Trastuzumab botidotin

摘要：乳腺癌严重威胁女性健康，现有治疗手段存在诸多局限。抗体偶联药物（ADCs）结合单克隆抗体特异性与化疗药物细胞毒性，为不同 HER2 状态的乳腺癌患者带来新希望。本文梳理 ADCs 在乳腺癌治疗中的机制、临床应用及前景挑战，为读者呈现这一领域的前沿进展。 图1 展示 ADCs 在乳腺癌中的作用机制一、乳腺癌现状与 HER2 靶点 乳腺癌发病率在全球呈上升趋势，在中国女性癌症中发病率居首，死亡率位列第五。依据激素受体（ER、PR）、HER2 和 Ki-67 水平，可将乳腺癌分为四种分子亚型。HER2 作为受体酪氨酸蛋白激酶，约 15% 的乳腺癌存在 HER2 基因扩增，然而约 50% 的乳腺癌 HER2 表达缺失或低表达，其中三阴性乳腺癌预后最差。目前临床通过免疫组化（IHC）、原位杂交（ISH）和荧光原位杂交（FISH）检测 HER2 表达，将其分为阴性（IHC0）、低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）和阳性（IHC2+/ISH + 或 IHC3+）三个等级。不同 HER2 状态的乳腺癌患者，治疗策略差异较大。  图2 呈现 ADCs 在体内的作用步骤二、抗体偶联药物（ADCs）概述 ADCs 由单克隆抗体、化学连接子和细胞毒性有效载荷共价结合而成。这种独特结构使其能特异性结合肿瘤细胞表面抗原，精准递送细胞毒性药物，同时保护健康细胞。连接子稳定性至关重要，可分为可裂解和不可裂解连接子，影响药物释放和 “旁观者效应”。药物抗体比（DAR）是评估 ADCs 有效性和潜在毒性的关键指标。ADCs 作用机制包括抗体与肿瘤抗原结合、细胞内化、释放细胞毒性药物导致肿瘤细胞死亡，“旁观者效应” 可增强对邻近细胞的杀伤作用。ADCs 已在多种癌症治疗中应用，在乳腺癌治疗中也发挥着重要作用。三、ADCs 治疗不同 HER2 状态乳腺癌的临床试验（一）HER2 阴性（IHC0）乳腺癌 Sacituzumab govitecan（IMMU - 132）：靶向 Trop2，将人源化抗 Trop2 单克隆抗体与伊立替康活性代谢物 SN - 38 连接。已获批用于经治的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，临床试验显示其显著延长患者总生存期。 Glembatumumab vedotin（CDX - 011）：针对肿瘤特异性抗原糖蛋白 NMB（gpNMB），早期研究显示对部分三阴性乳腺癌患者有效，但关键随机试验中，与卡培他滨相比，无进展生存期和总生存期无显著差异。 Ladiratuzumab vedotin（SGN - LIV 1A）：由靶向 LIV - 1 的单克隆抗体、可裂解连接子和微管破坏剂 MMAE 组成。早期临床试验在转移性三阴性乳腺癌患者中显示出一定疗效，客观缓解率和疾病控制率可观。 Datopotamab deruxtecan（DS - 1062a）：靶向 TROP2，临床研究表明其在转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中安全性良好，抗肿瘤活性显著，新辅助治疗效果也令人期待。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：正在进行针对不可手术和 / 或晚期 HER2 阴性乳腺癌患者的临床试验，结果值得关注。 表 1，呈现不同 HER2 类型乳腺癌已完成的临床试验 （二）HER2 低表达（IHC1 + 或 IHC2+/ISH−）乳腺癌 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：DESTINY - Breast 04 试验表明，其显著改善 HER2 低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期，目前多项相关临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：基于曲妥珠单抗研发，临床前研究显示其在 HER2 低表达细胞系和动物模型中疗效优于 T - DM1，初步临床试验表明其在 HER2 低表达转移性乳腺癌患者中具有安全性和有效性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：以 MMAE 为有效载荷，对 HER2 受体亲和力高。临床案例显示其对 HER2 低表达晚期乳腺癌患者有一定疗效，多项相关临床试验正在开展。 ARX788：新一代抗 HER2 ADC，临床前研究表明其在 HER2 低表达和 T - DM1 耐药的乳腺癌模型中疗效显著，目前正在进行针对 HER2 低表达乳腺癌患者的临床试验。 MRG002：由重组人源化单克隆抗体与 MMAE 连接而成，正在进行评估其在 HER2 低表达局部晚期或转移性乳腺癌中疗效和安全性的临床试验。 MEDI4276：双互补位点四价单克隆抗体靶向 HER2，体外实验显示其在 HER2 低表达细胞系中抗肿瘤活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。 XMT - 1522：创新抗 HER2 ADC，在 HER2 低表达乳腺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长效果优于 T - DM1，与抗 PD - 1 单抗联合使用可增强抗肿瘤疗效。（三）HER2 阳性（IHC3 + 或 IHC2+/ISH+）乳腺癌 Trastuzumab emtansine（T - DM1）：已获批用于 HER2 阳性晚期乳腺癌二线治疗。多项临床试验表明，与传统化疗方案相比，其显著改善患者无进展生存期和总生存期，在新辅助治疗和联合治疗中也有良好表现，但部分联合治疗试验因各种原因停止。 Trastuzumab deruxtecan（DS - 8201a）：多个临床试验显示其在 HER2 阳性晚期乳腺癌患者中具有持久的抗肿瘤活性，安全性可控，对有脑转移的患者也有较好疗效，目前多项新辅助治疗和联合治疗的临床试验正在进行。 Trastuzumab duocarmazine（SYD985）：在细胞实验中与 T - DM1 在 HER2 阳性乳腺癌细胞系中效果相似，临床试验显示其可延长 HER2 阳性不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的无进展生存期，目前正在进行与 T - DM1 对比的 III 期临床试验。 PF - 06804103：临床前研究显示其在乳腺癌模型中效果优于 T - DM1，可克服 T - DM1 耐药。I 期剂量递增研究表明其在 HER2 阳性乳腺癌患者中具有抗肿瘤活性和剂量相关的安全性。 Disitamab vedotin（RC - 48 ADC）：临床试验显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有一定的临床获益，目前多项相关临床试验正在进行。 ARX788：I 期研究显示其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，已获批用于治疗晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌，还有多项临床试验正在招募。 XMT - 1522：对 HER2 阳性 T - DM1 耐药的乳腺癌具有显著抗癌潜力，Ib 期试验显示其在晚期 HER2 表达乳腺癌患者中有一定疾病控制率。 A166：在晚期 HER2 表达实体瘤的 I 期试验中显示出强大的抗肿瘤活性，尤其是在经过大量预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中，目前正在进行 II 期试验。 ALT - P7（HM2 - MMAE）：I 期研究已完成，但具体结果尚未公布。 MRG002：正在进行针对 HER2 阳性非局部可切除晚期或转移性乳腺癌的临床试验。 BDC - 1001：结合曲妥珠单抗生物类似物和 TLR7/8 激动剂，正在进行评估其在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中疗效的临床试验。 Zanidatamab zovodotin（ZW49）：由人源化 IgG1 双特异性抗体和新型奥瑞他汀衍生物连接而成，正在进行 I 期临床试验。 GQ1001：由人源化抗 HER2 抗体与 DM1 连接，正在进行 I 期和 Ib/II 期临床试验。 FS - 1502：在 HER2 阳性乳腺癌模型中疗效优于 T - DM1，正在进行 III 期临床试验，与 T - DM1 对比疗效和安全性。 MEDI4276：在 HER2 过表达细胞系和 T - DM1 耐药细胞系中活性强，在动物模型中可使肿瘤完全缓解。四、ADCs 发展的前景与挑战（一）前景 对于 HER2 阳性乳腺癌，现有标准治疗方案存在心脏毒性等问题，ADCs 为耐药患者提供新选择。T - DXd 和 SYD985 的 “旁观者效应” 为 HER2 阴性或过表达乳腺癌患者提供替代治疗方案。ADCs 历经三代发展，新一代在靶向性、毒性控制和疗效方面不断优化，在三阴性乳腺癌等特定癌症治疗中潜力巨大。（二）挑战 耐药性问题：ADCs 长期治疗会出现耐药反应，耐药机制复杂，与抗原表达变化、ADCs 加工过程、化疗有效载荷等有关。针对耐药性，研究人员探索新策略，如扩大药物靶点范围、采用联合治疗和序贯治疗，但需注意避免交叉耐药问题。 不良反应：ADCs 常见不良反应包括细胞毒性反应、过敏反应、免疫反应、神经系统反应、消化系统反应和心血管系统反应等。不良反应机制多样，目前通过预防策略、治疗过程中的持续监测和个性化治疗来管理，确保用药安全。五、结论 ADCs 为乳腺癌治疗带来了新的方向和希望，在不同 HER2 状态的乳腺癌治疗中都展现出独特的优势，显著改变了乳腺癌的治疗模式。众多处于临床前和临床研究阶段的 ADCs 药物，为乳腺癌患者提供了更多的治疗选择。然而，ADCs 在发展过程中仍面临着耐药性、不良反应、生产成本高等挑战。未来，需要进一步深入研究其耐药机制，优化联合治疗和序贯治疗方案，加强对不良反应的管理，降低生产成本，以推动 ADCs 在乳腺癌治疗领域的持续发展，让更多患者从中受益，实现更好的治疗效果和生活质量的提升。

▲点击图片，了解详情 2月19日，石药集团（1093.HK）宣布其附属公司石药集团巨石生物制药有限公司（石药巨石 ）已与Radiance Biopharma, Inc.（Radiance  Biopharma）达成独家授权协议。 根据协议，Radiance Biopharma将获得石药巨石自主研发的SYS6005在美国、欧盟、英国、瑞士、挪威、冰岛、列支敦士登、阿尔巴尼亚、黑山、北马其顿、塞尔维亚、澳大利亚和加拿大的开发和商业化独家权利。石药巨石将收取1500万美元的首付款，并有权收取最高1.5亿美元的潜在开发及监管里程碑付款，以及最高10.75亿美元的潜在销售里程碑付款。此外，石药巨石还将根据SYS6005在上述地区的年度销售净额收取分层销售提成。 据悉，SYS6005是一款重组抗人类受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）抗体偶联药物，通过靶向ROR1受体，将细胞毒性药物精准递送至癌细胞，从而实现高效杀伤肿瘤细胞的效果。该药物采用巨石生物的酶催化定点抗体偶联技术，具有更高的稳定性和靶向性。SYS6005已在国内获批开展临床试验，适应症为晚期肿瘤，预计用于血液肿瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌等。 此次合作将加速SYS6005的临床试验和商业化进程。Radiance Biopharma在抗体药物开发和海外市场运营方面具有丰富经验，能够为SYS6005的国际化提供有力支持。通过合作，石药集团不仅能够利用Radiance Biopharma的资源和技术优势，还能进一步拓展其在国际市场的影响力。 抗体偶联药物（ADC）作为肿瘤治疗领域的前沿技术，近年来在全球范围内呈现出快速发展的趋势。其独特的治疗机制、显著的临床优势以及不断扩大的市场潜力，使其成为医药研发的热门领域。 目前，全球市场上已有超10款ADC药物获批上市，且多款ADC药物成为“重磅炸弹”药物。2023年，Enhertu、Kadcyla、Trodelvy等ADC药物的销售额超10亿美元，其中Enhertu的销售额约24.56亿美元，成为最畅销的ADC药物。国际巨头如辉瑞、阿斯利康、第一三共等在ADC药物研发和市场布局上动作频繁，通过收购和合作加速产品上市。 国内ADC药物研发呈现出快速发展的态势，目前已有8款ADC药物获批，用于血液肿瘤和实体瘤等疾病治疗领域，主要用于晚期、复发/难治性及转移性肿瘤的治疗。此外，已有多个产品进入临床试验阶段。例如，恒瑞医药的SHR-A1811、科伦博泰的A166等产品均展现出良好的临床前景。国内ADC药物研发不仅在HER2、TROP2等热门靶点上布局，还在FRα、CD19、Nectin-4等新兴靶点上取得突破。 此外，国内企业通过技术创新和国际合作，加速ADC药物的国际化进程。例如，百利天恒与BMS达成84亿美元的授权协议，创下国内ADC药物对外授权的新高。信达生物与罗氏签订10亿美元授权合作，共同推进ADC药物的全球开发。宜联生物与罗氏达成一项关于下一代ADC的全球合作和许可协议，获得5000万美元的首付款及近10亿美元的潜在里程碑付款。科伦博泰与默沙东达成多项合作，推动ADC药物的国际化进程。 未来，国产ADC药物有望在全球市场占据更重要的地位。随着ADC药物市场的不断扩大，其有望替代部分传统化疗药物市场，为患者提供更精准、更有效的治疗选择。 素材来源官方媒体 往 期 推 荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本稿件仅用于分享，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666