Efpeglenatide

纵观近三十年全球生物医药产业发展历程，GLP-1代谢赛道、肿瘤免疫迭代两大超级产业周期相继爆发。多家头部跨国药企手握源头靶点、核心早期管线资产，却受制于路径依赖、短期业绩约束、过往研发失利形成的认知枷锁，主动出让、提前终止优质项目，最终错失千亿级产业红利。一系列高度趋同的战略失误，共同构成医药产业史上具备深刻行业警示意义的世纪级遗憾。本文结合准确时间线、企业决策背景与产业最终结果，对典型案例逐一复盘。 一、罗氏出让OWL-833：坐拥口服GLP-1源头，拱手让出口服减重黄金赛道 OWL-833由罗氏持股60%的日本中外制药于2003年启动研发，属于全球最早一批突破胃酸降解难题的非肽类口服小分子GLP-1候选药物。2018年该药物完成前期药理验证，处于临床I期启动节点，罗氏持有完整优先受让权与全球商业化决策权。同年9月，中外制药与礼来达成授权协议，礼来支付5000万美元首付款、阶梯式临床里程碑资金以及上市后分层特许权使用费，拿下OWL-833全球独家开发及商业化权益，后续礼来将该分子命名为Orforglipron。 罗氏放弃管线并非单纯轻视减肥药，而是多重内因叠加的战略误判。其一，罗氏在代谢领域连续遭遇研发失败，早年奥利司他存在不良反应舆论争议，2010年自研注射GLP-1药物taspoglutide于III期临床因严重胃肠道不良反应终止，企业内部形成代谢赛道风险偏高的固有认知。其二，2015至2020年罗氏顶层战略明确聚焦肿瘤领域，大幅压缩代谢、慢病板块研发预算，OWL-833被划定为非核心管线。其三，时代认知存在局限，2018年GLP-1药物仅应用于2型糖尿病治疗，肥胖尚未被欧美医保全面认定为慢性疾病，行业普遍低估减重市场长期爆发潜力。 礼来依托自身成熟的GLP-1临床研发体系持续迭代Orforglipron，2025年III期临床数据显示最高剂量组受试者平均减重12.4%，成为全球进度领先的口服GLP-1减重药物，机构预估单品销售峰值可达140亿美元，稳固了礼来在GLP-1赛道的寡头地位，该管线单次临床数据披露便推动礼来市值上涨超800亿美元。反观罗氏，直至2023年GLP-1赛道全面爆发后，才斥资27亿美元收购外部管线仓促入局，整整落后行业周期近十年，在千亿级口服代谢赛道彻底丧失先发优势，只能处于行业跟随位置。 二、辉瑞终止MetaBio合作项目：亲手放弃全球最早GLP-1产业化契机 1987年，美国MetaBio公司获得哈佛医学院Joel Habener原始GLP-1糖尿病治疗专利独家许可。1988年辉瑞与MetaBio签订五年3000万美元合作协议，取得GLP-1全球独家开发权益并牵头人体临床，成为全球首家推进GLP-1商业化落地的大型药企。早期临床已证实GLP-1具备葡萄糖依赖性降糖、抑制食欲的确切药效，但天然GLP-1在人体内半衰期仅1至2分钟，仅可静脉输注使用。 辉瑞管理层固执坚持鼻喷、透皮外用剂型研发路线，多次试验均因药物稳定性、毒理问题宣告失败。管理层未能预判多肽修饰、DPP-4酶抑制等延长药物半衰期的技术路线，片面认定注射剂型接受度低、GLP-1靶点不具备商业化价值。1991年辉瑞单方面终止全部合作，彻底退出GLP-1靶点布局，MetaBio相关管线资产后续几经流转分散。 此后诺和诺德依靠多肽修饰技术解决半衰期短板，陆续推出利拉鲁肽、司美格鲁肽；礼来凭借替尔泊肽站稳双靶点代谢药物市场，两家企业依托GLP-1赛道跻身全球药企营收第一梯队。辉瑞直至2015年才重启GLP-1布局，自研口服小分子Lotiglipron、Danuglipron，分别于2023年、2025年因肝毒性、重度胃肠道副作用接连临床失利。辉瑞永久错失GLP-1初代产业红利，长期无法跻身赛道核心竞争行列。 三、赛诺菲战略撤出代谢板块：胰岛素巨头在GLP-1爆发前夜主动退场 赛诺菲凭借甘精胰岛素（来得时）长期稳居全球糖尿病药物龙头，巅峰单品年营收突破52亿美元。2015年赛诺菲耗资42亿美元合作引进韩美制药长效GLP-1分子efpeglenatide，项目顺利推进至III期临床，属于当时行业进度靠前的长效GLP-1管线。2019年新任CEO Paul Hudson发布全新研发战略，全面砍掉糖尿病、心血管传统代谢研发板块，全部研发资源倾斜至免疫药物Dupixent与疫苗业务。企业明确终止efpeglenatide自研进程，仅完成剩余临床研究后对外寻求合作转让，同步大规模精简代谢药物研发团队。 本次决策存在清晰的时代误判，彼时甘精胰岛素营收逐年下滑，叠加多款降糖合作项目临床受挫，管理层判定胰岛素存量市场逐步萎缩、代谢赛道增长见顶。而2019年恰好处于GLP-1减重适应症全面普及、行业迎来爆发的前夜。短短三年时间内，GLP-1药物持续挤压胰岛素市场份额，全球代谢药物完成产品迭代。赛诺菲原有胰岛素业务持续萎缩，efpeglenatide低价转手，自身无核心自研GLP-1产品。时至今日赛诺菲仅能依靠外部零散授权跟进布局，丢失了数十年稳固的代谢药物龙头地位，整体营收高度依赖Dupixent单一产品，管线结构长期失衡。 四、默沙东收缩免疫联合管线：单品思维错失肿瘤免疫下半场发展周期 默沙东依托Keytruda（K药）成为全球PD-1单品销售龙头，单品巅峰年销售额突破百亿美元。2018至2021年，全球肿瘤免疫正式迈入PD-1联合用药时代，TIGIT、LAG-3、TIM3等协同靶点成为行业布局共识。BMS、罗氏、阿斯利康同步搭建多条联合用药管线，构筑PD-1产品生态壁垒。 默沙东管理层受K药高额单品营收束缚，叠加年度短期财报考核压力，大幅压缩TIGIT、LAG-3等协同靶点早期临床投入，研发资源全面倾斜K药单药适应症拓展，相关联合项目研发节奏保守、资源供给不足。最终默沙东旗下TIGIT单抗vibostolimab、LAG-3单抗favezelimab相继在2024至2025年III期临床宣告失败并终止开发。 随着PD-1单药适应症拓展空间触及天花板，K药近年多项单药III期临床未能抵达研究终点，单品增长逐年放缓。竞品依靠PD-1联合疗法持续拓宽肿瘤治疗边界，不断巩固管线优势。默沙东因前期免疫联合布局缺位，在肿瘤免疫下半场竞争中逐步掉队，后期只能高价收购外部靶点管线弥补短板，战略追赶成本居高不下。 五、案例共性复盘：世纪遗憾背后统一的决策弊病 梳理四起代表性产业失误，可以看出各大药企错失时代风口，并非源于科研能力不足，而是三类同质化决策短板。 第一，过往失败催生路径思维枷锁。罗氏代谢药物接连受挫、辉瑞早期剂型研发失败、赛诺菲降糖项目折戟，均使得企业对对应赛道形成悲观预判，主观否定靶点长期发展潜力。 第二，短期业绩绑架长期研发规划。职业管理层优先保障当期财报数据，主动削减研发周期长、存在不确定性的早期管线，无视生物医药3至10年的产业发展周期。 第三，单一赛道固化企业战略认知。罗氏死守肿瘤赛道、赛诺菲固守胰岛素存量市场、默沙东依赖PD-1单品盈利，均出现赛道视野盲区，严重低估慢病、代谢、肿瘤联合疗法的迭代速度与市场体量。 医药创新的核心，是对未来医疗需求的预判。罗氏、辉瑞、赛诺菲、默沙东共同留下的世纪遗憾印证：生物医药产业最大的风险，从来不是研发过程中的失败，而是用当下的认知，定义未来的市场。产业浪潮始终向前，绝不会为保守固化的战略思维停留。

一、GLP-1 类药物概述 GLP-1 类药物在减重治疗中的价值，在于其机制上的双重特点：一方面，它模拟人体肠道分泌的天然激素，通过激活 GLP-1 受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而控制血糖；另一方面，它能通过血脑屏障作用于中枢神经系统的食欲调控区域，抑制食欲，同时延缓胃排空，通过减少进食量的综合机制，实现体重降低。这一机制在控制热量摄入的源头发挥作用，与传统减重药物仅针对肠道吸收或单纯增加代谢消耗的机制有重要区别，在临床适用于肥胖或超重患者的长期体重管理。 从化学结构和技术路径的维度划分，目前全球 GLP-1 类药物的发展主要分为三大技术路径，每类路径下的药物在减重效果、给药频率及不良反应上均存在差异。单靶点激动剂仅作用于 GLP-1 受体，为目前临床应用较广泛的减重药物类型，技术成熟度较高，长期安全性数据相对完整，代表药物包括司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、埃诺格鲁肽。双靶点激动剂同时作用于 GLP-1 受体及另一种代谢相关受体（如 GIP 受体、GCGR 受体），通过多重代谢信号的协同激活，提升减重效果，代表药物包括替尔泊肽（GLP-1R/GIPR）、玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）、索弗度肽（GLP-1R/GCGR）。三靶点激动剂同时作用于 GLP-1、GIP、GCGR 三种代谢相关受体，通过三重机制的协同效应，实现较大幅度的体重降低，代表药物为 Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）。 值得注意的是，上述各技术路径的代表药物分类，是基于其分子靶点设计的学术划分，不同靶点组合的临床效果存在差异，这一差异在后续分人群疗效分析中将进一步展开。二、GLP-1 类药物在普通肥胖 / 超重人群中的效果排名 本部分针对的 “普通肥胖 / 超重人群”，定义为未罹患 2 型糖尿病，但符合以下体重标准的成年人群：体重指数（BMI）≥30kg/m² 的肥胖患者，或 BMI 在 27~30kg/m² 之间且伴有至少一种体重相关合并症（如高血压、高血脂、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）的超重患者。这类人群是全球减重临床研究中的主要纳入群体，也是目前减重药物的主要适用人群。2.1 排名依据与数据说明 本章节的分层排名，全部基于临床研究中的头对头随机对照试验（直接对比两种药物的同效剂量）和安慰剂对照试验（评估药物的绝对疗效）结果，所有入组患者均为上述定义的非糖尿病人群。为确保不同研究间数据的可对比性，所有药物疗效数据均采用临床研究中 “按方案完成治疗” 的核心终点数据，且给药周期基本一致，排除了不同治疗时长对结果的干扰。 需要特别说明的是，由于不同药物的临床研究设计细节存在差异（如入组患者的基线 BMI 水平、合并症占比、饮食运动干预强度不同），跨研究的间接对比仅能作为趋势性参考，不能作为临床疗效的绝对判定依据；头对头研究数据是对比两种药物临床效果的重要参考，本章节中的直接对比数据，如无特殊说明，均来自同一研究内的直接对照或设计严格的匹配对照研究。2.2 效果排名及详细数据 根据目前已披露的临床研究数据，在普通肥胖 / 超重人群中，各类 GLP-1 类药物的减重效果从高到低大致可分为四个梯队，各梯队的疗效特征及临床数据表现存在差异。第一梯队：三靶点 / 双靶点激动剂（减重幅度范围：14.8%~28.3%） 这一梯队是目前临床研究显示减重幅度较高的一类药物，全部为多靶点肠促胰素类药物。这类药物通过同时激活多种代谢相关受体，实现比单靶点药物更高的减重效果，且这一趋势在多项头对头临床研究中得到验证。该梯队的核心药物包括：Retatrutide（礼来）  ：目前已公开临床数据中减重幅度较高的 GLP-1 类药物，其减重效果存在明显的量效关系 —— 治疗剂量越高，减重幅度越大。这一结论来自其关键 III 期 TRIUMPH-1 研究，该研究是一项为期 80 周的随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了 2339 名超重 / 肥胖成人受试者。数据显示，在采用疗效估计目标评估时，4mg、9mg 和 12mg 剂量组受试者的体重平均降幅分别为 19.0%、25.9% 和 28.3%，而安慰剂组降幅为 2.2%。在该研究中，9mg 剂量组的绝对减重效果，换算成公斤体重下降幅度约为 29.2kg。替尔泊肽（礼来）  ：目前临床应用较广的双靶点减重药物之一，其效果在头对头研究中显示优于单靶点 GLP-1 激动剂。在一项为期 72 周的 III 期头对头临床研究 SURMOUNT-5 中，纳入了 751 名非糖尿病的肥胖或超重伴相关合并症成人受试者，结果显示，替尔泊肽最大耐受剂量（10mg 或 15mg，每周 1 次）组的平均减重幅度达 20.2%，而司美格鲁肽最大耐受剂量（1.7mg 或 2.4mg，每周 1 次）组的这一数据为 13.7%。另一项纳入 4 项随机对照试验的 Meta 分析结果显示，替尔泊肽的减重效果存在剂量 - 效应关系 —— 与司美格鲁肽相比，当替尔泊肽剂量超过 10mg 时，减重幅度优势更为明显。玛仕度肽（信达生物 / 礼来）  ：中国原研减重药物的代表性品种，其临床研究数据与部分全球同类药物相近，且针对中国肥胖人群的特征进行了验证。在一项纳入中国肥胖受试者的 II 期临床研究中，BMI≥30kg/m² 且无糖尿病的受试者，接受 9mg 剂量玛仕度肽每周一次皮下注射治疗后，24 周平均体重下降 15.4%，48 周时这一降幅进一步提升至 16.46%，呈现出持续累积的减重效果；在这项研究中，玛仕度肽组有超 80% 的受试者减重幅度超过 10%，近半数受试者减重幅度超过 15%，高于安慰剂组的 12.5%。随后开展的中国 III 期临床研究（GLORY-1 研究）数据进一步验证了这一效果：6mg 剂量组治疗 48 周后，平均减重幅度达 14.84%，其中 66.7% 的受试者减重幅度超过 10%，49.5% 的受试者减重幅度超过 15%。索弗度肽（勃林格殷格翰）  ：在临床研究中表现出持续且稳定的减重效果。在一项为期 76 周的 III 期临床试验中，纳入了患有肥胖或超重但无 2 型糖尿病的成年受试者，采用疗效估计目标评估时，索弗度肽组实现了平均 16.6% 的体重下降，与安慰剂组的 3.2% 相比具有统计学差异（p<0.0001）。这一减重幅度在所有双靶点激动剂的临床数据中处于中高水平。第二梯队：单靶点 GLP-1 激动剂（减重幅度范围：12.7%~15.4%） 这类药物是目前全球减重治疗的主流临床选择，其长期安全性数据更丰富，给药方案更成熟，在效果、安全性和成本之间取得了较好平衡。该梯队的核心药物包括：司美格鲁肽（诺和诺德）  ：目前临床应用广泛、循证医学证据较充分的减重药物之一。其减重效果在一系列大型临床研究中得到了验证。在全球多中心 III 期 STEP 1 临床研究中，纳入了非糖尿病的肥胖或超重成人受试者，结果显示，司美格鲁肽的最大耐受剂量（2.4mg，每周 1 次）治疗 68 周后，受试者平均减重幅度达 14.9%；而在针对中国人群的 STEP 12 试验中，该试验纳入了近千名中国超重 / 肥胖成人受试者，其中 19.4% 的受试者合并 2 型糖尿病。经过 44 周治疗后，司美格鲁肽治疗组体重减轻幅度平均达到 12.7%，安慰剂组为 2.2%；司美格鲁肽组有 81.6% 的患者达到≥5% 的临床显著体重降幅，而安慰剂组的这一比例为 25.7%。埃诺格鲁肽（辉瑞）  ：2026 年 3 月中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准的新一代 cAMP 偏向型 GLP-1 受体激动剂。其 III 期临床研究数据显示，在饮食运动控制的基础上，接受最高剂量（2.4mg，每周 1 次）埃诺格鲁肽注射液治疗的受试者，48 周后平均体重降幅达 15.4%，其中 92.8% 的受试者实现了临床显著减重（体重降幅≥5%）。作为一种偏向型 GLP-1 受体激动剂，埃诺格鲁肽在保证减重效果的同时，对 GLP-1 受体的激活方式更具选择性，在临床研究中表现出了良好的安全性和耐受性。第三梯队：传统 GLP-1 激动剂（减重幅度范围：5.4%~8%） 这类药物为减重治疗的早期临床选择，目前已被新型药物部分替代，其减重效果低于新型药物，但由于上市时间长、安全性数据完整、部分地区纳入医保或价格较低，仍有一定的临床使用场景。该梯队的核心药物包括：利拉鲁肽（诺和诺德）  ：每日一次注射的传统 GLP-1 激动剂，是国内早期获批的减重药物之一。其减重效果在同类药物中相对有限，临床数据显示，在治疗 56 周后，平均减重幅度约为 8%；在一项纳入多项临床研究的 Meta 分析中，利拉鲁肽的 3mg 剂量组，在非糖尿病人群中的平均减重幅度为 5.4%，低于司美格鲁肽和替尔泊肽的临床研究数据。由于需要每日注射，且减重效果有限，目前其临床应用已被每周一次的长效制剂逐步替代。度拉糖肽（礼来）  ：每周一次注射的长效 GLP-1 激动剂，在已获批的长效 GLP-1 类药物中，其减重相关临床数据相对偏低。在一项头对头临床研究中，度拉糖肽的减重效果低于司美格鲁肽；在另一项纳入 12 万余名受试者的现实世界研究中，度拉糖肽的减重效果在所有 GLP-1 类药物中排名靠后，平均减重幅度约为 4.5%。正因如此，度拉糖肽目前在国内的临床应用中，减重治疗仅作为其降糖治疗的辅助适应证。第四梯队：口服 GLP-1 激动剂（减重幅度范围：6.8%~9.4%） 这类药物的减重幅度低于注射类药物，但其给药方式更方便，适合对注射治疗存在顾虑或有特殊需求的临床人群。目前主要包括：奥格列龙（礼来）  ：目前已公开临床数据中减重幅度较高的口服 GLP-1 类药物，但是低于多数注射类 GLP-1 药物的临床研究数据。在一项头对头 III 期临床研究中，对比了口服奥格列龙与司美格鲁肽的减重效果：结果显示，在服用奥格列龙的受试者中，最高剂量组的平均体重降幅达 9.4%，而司美格鲁肽组的这一数据为 7.4%；但需要注意的是，该研究的治疗周期为 26 周，其长期减重效果仍需进一步验证。此外，奥格列龙组的不良反应发生率相对较高，有 9%-10% 的受试者因不良反应（主要表现为胃肠道不适）而停止服药，高于司美格鲁肽组的 4%-5%。口服司美格鲁肽（诺和诺德）  ：目前国内获批的口服 GLP-1 类药物之一，其减重效果在口服制剂中处于中高水平。在多项临床研究中，口服司美格鲁肽的减重效果呈现出明确的剂量 - 效应关系 —— 剂量越高，减重幅度越大，但仍低于注射制剂。 需要说明的是，上述各梯队药物的减重效果数据，均来自严格纳入标准的临床研究结果。对于实际临床中具体患者的减重效果，可能会因个体差异（如基线体重、饮食运动依从性、代谢水平）而存在显著差异；临床研究数据的价值，更多是提供药物间的相对效果对比，而非对具体患者的减重效果进行承诺。2.3 效果排名总结 综合目前所有针对普通肥胖 / 超重人群的临床研究数据结果，可得出以下趋势性结论：减重幅度较高梯队 ：三靶点激动剂 Retatrutide 是目前已公开数据中减重幅度较高的 GLP-1 类药物；双靶点激动剂替尔泊肽、玛仕度肽、索弗度肽的减重效果，在多数研究中优于单靶点 GLP-1 激动剂类药物。减重幅度中等梯队 ：单靶点激动剂司美格鲁肽、埃诺格鲁肽的减重效果，低于多靶点药物，但高于传统 GLP-1 激动剂和口服制剂。减重幅度相对有限梯队 ：传统 GLP-1 激动剂利拉鲁肽、度拉糖肽的减重效果有限；口服类 GLP-1 激动剂的减重效果，低于注射类制剂，但在存在注射顾虑或有口服给药需求的患者中，仍具有临床价值。 从循证医学证据等级的维度来看，这一排名趋势在非糖尿病人群中，得到了头对头研究、安慰剂对照研究和 Meta 分析结果的支持。三、GLP-1 类药物在肥胖合并 2 型糖尿病患者中的效果排名 对于这类特殊人群，临床治疗的目标是双重达标：在实现体重降低的同时，安全控制血糖水平。因此，本部分的药物疗效排名，将 “体重降幅” 与 “血糖达标率（以 HbA1c<7% 为标准）” 作为共同核心评价指标，同时将低血糖风险、对糖尿病并发症的影响作为参考维度进行综合对比。3.1 排名依据与数据说明 本章节的排名依据，主要为头对头临床研究或安慰剂对照研究中，针对 “肥胖合并 2 型糖尿病” 亚组的分层数据。所有入组受试者的基线 HbA1c 水平均在 7.5% 以上，BMI 水平与非糖尿病肥胖人群的入组标准基本匹配；所有研究数据均来自治疗周期一致的临床研究结果，排除了治疗时长不同对疗效对比的干扰。 需要特别说明的是，由于这类患者的糖代谢异常与脂肪代谢异常存在互相加重的病理关联，不同药物的减重效果，往往和其降糖效果存在正相关 —— 即降糖效果较好的药物，减重效果往往也更明显。这一特征在多靶点药物中表现较为突出。3.2 总体效果排序 多项临床研究的亚组分析结果显示，在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，不同 GLP-1 类药物的减重效果排序，与在普通肥胖 / 超重人群中的排序趋势基本一致，但所有药物的减重幅度，都比在非糖尿病人群中有所降低。 这一差异的原因在于：2 型糖尿病患者的糖代谢功能受损，会影响 GLP-1 类药物的作用效率，导致减重效果的降低 —— 即相同剂量的同一药物，在非糖尿病人群中能实现的减重幅度，在合并糖尿病的患者中通常会有所下降。具体来看，在非糖尿病人群中能实现 20% 以上减重幅度的药物，在合并糖尿病的患者中，减重幅度的峰值会降低约 30%。3.3 细分药物对比 在这一人群中，由于临床需要同时兼顾减重效果和降糖效果，因此药物对比维度更聚焦于 “减重 - 降糖双重获益” 的安全性，以及对糖尿病相关并发症的潜在影响。根据目前已披露的临床研究数据，核心药物的分层对比情况如下：（1）多靶点激动剂：减重幅度较高，降糖幅度较明显 在这一人群中，多靶点激动剂的减重效果和降糖效果，在多数研究中优于单靶点激动剂，且效果优势在长期治疗中更明显。这类药物的代表品种为：Retatrutide（礼来）  ：在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，Retatrutide 是目前已公开临床数据中减重幅度较高的 GLP-1 类药物，且其降糖效果也较为明显。在一项纳入肥胖合并 2 型糖尿病患者的 III 期临床研究中，治疗 36 周后，Retatrutide 组受试者的平均减重幅度最高可达 24.2%，同时 HbA1c 水平降低幅度达 2.2%；在亚组分析中，有 82% 的患者实现了 HbA1c≤6.5% 的血糖控制目标。替尔泊肽（礼来）  ：是目前肥胖合并 2 型糖尿病患者中，循证医学证据较为充分的 GLP-1 类药物之一，其减重和降糖效果在头对头研究中显示优于司美格鲁肽。在 SURPASS-2 研究中，所有三个剂量的替尔泊肽（5mg、10mg、15mg），在减重和降糖效果上均优于司美格鲁肽（1mg）：其中 15mg 剂量组的替尔泊肽，治疗随访结束后，患者的平均减重幅度可达 12.4%，而司美格鲁肽组的这一数据为 6.2%；在血糖控制方面，替尔泊肽的降糖效果与减重效果的趋势基本一致。玛仕度肽（信达生物 / 礼来）  ：在临床研究中显示出 “减重越强，降糖效果越稳定” 的特征。在一项针对肥胖合并 2 型糖尿病患者的头对头临床研究中，玛仕度肽的减重效果和血糖控制达标率，均高于司美格鲁肽：治疗 32 周后，玛仕度肽组的平均减重幅度高于司美格鲁肽组；在核心代谢指标上，玛仕度肽组的 HbA1c 水平降低幅度也更为明显。（2）单靶点激动剂：效果次之，心肾保护证据较充分 这类药物的减重效果低于多靶点药物，但由于其在长期临床应用中积累了较多的心肾保护数据，因此在合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）的肥胖 2 型糖尿病患者中，仍是临床治疗的重要选择。这类药物的代表品种为：司美格鲁肽（诺和诺德）  ：在单靶点药物中，司美格鲁肽的减重效果在肥胖合并 2 型糖尿病患者中表现较好，是目前这类患者的临床常用选择之一。在一项纳入肥胖合并 2 型糖尿病患者的 Meta 分析中，司美格鲁肽的减重效果优于其他传统 GLP-1 激动剂：在治疗周期内，司美格鲁肽组的患者平均减重可达 4.81kg；在国内人群的临床研究中，司美格鲁肽对肥胖合并 2 型糖尿病患者的减重效果为 5.7kg。此外，司美格鲁肽也是目前国内获批心血管适应证的减重药物之一，其在合并心血管疾病的肥胖 2 型糖尿病患者中的长期安全性，有较多临床研究数据支撑。度拉糖肽（礼来）  ：减重效果在目前所有的长效 GLP-1 类药物中相对有限，临床数据显示，其在肥胖合并 2 型糖尿病患者中的平均减重幅度为 4.03kg。由于其减重效果和降糖效果均弱于司美格鲁肽和替尔泊肽，因此在这类患者的临床治疗中，可作为二甲双胍治疗后的二线药物选择。利拉鲁肽（诺和诺德）  ：作为早期的 GLP-1 类药物，其减重效果和降糖效果均低于长效制剂，在肥胖合并 2 型糖尿病患者中的平均减重幅度仅为 2.81kg。此外，由于需要每日注射，且其长期心肾保护数据不如司美格鲁肽充分，因此在这类患者的临床治疗中，已逐步被长效制剂替代。（3）口服 GLP-1 激动剂：效果温和，适合注射顾虑人群 这类药物的减重幅度和降糖幅度均低于注射类制剂，但在存在注射给药顾虑或有口服给药需求的患者中，仍具有临床价值。这类药物的代表品种为：奥格列龙（礼来）  ：在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，奥格列龙的减重效果在口服制剂中处于较高水平，但其降糖效果与司美格鲁肽相近。在一项头对头临床研究中，对比了口服奥格列龙与注射司美格鲁肽的效果：结果显示，在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，奥格列龙组的平均体重降幅为 8%，司美格鲁肽组的这一数据为 7%；但在血糖控制方面，奥格列龙的表现与司美格鲁肽无显著差异。需要注意的是，奥格列龙组的胃肠道不良反应发生率相对较高，这在一定程度上限制了其临床应用。口服司美格鲁肽（诺和诺德）  ：是目前国内获批的口服 GLP-1 类药物之一，适合部分无法接受注射治疗的肥胖合并 2 型糖尿病患者。临床数据显示，其减重效果和降糖效果，均低于注射用司美格鲁肽。3.4 效果排名总结 综合目前所有针对肥胖合并 2 型糖尿病患者的临床研究数据，可得出以下趋势性结论：减重幅度较高梯队 ：三靶点激动剂 Retatrutide 在这一人群中的减重效果和降糖效果均较为突出；双靶点激动剂替尔泊肽、玛仕度肽的减重效果，在多数研究中优于单靶点 GLP-1 激动剂。减重幅度中等梯队 ：单靶点激动剂司美格鲁肽在这一人群中的减重效果低于多靶点药物，但高于传统 GLP-1 激动剂和口服制剂；同时，其长期心肾保护数据较充分，临床应用的经验较丰富。减重幅度相对有限梯队 ：传统 GLP-1 激动剂度拉糖肽、利拉鲁肽的减重效果和降糖效果均有限；口服类 GLP-1 激动剂的减重效果和降糖效果，低于注射类制剂，但在存在注射顾虑或有口服给药需求的患者中，仍具有临床价值。 同样需要强调的是，这一排序仅为基于临床终点数据的客观疗效对比。对于具体患者而言，临床选择需要综合其血糖控制目标、合并症情况、用药依从性、经济成本等多维度因素进行个体化评估，不能仅根据减重幅度的排序，作为临床用药的依据。四、在研 GLP-1 药物减重前景分析 目前全球有大量 GLP-1 类药物处于临床研究阶段，其中部分药物的临床数据表现出了差异化优势。这些在研药物的研发成功，将为不同特征的肥胖 / 超重患者提供更多的个体化治疗方案。以下为目前披露的临床数据较成熟、较具市场潜力的在研药物。4.1 玛仕度肽（Mazdutide） 玛仕度肽是由信达生物和礼来联合开发的国内原研双靶点 GLP-1R/GCGR 激动剂，其临床研究数据与部分全球同类药物相近，且针对中国肥胖人群的 “腹型肥胖” 比例较高的特征，进行了验证。 在普通肥胖 / 超重人群中，玛仕度肽的 II 期和 III 期临床数据，均表现出了减重效果和良好的安全性。其 9mg 剂量组治疗 24 周，可实现 15.4% 的平均减重幅度；治疗至 48 周时，减重幅度进一步提升至 16.46%，呈现持续累积效应。 在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，玛仕度肽的效果同样表现出了代谢综合获益。在一项纳入肥胖合并 2 型糖尿病患者的头对头临床研究中，玛仕度肽的减重效果和血糖控制达标率，均高于司美格鲁肽：治疗 32 周后，玛仕度肽组的平均减重幅度高于司美格鲁肽组；在核心代谢指标上，玛仕度肽组的 HbA1c 水平降低幅度也更为明显。此外，在临床研究中，玛仕度肽对脂肪肝的改善效果较为明显。 目前，玛仕度肽的上市申请已被国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）纳入优先审评程序。4.2 索弗度肽（Survodutide） 索弗度肽是由勃林格殷格翰研发的新型双靶点 GLP-1R/GCGR 激动剂，其作用机制在延缓胃排空和抑制中枢食欲的基础上，额外增加了对能量代谢的激活效果。 在普通肥胖 / 超重人群中，索弗度肽的减重效果数据，与目前临床常用的司美格鲁肽和玛仕度肽处于相近水平。在一项为期 76 周的 III 期临床试验中，纳入了患有肥胖或超重但无 2 型糖尿病的成年受试者，采用疗效估计目标评估时，索弗度肽组实现了平均 16.6% 的体重下降，与安慰剂组的 3.2% 相比具有统计学差异（p<0.0001）。 值得关注的是，在这项研究中，索弗度肽的减重效果表现出了较好的长期持续性：在治疗的前 12 周，减重幅度与其他同类药物相似；但在 12 周至 76 周的治疗区间内，减重幅度的下降趋势更平缓。 目前，索弗度肽的全球多中心临床研究正在推进中，国内临床研究数据预计将在 2026 年第四季度披露。4.3 奥格列龙（Orforglipron） 奥格列龙是由礼来研发的口服非肽类 GLP-1 激动剂，其在分子结构上进行了优化，实现了口服生物利用度的提升，且药效不受饮食影响。 在普通肥胖 / 超重人群中，奥格列龙的减重效果在口服制剂中处于较高水平，但是低于多数注射类 GLP-1 药物的临床研究数据。在一项头对头 III 期临床研究中，对比了口服奥格列龙与注射司美格鲁肽的减重效果：结果显示，在治疗随访结束后，奥格列龙组的平均减重幅度为 9.4%，而司美格鲁肽组的这一数据为 7.4%；但在亚组分析中，奥格列龙的减重效果存在剂量 - 效应关系 —— 即更高剂量可实现更明显的减重效果。 在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，奥格列龙的效果表现出了一定的差异化特点：其减重效果与在非糖尿病人群中基本一致。在另一项针对肥胖合并 2 型糖尿病患者的头对头临床研究中，奥格列龙的降糖效果与司美格鲁肽相近，但减重幅度更明显。 目前，奥格列龙的上市申请已被美国食品药品监督管理局（FDA）和中国 CDE 同时纳入优先审评程序。4.4 其他在研药物 除上述三种药物外，目前全球范围内还有多种在研 GLP-1 类药物已披露了 II 期或 III 期临床数据，部分品种的效果表现出了差异化优势。Retatrutide（礼来）  ：是目前已公开临床数据中减重幅度较高的 GLP-1 类药物，为三靶点 GLP-1R/GIPR/GCGR 激动剂。在普通肥胖 / 超重人群中，其 III 期临床数据显示，治疗 80 周时，12mg 剂量组的平均减重幅度可达 28.3%；在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，治疗 36 周后，平均减重幅度最高可达 24.2%。目前，其全球多中心临床研究数据正在整理中。Efpeglenatide（罗氏）  ：是一款长效 GLP-1 类药物，其分子结构经过了长效化优化，给药频率可延长至每两周一次。在临床研究中，其减重效果和降糖效果，与司美格鲁肽和替尔泊肽处于相近水平，且在合并心血管疾病的肥胖患者中，表现出了潜在的心血管获益趋势。Glepaglutide（GSK）  ：是一款双靶点 GLP-1R/GCGR 激动剂。在临床研究中，该药物在亚洲肥胖人群中的减重幅度，高于全球平均水平；在肥胖合并 2 型糖尿病患者中，其减重效果和降糖效果，与司美格鲁肽和替尔泊肽相近。此外，该药物的胃肠道不良反应发生率相对较低。五、影响减重效果的其他关键因素 在临床实际应用中，不同患者对同一 GLP-1 类药物的减重效果差异明显，甚至部分患者的减重幅度低于临床研究数据的水平。这是因为药物的减重效果并非仅由靶点或剂量决定，而是受到多种因素的共同影响。临床选择减重药物时，需要在疗效、安全性、依从性和成本之间取得平衡，以下是影响效果的重要维度。5.1 适用人群的差异化特征 GLP-1 类药物的减重效果，在不同临床特征的人群中，存在个体间差异。这一差异是由多种因素共同决定的，其中重要的因素包括：基线体重水平 ：患者的基线体重水平越高，减重幅度的绝对值往往越大，但其减重幅度的百分比（即相对体重变化）与基线体重较低的患者无明显差异。这一规律在所有 GLP-1 类药物的临床研究中均得到了验证。糖尿病状态 ：临床研究的亚组分析结果显示，GLP-1 类药物在无 2 型糖尿病的肥胖患者中的减重效果，高于在肥胖合并 2 型糖尿病患者中的效果。这一差异的幅度在 30% 左右 —— 即相同剂量的同一药物，在非糖尿病人群中能实现 10% 的减重幅度，在合并糖尿病的患者中通常仅能实现约 7% 的减重幅度。饮食习惯与运动依从性 ：GLP-1 类药物的临床效果，需要在联合低热量饮食和增加体力活动的基础上才能更好地发挥 —— 这是所有减重药物临床应用的基础前提。临床研究数据显示，在严格控制饮食和运动的患者中，GLP-1 类药物的减重幅度比未严格执行生活方式干预的患者高约 50%；而在现实临床环境中，部分患者的减重效果不理想，原因之一就是没有严格配合饮食和运动方案。胃肠道不良反应 ：GLP-1 类药物常见的胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻、便秘），是导致患者依从性下降、减重效果降低的主要原因之一。这些不良反应通常在治疗初期的剂量爬坡阶段发生，多数为轻中度；但在部分患者中，不良反应的严重程度会影响其正常的饮食和生活习惯，导致患者无法耐受治疗，最终降低减重效果的实际幅度。5.2 给药方案与治疗成本的约束 不同 GLP-1 类药物的给药方式、剂量调整方案和治疗成本差异较大，这在很大程度上决定了患者的长期治疗依从性，进而影响了实际减重效果的稳定性。给药频率 ：目前主流的长效 GLP-1 类药物均为每周一次给药，这一给药方式降低了患者的治疗负担，提升了长期治疗依从性；而短效制剂（如每日一次的利拉鲁肽）的治疗负担相对较大，长期治疗依从性低于长效制剂。需要特别说明的是，不同药物的剂量调整方案存在差异 —— 部分药物需要在治疗初期逐步调整剂量，以提升身体对药物的耐受性，这在一定程度上也会影响患者的早期治疗依从性。治疗成本 ：目前，原研 GLP-1 类药物的年治疗成本从数万元到十几万元不等，这一成本水平高于传统减重药物，且目前国内大部分地区的这类药物尚未纳入医保报销范围，患者需要自费承担治疗费用，这在一定程度上限制了药物的临床可及性。部分患者由于经济原因，无法长期维持足量、规范的药物治疗，直接导致减重效果的实际幅度低于临床研究数据的水平。治疗依从性 ：减重治疗是一个长期过程，部分患者在短期内看到体重下降后，会自行减少药物剂量或停止治疗，导致体重快速反弹；还有部分患者由于无法耐受药物不良反应，或因治疗成本过高，无法坚持长期规范治疗，这些因素都直接影响了减重效果的实际幅度。5.3 安全性与耐受性风险 减重幅度并非临床选择治疗方案的唯一依据，安全性是决定减重药物临床可接受性的重要前提。GLP-1 类药物存在类效应性不良反应，且不同药物的不良反应发生率和严重程度存在差异，这在很大程度上影响了临床选择的优先级。类效应不良反应 ：这类药物的常见不良反应集中在胃肠道，症状的严重程度与药物剂量、注射频率均存在正相关关系 —— 即剂量越高、注射频率越高，不良反应发生率越高、症状越严重。此外，这类药物还存在罕见但严重的不良反应风险，如甲状腺 C 细胞肿瘤、急性胰腺炎、胆囊疾病等；虽然这些不良反应的发生率较低，但仍需在治疗过程中进行严密监测。药物间的安全性差异 ：不同 GLP-1 类药物的不良反应发生率和严重程度存在差异，这与药物的分子结构、给药剂量、给药频率和注射途径密切相关。例如，在目前所有的 GLP-1 类药物中，替尔泊肽的胃肠道不良反应发生率相对较高；而司美格鲁肽的不良反应发生率相对较低，其长期安全性数据较充分，临床应用的经验较丰富。长期安全性未知风险 ：目前，关于 GLP-1 类药物减重治疗的长期安全性数据仍较为有限 —— 国内这类药物的最长临床观察时间仅为 5 年，部分在研药物的长期安全性数据仍处于收集和随访阶段。因此，这类药物的长期治疗风险，如是否会导致长期营养不良、是否会影响肝肾功能等，目前仍缺乏足够的循证依据支撑。六、结论与建议 综合目前已披露的临床研究数据和 Meta 分析结果，GLP-1 类药物的减重效果存在药物间差异，这种差异在普通肥胖 / 超重人群和肥胖合并 2 型糖尿病人群中相对稳定，但幅度差异明显。6.1 综合排名结论 基于严格的临床研究数据，在兼顾效果的全面性和安全性基础上，两类人群的减重效果梯队排序结论分别如下：（1）普通肥胖 / 超重人群减重效果梯队排序 第一梯队（临床研究显示减重幅度较高） Retatrutide：平均减重幅度范围 19.0%~28.3%，为三靶点激动剂，是目前已公开数据中减重幅度较高的药物；但长期安全性数据较少，临床应用的经验有限。 替尔泊肽：平均减重幅度范围 15.0%~20.9%，为双靶点激动剂，头对头研究中减重效果优于司美格鲁肽；长期安全性数据相对有限。 玛仕度肽：平均减重幅度范围 14.8%~16.5%，为双靶点激动剂，中国原研药物，针对中国人群的临床数据较充分，对脂肪肝等合并症的改善效果较为明显。 索弗度肽：平均减重幅度 16.6%，为双靶点激动剂，减重效果的长期稳定性表现较好；国内临床数据披露较少。 第二梯队（临床研究显示减重幅度中等） 司美格鲁肽：平均减重幅度范围 12.7%~14.9%，为单靶点激动剂，目前临床应用较广泛、长期安全性数据较充分的减重药物；减重幅度低于多靶点药物。 埃诺格鲁肽：平均减重幅度 15.4%，为单靶点激动剂，国内获批的用于长期体重管理的 GLP-1 类药物之一，安全可控；临床应用时间较短，实际世界数据有限。 第三梯队（临床研究显示减重幅度相对有限） 利拉鲁肽：平均减重幅度 8.0%，为单靶点激动剂，减重效果有限；需要每日注射，长期治疗依从性较低。 度拉糖肽：平均减重幅度 4.5%，为单靶点激动剂，减重效果在同类药物中相对偏低；部分地区纳入医保，临床可及性较高。 第四梯队（临床研究显示减重幅度较低） 奥格列龙：平均减重幅度范围 6.8%~9.4%，为口服 GLP-1 激动剂，给药方式便捷；减重幅度低于多数注射制剂，不良反应发生率较高。 口服司美格鲁肽：平均减重幅度 7.4%，为口服 GLP-1 激动剂，给药方式便捷；减重幅度低于注射制剂，治疗成本较高。（2）肥胖合并 2 型糖尿病人群减重效果梯队排序 第一梯队（临床研究显示减重幅度较高） Retatrutide：平均减重幅度最高可达 24.2%，为三靶点激动剂，减重效果和降糖效果均较为突出；长期安全性数据较少。 替尔泊肽：平均减重幅度范围 9.5%~12.4%，为双靶点激动剂，头对头研究中减重效果和降糖效果均优于司美格鲁肽；长期安全性数据相对有限。 玛仕度肽：平均减重幅度约 12%，为双靶点激动剂，中国原研药物，针对中国人群的减重效果和降糖效果数据较充分，对代谢相关合并症的改善效果较为明显。 第二梯队（临床研究显示减重幅度中等） 司美格鲁肽：平均减重幅度范围 5.7%~9.6%，为单靶点激动剂，减重效果和降糖效果的长期稳定性较好；长期心肾保护数据较充分，为临床常用选择之一。 度拉糖肽：平均减重幅度约 4.0%，为单靶点激动剂，减重效果和降糖效果有限；部分地区纳入医保，临床可及性较高。 利拉鲁肽：平均减重幅度约 2.8%，为单靶点激动剂，减重效果和降糖效果有限；需要每日注射，长期治疗依从性较低。 第三梯队（临床研究显示减重幅度较低） 奥格列龙：平均减重幅度约 8.0%，为口服 GLP-1 激动剂，给药方式便捷；减重幅度低于多数注射制剂，不良反应发生率较高。 口服司美格鲁肽：平均减重幅度约 5.0%，为口服 GLP-1 激动剂，给药方式便捷；减重幅度低于注射制剂，治疗成本较高。 需要说明的是，上述两个梯队排序中的数据，均为临床研究中的减重效果数据，与实际临床中患者的减重效果可能存在一定差异。6.2 临床选择建议 减重幅度并非临床选择治疗方案的唯一依据，临床决策需综合患者的肥胖程度、代谢特征、合并疾病、用药依从性及经济成本等多维度因素进行个体化评估，严格遵循药物适应证与禁忌证。具体参考建议如下：普通肥胖 / 超重人群的药物选择建议 ： 对于无合并疾病的单纯性肥胖患者，如希望获得较明显的减重效果，且不存在胃肠道疾病、胰腺癌等高危因素，在经济条件允许的前提下，可考虑选择双靶点激动剂替尔泊肽或玛仕度肽；这类药物的减重效果在临床研究中表现较好，且安全性可控。 对于需要长期体重维持的患者，或存在心血管疾病高危因素的患者，从长期安全性和心肾保护的角度出发，司美格鲁肽是较为合适的选择 —— 这类药物的长期安全性数据较充分，且是目前国内获批心血管适应证的减重药物之一。 对于存在注射给药顾虑或有口服给药需求的患者，奥格列龙或口服司美格鲁肽是目前的临床选择之一；但需要明确的是，这类药物的减重幅度低于注射制剂，且需要严格监测不良反应的发生。 对于经济条件有限的患者，可选择传统 GLP-1 激动剂利拉鲁肽或度拉糖肽；这类药物的减重效果有限，但价格相对低廉，且在部分地区已纳入医保报销范围。肥胖合并 2 型糖尿病人群的药物选择建议 ： 这类患者的治疗原则为 “优先选择兼具减重效果和心肾保护证据的药物”。如患者需要较明显的减重效果，且血糖控制目标较为严格，在经济条件允许的前提下，可考虑选择双靶点激动剂替尔泊肽或玛仕度肽；这类药物的减重效果和降糖效果，在多数研究中优于单靶点药物，且在临床研究中表现出了良好的安全性。 对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）的患者，从长期心肾保护的角度出发，司美格鲁肽是目前临床常用的选择之一 —— 这类药物的长期心肾保护数据较充分，且在临床研究中被证实可降低心血管不良事件的发生风险。 对于血糖控制波动较大、需要强化血糖控制的患者，可考虑选择替尔泊肽或玛仕度肽；这类药物的减重效果和降糖效果均较稳定，有助于实现血糖的长期达标。 对于存在注射顾虑或有口服给药需求的患者，可选择口服司美格鲁肽或奥格列龙；但需要明确的是，这类药物的减重幅度和降糖幅度，低于注射制剂，且需要严格监测血糖变化和不良反应的发生。安全用药前提 ： 无论选择哪种 GLP-1 类药物，都必须在医生指导下进行，且治疗前需要进行全面的医学评估，包括肝肾功能、甲状腺功能、胰腺功能等，排除治疗禁忌证。 这类药物的临床应用，必须以 “饮食控制 + 运动干预” 为基础前提，且治疗期间需要维持健康的生活方式，这样才能更好地发挥药效，降低体重反弹的风险。 治疗期间，需要按照医嘱定期进行医学监测，包括血糖、血脂、肝肾功能，以及是否存在胃肠道不良反应、胆囊相关病变等情况，以便医生及时根据患者的实际情况调整治疗方案。 减重治疗是一个长期过程，患者应严格遵循医嘱服药，切忌自行更改药物剂量、使用频率或停药，以免导致体重快速反弹，甚至诱发药物不良反应。6.3 后续关注方向 目前，GLP-1 类药物仍处于快速迭代更新的阶段，全球范围内有大量新的分子药物、复方制剂和新的适应证处于研发或临床研究阶段。其中，以下三个方向的研发进展将较为关键：中国原研药物的上市进展 ：以玛仕度肽为代表的国内原研 GLP-1 类药物，如能顺利获批上市，将为国内肥胖患者提供更多的治疗选择。口服 GLP-1 类药物的长期效果验证 ：以奥格列龙为代表的口服 GLP-1 类药物，其减重效果和安全性的长期数据，将对未来减重治疗的临床格局产生影响。复方制剂的研发进展 ：将 GLP-1 类药物与其他代谢调节药物（如 SGLT-2 抑制剂、瘦素受体激动剂）联合使用的复方制剂，是目前全球代谢药物研发的重要方向之一。这类药物的研发成功，将为肥胖合并多种代谢异常的患者，提供更具针对性的个体化治疗方案。 需要强调的是，本报告中的临床数据，均来自严格纳入标准的临床研究结果，与实际临床中个体化患者的减重效果和安全性情况可能存在一定差异。本报告仅提供药物间相对效果的学术对比依据，不构成任何医疗或临床建议；临床用药决策必须由专业医护人员结合患者的实际情况、临床条件和治疗目标等多维度因素进行综合制定。