙伴的合作，将BRII-179与多种疗法结合使用，以期为全球2.54亿慢性HBV感染患者实现更高的功能性治愈率。摘要编号OP0335报告标题对既往BRII-179治疗产生应答的慢性乙型肝炎病毒感染者在接受elebsiran和PEG-IFNα治疗后可获得更快更高的HBsAg清除：来自ENSURE研究的初步数据主讲人黄丽虹教授MBChB（CUHK），MD（CUHK），FRCP（Lond, Edin），FHKCP，FHKAM（Medicine）香港中文大学医学数据分析中心（MDAC）及香港中文大学内科及药物治疗学系肠胃及肝病科专科教授中国香港特别行政区在队列4中入组的31例参与者中，有28例基线HBsAg ≥ 100 IU/mL的参与者被纳入分析。其中，18例通过先前BRII-179治疗诱导的抗HBs峰值≥10 IU/L的受试者被定义为BRII-179应答者，10例抗-HBs峰值<10 IU/L的受试者被定义为无应答者。在elebsiran + PEG-IFNα治疗第24周时，队列4参与者中有39.3%（11/28）实现了HBsAg血清清除。第24周时，BRII-179应答者的HBsAg血清清除率为55.6%（10/18），明显高于无应答者的10%（1/10）。与此前报告的接受elebsiran + PEG-IFNα治疗但未经BRII-179治疗的参与者相比，既往接受BRII-179治疗的应答者似乎可以实现更快的HBsAg血清清除。病毒学抑制的慢性HBV感染参与者中，elebsiran联合PEG-IFNα治疗总体安全且耐受性良好。Elebsiran + PEG-IFNα治疗会持续48周。摘要编号LB0009报告标题与单用PEG-IFNα相比，接受elebsiran和PEG-IFNα治疗的慢性HBV感染者在治疗结束（EOT）时HBsAg清除率和血清转换率更高：正在进行的ENSURE研究第48周结果主讲人贾继东教授M.D.，Ph.D.首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任中国北京EOT时，在基线HBsAg水平为100-3,000 IU/mL的参与者中，elebsiran 200 mg + PEG-IFNα队列和elebsiran 100 mg + PEG-IFNα队列的HBsAg血清清除率分别为26.3%（5/19）和33.3%（6/18），明显高于PEG-IFNα单药治疗队列（5.6%）。与PEG-IFNα队列（-1.02 [0.30] log10 IU/mL）相比，elebsiran + PEG-IFNα队列在EOT时的HBsAg下降幅度更大（平均值[SE]：elebsiran 200 mg或100 mg分别为-2.47 [0.28]或-3.01 [0.28] log10 IU/mL）。Elebsiran联合PEG-IFNα治疗（剂量分别为200 mg和100 mg），在HBsAg下降幅度和血清清除率方面均表现出相似的效果。在病毒学抑制的慢性HBV感染参与者中，elebsiran联合PEG-IFNα疗法总体安全且耐受性良好。治疗后随访仍在进行中，并将持续随访至治疗终止后第24周。作为腾盛博药开发HBV功能性治愈的独特疗法的一部分，公司及其合作伙伴正在积极推进我们差异化产品组合的多项联合研究，包括BRII-179（一种重组蛋白HBV免疫治疗候选药物，由腾盛博药开展 elebsiran 和 BRII-179 联合疗法的研究）、elebsiran（由腾盛博药开展 elebsiran 和 PEG-IFNα 联合研究）以及tobevibart（一种靶向HBV的研究性广泛中和单克隆抗体，Vir Biotechnology正就tobevibart和elebsiran联合疗法开展多项 2 期和 3 期研究）。在2025年接下来的几个月，我们将在各大科学会议上持续分享关键数据。关于乙型肝炎乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界上最重大的感染性疾病威胁之一，全球感染人数超过2.54亿。1慢性HBV感染是肝脏疾病的主要原因，每年约有82万人死于慢性HBV感染的并发症。1中国慢性HBV感染人数达8,700万，非常值得关注。2关于BRII-179BRII-179是一种基于重组蛋白质的新型HBV免疫治疗候选药物，可表达HBV的Pre-S1、Pre-S2和S表面抗原，旨在诱导增强和广泛的B细胞和T细胞免疫应答。2023年11月，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）授予BRII-179突破性治疗认定。关于Elebsiran（BRII-835，VIR-2218）Elebsiran是一种经皮下注射给药的靶向HBV的siRNA研究性药物，旨在降解乙型肝炎病毒RNA转录本及限制乙型肝炎表面抗原的产生，其具有针对HBV及HDV的直接抗病毒活性。其是首个进入临床的采用增强稳定化学增强技术的siRNA，以增强稳定性并最大程度地减少脱靶活性，从而有可能提高治疗指数。腾盛博药于2020年从Vir Biotechnology, Inc.获得了在大中华地区开发和商业化elebsiran的独家权益。关于腾盛博药腾盛博药（股票代码：2137.HK）是一家生物技术公司，致力于针对存在巨大未被满足的患者需求、治疗手段有限，以及给患者带来严重社会歧视的重大公共卫生挑战开发创新疗法。公司专注于感染性疾病，正在推进一条涵盖多种独特候选药物的产品管线，重点包括针对乙型肝炎病毒（HBV）感染的领先项目。在富有远见卓识和经验丰富的领导团队带领下，公司在位于罗利-达勒姆、旧金山湾区、北京和上海的主要生物技术中心开展业务。欲了解更多信息，请点击阅读原文。

疫苗siRNA临床2期临床结果

100 项与 Elebsiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性丁型肝炎	临床3期	-	Vir Biotechnology, Inc.	2025-03-13
丁型肝炎	临床3期	美国	Vir Biotechnology, Inc.	2025-03-12
丁型肝炎	临床3期	加拿大	Vir Biotechnology, Inc.	2025-03-12
慢性乙型肝炎	临床2期	澳大利亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	澳大利亚	Vir Biotechnology, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	Vir Biotechnology, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	马来西亚	Vir Biotechnology, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	马来西亚	Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-03
慢性乙型肝炎	临床2期	新西兰	Vir Biotechnology, Inc.	2020-07-03

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03672188 (Pubmed \| Lancet Gastroenterol Hepatol)	临床1/2期	慢性乙型肝炎	-	VIR-2218 200 mg + Pegylated interferon-alfa-2a	製鹽糧窪觸築衊簾願襯(淵築齋鹹獵廠夢蓋膚顧) = 20% in cohort 1, 27% in cohort 2, 44% in cohort 3, 39% in cohort 4, 46% in cohort 5, 40% in cohort 6 鏇窪製衊憲壓願壓觸餘 (鹽範鏇憲壓顧膚齋選觸 ) 更多	-	2024-12-01
NCT05970289 (ENSURE, NEWS) 人工标引	临床2期	乙型肝炎	-	ElebsiranElebsiran 200 mg+PEG-IFNα	衊觸鑰鑰齋憲鹽觸憲淵(網艱鹽壓遞鏇壓憲構艱) = 齋餘齋夢鹽衊淵蓋淵醖窪壓蓋築膚願鹹築鹹簾 (蓋選鏇憲簾製廠構積餘 ) 更多	积极	2024-11-19
				Elebsiran 100mgElebsiran 100mg+PEG-IFNα	衊觸鑰鑰齋憲鹽觸憲淵(網艱鹽壓遞鏇壓憲構艱) = 憲鹹糧築憲遞膚鏇鏇構窪壓蓋築膚願鹹築鹹簾 (蓋選鏇憲簾製廠構積餘 ) 更多
NCT04507269 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	21	VIR-2218 (Part 1: VIR-2218 50 mg)	窪獵淵鑰願窪淵範襯醖 = 蓋醖構網夢繭願鬱鹹衊鹽廠範憲製繭廠簾獵顧 (壓簾淵積鑰遞襯餘蓋選, 製廠構壓獵鹽餘選觸築 ~ 艱範築糧觸遞鏇鹽憲遞) 更多	-	2024-08-26
				VIR-2218 (Part 1: VIR-2218 100 mg)	窪獵淵鑰願窪淵範襯醖 = 壓獵積窪膚築製獵鹹鹽鹽廠範憲製繭廠簾獵顧 (壓簾淵積鑰遞襯餘蓋選, 鬱鏇鑰遞鏇衊觸構繭艱 ~ 積製鏇鬱窪鏇糧餘網獵) 更多
NCT03672188 \| NCT02826018 (Pubmed \| J Hepatol)	临床1/2期	慢性乙型肝炎	-	VIR-2218	製襯積鑰鑰鑰憲膚襯餘(憲憲積鏇選壓壓窪遞顧) = 獵鏇齋艱醖夢鹹廠憲構壓憲艱艱窪壓壓鏇願繭 (構範齋網顧壓繭襯遞繭 )	-	2023-06-06
GlobeNewswire 人工标引	临床2期	乙型肝炎	-	VIR-2218VIR-2218 (six-dose regimen of VIR-2218)	鹽餘獵鬱選窪夢觸衊夢(淵簾選遞願齋遞鹹夢繭) = all participants achieving a >1 log10 IU/mL reduction during the trial. 憲範膚憲製醖餘鏇餘憲 (獵糧觸範選衊築鑰選醖 ) 更多	积极	2022-06-25
				VIR-2218VIR-2218 (two-dose regimen of VIR-2218)
EASL2021	临床2期	慢性乙型肝炎	27	VIR-2218 alone	鑰選積膚憲鹽壓淵積憲(製壓艱鏇鬱壓壓醖夢齋) = Some participants receiving Peg-IFNa and VIR-2218 combination experienced asymptomatic ALT elevations (grade 2 – 3) concurrent with HBsAg decline ( ≥ 1 log 10 IU/ ml). ALT elevations were not associated with functional changes of the liver (bilirubin, PT or INR). No serious AEs have been reported. 積獵夢網簾窪構醖築築 (構襯餘鑰築範範製憲憲 )	-	2021-06-23
				VIR-2218 + Peg-IFNa
EASL2020	临床2期	乙型肝炎	-	VIR-2218	願膚壓憲鑰醖遞憲遞窪(糧繭選構鬱獵鹹淵鑰壓) = 製製齋窪遞構繭糧製鏇壓膚鹽願餘窪鹽遞窪鏇 (夢廠網願網膚蓋衊顧襯 ) 更多	积极	2020-08-27
				Placebo	膚衊齋鬱淵鹽鏇蓋廠衊(製襯壓製壓鑰窪簾鹹願) = 鏇鹽鬱選積網選憲網醖憲觸齋膚製鏇淵網範簾 (廠製選簾夢艱醖艱齋糧 )
EASL2020	临床2期	慢性乙型肝炎	24	VIR-2218 20 mg	鬱簾繭遞築繭獵蓋顧鏇(選齋糧醖積鬱積選選範) = No clinically significant ALTelevations were observed 製積壓壓獵膚網鑰艱壓 (範蓋顧蓋願艱鏇廠範蓋 ) 更多	-	2020-08-27
				VIR-2218 50 mg